JPH10212295A - １３員環マクロライド化合物、それを含有する医薬及びその製造方法 - Google Patents
１３員環マクロライド化合物、それを含有する医薬及びその製造方法Info
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- JPH10212295A JPH10212295A JP31688097A JP31688097A JPH10212295A JP H10212295 A JPH10212295 A JP H10212295A JP 31688097 A JP31688097 A JP 31688097A JP 31688097 A JP31688097 A JP 31688097A JP H10212295 A JPH10212295 A JP H10212295A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 新規な１３員環マクロライド化合物、それを
含有する消化管収縮運動促進剤、及びその製法を提供す
る。 【解決手段】 一般式〔Ｉ〕 【化１３】 （Ｒ1 及びＲ2 は水素原子であり、Ｒ3 は水素原子、水
酸基又はアミノ基であるか、Ｒ2 とＲ3 は一緒になって
＝Ｏ又は＝Ｎ−ＯＲ11であり、Ｒ11は水素原子又は低級
アルキル基であり、Ｒ4 とＲ5 は一緒になって＝Ｏであ
り、Ｙは、−Ｎ (Ｒ6) (Ｒ7)又は−Ｎ+(Ｒ8) (Ｒ9) (Ｒ
10) Ｘ- であって、Ｒ6 〜Ｒ10は水素原子、低級アルキ
ル基などを表し、Ｘ- は陰イオンを表す）で示される化
合物、それを含有する医薬及びその製造方法。
含有する消化管収縮運動促進剤、及びその製法を提供す
る。 【解決手段】 一般式〔Ｉ〕 【化１３】 （Ｒ1 及びＲ2 は水素原子であり、Ｒ3 は水素原子、水
酸基又はアミノ基であるか、Ｒ2 とＲ3 は一緒になって
＝Ｏ又は＝Ｎ−ＯＲ11であり、Ｒ11は水素原子又は低級
アルキル基であり、Ｒ4 とＲ5 は一緒になって＝Ｏであ
り、Ｙは、−Ｎ (Ｒ6) (Ｒ7)又は−Ｎ+(Ｒ8) (Ｒ9) (Ｒ
10) Ｘ- であって、Ｒ6 〜Ｒ10は水素原子、低級アルキ
ル基などを表し、Ｘ- は陰イオンを表す）で示される化
合物、それを含有する医薬及びその製造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、哺乳動物の消化管
の収縮運動促進作用を示し、消化管収縮運動促進剤とし
て有用な１３員環マクロライド化合物又はその塩に関す
る。
の収縮運動促進作用を示し、消化管収縮運動促進剤とし
て有用な１３員環マクロライド化合物又はその塩に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】消化管運動促進剤は、作用面からみて直
接的アセチルコリン作動薬（ナパジシル酸アクラトニウ
ム）、間接的アセチルコリン作動薬（シサプリド）、ド
ーパミン遮断薬（ドンペリドン）及びオーピエート作動
薬（マレイン酸トリメプチン）の４種類に大別され、消
化管運動の機能異常、特に運動低下による消化管不定愁
訴などの消化器症状の治療薬として広く用いられてい
る。しかし、これらの薬剤はドーパミン遮断作用による
錘体外路症状や乳汁分泌亢進などの副作用を伴う。ま
た、これらの薬剤によって促進された消化管運動の様式
は、自然に発生する上部消化管から下部消化管に伝播す
る生理的な運動とは異なるため、下痢、嘔吐などの副作
用を多く伴うことが知られている。
接的アセチルコリン作動薬（ナパジシル酸アクラトニウ
ム）、間接的アセチルコリン作動薬（シサプリド）、ド
ーパミン遮断薬（ドンペリドン）及びオーピエート作動
薬（マレイン酸トリメプチン）の４種類に大別され、消
化管運動の機能異常、特に運動低下による消化管不定愁
訴などの消化器症状の治療薬として広く用いられてい
る。しかし、これらの薬剤はドーパミン遮断作用による
錘体外路症状や乳汁分泌亢進などの副作用を伴う。ま
た、これらの薬剤によって促進された消化管運動の様式
は、自然に発生する上部消化管から下部消化管に伝播す
る生理的な運動とは異なるため、下痢、嘔吐などの副作
用を多く伴うことが知られている。
【０００３】一方、消化管の収縮運動を刺激する消化管
ホルモンとしてモチリンが知られているが、天然からの
抽出及び化学合成によるモチリンの供給は満足すべきも
のではなく、大量供給は困難であった。またモチリンは
２２個のアミノ酸からなるペプチドであるため経口剤と
しての開発は困難であった。近年、エリスロマイシン及
びその誘導体が、モチリン類似の強い消化管収縮運動促
進活性を有することが見出された（特開昭６０−２１８
３２１号、特開昭６１−８７６２５号、特開昭６３−９
９０１６号、特開昭６３−９９０９２号、特開平６−５
６８７３号公報、及び、The Journal of Pharmacology
and Experimental Therapeutics, 251, 2, 707-712, 19
89参照）。しかしそれらの化合物はいずれも１４員環マ
クロライド化合物であり、１３員環マクロライド化合物
については知られていなかった。
ホルモンとしてモチリンが知られているが、天然からの
抽出及び化学合成によるモチリンの供給は満足すべきも
のではなく、大量供給は困難であった。またモチリンは
２２個のアミノ酸からなるペプチドであるため経口剤と
しての開発は困難であった。近年、エリスロマイシン及
びその誘導体が、モチリン類似の強い消化管収縮運動促
進活性を有することが見出された（特開昭６０−２１８
３２１号、特開昭６１−８７６２５号、特開昭６３−９
９０１６号、特開昭６３−９９０９２号、特開平６−５
６８７３号公報、及び、The Journal of Pharmacology
and Experimental Therapeutics, 251, 2, 707-712, 19
89参照）。しかしそれらの化合物はいずれも１４員環マ
クロライド化合物であり、１３員環マクロライド化合物
については知られていなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】発明者らは、消化管収
縮運動を促進することができ、かつ大量供給が可能な物
質を提供するため鋭意研究を重ねた結果、抗生物質エリ
スロマイシンＡを原料とする新規な１３員環マクロライ
ド化合物を合成することに成功し、その薬理作用を検討
したところ、この新規な１３員環マクロライドは強い消
化管収縮運動促進活性を有することを見出した。
縮運動を促進することができ、かつ大量供給が可能な物
質を提供するため鋭意研究を重ねた結果、抗生物質エリ
スロマイシンＡを原料とする新規な１３員環マクロライ
ド化合物を合成することに成功し、その薬理作用を検討
したところ、この新規な１３員環マクロライドは強い消
化管収縮運動促進活性を有することを見出した。
【０００５】したがって、本発明は、消化管収縮運動を
促進し、かつ大量供給が可能な新規な１３員環マクロラ
イドを提供することを目的とする。
促進し、かつ大量供給が可能な新規な１３員環マクロラ
イドを提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式〔Ｉ〕
【０００７】
【化３】
【０００８】（式中、Ｒ1 は、水素原子又はアシル基を
表す。Ｒ2 及びＲ3 は、同一又は異なって水素原子、水
酸基、アシルオキシ基又はアミノ基を表すか、あるいは
Ｒ2 とＲ3 は一緒になって＝Ｏ又は＝ＮＯＲ11を表す。
ここでＲ11は、水素原子又は低級アルキル基を表す。Ｒ
4 及びＲ5 は、同一又は異なって、水素原子又は水酸基
を表すか、あるいはＲ4 とＲ5 は一緒になって＝Ｏ又は
＝ＮＯＲ11を表す。Ｙは、−Ｎ (Ｒ6) (Ｒ7)又は−Ｎ
+(Ｒ8) (Ｒ9) (Ｒ10) Ｘ- を表す。ここでＲ6 、Ｒ7 、
Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10は、同一又は異なって、水素原子、
アシル基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、
置換基を有していてもよい低級アルケニル基、置換基を
有していてもよい低級アルキニル基、置換基を有してい
てもよいシクロアルキル基、又は置換基を有していても
よいヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子もしくは窒素
原子を含む３〜７員の複素飽和単環を表し、Ｘ- は陰イ
オンを表す。また、Ｒ6 とＲ7 又はＲ8 とＲ9 はそれぞ
れ一緒になってそれらが結合している窒素原子とともに
アザシクロアルキル基を形成してもよい）で示される化
合物又はその塩に関する。
表す。Ｒ2 及びＲ3 は、同一又は異なって水素原子、水
酸基、アシルオキシ基又はアミノ基を表すか、あるいは
Ｒ2 とＲ3 は一緒になって＝Ｏ又は＝ＮＯＲ11を表す。
ここでＲ11は、水素原子又は低級アルキル基を表す。Ｒ
4 及びＲ5 は、同一又は異なって、水素原子又は水酸基
を表すか、あるいはＲ4 とＲ5 は一緒になって＝Ｏ又は
＝ＮＯＲ11を表す。Ｙは、−Ｎ (Ｒ6) (Ｒ7)又は−Ｎ
+(Ｒ8) (Ｒ9) (Ｒ10) Ｘ- を表す。ここでＲ6 、Ｒ7 、
Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10は、同一又は異なって、水素原子、
アシル基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、
置換基を有していてもよい低級アルケニル基、置換基を
有していてもよい低級アルキニル基、置換基を有してい
てもよいシクロアルキル基、又は置換基を有していても
よいヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子もしくは窒素
原子を含む３〜７員の複素飽和単環を表し、Ｘ- は陰イ
オンを表す。また、Ｒ6 とＲ7 又はＲ8 とＲ9 はそれぞ
れ一緒になってそれらが結合している窒素原子とともに
アザシクロアルキル基を形成してもよい）で示される化
合物又はその塩に関する。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明において、一般式〔Ｉ〕で
示される１３員環マクロライド化合物（以下化合物
〔Ｉ〕という）における、Ｒ1 の表すアシル基として
は、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、
ブチリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、エトキシカ
ルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオ
キシカルボニル基などを意味し、好ましくはベンジルオ
キシカルボニル基又はアセチル基である。
示される１３員環マクロライド化合物（以下化合物
〔Ｉ〕という）における、Ｒ1 の表すアシル基として
は、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、
ブチリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、エトキシカ
ルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオ
キシカルボニル基などを意味し、好ましくはベンジルオ
キシカルボニル基又はアセチル基である。
【００１０】Ｒ2 及びＲ3 の表すアシルオキシ基として
は、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニ
ルオキシ基、ブチリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、
ベンゾイルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、ｔ
−ブトキシカルボニルオキシ基、ベンジルオキシカルボ
ニルオキシ基などである。
は、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニ
ルオキシ基、ブチリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、
ベンゾイルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、ｔ
−ブトキシカルボニルオキシ基、ベンジルオキシカルボ
ニルオキシ基などである。
【００１１】Ｒ2 とＲ3 又はＲ4 とＲ5 が一緒になって
形成する＝ＮＯＲ11におけるＲ11の低級アルキル基は、
炭素数１〜６のアルキル基を意味する。
形成する＝ＮＯＲ11におけるＲ11の低級アルキル基は、
炭素数１〜６のアルキル基を意味する。
【００１２】Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10の表すア
シル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニ
ル基、ブチリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、エト
キシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基又はベ
ンジルオキシカルボニル基などが挙げられ、好ましくは
ベンジルオキシカルボニル基である。低級アルキル基と
しては、炭素数１〜６のアルキル基、好ましくはメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−
ブチル基、sec −ブチル基又はtert−ブチル基である。
低級アルケニル基としては、炭素数２〜６のアルケニル
基、好ましくはビニル基、アリル基、１−ブテニル基、
２−ブテニル基又は３−ブテニル基である。低級アルキ
ニル基としては、炭素数２〜６のアルキニル基、好まし
くはエチニル基、プロパルギル基又はブチニル基であ
る。シクロアルキル基としては、炭素数３〜８のシクロ
アルキル基、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチ
ル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。
ヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子
を含む３〜７員環の複素飽和単環としては、テトラヒド
ロフラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロチエニル
基、アゼチジル基、ピロリジニル基又はピペリジル基で
ある。
シル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニ
ル基、ブチリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、エト
キシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基又はベ
ンジルオキシカルボニル基などが挙げられ、好ましくは
ベンジルオキシカルボニル基である。低級アルキル基と
しては、炭素数１〜６のアルキル基、好ましくはメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−
ブチル基、sec −ブチル基又はtert−ブチル基である。
低級アルケニル基としては、炭素数２〜６のアルケニル
基、好ましくはビニル基、アリル基、１−ブテニル基、
２−ブテニル基又は３−ブテニル基である。低級アルキ
ニル基としては、炭素数２〜６のアルキニル基、好まし
くはエチニル基、プロパルギル基又はブチニル基であ
る。シクロアルキル基としては、炭素数３〜８のシクロ
アルキル基、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチ
ル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。
ヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子
を含む３〜７員環の複素飽和単環としては、テトラヒド
ロフラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロチエニル
基、アゼチジル基、ピロリジニル基又はピペリジル基で
ある。
【００１３】Ｒ6 とＲ7 又はＲ8 とＲ9 がそれぞれ一緒
になってそれらが結合している窒素原子と共に形成する
アザシクロアルキル基とは、シクロアルキル基の１又は
それ以上の炭素原子を窒素原子に置き換えた基を示し、
例えばアジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル
基、ピペリジノ基、ヘキサメチレンイミノ基などが挙げ
られる。
になってそれらが結合している窒素原子と共に形成する
アザシクロアルキル基とは、シクロアルキル基の１又は
それ以上の炭素原子を窒素原子に置き換えた基を示し、
例えばアジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル
基、ピペリジノ基、ヘキサメチレンイミノ基などが挙げ
られる。
【００１４】本発明において、化合物〔Ｉ〕において、
Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10に関する「置換基を有
していてもよい」という表現は、低級アルキル基、低級
アルケニル基、低級アルキニル基、シクロアルキル基、
又はヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子もしくは窒素
原子を含む３〜７員の複素飽和単環が １）置換基を有しないか、又は ２）置換基を有していることを意味する。
Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10に関する「置換基を有
していてもよい」という表現は、低級アルキル基、低級
アルケニル基、低級アルキニル基、シクロアルキル基、
又はヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子もしくは窒素
原子を含む３〜７員の複素飽和単環が １）置換基を有しないか、又は ２）置換基を有していることを意味する。
【００１５】上記置換基としては、例えば水酸基、アミ
ノ基、ハロゲン原子、シアノ基、アルキルオキシ基、メ
ルカプト基、アシル基、カルバモイル基などを挙げるこ
とができる。
ノ基、ハロゲン原子、シアノ基、アルキルオキシ基、メ
ルカプト基、アシル基、カルバモイル基などを挙げるこ
とができる。
【００１６】化合物〔Ｉ〕において、Ｙが−Ｎ+(Ｒ8)
(Ｒ9) (Ｒ10) Ｘ- を表す場合に、Ｘ- の表す陰イオン
としては、例えば塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオ
ン、トリフルオロ酢酸イオン又はトリフルオロメタンス
ルホン酸イオンなどを挙げることができる。
(Ｒ9) (Ｒ10) Ｘ- を表す場合に、Ｘ- の表す陰イオン
としては、例えば塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオ
ン、トリフルオロ酢酸イオン又はトリフルオロメタンス
ルホン酸イオンなどを挙げることができる。
【００１７】化合物〔Ｉ〕において、Ｒ1 及びＲ2 は水
素原子であり、Ｒ3 は水素原子、水酸基又はアミノ基で
あるか、Ｒ2 とＲ3 は一緒になって＝Ｏ又は＝Ｎ−ＯＲ
11であり、Ｒ11は水素原子又は低級アルキル基であり、
Ｒ4 とＲ5 は一緒になって＝Ｏであり、Ｙは、−Ｎ (Ｒ
6) (Ｒ7)又は−Ｎ+(Ｒ8) (Ｒ9) (Ｒ10) Ｘ- であり、Ｒ
6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10は同一又は異なって、水
素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置
換基を有していてもよい低級アルキニル基、置換基を有
していてもよい低級アルケニル基、置換基を有していて
もよいシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよ
いヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原
子を含む３〜７員の複素飽和単環であり、置換基が水酸
基、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、アルキルオキ
シ基、メルカプト基、アシル基又はカルバモイル基であ
り、Ｘ- は陰イオンである化合物又はその塩は、モチリ
ンレセプターに親和性を示し、後記の試験例に示すよう
に、優れた消化管収縮運動促進作用を有し、哺乳動物の
消化管収縮運動促進剤として有用である。
素原子であり、Ｒ3 は水素原子、水酸基又はアミノ基で
あるか、Ｒ2 とＲ3 は一緒になって＝Ｏ又は＝Ｎ−ＯＲ
11であり、Ｒ11は水素原子又は低級アルキル基であり、
Ｒ4 とＲ5 は一緒になって＝Ｏであり、Ｙは、−Ｎ (Ｒ
6) (Ｒ7)又は−Ｎ+(Ｒ8) (Ｒ9) (Ｒ10) Ｘ- であり、Ｒ
6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10は同一又は異なって、水
素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置
換基を有していてもよい低級アルキニル基、置換基を有
していてもよい低級アルケニル基、置換基を有していて
もよいシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよ
いヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原
子を含む３〜７員の複素飽和単環であり、置換基が水酸
基、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、アルキルオキ
シ基、メルカプト基、アシル基又はカルバモイル基であ
り、Ｘ- は陰イオンである化合物又はその塩は、モチリ
ンレセプターに親和性を示し、後記の試験例に示すよう
に、優れた消化管収縮運動促進作用を有し、哺乳動物の
消化管収縮運動促進剤として有用である。
【００１８】本発明の一般式〔Ｉ〕の化合物は、一般式
〔II〕
〔II〕
【化４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＹは前記と
同じ意味を表す）で示される化合物を、溶媒中、例えば
水、有機溶媒又は水＋有機溶媒中で、アルカリ金属アル
コラート、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水
酸化物、アルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム、ナト
リウムアミド、アルキルリチウム類、アルキルアミン類
のような塩基と、−２０〜７０℃で反応させ、分子内で
環の組み替え反応を行わせることにより得られる（後記
工程２参照）。一般式〔II〕の化合物は、特開平６−５
６８７３号、特開平６−２１１８８６号、特開平８−２
４５６８４号公報に既知である。
同じ意味を表す）で示される化合物を、溶媒中、例えば
水、有機溶媒又は水＋有機溶媒中で、アルカリ金属アル
コラート、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水
酸化物、アルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム、ナト
リウムアミド、アルキルリチウム類、アルキルアミン類
のような塩基と、−２０〜７０℃で反応させ、分子内で
環の組み替え反応を行わせることにより得られる（後記
工程２参照）。一般式〔II〕の化合物は、特開平６−５
６８７３号、特開平６−２１１８８６号、特開平８−２
４５６８４号公報に既知である。
【００１９】また、上記した環の組み替え反応の後、式
（Ｉ）のＹが表す置換基−Ｎ（Ｍｅ)2、−ＮＨＭｅ又は
−ＮＨ2 を、上記公報の実施例に記載の方法に準じて他
のＹに変換することにより、他の式（Ｉ）の化合物を製
造することもできる。
（Ｉ）のＹが表す置換基−Ｎ（Ｍｅ)2、−ＮＨＭｅ又は
−ＮＨ2 を、上記公報の実施例に記載の方法に準じて他
のＹに変換することにより、他の式（Ｉ）の化合物を製
造することもできる。
【００２０】化合物〔Ｉ〕は、例えば以下に示す反応式
（１−１）
（１−１）
【００２１】
【化５】
【００２２】〔各式中、Ｒ1 ′及びＲ2 ′はアシル基を
表し、ＣＢＺはベンジルオキシカルボニル基を表す〕、
及びそれに続く反応式（１−２）
表し、ＣＢＺはベンジルオキシカルボニル基を表す〕、
及びそれに続く反応式（１−２）
【００２３】
【化６】
【００２４】〔式中、Ｒは、置換基を有していてもよい
低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルケ
ニル基、置換基を有していてもよい低級アルキニル基、
置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は置換
基を有していてもよいヘテロ原子として酸素原子、硫黄
原子もしくは窒素原子を含む３〜７員の複素飽和単環を
表し、Ｌはハロゲン原子、ＯＴｓ（パラトルエンスルホ
ニルオキシ）基又はＯＭｓ（メタンスルホニルオキシ）
基を表し、Ｘは塩素、臭素もしくはヨウ素、トリフルオ
ロアセチルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオ
キシ基などを表す〕で示される、工程（１）〜（７）に
より得ることができる。以下に各工程を説明する。
低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルケ
ニル基、置換基を有していてもよい低級アルキニル基、
置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は置換
基を有していてもよいヘテロ原子として酸素原子、硫黄
原子もしくは窒素原子を含む３〜７員の複素飽和単環を
表し、Ｌはハロゲン原子、ＯＴｓ（パラトルエンスルホ
ニルオキシ）基又はＯＭｓ（メタンスルホニルオキシ）
基を表し、Ｘは塩素、臭素もしくはヨウ素、トリフルオ
ロアセチルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオ
キシ基などを表す〕で示される、工程（１）〜（７）に
より得ることができる。以下に各工程を説明する。
【００２５】工程（１）；一般式（ａ）（式中Ｒ1 ′及
びＲ2 ′はアシル基を表す）で示される２′−Ｏ−アシ
ル−４″−Ｏ−アシル−１１−オキソ−８，９−アンヒ
ドロエリスロマイシンＡ（特開平６−５６８７３号公報
に記載）を不活性溶媒に溶解し、塩基の存在下で脱アシ
ル化反応させることにより、一般式（ｂ）で示される化
合物を製造することができる。
びＲ2 ′はアシル基を表す）で示される２′−Ｏ−アシ
ル−４″−Ｏ−アシル−１１−オキソ−８，９−アンヒ
ドロエリスロマイシンＡ（特開平６−５６８７３号公報
に記載）を不活性溶媒に溶解し、塩基の存在下で脱アシ
ル化反応させることにより、一般式（ｂ）で示される化
合物を製造することができる。
【００２６】ここで不活性溶媒としては、例えばアセト
ン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジク
ロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドなど、又
はそれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくはテ
トラヒドロフランである。塩基としては、例えば水素化
ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを
挙げることができる。反応温度は、通常−２０〜５０
℃、好ましくは０〜３０℃である。
ン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジク
ロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドなど、又
はそれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくはテ
トラヒドロフランである。塩基としては、例えば水素化
ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを
挙げることができる。反応温度は、通常−２０〜５０
℃、好ましくは０〜３０℃である。
【００２７】工程（２）；工程（１）で得た、一般式
（ｂ）（式中Ｒ1 ′はアシル基を表す）で示される化合
物を、溶媒中、塩基の存在下に分子内で環の組み替え反
応を行わせることにより、一般式（ｃ）（式中Ｒ1 ′は
アシル基を表す）で示される本発明の化合物を製造する
ことができる。溶媒としては、特に限定されないが、例
えば水、有機溶媒又は水＋有機溶媒を挙げることがで
き、好ましくは水＋有機溶媒の混合溶媒である。
（ｂ）（式中Ｒ1 ′はアシル基を表す）で示される化合
物を、溶媒中、塩基の存在下に分子内で環の組み替え反
応を行わせることにより、一般式（ｃ）（式中Ｒ1 ′は
アシル基を表す）で示される本発明の化合物を製造する
ことができる。溶媒としては、特に限定されないが、例
えば水、有機溶媒又は水＋有機溶媒を挙げることがで
き、好ましくは水＋有機溶媒の混合溶媒である。
【００２８】有機溶媒としては、例えばベンゼン、トル
エン、キシレンなどの芳香族炭化水素系有機溶媒類；エ
チルエーテル、ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのエーテル系有機溶媒類；メタノール、
エタノール、プロパノール、ブタノールなどの脂肪族ア
ルコール系有機溶媒類；塩化メチレン、１，２−ジクロ
ロエタンなどのハロゲン化炭化水素系有機溶媒類；アセ
トニトリルなどのニトリル系有機溶媒類；Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロ
トン性極性有機溶媒類を挙げることができ、好ましくは
エーテル系有機溶媒類である。
エン、キシレンなどの芳香族炭化水素系有機溶媒類；エ
チルエーテル、ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのエーテル系有機溶媒類；メタノール、
エタノール、プロパノール、ブタノールなどの脂肪族ア
ルコール系有機溶媒類；塩化メチレン、１，２−ジクロ
ロエタンなどのハロゲン化炭化水素系有機溶媒類；アセ
トニトリルなどのニトリル系有機溶媒類；Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロ
トン性極性有機溶媒類を挙げることができ、好ましくは
エーテル系有機溶媒類である。
【００２９】塩基としては、例えばナトリウムメチラー
ト、ナトリウムエチラート、ナトリウムプロピラート、
ナトリウムブチラート、カリウムメチラート、カリウム
エチラート、カリウムプロピラート、カリウムブチラー
トのようなアルカリ金属アルコラート；水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；水酸
化マグネシウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ土類
金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのア
ルカリ金属炭酸塩；水素化ナトリウム；ナトリウムアミ
ド；アルキルリチウム；及びトリエチルアミン、トリメ
チルアミン、トリブチルアミンなどのアミン類を挙げる
ことができ、好ましくはアルカリ金属水酸化物又は水素
化ナトリウムであり、更に好ましくは水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム又は水素化ナトリウムである。反応
温度は、通常−２０〜７０℃、好ましくは０〜４０℃で
ある。
ト、ナトリウムエチラート、ナトリウムプロピラート、
ナトリウムブチラート、カリウムメチラート、カリウム
エチラート、カリウムプロピラート、カリウムブチラー
トのようなアルカリ金属アルコラート；水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；水酸
化マグネシウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ土類
金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのア
ルカリ金属炭酸塩；水素化ナトリウム；ナトリウムアミ
ド；アルキルリチウム；及びトリエチルアミン、トリメ
チルアミン、トリブチルアミンなどのアミン類を挙げる
ことができ、好ましくはアルカリ金属水酸化物又は水素
化ナトリウムであり、更に好ましくは水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム又は水素化ナトリウムである。反応
温度は、通常−２０〜７０℃、好ましくは０〜４０℃で
ある。
【００３０】工程（３）；工程（２）で得られた一般式
（ｃ）で示される化合物を、塩基の存在下又は不存在下
に、低級アルコールに溶解し、２′位のアシル保護基
（Ｒ1′）を除去することにより、一般式（ｄ）で示さ
れる本発明の化合物を製造することができる。低級アル
コールとしては、例えばメタノール、エタノール、プロ
パノール又はブタノールなどの脂肪族低級アルコールを
挙げることができ、好ましくはメタノールである。塩基
としては、工程（２）で用いた塩基と同じものを用いる
ことができる。反応温度は、通常−２０〜８０℃、好ま
しくは２０〜６０℃である。
（ｃ）で示される化合物を、塩基の存在下又は不存在下
に、低級アルコールに溶解し、２′位のアシル保護基
（Ｒ1′）を除去することにより、一般式（ｄ）で示さ
れる本発明の化合物を製造することができる。低級アル
コールとしては、例えばメタノール、エタノール、プロ
パノール又はブタノールなどの脂肪族低級アルコールを
挙げることができ、好ましくはメタノールである。塩基
としては、工程（２）で用いた塩基と同じものを用いる
ことができる。反応温度は、通常−２０〜８０℃、好ま
しくは２０〜６０℃である。
【００３１】工程（４）；工程（３）で得られた一般式
（ｄ）で示される化合物を不活性溶媒中、塩基の存在下
にベンジルオキシカルボニルクロライドと反応させるこ
とにより、一般式（ｅ）（式中、ＣＢＺは前記と同じ意
味を有する）で示される本発明の化合物を製造すること
ができる。
（ｄ）で示される化合物を不活性溶媒中、塩基の存在下
にベンジルオキシカルボニルクロライドと反応させるこ
とにより、一般式（ｅ）（式中、ＣＢＺは前記と同じ意
味を有する）で示される本発明の化合物を製造すること
ができる。
【００３２】不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素系有機溶媒類；エチ
ルエーテル、ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどのエーテル系有機溶媒類；塩化メチレン、
１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系有
機溶媒類；アセトニトリルなどのニトリル系有機溶媒
類；アセトンなどを挙げることができ、好ましくは芳香
族炭化水素系有機溶媒類であり、特に好ましくはトルエ
ンである。
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素系有機溶媒類；エチ
ルエーテル、ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどのエーテル系有機溶媒類；塩化メチレン、
１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系有
機溶媒類；アセトニトリルなどのニトリル系有機溶媒
類；アセトンなどを挙げることができ、好ましくは芳香
族炭化水素系有機溶媒類であり、特に好ましくはトルエ
ンである。
【００３３】塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素
塩；トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリブチル
アミンなどのアミン類を挙げることができ、好ましくは
炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムである。反応
温度は、通常０〜８０℃、好ましくは室温〜５０℃であ
る。
酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素
塩；トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリブチル
アミンなどのアミン類を挙げることができ、好ましくは
炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムである。反応
温度は、通常０〜８０℃、好ましくは室温〜５０℃であ
る。
【００３４】工程（５）；工程（４）で得られた一般式
（ｅ）で示される化合物の２′位及び３′位のベンジル
オキシカルボニル基を、パラジウムなどの金属触媒の存
在下に水素ガス（３〜４atm)又は水素源となる化合物を
用いて除去し、式（ｆ）で示される本発明の化合物を製
造することができる。ここで水素源となる化合物として
は、例えばギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウムな
どを挙げることができ、好ましくはギ酸アンモニウムで
ある。
（ｅ）で示される化合物の２′位及び３′位のベンジル
オキシカルボニル基を、パラジウムなどの金属触媒の存
在下に水素ガス（３〜４atm)又は水素源となる化合物を
用いて除去し、式（ｆ）で示される本発明の化合物を製
造することができる。ここで水素源となる化合物として
は、例えばギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウムな
どを挙げることができ、好ましくはギ酸アンモニウムで
ある。
【００３５】工程（６）；工程（５）で得られた一般式
（ｆ）で示される化合物に、一般式〔III 〕： ＲＬ （式中、Ｒ及びＬは、前記と同じ意味を表す）で示され
る化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下に反応させ、
一般式（ｇ）で示される本発明の化合物を製造すること
ができる。（特開平６−５６８７３号公報、特開平６−
２１１８８６号公報、特開昭６３−９９０９２号公報参
照）
（ｆ）で示される化合物に、一般式〔III 〕： ＲＬ （式中、Ｒ及びＬは、前記と同じ意味を表す）で示され
る化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下に反応させ、
一般式（ｇ）で示される本発明の化合物を製造すること
ができる。（特開平６−５６８７３号公報、特開平６−
２１１８８６号公報、特開昭６３−９９０９２号公報参
照）
【００３６】化合物〔III 〕における、Ｒの表す「置換
基を有していてもよい」という表現は、前記Ｒ6 、Ｒ
7 、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10に関する「置換基を有していて
もよい」と同じ意味を表す。Ｌの表すハロゲン原子は、
フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であ
る。
基を有していてもよい」という表現は、前記Ｒ6 、Ｒ
7 、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10に関する「置換基を有していて
もよい」と同じ意味を表す。Ｌの表すハロゲン原子は、
フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であ
る。
【００３７】不活性溶媒としては、例えばジメチルスル
ホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメトキシ
エタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジ
メトキシエタン、アセトン、アセトニトリル、１，３−
ジメチルイミダゾリドン又はそれらの混合溶媒を挙げる
ことができる。塩基としては、工程（４）で用いた塩基
と同じものを用いうる。反応温度は、通常０〜１５０
℃、好ましくは６０〜１１０℃である。
ホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメトキシ
エタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジ
メトキシエタン、アセトン、アセトニトリル、１，３−
ジメチルイミダゾリドン又はそれらの混合溶媒を挙げる
ことができる。塩基としては、工程（４）で用いた塩基
と同じものを用いうる。反応温度は、通常０〜１５０
℃、好ましくは６０〜１１０℃である。
【００３８】工程（７）；工程（６）で得られた式
（ｇ）で示される化合物を、さらに一般式（IV）： ＲＸ （式中、Ｒ及びＸは、前記と同じ意味を表す）で示され
る化合物と反応させて、Ｙが−Ｎ+(Ｒ8) (Ｒ9) (Ｒ10)
Ｘ-(式中、Ｒ8、Ｒ9 及びＲ10は、前記Ｒと同じ意味を
表し、Ｘ- は前記と同じ意味を表す）である化合物
（ｈ）を得ることができる。
（ｇ）で示される化合物を、さらに一般式（IV）： ＲＸ （式中、Ｒ及びＸは、前記と同じ意味を表す）で示され
る化合物と反応させて、Ｙが−Ｎ+(Ｒ8) (Ｒ9) (Ｒ10)
Ｘ-(式中、Ｒ8、Ｒ9 及びＲ10は、前記Ｒと同じ意味を
表し、Ｘ- は前記と同じ意味を表す）である化合物
（ｈ）を得ることができる。
【００３９】なお、一般式〔Ｉ〕で示される化合物のう
ち、Ｒ4 とＲ5 が一緒になって＝Ｏを形成する化合物
を、適当な還元剤と反応させることにより、Ｒ4 又はＲ
5 が水酸基である化合物を得ることもできる。
ち、Ｒ4 とＲ5 が一緒になって＝Ｏを形成する化合物
を、適当な還元剤と反応させることにより、Ｒ4 又はＲ
5 が水酸基である化合物を得ることもできる。
【００４０】また、本発明の化合物〔Ｉ〕又はその塩
は、実施例に記載する具体的な製造法を応用して得るこ
とができる。
は、実施例に記載する具体的な製造法を応用して得るこ
とができる。
【００４１】上記化合物又はその塩は、通常の薬学的賦
形剤、例えば水、ゼラチン、ラクトース、澱粉、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、植物油、ゴム、ポリアル
キレングリコールなどのような有機又は無機の不活性な
担体物質と共に標準的な薬学的製剤とすることができ、
経口又は非経口投与で有効である。薬学的製剤は、固体
の形態、例えば錠剤、座薬、カプセル剤として、又は液
体の形態、例えば液剤、懸濁剤又は乳剤として用いるこ
とができる。その他の薬学的添加物を加えることもで
き、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧
を変化させ又は緩衝剤として作用する塩類を含むことが
できる。薬学的製剤はまた、その他の治療上活性な物質
を含むこともできる。
形剤、例えば水、ゼラチン、ラクトース、澱粉、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、植物油、ゴム、ポリアル
キレングリコールなどのような有機又は無機の不活性な
担体物質と共に標準的な薬学的製剤とすることができ、
経口又は非経口投与で有効である。薬学的製剤は、固体
の形態、例えば錠剤、座薬、カプセル剤として、又は液
体の形態、例えば液剤、懸濁剤又は乳剤として用いるこ
とができる。その他の薬学的添加物を加えることもで
き、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧
を変化させ又は緩衝剤として作用する塩類を含むことが
できる。薬学的製剤はまた、その他の治療上活性な物質
を含むこともできる。
【００４２】投与される上記化合物の１日当たりの用量
は、用いる個々の化合物、投与経路及び患者の状態によ
り異なるが、経口剤は、好適には成人に対し１日当たり
０．１mgないし２００mgの範囲での用量が投与される。
非経口剤は、好適には成人に対し１日当たり０．０１mg
ないし２０mgの範囲での用量が投与される。
は、用いる個々の化合物、投与経路及び患者の状態によ
り異なるが、経口剤は、好適には成人に対し１日当たり
０．１mgないし２００mgの範囲での用量が投与される。
非経口剤は、好適には成人に対し１日当たり０．０１mg
ないし２０mgの範囲での用量が投与される。
【００４３】以下、本発明の化合物の製造について、実
施例に基づいて更に詳細に説明するが、本発明はこれら
の例によって制限されるものではない。
施例に基づいて更に詳細に説明するが、本発明はこれら
の例によって制限されるものではない。
【００４４】
実施例１ （１）次式：
【００４５】
【化７】
【００４６】で示される２′−Ｏ−アセチル−４″−Ｏ
−ホルミル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリス
ロマイシンＡ（化合物１）（特開平６−５６８７３号公
報参照）５．０ｇをＴＨＦ２５mlに溶解し、更に１２N
−ＮａＯＨ水溶液５mlを加え、室温で２時間反応させ
た。反応終了後、得られた反応生成物を塩酸で中和後、
ＴＨＦを留去し、酢酸エチル３０mlで抽出した。有機相
を飽和食塩水１０mlで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、ろ過し、ろ液中の溶媒を減圧下で留去し、次
式：
−ホルミル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリス
ロマイシンＡ（化合物１）（特開平６−５６８７３号公
報参照）５．０ｇをＴＨＦ２５mlに溶解し、更に１２N
−ＮａＯＨ水溶液５mlを加え、室温で２時間反応させ
た。反応終了後、得られた反応生成物を塩酸で中和後、
ＴＨＦを留去し、酢酸エチル３０mlで抽出した。有機相
を飽和食塩水１０mlで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、ろ過し、ろ液中の溶媒を減圧下で留去し、次
式：
【００４７】
【化８】
【００４８】で示される２′−Ｏ−アセチル−１１−オ
キソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ（化合物
２）の白色粉末４．８ｇ（化合物１に対する収率９９
％）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ７５６（ＭＨ+)
キソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ（化合物
２）の白色粉末４．８ｇ（化合物１に対する収率９９
％）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ７５６（ＭＨ+)
【００４９】（２）５０ml容量のフラスコにＴＨＦ３ml
と水素化ナトリウム（６０％ in oil)０．３８３ｇとを
加え、更にアルゴン雰囲気下で化合物２を４．８ｇと水
０．２mlとを加えた後、室温で１時間反応させた。反応
終了後、反応液を１N −ＨＣｌで中和し、ＴＨＦを減圧
下で留去した後、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
に溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー〔溶離液；クロロホルム：メタノー
ル：濃アンモニア水＝９５：５：０．５〕にて精製し、
次式：
と水素化ナトリウム（６０％ in oil)０．３８３ｇとを
加え、更にアルゴン雰囲気下で化合物２を４．８ｇと水
０．２mlとを加えた後、室温で１時間反応させた。反応
終了後、反応液を１N −ＨＣｌで中和し、ＴＨＦを減圧
下で留去した後、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
に溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー〔溶離液；クロロホルム：メタノー
ル：濃アンモニア水＝９５：５：０．５〕にて精製し、
次式：
【００５０】
【化９】
【００５１】で示される化合物３の白色粉末３ｇ〔化合
物２に対する収率６８％〕を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ６９８（ＭＨ+)
物２に対する収率６８％〕を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ６９８（ＭＨ+)
【００５２】実施例２ 化合物３の３．０ｇをメタノール２０mlに溶解し、室温
で２日間反応させた後、更に５０℃の加熱下で３時間反
応させた。反応終了後、得られた反応混合物よりメタノ
ールを留去して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
た後、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で３
回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶
媒を留去した。得られた残渣をアセトン３mlに溶解した
後、１０％アンモニア水溶液４mlを加え、０℃で１時間
撹拌した。析出した結晶をろ過し、得られた結晶を４０
℃で３時間減圧下で乾燥し、次式：
で２日間反応させた後、更に５０℃の加熱下で３時間反
応させた。反応終了後、得られた反応混合物よりメタノ
ールを留去して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
た後、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で３
回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶
媒を留去した。得られた残渣をアセトン３mlに溶解した
後、１０％アンモニア水溶液４mlを加え、０℃で１時間
撹拌した。析出した結晶をろ過し、得られた結晶を４０
℃で３時間減圧下で乾燥し、次式：
【００５３】
【化１０】
【００５４】で示される化合物４を１．３ｇ〔化合物３
に対する収率４６％〕得た。
に対する収率４６％〕得た。
【００５５】化合物４の分析データを以下に示す。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ６５６（ＭＨ+)
【００５６】1H-NMR(δ,CDCl3) 5.24(q,J=6.83Hz,1H,H-
12), 4.93(d,J=4.9Hz,1H,H-1"), 4.48(d,J=10.3Hz,1H,H
-3), 4.36(d,J=7.3Hz,1H,H-1'), 4.05(dq,J=6.4Hz,J=9.
3Hz,1H,H-5"), 3.78(d,J=9.3Hz,1H,H-5), 3.52-3.47(2
H,重なり、q 及びm,H-5',H-10), 3.30(s,3H,3"-OMe),
3.20(dd,J=7.3Hz,J=9.8Hz,1H,H-2'), 3.03(m,1H,H-4"),
2.88(d,q,1H,H-2), 2.80(d,J=16.1Hz,1H,H-7), 2.50(dd
d,1H,H-3'), 2.38(d,J=15.1Hz,1H,H-2"), 2.30(s,6H,NM
e2), 2.03(d,J=16.1Hz,1H,H-7), 1.88(ddq,J=10.3Hz,J=
8.8Hz, J=7.3Hz,1H,H-4), 1.69(dddd,1H,H-4'), 1.58(d
d,J=4.9Hz,J=15.1Hz,1H,H-2"), 1.44(s,3H,8-Me), 1.38
-1.31(9H, 重なり、d,d,及びs,9H,12-Me,6-Me,5"-Me),
1.27-1.14(16H,重なり、2-Me,5'-Me,3"-Me,10-Me,4-Me,
H-4') 。 〔α〕D 25 ：−１１５．７°（ｃ＝１．０，ＣＨＣ
ｌ３）
12), 4.93(d,J=4.9Hz,1H,H-1"), 4.48(d,J=10.3Hz,1H,H
-3), 4.36(d,J=7.3Hz,1H,H-1'), 4.05(dq,J=6.4Hz,J=9.
3Hz,1H,H-5"), 3.78(d,J=9.3Hz,1H,H-5), 3.52-3.47(2
H,重なり、q 及びm,H-5',H-10), 3.30(s,3H,3"-OMe),
3.20(dd,J=7.3Hz,J=9.8Hz,1H,H-2'), 3.03(m,1H,H-4"),
2.88(d,q,1H,H-2), 2.80(d,J=16.1Hz,1H,H-7), 2.50(dd
d,1H,H-3'), 2.38(d,J=15.1Hz,1H,H-2"), 2.30(s,6H,NM
e2), 2.03(d,J=16.1Hz,1H,H-7), 1.88(ddq,J=10.3Hz,J=
8.8Hz, J=7.3Hz,1H,H-4), 1.69(dddd,1H,H-4'), 1.58(d
d,J=4.9Hz,J=15.1Hz,1H,H-2"), 1.44(s,3H,8-Me), 1.38
-1.31(9H, 重なり、d,d,及びs,9H,12-Me,6-Me,5"-Me),
1.27-1.14(16H,重なり、2-Me,5'-Me,3"-Me,10-Me,4-Me,
H-4') 。 〔α〕D 25 ：−１１５．７°（ｃ＝１．０，ＣＨＣ
ｌ３）
【００５７】実施例３ ２００ｍｌ容量の四つ口フラスコに、アルゴン雰囲気下
で水素化ナトリウム０．７７ｇ（６０％ in oil)を加
え、氷冷下で水０．３４ｇを含んだＴＨＦ３０mlを滴下
した。滴下終了後、室温まで昇温し、化合物１の１０．
０ｇをＴＨＦ１０mlに溶解して滴下した。５時間室温で
撹拌した後、水素化ナトリウム０．７８ｇ（６０％ in
oil)及び水０．３３mlを３回に分けて滴下した。室温で
１２時間撹拌後、メタノール４０mlと飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液２０mlとを加えて、６０℃で３時間加熱し
て反応させた。反応終了後、得られた反応混合物より減
圧下でメタノールを留去し、酢酸エチル１００mlで抽出
した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０mlで
３回洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下で留去し、アセトン７mlと１０％アン
モニア水溶液４５mlとを加えて結晶化させた後、０℃で
１時間撹拌した。析出した結晶をろ過、５０℃で減圧乾
燥し、白色結晶の化合物４を１．０２ｇ得た。
で水素化ナトリウム０．７７ｇ（６０％ in oil)を加
え、氷冷下で水０．３４ｇを含んだＴＨＦ３０mlを滴下
した。滴下終了後、室温まで昇温し、化合物１の１０．
０ｇをＴＨＦ１０mlに溶解して滴下した。５時間室温で
撹拌した後、水素化ナトリウム０．７８ｇ（６０％ in
oil)及び水０．３３mlを３回に分けて滴下した。室温で
１２時間撹拌後、メタノール４０mlと飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液２０mlとを加えて、６０℃で３時間加熱し
て反応させた。反応終了後、得られた反応混合物より減
圧下でメタノールを留去し、酢酸エチル１００mlで抽出
した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０mlで
３回洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下で留去し、アセトン７mlと１０％アン
モニア水溶液４５mlとを加えて結晶化させた後、０℃で
１時間撹拌した。析出した結晶をろ過、５０℃で減圧乾
燥し、白色結晶の化合物４を１．０２ｇ得た。
【００５８】実施例４ （１）２５ml容量のフラスコに、化合物４を１．１ｇ、
トルエン１０mlと炭酸水素ナトリウム１．７３ｇとを加
え、室温で撹拌した。その中にベンジルオキシカルボニ
ルクロライド０．５ｇを滴下し、室温で２時間反応させ
た後、更にベンジルオキシカルボニルクロライド２．４
ｇを加えて４５℃で３時間反応させた。反応終了後、得
られた反応混合液を０℃まで冷却し、トルエン２mlに溶
解したピリジン０．１１ｇを滴下し、５〜１５℃で１時
間撹拌した。更に水８mlを加え、室温で１０分間撹拌
し、酢酸エチル２５mlで抽出した。有機相を飽和食塩水
で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧下で留去し、粘性オイル状の、次式：
トルエン１０mlと炭酸水素ナトリウム１．７３ｇとを加
え、室温で撹拌した。その中にベンジルオキシカルボニ
ルクロライド０．５ｇを滴下し、室温で２時間反応させ
た後、更にベンジルオキシカルボニルクロライド２．４
ｇを加えて４５℃で３時間反応させた。反応終了後、得
られた反応混合液を０℃まで冷却し、トルエン２mlに溶
解したピリジン０．１１ｇを滴下し、５〜１５℃で１時
間撹拌した。更に水８mlを加え、室温で１０分間撹拌
し、酢酸エチル２５mlで抽出した。有機相を飽和食塩水
で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧下で留去し、粘性オイル状の、次式：
【００５９】
【化１１】
【００６０】で示される化合物５の７．１ｇを得た。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ９１０（ＭＨ+)、４１２
【００６１】（２）５００ml容量のガラスオートクレー
ブに、化合物５を７．１ｇ、炭酸水素ナトリウム１．３
ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ３．３ｇとメタノール５０mlとを加
え、水素圧３kg/cm2、２０〜３０℃で６時間反応させ
た。反応終了後、得られた反応混合液からパラジウムカ
ーボンをろ別し、溶媒を減圧下で留去し、酢酸エチル８
０mlで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液３５mlで洗浄後、更に飽和食塩水で２回洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去して白色
粉末０．７ｇを得た。得られた粉末をアセトニトリル１
００mlで再結晶し、次式：
ブに、化合物５を７．１ｇ、炭酸水素ナトリウム１．３
ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ３．３ｇとメタノール５０mlとを加
え、水素圧３kg/cm2、２０〜３０℃で６時間反応させ
た。反応終了後、得られた反応混合液からパラジウムカ
ーボンをろ別し、溶媒を減圧下で留去し、酢酸エチル８
０mlで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液３５mlで洗浄後、更に飽和食塩水で２回洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去して白色
粉末０．７ｇを得た。得られた粉末をアセトニトリル１
００mlで再結晶し、次式：
【００６２】
【化１２】
【００６３】で示される化合物６の白色粉末０．５ｇ
〔化合物（４）に対する収率４６％〕を得た。
〔化合物（４）に対する収率４６％〕を得た。
【００６４】この化合物６の分析結果は以下のとおりで
あった。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ６４２（ＭＨ+)
あった。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ６４２（ＭＨ+)
【００６５】1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ 5.23(q,J=6.83
Hz,1H,H-12), 4.93(d,J=4.9Hz,H-1"), 4.45(d,J=10.3H
z,1H,H-3), 4.35(d,J=7.8Hz,1H,H-1'), 4.04(dq,1H,H-
5"), 3.79(d,J=8.8Hz,1H,H-5), 3.54(m,1H,H-5'), 3.47
(q,J=6.8Hz,1H,H-10), 3.30(s,3H,3"-OMe), 3.13(dd,J=
7.4Hz,J=9.8Hz,1H,H-2'), 3.03(m,1H,H-4"), 2.86(dq,1
H,H-2), 2.73(d,J=16.1Hz,1H,H-7), 2.50(ddd,J=9.7Hz,
J=4.4Hz,1H,H-3'), 2.41(s,3H,NMe), 2.37(d,J=15.1Hz,
1H,H-2"), 2.02(d,J=16.1Hz,1H,H-7), 1.95(dddd,1H,H-
4'), 1.88(J=10.3Hz,J=8.8Hz,J=7.3Hz,1H,H-4), 1.58(d
d,J=4.9Hz,J=15.1Hz,1H,H-2"), 1.44(s,3H,8-Me), 1.36
-1.34(9H,重なりd,d,及びs,9H,12-Me,6-Me,5"-Me), 1.2
6-1.20(9H, 重なり、2-Me,5'-Me,3"-Me), 1.20(d,J=6.8
3Hz,3H,10-Me), 1.19-1.07(4H, 重なり、q 及びddd,4-M
e,H-4')。 〔α〕D 25：−１４４．２°（ｃ＝１．０，ＣＨＣ
ｌ３）
Hz,1H,H-12), 4.93(d,J=4.9Hz,H-1"), 4.45(d,J=10.3H
z,1H,H-3), 4.35(d,J=7.8Hz,1H,H-1'), 4.04(dq,1H,H-
5"), 3.79(d,J=8.8Hz,1H,H-5), 3.54(m,1H,H-5'), 3.47
(q,J=6.8Hz,1H,H-10), 3.30(s,3H,3"-OMe), 3.13(dd,J=
7.4Hz,J=9.8Hz,1H,H-2'), 3.03(m,1H,H-4"), 2.86(dq,1
H,H-2), 2.73(d,J=16.1Hz,1H,H-7), 2.50(ddd,J=9.7Hz,
J=4.4Hz,1H,H-3'), 2.41(s,3H,NMe), 2.37(d,J=15.1Hz,
1H,H-2"), 2.02(d,J=16.1Hz,1H,H-7), 1.95(dddd,1H,H-
4'), 1.88(J=10.3Hz,J=8.8Hz,J=7.3Hz,1H,H-4), 1.58(d
d,J=4.9Hz,J=15.1Hz,1H,H-2"), 1.44(s,3H,8-Me), 1.36
-1.34(9H,重なりd,d,及びs,9H,12-Me,6-Me,5"-Me), 1.2
6-1.20(9H, 重なり、2-Me,5'-Me,3"-Me), 1.20(d,J=6.8
3Hz,3H,10-Me), 1.19-1.07(4H, 重なり、q 及びddd,4-M
e,H-4')。 〔α〕D 25：−１４４．２°（ｃ＝１．０，ＣＨＣ
ｌ３）
【００６６】試験例 モチリンレセプター結合試験を次に示す方法で行った
〔Ｖ． Ｂｏｒｍａｎｓら、Regul,Peptides, 15, 143
(1986) 参照〕。屠殺したウサギより、十二指腸を摘出
し、筋層から粘膜を剥離した後、５０mM、Tris溶液（pH
７．４）中でホモジナイズして蛋白液とした。 125Ｉラ
ベルモチリン（大塚アッセイ研）２５pMと該蛋白液とを
２５℃で１２０分インキュベートした後、蛋白液中の放
射能活性をγカウンターで測定し、なにも添加しなかっ
た際の放射能活性と大過剰のモチリン（１×１０-7M)を
添加した際の放射能活性の差を特異的結合とした。検体
の効力は、特異的結合を５０％減少させる薬剤の濃度を
ＩＣ50で表した。薬剤はＤＭＳＯ溶液に溶解して、蛋白
液に添加した。（最終ＤＭＳＯ濃度１％） その結果、化合物４のＤＭＳＯ溶液でのＩＣ50は５．７
×１０-9Ｍであった。
〔Ｖ． Ｂｏｒｍａｎｓら、Regul,Peptides, 15, 143
(1986) 参照〕。屠殺したウサギより、十二指腸を摘出
し、筋層から粘膜を剥離した後、５０mM、Tris溶液（pH
７．４）中でホモジナイズして蛋白液とした。 125Ｉラ
ベルモチリン（大塚アッセイ研）２５pMと該蛋白液とを
２５℃で１２０分インキュベートした後、蛋白液中の放
射能活性をγカウンターで測定し、なにも添加しなかっ
た際の放射能活性と大過剰のモチリン（１×１０-7M)を
添加した際の放射能活性の差を特異的結合とした。検体
の効力は、特異的結合を５０％減少させる薬剤の濃度を
ＩＣ50で表した。薬剤はＤＭＳＯ溶液に溶解して、蛋白
液に添加した。（最終ＤＭＳＯ濃度１％） その結果、化合物４のＤＭＳＯ溶液でのＩＣ50は５．７
×１０-9Ｍであった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 高間 昭 山口県宇部市大字小串1978番地の５ 宇部 興産株式会社宇部研究所内
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、Ｒ1 は、水素原子又はアシル基を表す。Ｒ2 及
びＲ3 は、同一又は異なって水素原子、水酸基、アシル
オキシ基又はアミノ基を表すか、あるいはＲ2 とＲ3 は
一緒になって＝Ｏ又は＝ＮＯＲ11を表す。ここでＲ
11は、水素原子又は低級アルキル基を表す。Ｒ4 及びＲ
5 は、同一又は異なって水素原子又は水酸基を表すか、
あるいはＲ4 とＲ5 は一緒になって＝Ｏ又は＝ＮＯＲ11
を表す。Ｙは、−Ｎ (Ｒ6) (Ｒ7)又は−Ｎ+(Ｒ8) (Ｒ9)
(Ｒ10) Ｘ- を表す。ここでＲ6 、Ｒ7、Ｒ8 、Ｒ9 及
びＲ10は、同一又は異なって、水素原子、アシル基、置
換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有し
ていてもよい低級アルケニル基、置換基を有していても
よい低級アルキニル基、置換基を有していてもよいシク
ロアルキル基、又は置換基を有していてもよいヘテロ原
子として酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子を含む３
〜７員の複素飽和単環を表すか、あるいはＲ6 とＲ7 又
はＲ8 とＲ9 はそれぞれ一緒になってそれらが結合して
いる窒素原子とともにアザシクロアルキル基を形成して
もよく、Ｘ- は陰イオンを表す）で示される化合物又は
その塩。 - 【請求項２】 Ｒ1 及びＲ2 は水素原子であり、Ｒ3 は
水素原子、水酸基又はアミノ基であるか、Ｒ2 とＲ3 は
一緒になって＝Ｏ又は＝Ｎ−ＯＲ11であり、Ｒ11は水素
原子又は低級アルキル基であり、Ｒ4 とＲ5 は一緒にな
って＝Ｏであり、Ｙは、−Ｎ (Ｒ6) (Ｒ7)又は−Ｎ+(Ｒ
8) (Ｒ9) (Ｒ10) Ｘ- であり、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9
及びＲ10は同一又は異なって、水素原子、置換基を有し
ていてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよ
い低級アルキニル基、置換基を有していてもよい低級ア
ルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル
基、又は置換基を有していてもよいヘテロ原子として酸
素原子、硫黄原子もしくは窒素原子を含む３〜７員の複
素飽和単環であり、置換基が水酸基、アミノ基、ハロゲ
ン原子、シアノ基、アルキルオキシ基、メルカプト基、
アシル基又はカルバモイル基であり、Ｘ- は陰イオンで
ある、請求項１記載の化合物又はその塩。 - 【請求項３】 請求項２記載の化合物又はその塩を含有
する医薬。 - 【請求項４】 消化管収縮運動促進剤である請求項３記
載の医薬。 - 【請求項５】 一般式〔II〕 【化２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＹは請求項
１と同じ意味を表す）で示される化合物を塩基と反応さ
せ、１３員環マクロライド化合物に変換することを特徴
とする、請求項１記載の化合物又はその塩の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31688097A JP3930127B2 (ja) | 1996-11-26 | 1997-11-18 | １３員環マクロライド化合物、それを含有する医薬及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31452696 | 1996-11-26 | ||
| JP8-314526 | 1996-11-26 | ||
| JP31688097A JP3930127B2 (ja) | 1996-11-26 | 1997-11-18 | １３員環マクロライド化合物、それを含有する医薬及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10212295A true JPH10212295A (ja) | 1998-08-11 |
| JP3930127B2 JP3930127B2 (ja) | 2007-06-13 |
Family
ID=26567974
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP31688097A Expired - Fee Related JP3930127B2 (ja) | 1996-11-26 | 1997-11-18 | １３員環マクロライド化合物、それを含有する医薬及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3930127B2 (ja) |
-
1997
- 1997-11-18 JP JP31688097A patent/JP3930127B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3930127B2 (ja) | 2007-06-13 |
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