JPH10251232A - ２，６−ピリジンジカルボン酸エステルの製造方法 - Google Patents

２，６−ピリジンジカルボン酸エステルの製造方法

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JPH10251232A
JPH10251232A JP10057271A JP5727198A JPH10251232A JP H10251232 A JPH10251232 A JP H10251232A JP 10057271 A JP10057271 A JP 10057271A JP 5727198 A JP5727198 A JP 5727198A JP H10251232 A JPH10251232 A JP H10251232A
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ロデュイ ジャン−ポール
Yves Dr Bessard
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 一般式 【化９】 ［式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロア
ルキル基、アリール基またはアリールアルキル基であ
り、Ｒ2およびＲ3は相互に独立に、水素または塩素であ
り、Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコ
キシ基またはフッ素である。］の２，６−ピリジンジカ
ルボン酸エステルの製造方法を提供する。 ２，６−ピ
リジンジカルボン酸エステルは、抗炎症作用を有する化
合物の製造の中間体である。 【解決手段】 対応するハロピリジンと、一酸化炭素、
および一般式 【化１０】 ［式中、Ｒ1は上述した意義を有する。］のアルコール
と、塩基、およびパラジウムとビス−ジフェニルフォス
フィンとの錯体の存在下に反応させる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ハロゲン化ピリジ
ンと一酸化炭素およびアルコールとの、塩基および触媒
の存在下における反応によって、２，６−ピリジンジカ
ルボン酸エステルを製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】２，６−ピリジンジカルボン酸エステル
は、たとえば、抗炎症作用を有する化合物（ＪＰ−Ａ−
９３／１４３７９９）製造の重要な中間体である。
【０００３】本発明によって製造することができる２，
６−ピリジンジカルボン酸エステルは、一般式
【０００４】
【化５】
【０００５】［式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜
Ｃ6シクロアルキル基、アリール基またはアリールアル
キル基であり、Ｒ2およびＲ3は相互に独立に、水素また
は塩素であり、Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜
Ｃ6アルコキシ基またはフッ素である。］を有する。
【０００６】既知の２，６−ピリジンジカルボン酸エス
テルの製造方法は、２，６−ジメチルピリジンの直接的
な化学酸化に基づくものである（I. Iovel, M. Shymans
ka,Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ． 1992, 22, 2691; G. W
ang, D.E. Bergstrom, Ｓｙｎｌｅｔｔ 1992, 422; Ｂ
Ｅ−Ａ−８７２３９４; ＳＵ−Ａ−５６８６４２）。若
干のケースにおいて高い収率が達成できるものの、この
方法は、高価な、および（または）有毒な反応剤を使用
するがゆえに、不利である。
【０００７】２，６−ジクロロピリジンをニッケル触媒
を使用してカルボニル化することからなる、２，６−ピ
リジンジカルボン酸エステルの製造方法も知られている
（ＷＯ ９３／１８００５）。 この方法の欠点は、反
応を高圧で実施することと、ピリジンジカルボン酸エス
テルが中程度の収率でしか得られず、高い比率でモノカ
ルボニル化された副生成物が生成することである。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、それ
ゆえ、ハロピリジンから出発して、一般式（Ｉ）の２，
６−ピリジンジカルボン酸エステルを、高い収率で製造
することができる経済的な方法を実現することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】上記の目的は、本発明に
従って、請求項１に記載の方法によって達成される。そ
の方法においては、一般式
【００１０】
【化６】
【００１１】［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上述の意義
を有し、Ｘは塩素または臭素である。］のハロピリジン
を、一酸化炭素、および一般式
【００１２】
【化７】
【００１３】［式中、Ｒ1は上述した意義を有する。］
のアルコールと、塩基、およびパラジウム錯体であっ
て、一般式
【００１４】
【化８】
【００１５】［式中、ＱはＣ3〜Ｃ6アルカンジイル基で
あるか、または、場合によってはＣ1〜Ｃ4アルキル基ま
たはアリール基で置換されているシクロペンタジエニル
基を有する１，１’−フェロセンジイル基であり、Ｒ5
ないしＲ8は相互に独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロ
メチル、トリフルオロメチル、フッ素、アリール、アリ
ロキシ、シアノまたはジアルキルアミノである。］のビ
ス−ジフェニルフォスフィンを使用したものの存在下に
反応させる。
【００１６】
【発明の実施の形態】Ｒ1 は、１個ないし６個のＣ原子
を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基、３個ないし６
個のＣ原子を有するシクロアルキル基、アリール基また
はアリールアルキル基である。
【００１７】とくに言及すべきは、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブ
チル、ペンチルおよびその異性体、そしてヘキシルおよ
びその異性体であり、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、そしてまたシクロヘキシルである。
アリール基はここでは、モノまたはポリサイクリックな
系、たとえばフェニル、ナフチル、ビフェニルまたはア
ントラニルを意味するものと解すべきである。 これら
の基は、１個またはそれ以上の、同一または異なった置
換基、たとえばメチルのような低級アルキル基、トリフ
ルオロメチルのようなハロゲン化アルキル基、メトキシ
のような低級アルコキシ基、またはメチルチオもしくは
エタンスルフォニルのような低級アルキルチオ（アルカ
ンスルファニル）基もしくはアルケンスルフォニル基を
有していてもよい。 ここでは、置換フェニルは、とく
にフルオロフェニル、メトキシフェニル、トリルまたは
トリフルオロフェニルのような基であって、置換基が好
ましくはパラ位置にあるものを意味すると解すべきであ
る。
【００１８】従って、アリールアルキルは、上記したよ
うなアリール基のいずれかの水素原子を、低級アルキル
基、とくにＣ1〜Ｃ6アルキル基で置換することによって
生成するもの、たとえばベンジル基またはフェニルエチ
ル基を意味すると解すべきである。
【００１９】Ｒ1としてとりわけ好ましいのは、メチ
ル、エチル、ブチルまたはシクロヘキシルである。
【００２０】Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素または塩
素であることができる。
【００２１】Ｒ2およびＲ3の、とりわけ好ましいもの
は、水素である。 Ｒ4 は、水素、１個ないし６個のＣ
原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基、または１
個ないし６個のＣ原子を有する直鎖または分岐鎖のアル
コキシ基である。 とくに言及すべきは、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、te
rt−ブチル、ペンチルおよびその異性体、そしてヘキシ
ルおよびその異性体であり、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、te
rt−ブトキシ、ペントキシおよびその異性体、そしてま
たヘキソキシおよびその異性体である。 とくに好まし
くは、Ｒ4 は、水素である。 Ｘは、塩素または臭素で
あり、とくに塩素である。
【００２２】一般式IIのハロピリジン類は、市場で入手
可能である。
【００２３】好ましくは、本発明に従う方法によって、
アルコール（III）としてメタノール、エタノール、ブ
タノールまたはシクロヘキサノールを使用することによ
り、メチル、エチル、ブチルまたはシクロヘキシル（Ｒ
1 ＝メチル、エチル、ブチルまたはシクロヘキシル）エ
ステルを製造する。
【００２４】反応は、塩基の存在下に実施する。 高度
に適切な塩基は、たとえばアルカリ金属またはアルカリ
土類金属の酢酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、ま
たはリン酸水素塩である。 とくに言及すべきものを挙
げれば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸マグネシ
ウム、酢酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素マグネシウム、炭
酸水素カルシウム、リン酸マグネシウム、リン酸カルシ
ウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウ
ム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、
リン酸水素マグネシウム、リン酸水素カルシウムであ
る。 酢酸ナトリウムがとくに適切である。
【００２５】触媒的に活性なパラジウムのビス−ジフェ
ニルフォスフィンとの錯体は、Ｐｄ（II）塩（たとえ
ば、塩化物または酢酸塩）または適当なＰｄ（II）錯体
（たとえば、ビス（トリフェニルフォスフィン）パラジ
ウム（II）塩化物と、ジフォスフィンとから、その場で
生成させるのが有利である。 好ましく使用されるＰｄ
（II）塩またはＰｄ（II）錯体は、酢酸パラジウム（I
I）またはビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウ
ム（II）塩化物である。 このパラジウムは、Ｐｄ（I
I）として、前記の式IIのハロゲン化合物を基準にし
て、０．０５〜０．４モル％の量で使用することが好ま
しい。 このジフォスフィンは、過剰量（Ｐｄ基準で）
を使用することが有利であって、上記したところと同様
に、式IIのハロゲン化合物を基準にして、０．２〜５モ
ル％の量で使用することが好ましい。
【００２６】有利に使用されるビス−ジフェニルフォス
フィン（III）は、Ｑが直鎖または分岐鎖の、３〜６個
のＣ原子を有するアルカンジイル基である。 とくに言
及すべきものは、プロパン−１，３−ジイル、プロパン
−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−
１，３−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、ペンタンジ
イルおよびその異性体、ならびにヘキサンジイルおよび
その異性体である。これらは、好ましく使用される、Ｑ
が直鎖または分岐鎖の、３〜６個のＣ原子を有するアル
カンジイル基をもつものである。 とくに言及すべきも
のは、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジ
イル、ペンタン−１，５−ジイルおよびヘキサン−１，
６−ジイルである。 とくに好ましいのは、１，４−ビ
ス（ジフェニルフォスフィノ）ブタンである。
【００２７】ビス−ジフェニルフォスフィン（III）に
関しても有利に使用されるのは、同様に、Ｑが、シクロ
ペンタジエニル基を有する１，１’−フェロセンジイル
基であるものであって、このシクロペンタジエニル基
は、場合によっては、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基またはアリー
ル基で置換されていてもよい。 Ｃ1〜Ｃ4アルキル置換
基としてあり得るものは、好ましくはメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−
ブチルであり、メチルおよびエチルが、とくに好まし
い。 アリール置換基としてあり得る好ましいものは、
フェニルまたは、場合によっては置換されていてもよい
フェニルである。 １，１’−ビス（ジフェニルフィス
フィノ）フェロセンが、とくに好ましく使用される。
【００２８】Ｒ5ないしＲ8は、相互に独立に、水素、Ｃ
1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、モノフルオロメ
チル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フッ
素、アリール、アリールオキシ、シアノまたはジアルキ
ルアミノである。
【００２９】Ｃ1〜Ｃ4アルキル置換基としてあり得るも
のは、有利には、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチルまたはtert−ブチルであり、
メチルおよびエチルが、とくに好ましい。 Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキル置換基としてあり得るものは、有利には、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシまたはtert−ブトキシであり、メトキ
シおよびエトキシが、とくに好ましい。 アリール置換
基としてあり得るものは、有利には、フェニルまたは、
場合によっては置換されていてもよいフェニルである。
アリロキシ置換基としてあり得るものは、有利には、
フェノキシまたは、場合によっては置換されていてもよ
いフェニロキシである。 置換されたフェノキシは、と
くに、フルオロフェノキシ、トリロキシまたはトリフル
オロメチルフェノキシのような基を意味すると解すべき
であり、置換基は、パラの位置あることが好ましい。
使用できるジアルキルアミノ置換基は、好ましくはＣ1
〜Ｃ2アルキル基を有するアミン類である。 とくに言
及すべきは、ジメチルアミノおよびジエチルアミノであ
ろう。
【００３０】アルコール（III）は、溶媒としても役立
つ。 所望であれば、追加の溶媒を使用することができ
る。 追加の溶媒は、非極性の有機溶媒、たとえばトル
エンもしくはキシレン、または極性の有機溶媒、たとえ
ばアセトニトリル、テトラヒドロフランもしくはＮ，Ｎ
−ジメチルアセタミドの、どちらでもよい。
【００３１】反応は、反応温度１００〜２５０℃、好ま
しくは１４０〜１９５℃において、一酸化炭素圧力１〜
２００bar、好ましくは５〜５０barの下で、有利に実施
することができる。 反応時間、通常は１〜２０時間が
終了したのち、一般式Ｉの化合物を、高い収率で得るこ
とができる。
【００３２】
【実施例】以下の実施例は、本発明の製造方法の操作を
説明するものである。
【００３３】［実施例１］ ジメチル−２，６−ピリジンジカルボキシレート 最初に１．４８ｇ（１０mmol）の２，６−ジクロロピリ
ジン、１６６mgの１，１’−ビス（ジフェニルフォスフ
ィノ）フェロセン（２，６−ジクロロピリジン基準で３
モル％）、４．６mgのパラジウム（II）酢酸塩（２，６
−ジクロロピリジン基準で０．２モル％）、１．７２ｇ
（２１mmol）の酢酸ナトリウムおよび２５mlのメタノー
ルをオートクレーブに導入した。 空気を一酸化炭素で
置き換えるために、オートクレーブ中に一酸化炭素を数
回通した。 ついでオートクレーブ中に、１５気圧で一
酸化炭素を圧入した。 反応剤混合物を１３５℃（浴温
度）に加熱し、１時間撹拌した。 室温まで冷却したの
ち、粗生成物を真空（３０mbar）下に濃縮し、シリカゲ
ル６０上でクロマトグラフにかけた（溶離剤はヘキサン
／酢酸エチル＝１：１）。
【００３４】融点： １２０．８−１２２．５℃ 収量： １．５２ｇ（７８％）の白色粉末 ＭＳ；ｍ／ｅ： １９５（Ｍ+）， １６５， １３
７， １０５1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝８．３１（ｄ，２
Ｈ）；８．０２（ｔ，１Ｈ）；４．０２（ｓ，６Ｈ）。
【００３５】［実施例２］ ジエチル−２，６−ピリジンジカルボキシレート 操作は実施例１と同様であるが、メタノールに代えて同
じ容量のエタノールを使用し、また、酢酸ナトリウムを
５７mmolでなく２１mmol使用した。 浴温度１３５℃で
１時間の反応時間の後、１．９６ｇ（８８％）の白色の
粉末を得た。
【００３６】融点： ４１．５−４２．８℃ ＭＳ；ｍ／ｅ： ２２４， ２２３（Ｍ+）， ２０
８， １７９， １５１，１２３， １０５1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝８．２８（ｄ，２
Ｈ）；８．００（ｔ，１Ｈ）；４．５０（ｑ，４Ｈ）；
１．４５（ｔ，６Ｈ）。
【００３７】［実施例３］ ジエチル−２，６−ピリジンジカルボキシレート 操作は実施例１と同様であるが、２５mlのメタノールに
代えて２５mlのテトラヒドロフランと３０ｍｌのエタノ
ールを使用した。 浴温度１５０℃で３時間の反応時間
の後、０．５６ｇ（２５．１％）の白色の粉末を得た。
【００３８】［実施例４］ ジエチル−２，６−ピリジンジカルボキシレート 操作は実施例１と同様であるが、メタノールに代えて同
じ容量のエタノールを使用し、また、４．６mgのパラジ
ウム（II）酢酸塩に代えて１４．０mgのビス（トリフェ
ニルフォスフィノ）パラジウム（II）塩化物を使用し
た。 浴温度１７５℃で２時間の反応時間の後、１．５
４ｇ（６９％）の白色の粉末を得た。
【００３９】［実施例５］ ジエチル−２，６−ピリジンジカルボキシレート 操作は実施例２と同様であるが、１６６mgの１，１’−
ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセンに代えて１
２８mgの１，４−ビス（ジフェニルフォスフィノ）ブタ
ンを使用した。 浴温度１５０℃で３時間の反応時間の
後、１．６４ｇ（７３．５％）の白色の粉末を得た。
【００４０】［実施例６］ ジブチル−２，６−ピリジンジカルボキシレート 操作は実施例１と同様であるが、メタノールに代えて同
じ容量のブタノールを使用した。 浴温度１３５℃で１
時間の反応時間の後、２．４５ｇ（８５％）の白色の粉
末を得た。
【００４１】融点： ６５．５−６５．９℃ ＭＳ；ｍ／ｅ： ２８０（Ｍ+）， ２３６， ２２
４， ２０６， １７９，１５０， １２３， １０
５， ７８1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝８．２８（ｄ，２
Ｈ）；７．９８（ｔ，１Ｈ）；５．３２（sept，２
Ｈ）；４．４２（ｔ，４Ｈ）；１．８２（quint，４
Ｈ）；１．５０（sext，４Ｈ）；０．９９（ｔ，６
Ｈ）。
【００４２】［実施例７］ ジシクロヘキシル−２，６−ピリジンジカルボキシレー
ト 操作は実施例１と同様であるが、メタノールに代えて同
じ容量のシクロヘキサノールを使用した。 浴温度１３
５℃で１時間の反応時間の後、１．７ｇ（５１％）の白
色の粉末を得た。
【００４３】融点： １１１．６−１１２．３℃ ＭＳ；ｍ／ｅ： ３３１（Ｍ+）， ２８７， ２５
０， ２１９， ２０５，１６８， １５０， １２３1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝８．２２（ｄ，２
Ｈ）；７．９７（ｔ，１Ｈ）；５．１０（sept，２
Ｈ）；２．１−１．３（ｍ，２２Ｈ）。
【００４４】［実施例８］ ジエチル−３−クロロ−２，６−ピリジンジカルボキシ
レート 操作は実施例２と同様であるが、１．４８g（１０mmo
l）の２，６−ジクロロピリジンに代えて１．８２ｇ
（１０mmol）の２，３，６−トリクロロピリジンを使用
した。 浴温度１３５℃で１時間の反応時間の後、１．
９８ｇ（７６％）の無色の油状物を得た。
【００４５】ＭＳ；ｍ／ｅ： ２５７（Ｍ+）， ２１
３， １８５， １３９； １１３．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝８．１５（ｄ，１
Ｈ）；７．９３（ｄ，１Ｈ）；４．５０（ｑ，２Ｈ）；
４．４８（ｄ，２Ｈ）；１．４４（ｔ，３Ｈ）；１．４
３（ｔ，３Ｈ）。

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロア
    ルキル基、アリール基またはアリールアルキル基であ
    り、Ｒ2およびＲ3は相互に独立に、水素または塩素であ
    り、Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコ
    キシ基またはフッ素である。］の２，６−ピリジンジカ
    ルボン酸エステルを製造する方法であって、一般式 【化２】 ［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上述の意義を有し、Ｘは
    塩素または臭素である。］のハロピリジンを、一酸化炭
    素、および一般式 【化３】 ［式中、Ｒ1は上述した意義を有する。］のアルコール
    と、塩基、およびパラジウムの錯体であって、一般式 【化４】 ［式中、ＱはＣ3〜Ｃ6アルカンジイル基であるか、また
    は、場合によってはＣ1〜Ｃ1アルキル基またはアリール
    基で置換されているシクロペンタジエニル基を有する
    １，１’−フェロセンジイル基であり、Ｒ5ないしＲ8は
    相互に独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アル
    コキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリ
    フルオロメチル、フッ素、アリール、アリロキシ、シア
    ノまたはジアルキルアミノである。］のビス−ジフェニ
    ルフォスフィンを使用したものの存在下に反応させるこ
    とを特徴とする製造方法。
  2. 【請求項２】 Ｒ1がメチル基、エチル基、ブチル基ま
    たはシクロヘキシル基であることを特徴とする請求項１
    の製造方法。
  3. 【請求項３】 塩基が、アルカリ金属またはアルカリ土
    類金属の酢酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩または
    リン酸水素塩であることを特徴とする請求項１または２
    の製造方法。
  4. 【請求項４】 パラジウムが、ビス（トリフェニルフォ
    スフィン）パラジウム（II）塩化物またはパラジウム
    （II）酢酸塩の形で使用されることを特徴とする請求項
    １ないし３のいずれかの製造方法。
  5. 【請求項５】 ビス−ジフェニルフォスフィンが、１，
    １’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセンまた
    は１，４−ビス（ジフェニルフォスフィノ）ブタンであ
    ることを特徴とする請求項１ないし４のいずれかの製造
    方法。
  6. 【請求項６】 一酸化炭素の圧力が１〜２００気圧であ
    ることを特徴とする請求項１ないし５のいずれかの製造
    方法。
  7. 【請求項７】 反応温度が１００〜２５０℃であること
    を特徴とする請求項１ないし６のいずれかの製造方法。
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