JPH10251285A

JPH10251285A - 白金（ｉｖ）錯体及びこれを含有する医薬

Info

Publication number: JPH10251285A
Application number: JP9060645A
Authority: JP
Inventors: Kinichi Mogi; 錦一茂木; Hidehiko Kamiya; 英彦神谷; Mari Otsuka; 真理大塚; Hiroyuki Mizuno; 博之水野; Susumu Sato; 佐藤　　進
Original assignee: SSP Co Ltd
Current assignee: SSP Co Ltd
Priority date: 1997-03-14
Filing date: 1997-03-14
Publication date: 1998-09-22
Also published as: CA2225591A1; EP0864578A3; KR100264014B1; KR19980079543A; US5902826A; CN1193627A; EP0864578A2

Abstract

(57)【要約】【解決手段】式（１）【化１】〔式中、Ｒ¹及びＲ²は一緒になってR⁵O-CH(CH₂NH₂)₂
（ここでＲ⁵はＨ、アセチル基、トリフルオロアセチル
基、ベンゾイル基、シクロアルキルカルボニル基、メタ
ンスルホニル基を示す。）又はＣ_5-8の１，２−シクロ
アルカンジアミンを示し、Ｒ³及びＲ⁴はＨ、基R⁶CO-
（Ｒ⁶はアルキル基、ハロゲノアルキル基、シクロアル
キル基、アリール基又はアラルキル基を示す。）を示
し、２個のＸは一緒になって、白金にＯ，Ｏ−配位する
置換基を有していてもよいマロン酸残基、グリコール酸
残基又はＯ，Ｎ−配位するＮ−アシルアミノ酸残基を示
す。〕で表されるジアミン白金（IV）錯体及びこれを含
む医薬。【効果】ジアミン白金（IV）錯体は優れた抗腫瘍作用
を有し、安全性が高く、かつ経口投与でも有効であるこ
とから、抗腫瘍剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は悪性腫瘍の治療効果
に優れる白金（IV）錯体及びこれを含有する医薬に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】近年、悪性腫瘍は死亡原因のトップとな
り、これに対し種々の抗悪性腫瘍剤が開発されている。
このうち白金錯体としては既にシスプラチンが用いられ
ている。しかしながら、シスプラチンは副作用として、
重篤な腎障害を起こすことがありその使用を制限される
ことがあった。また、水及び有機溶媒に難溶の為投与経
路も限定されていた。そこで、シスプラチンの腎毒性を
軽減し、水溶性を高めた誘導体としてカルボプラチン
（最新医学、４１（３），５０９（１９８６））が開発
され、上市されている。近年、シスプラチンやカルボプ
ラチンに代表される二価の白金錯体の他にイプロプラチ
ン（特開昭５７−７７６９４号公報に記載の化合物）に
代表される四価の白金錯体が開発され、抗腫瘍効果を示
すことが、特開昭６１−３３１９２号公報、特開昭６１
−７２８３号公報、特開昭６２−２０７２８３号公報、
特開平１−２９４６８４号公報、特開平２−４７９７号
公報、特開平２−９６５２３号公報、特開平８−２０５
９４号公報、特開平８−２７１７４号公報、特開平８−
２５９５８１号公報等に示されている。これら、四価の
白金錯体は水溶性に優れ腎毒性も低く、一部は脂溶性も
高く経口投与が可能になる等の特長を有しているが、そ
の抗腫瘍効果は必ずしも満足のいくものではなかった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、抗腫瘍効果に優れ、かつ経口投与可能な医薬を提供
することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】かかる実情に鑑み本発明
者は鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）で表され
る新規な白金（IV）錯体が上記課題を解決し、悪性腫瘍
などの治療に有効な医薬となり得ることを見出し本発明
を完成した。

【０００５】すなわち、本発明は次の一般式（１）

【０００６】

【化３】

【０００７】〔式中、Ｒ¹及びＲ²は一緒になって基Ａ

【０００８】

【化４】

【０００９】（ここでＲ⁵は水素原子、アセチル基、ト
リフルオロアセチル基、ベンゾイル基、シクロアルキル
カルボニル基、メタンスルホニル基を示す。）又は炭素
数５〜８の１，２−シクロアルカンジアミン（３種の可
能な立体構造−シス（Ｒ，Ｓ）、トランス（１Ｓ，２
Ｓ）、トランス（１Ｒ，２Ｒ）−をすべて含む。）を示
し、Ｒ³及びＲ⁴は同一又は異なって水素原子、基R⁶CO
-（ここでＲ⁶は直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、ハ
ロゲン原子を有するアルキル基、シクロアルキル基、ア
リール基又はアラルキル基を示す。）を示し、２個のＸ
は一緒になって、白金にＯ，Ｏ−配位する置換基を有し
ていてもよいマロン酸残基、グリコール酸残基又はＯ，
Ｎ−配位するＮ−アシルアミノ酸残基を示す。〕で表さ
れるジアミン白金（IV）錯体を提供するものである。

【００１０】また、本発明は、上記ジアミン白金（IV）
錯体（１）を有効成分とする医薬を提供するものであ
る。

【００１１】

【発明の実施の形態】式（１）のジアミン白金（IV）錯
体は、Ｒ¹及びＲ²で示されるジアミン類によって、次
の（１Ａ）及び（１Ｂ）に大別される。

【００１２】

【化５】

【００１３】（式中、ｎは３〜６の数を示し、Ｒ³、Ｒ
⁴、Ｒ⁵及びＸは前記と同じ）

【００１４】式（１）、（１Ａ）及び基Ａ中、Ｒ⁵で示
されるシクロアルキルカルボニル基としては、総炭素数
４〜９のシクロアルキルカルボニル基が好ましく、例え
ばシクロプロパンカルボニル基、シクロブタンカルボニ
ル基、シクロペンタンカルボニル基、シクロヘキサンカ
ルボニル基等が挙げられる。また炭素数５〜８の１，２
−シクロアルカンジアミンとしては、１，２−シクロペ
ンタンジアミン、１，２−シクロヘキサンジアミン、
１，２−シクロヘプタンジアミン等が挙げられる。

【００１５】また、Ｒ⁶で示される直鎖又は分岐鎖のア
ルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のア
ルキル基が好ましく、例えばメチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ
−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げ
られる。また、ハロゲン原子を有するアルキル基として
は、１〜３個のハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素な
ど）を有する炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル
基が挙げられ、例えばトリフルオロメチル基、クロロエ
チル基、クロロプロピル基等が挙げられる。シクロアル
キル基としては、炭素数３〜８のシクロアルキル基が挙
げられ、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シ
クロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基
等が挙げられる。また、アリール基としては、炭素数６
〜１０のアリール基が挙げられ、例えばフェニル基、ト
リル基、キシリル基、ナフチル基等が挙げられる。アラ
ルキル基としては、フェニル−Ｃ_1-4−アルキル基が挙
げられ、例えばベンジル基、フェネチル基等が挙げられ
る。

【００１６】白金にＯ，Ｏ−配位する置換基を有してい
てもよいマロン酸残基としては、マロン酸残基、α−
（Ｃ_1-6アルキルマロン酸残基、α，α−ジ（Ｃ_1-6アル
キル）マロン酸残基、α−Ｃ_3-6シクロアルキルマロン
酸残基等が挙げられる。Ｎ−アシルアミノ酸残基として
は、Ｎ−Ｃ_2-8アルカノイル−α−アミノ酸残基が挙げ
られ、Ｎ−アセチルグリシン残基、Ｎ−アセチルアラニ
ン残基、Ｎ−アセチルバリン残基、Ｎ−アセチルロイシ
ン残基、Ｎ−アセチルイソロイシン残基等が挙げられ
る。なお、Ｏ，Ｏ−配位とは、マロン酸の場合の２つの
カルボキシル基が白金に配位していることをいい、グリ
コール酸の場合ヒドロキシル基とカルボキシル基が白金
に配位していることをいう。Ｏ，Ｎ−配位とは、アミノ
酸のアミノ基とカルボキシル基が白金に配位しているこ
とをいう。

【００１７】本発明のジアミン白金（IV）錯体（１）に
は、水和物等の溶媒和物も含まれる。また、本発明化合
物は、種々の立体構造をとり得るが、いずれの立体構造
の場合も本発明に含まれる。

【００１８】本発明のジアミン白金（IV）錯体は、例え
ば次のＡ法〜Ｅ法に従って製造することができる。

【００１９】

【化６】

【００２０】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＸは前記と同じ）

【００２１】すなわち、白金（II）錯体（２）の水溶液
に、１〜１０当量、好ましくは２〜５当量の３０％過酸
化水素水を加え２０〜８０℃、好ましくは４０〜６０℃
にて１〜５時間反応させ本発明化合物（１−ａ）を得
る。ここで原料となる白金（II）錯体（２）は特開平１
−１５６９８９号公報、特開平２−２５６６９０号公報
に記載された方法、あるいは公知の方法により合成でき
る。

【００２２】

【化７】

【００２３】（式中、Ｒ^3b及びＲ^4bはＲ³及びＲ⁴で示
した基のうち水素原子以外の基を示し、Ｒ¹、Ｒ²及び
Ｘは前記と同じ）

【００２４】すなわち、化合物（１−ａ）に、無溶媒あ
るいは無水の溶媒中、２〜１０当量、好ましくは３〜５
当量のカルボン酸活性体を０〜６０℃、好ましくは２０
〜４０℃にて２〜８時間反応させ本発明化合物（１−
ｂ）を得る。無水の溶媒としては、トルエン、ピリジ
ン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等を挙
げることができ、カルボン酸活性体としては、酸無水
物、酸ハライド等を挙げることができる。

【００２５】

【化８】

【００２６】（式中、Ｘは前記と同じ）

【００２７】すなわち、Ａ法により合成できる化合物
（１−ａ）のうち、アミンとして１，３−ジアミノ−２
−プロパノールを有する化合物（１−ａ）′に無水トリ
フルオロ酢酸を２０〜４０℃にて１〜３日間反応させ本
発明化合物（１−ｃ）を得る。

【００２８】

【化９】

【００２９】（式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＸは前記と
同じ）

【００３０】すなわち、Ｂ法により合成できる化合物
（１−ｂ）のうち、アミンとして１，３−ジアミノ−２
−プロパノールを有する化合物（１−ｂ）′に、無水の
溶媒中、２〜１０当量、好ましくは３〜５当量のカルボ
ン酸活性体あるいはスルホン酸活性体を０〜６０℃、好
ましくは２０〜４０℃にて２〜８時間反応させ本発明化
合物（１−ｄ）を得る。無水の溶媒としてはトルエン、
ピリジン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン
等を挙げることができ、カルボン酸及びスルホン酸活性
体としては、酸無水物、酸ハライド等を挙げることがで
きる。

【００３１】

【化１０】

【００３２】（式中、Ｘは前記と同じ）すなわち、Ｃ法により合成できる化合物（１−ｃ）を低
級アルコール、好ましくはメタノール中、２０〜５０℃
にて４〜２４時間反応させ本発明化合物（１−ｅ）を得
る。

【００３３】以上により合成した本発明化合物は常法に
より精製でき、更に純粋なものを得ることができる。

【００３４】後記実施例に示す如く、本発明の白金錯体
は優れた抗腫瘍作用及び安全性を有するものである。本
発明白金錯体を抗腫瘍剤等の医薬として使用する場合、
その投与量は患者の体重、年齢、性別、投与方法、体
調、病状などにより異なるが、経口投与の場合は体重１
kg当り一日１〜５０mg、非経口投与の場合は体重１kg当
り一日０．５〜１８mg程度が適当である。

【００３５】本発明の医薬は、通常の方法で錠剤、顆粒
剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐剤などの種
々の剤形とすることができる。経口用固型製剤を製造す
るには、本発明化合物に賦形剤、更に必要に応じて結合
剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、増量剤、被
覆剤、糖衣剤などを加えた後、常法により錠剤、顆粒
剤、散剤、カプセル剤、坐剤等とする。注射剤を調製す
る場合は、本発明化合物を必要に応じて注射用蒸留水、
生理食塩水、５％ブドウ糖水溶液、エタノール水、グリ
セリン水、プロピレングリコール水等に溶解し、常法に
より皮下、静脈内もしくは筋肉内注射剤とする。坐剤を
製するには、カカオ脂又は中鎖脂肪酸グリセリンエステ
ル基剤等に本発明化合物を加え、加温混和した後、常法
により坐剤を製する。これらの投与形態のうち好ましい
形態は注射剤又は経口剤であり、特に好ましい形態は経
口剤である。

【００３６】

【実施例】以下、実施例を挙げて更に詳細に本発明を説
明するが本発明はこれらの実施例に限定されるものでは
ない。

【００３７】実施例１（化合物１）１，１−シクロブタンジカルボキシラト（１，３−ジア
ミノ−２−プロパノール）白金（II）３．１５ｇ（７．
４ミリモル）を水５０mlに５０℃に加熱して溶かし、こ
こへ、３０％過酸化水素水２mlを加え更に２時間反応さ
せた。反応終了後、濃縮し析出した白色結晶を濾取し少
量の冷水にて洗浄した後減圧乾燥して１，１−シクロブ
タンジカルボキシラトトランス−ジヒドロキソ（１，
３−ジアミノ−２−プロパノール）白金（IV）の白色結
晶２．８０ｇ（収率８２．５％）を得た。

【００３８】融点２１０−２１５℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（重水）4.45(1H,t), 2.9-3.0(2H,m), 2.66
(4H,t),2.3-2.5(2H,m), 2.03(2H,quint.)

【００３９】実施例２（化合物２）実施例１において１，１−シクロブタンジカルボキシラ
ト（１，３−ジアミノ−２−プロパノール）白金（II）
の代わりに（グリコラト−Ｏ，Ｏ′）（１，３−ジアミ
ノ−２−プロパノール）白金（II）２．４０ｇ（６．７
ミリモル）を用い、他は実施例１と同様にして、トラン
ス−ジヒドロキソ（グリコラト−Ｏ，Ｏ′）（１，３−
ジアミノ−２−プロパノール）白金（IV）の白色結晶
２．１０ｇ（収率７９．８％）を得た。

【００４０】融点１８５−２００℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（重水）4.41(1H,t), 4.25-4.35(2H,m), 2.
9-3.0(2H,m),2.6-2.8(1H,m), 2.35-2.55(1H,m)

【００４１】実施例３（化合物３）実施例１において、１，１−シクロブタンジカルボキシ
ラト（１，３−ジアミノ−２−プロパノール）白金（I
I）の代わりに（Ｎ−アセチルグリシナト−Ｎ，Ｏ）
（１，３−ジアミノ−２−プロパノール）白金（II）
２．４８ｇ（６．２ミリモル）を用い、他は実施例１と
同様にして、（Ｎ−アセチルグリシナト−Ｎ，Ｏ）トラ
ンス−ジヒドロキソ（１，３−ジアミノ−２−プロパノ
ール）白金（IV）の白色結晶２．５８ｇ（収率９５．９
％）を得た。

【００４２】融点２１０−２１５℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（重水）4.40(1H,t), 4.37(2H,AB q), 3.0-
3.1(1H,m),2.9-3.0(1H,m), 2.6-2.8(1H,m), 2.2-2.4(1
H,m), 2.13(3H,s),

【００４３】実施例４（化合物４）実施例１において、１，１−シクロブタンジカルボキシ
ラト（１，３−ジアミノ−２−プロパノール）白金（I
I）の代わりに（Ｎ−アセチルグリシナト−Ｎ，Ｏ）
（トランス（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジ
アミン）白金（II）２．１２ｇ（５ミリモル）を用い、
他は実施例１と同様にして、（Ｎ−アセチルグリシナト
−Ｎ，Ｏ）トランス−ジヒドロキソ（トランス（１Ｒ，
２Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（IV）
の白色結晶１．８５ｇ（収率８０．８％）を得た。

【００４４】融点２１０−２１５℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（重水）4.34(2H,AB q), 2.7-2.9(2H,m),
2.25-2.35(2H,m),2.15(3H,s), 1.45-1.70(4H,m), 1.2-
1.3(2H,m)

【００４５】実施例５（化合物５）１，１−シクロブタンジカルボキシラトトランス−ジ
ヒドロキソ（１，３−ジアミノ−２−プロパノール）白
金（IV）（化合物１）１．４ｇ（３ミリモル）を無水酢
酸１５mlに懸濁し室温にて５時間、次いで４０℃にて３
時間反応させた。冷後、エーテルにて希釈し析出した白
色粉末を濾取し、トランス−ビスアセタト１，１−シ
クロブタンジカルボキシラト（１，３−ジアミノ−２−
プロパノール）白金（IV）の白色粉末１．３６ｇ（収率
８３．３％）を得た。

【００４６】融点２００−２０５℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（重水）4.43(1H,t), 2.8-2.9(2H,m), 2.61
(2H,t), 2.53(2H,t),2.3-2.4(2H,m), 2.05(3H,s), 2.03
(3H,s), 1.97(2H,quint.)

【００４７】実施例６（化合物６）実施例５において、１，１−シクロブタンジカルボキシ
ラトトランス−ジヒドロキソ（１，３−ジアミノ−２
−プロパノール白金（IV）の代わりに（Ｎ−アセチルグ
リシナト−Ｎ，Ｏ）トランス−ジヒドロキソ（１，３−
ジアミノ−２−プロパノール）白金（IV）（化合物３）
１．００ｇ（２．５ミリモル）を用い、他は実施例５と
同様にして（Ｎ−アセチルグリシナト−Ｎ，Ｏ）トラン
ス−ビスアセタト（１，３−ジアミノ−２−プロパノー
ル）白金（IV）の白色粉末６５０mg（収率５４．３％）
を得た。

【００４８】融点１９５−２００℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（重水）4.38(1H,t), 4.26(2H,AB q), 2.9-
3.0(1H,m),2.75-2.85(1H,m), 2.6-2.7(1H,m), 2.1-2.3
(1H,m), 2.09(6H,s),2.08(3H,s)

【００４９】実施例７（化合物７）実施例５において、１，１−シクロブタンジカルボキシ
ラトトランス−ジヒドロキソ（１，３−ジアミノ−２
−プロパノール）白金（IV）の代わりに、（Ｎ−アセチ
ルグリシナト−Ｎ，Ｏ）トランス−ジヒドロキソ（トラ
ンス（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジアミ
ン）白金（IV）（化合物４）１．８０ｇ（３．９ミリモ
ル）を用い、他は実施例５と同様にしてトランス−ビス
アセタト（Ｎ−アセチルグリシナト−Ｎ，Ｏ）（トラン
ス（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジアミン）
白金（IV）の黄白色粉末１．２７ｇ（収率６０．１％）
を得た。

【００５０】融点１８０−１８５℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（重水）4.28(2H,m), 2.70-2.85(2H,m), 2.
20-2.35(2H,m),2.12(3H,s), 2.07(6H,s), 1.4-1.7(4H,
m), 1.2-1.3(2H,m)

【００５１】実施例８（化合物８）（Ｎ−アセチルグリシナト−Ｎ，Ｏ）トランス−ジヒド
ロキソ（トランス（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−シクロヘキ
サンジアミン）白金（IV）１．８３ｇ（４ミリモル）を
トルエン１０mlに懸濁しピリジン０．４mlを加えた。こ
こへ室温にて、無水安息香酸４．１ｇ（１８ミリモル）
を加え一夜反応させた。反応液を濃縮しエーテルを加え
析出した粉末を濾取した。この粉末をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて精製し（Ｎ−アセチルグリシナ
ト−Ｎ，Ｏ）トランス−ベンゾアトヒドロキソ（トラ
ンス（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジアミ
ン）白金（IV）の黄白色粉末０．６２ｇ（収率２３．３
％）を得た。

【００５２】融点２００−２０５℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（重メタノール）7.94(2H,m), 7.47(1H,m),
7.38(2H,m),4.75(2H,AB q), 2.8-2.9(1H,m), 2.7-2.8
(1H,m), 2.2-2.4(2H,m),2.10(3H,s), 1.5-1.8(4H,m),
1.2-1.4(2H,m)

【００５３】実施例９（化合物９）（Ｎ−アセチルグリシナト−Ｎ，Ｏ）トランス−ジヒド
ロキソ（トランス（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−シクロヘキ
サンジアミン）白金（IV）１．８３ｇ（４ミリモル）を
トルエン３０mlに懸濁しピリジン１mlを加えた。ここへ
室温にて、塩化ベンゾイル１．４ｇ（１０ミリモル）を
加え４時間反応させた。反応液を濃縮し得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（Ｎ−
アセチルグリシナト−Ｎ，Ｏ）トランス−ビスベンゾア
ト（トランス（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−シクロヘキサン
ジアミン）白金（IV）の黄色粉末０．９ｇ（収率３３．
８％）を得た。

【００５４】融点２００−２０５℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）9.5(1H,br.), 8.7(1H,b
r.), 8.2(1H,br.),7.8(1H,br.), 8.00(5H,m), 7.1-7.6
(5H,m), 4.13(2H,s), 2.7-3.0(2H,m),2.2-2.5(2H,m),
2.22(3H,s), 1.5-1.7(3H,m), 1.45(1H,m), 1.1-1.3(2H,
m)

【００５５】実施例１０（化合物１０）実施例９において、塩化ベンゾイルの代わりにｎ−酪酸
クロリドを用いた他は実施例９と同様にして（Ｎ−アセ
チルグリシナト−Ｎ，Ｏ）トランス−ビスブチラト（ト
ランス（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジアミ
ン）白金（IV）の黄色粉末１．３８ｇ（収率５７．７
％）を得た。

【００５６】融点１２５−１３０℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）9.6(1H,br.), 8.3(1H,b
r.), 7.9(1H,br.),7.6(1H,br.), 4.12(2H,AB q), 2.7-
2.9(1H,m), 2.5-2.7(1H,m),2.2-2.4(6H,m), 2.15(3H,
s), 1.5-1.7(6H,m), 1.15-1.45(4H,m),0.89(3H,t), 0.8
7(3H,t)

【００５７】実施例１１（化合物１１）１，１−シクロブタンジカルボキシラトトランス−ジ
ヒドロキソ（１，３−ジアミノ−２−プロパノール）白
金（IV）１．３９ｇ（３ミリモル）を無水トリフルオロ
酢酸２０mlに懸濁し室温にて３日間反応させた。析出し
た白色粉末を濾取して１，１−シクロブタンジカルボキ
シラトトランス−ビストリフルオロアセタト（Ｏ−ト
リフルオロアセチル−１，３−ジアミノ−２−プロパノ
ール）白金（IV）の白色粉末１．５ｇ（収率６６．８
％）を得た。

【００５８】融点１９５−２００℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルホルムアミド）8.58(2H,br.),
8.12(2H,br.),5.94(1H,t), 3.2-3.3(2H,m), 2.9-3.1(2
H,m), 2.7-2.8(2H,m), 2.37(2H,t),1.91(2H,quint.)

【００５９】実施例１２（化合物１２）トランス−ビスアセタト１，１−シクロブタンジカル
ボキシラト（１，３−ジアミノ−２−プロパノール）白
金（IV）（化合物５）１．１ｇ（２ミリモル）をジメチ
ルホルムアミド４mlに懸濁し、ここへピリジン４mlを加
えた。次いで室温にて無水酢酸０．３５mlを加え４時間
反応させた。反応液をアセトンにて希釈し析出した白色
粉末を濾取してトランス−ビスアセタト１，１−シク
ロブタンジカルボキシラト（Ｏ−アセチル−１，３−ジ
アミノ−２−プロパノール）白金（IV）の白色粉末０．
６ｇ（収率５１．１％）を得た。

【００６０】融点２４０−２４５℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（重水）5.50(1H,t), 3.03(2H,d), 2.65(2
H,t), 2.4-2.7(4H,m),2.15(3H,s), 2.11(3H,s), 2.06(3
H,s), 1.99(2H,quint.)

【００６１】実施例１３（化合物１３）（Ｎ−アセチルグリシナト−Ｎ，Ｏ）トランス−ジヒド
ロキソ（１，３−ジアミノ−２−プロパノール）白金
（IV）１．１４ｇ（２．６３ミリモル）をピリジン２０
mlに懸濁し、無水酢酸１．５mlを加え５０℃にて２時間
反応させた。反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製しクロロホルム／ア
セトンより結晶化して（Ｎ−アセチルグリシナト−Ｎ，
Ｏ）トランス−ジアセタト（Ｏ−アセチル−１，３−ジ
アミノ−２−プロパノール）白金（IV）の黄白色結晶
１．０２ｇ（収率６９．３％）を得た。

【００６２】融点１９５−２００℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム＋重メタノール）11.5(1
H,br.), 8.5(1H,br.),6.8(1H,br.), 6.5(1H,br.), 5.31
(1H,m), 4.16(2H,AB q), 2.8-3.0(3H,m),2.2-2.3(1H,
m), 2.17(3H,s), 2.09(3H,s), 2.07(3H,s), 2.06(3H,s)

【００６３】実施例１４（化合物１４）トランス−ビスアセタト１，１−シクロブタンジカル
ボキシラト（１，３−ジアミノ−２−プロパノール）白
金（IV）１．１ｇ（２ミリモル）をピリジン３０mlに懸
濁し、４，４−ジメチルアミノピリジン０．１ｇを加え
た。次いでここへ無水安息香酸０．６７８ｇ（３ミリモ
ル）を加え、５０℃にて１時間反応させた。反応液を濃
縮しアセトンを加え析出した白色粉末を濾取してトラン
ス−ビスアセタト１，１−シクロブタンジカルボキシ
ラト（Ｏ−ベンゾイル−１，３−ジアミノ−２−プロパ
ノール）白金（IV）の白色粉末１．２５ｇ（収率９６．
３％）を得た。

【００６４】融点１９５−２００℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルホルムアミド＋重水）8.1-8.2
(2H,m),7.6-7.7(1H,m), 7.5-7.6(2H,m), 5.65(1H,m),
3.15-3.25(2H,m),2.75-2.85(1H,m), 2.64(2H,t), 2.47
(2H,t), 1.92(3H,s), 1.89(3H,s),1.8-2.0(3H,m)

【００６５】実施例１５（化合物１５）実施例１４において、トランス−ビスアセタト１，１
−シクロブタンジカルボキシラト（１，３−ジアミノ−
２−プロパノール）白金（IV）の代わりに（Ｎ−アセチ
ルグリシナト−Ｎ，Ｏ）トランス−ビスアセタト（１，
３−ジアミノ−２−プロパノール）白金（IV）１．０４
ｇ（２ミリモル）を用い、他は実施例１４と同様にして
（Ｎ−アセチルグリシナト−Ｎ，Ｏ）トランス−ビスア
セタト（Ｏ−ベンゾイル−１，３−ジアミノ−２−プロ
パノール）白金（IV）の黄白色粉末５００mg（収率４
０．２％）を得た。

【００６６】融点１６０−１６５℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）11.5(1H,br.t), 8.1-8.
2(2H,m),7.60(2H,m), 7.46(2H,m), 6.8(1H,br.t), 6.4
(1H,br.t), 5.62(1H,m),4.11(2H,AB q), 3.0-3.5(3H,
m), 2.3-2.5(1H,m), 2.08(3H,s),2.07(3H,s), 2.04(3H,
s)

【００６７】実施例１６（化合物１６）（Ｎ−アセチルグリシナト−Ｎ，Ｏ）トランス−ビスア
セタト（１，３−ジアミノ−２−プロパノール）白金
（IV）１．０４ｇ（２ミリモル）をジメチルホルムアミ
ド１０mlに懸濁し、ピリジン１０mlを加えた。ここへ室
温にてシクロプロパンカルボン酸クロリド０．５ｇを加
え７時間反応させた。反応液を濃縮し得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー及びアルミナカラム
クロマトグラフィーにて精製しイソプロピルエーテルに
て粉末化して（Ｎ−アセチルグリシナト−Ｎ，Ｏ）トラ
ンス−ビスアセタト（Ｏ−シクロプロパンカルボニル−
１，３−ジアミノ−２−プロパノール）白金（IV）の黄
色粉末４２０mg（収率３５．８％）を得た。

【００６８】融点１４５−１５０℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）11.4(1H,br.t), 8.4(1
H,br.t),6.8(1H,br.t), 6.2(1H,br.t), 5.35(1H,m), 4.
14(2H,m),2.8-3.2(3H,m), 2.1-2.3(1H,m), 2.09(3H,s),
2.06(6H,s), 1.69(1H,m),1.26(2H,m), 0.96(2H,m)

【００６９】実施例１７（化合物１７）（Ｎ−アセチルグリシナト−Ｎ，Ｏ）トランス−ビスア
セタト（１，３−ジアミノ−２−プロパノール）白金
（IV）１．０４ｇ（２ミリモル）をピリジン３０mlに懸
濁し、室温にて無水メンタスルホン酸４５０mgを無水テ
トラヒドロフラン１０mlに溶かして滴下した。そのまま
３時間反応させた後、反応液を濃縮し得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して（Ｎ−
アセチルグリシナト−Ｎ，Ｏ）トランス−ビスアセタト
（Ｏ−メタンスルホニル−１，３−ジアミノ−２−プロ
パノール）白金（IV）の黄白色粉末１５０mg（収率１
２．６％）を得た。

【００７０】融点１９０−１９５℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（重水）5.48(1H,t), 4.28(2H,AB q), 3.34
(3H,s), 3.25(1H,d),3.15(1H,d), 3.01(1H,dd), 2.54(1
H,dd), 2.11(6H,s), 2.10(3H,s)

【００７１】実施例１８（化合物１８）１，１−シクロブタンジカルボキシラトトランス−ビ
ストリフルオロアセタト（Ｏ−トリフルオロアセチル−
１，３−ジアミノ−２−プロパノール）白金（IV）（化
合物１１）３．２６ｇ（５ミリモル）をメタノール２０
０mlに懸濁し４０℃にて６時間反応させた。冷後、反応
液を濃縮し得られた残渣にアセトンを加え、析出した白
色粉末を濾取して１，１−シクロブタンジカルボキシラ
トトランス−ビストリフルオロアセタト（１，３−ジ
アミノ−２−プロパノール）白金（IV）の白色粉末２．
１８ｇ（収率６６．８％）を得た。

【００７２】融点１９５−２００℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（重メタノール）4.36(1H,t), 2.7-2.8(4H,
m), 2.44(2H,t),2.2-2.4(2H,m), 1.98(2H,quint.)

【００７３】試験例１マウスＭ５０７６腫瘍に対する抗腫瘍性試験：マウスＭ
５０７６腫瘍１×１０⁶個を、６週齢の雄性ＢＤＦ₁マウ
スの皮下（s.c.）に移植し、その翌日から一日一回５日
間薬物（本発明化合物）を経口（p.o.）投与し、３０日
間観察し、薬物処置群及び無処置群の平均腫瘍重量か
ら、増殖抑制率（ＧＩ）を求めた。また各サンプルの各
用量毎のＧＩ値を基に、一次回帰直線よりＩＤ₅₀値（５
回投与に於けるＧＩ値が、５０％を示す用量）を、また
用量設定時に得られたＬＤ₅₀値（単回腹腔内投与による
５０％致死用量）より治療係数（ＴＩ）を算出した。被
検薬はいずれも用時調製とし、薬物（本発明化合物）を
オリーブ油にハンディソニケーターを用い溶解あるいは
懸濁調製した。投与用量は、マウス体重１０ｇ当り０．
１mlとした。その結果を表１に示す。なお、表中ＧＩ
_maxは死亡例のでない用量域に於けるＧＩの最大値
（％）及びカッコ内にその用量（mg／kg）を示す。

【００７４】

【表１】

【００７５】

【発明の効果】本発明のジアミン白金（IV）錯体は優れ
た抗腫瘍作用を有し、安全性が高く、かつ経口投与でも
有効であることから、抗腫瘍剤として有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式（１）【化１】〔式中、Ｒ¹及びＲ²は一緒になって基Ａ【化２】（ここでＲ⁵は水素原子、アセチル基、トリフルオロア
セチル基、ベンゾイル基、シクロアルキルカルボニル
基、メタンスルホニル基を示す。）又は炭素数５〜８の
１，２−シクロアルカンジアミン（３種の可能な立体構
造−シス（Ｒ，Ｓ）、トランス（１Ｓ，２Ｓ）、トラン
ス（１Ｒ，２Ｒ）−をすべて含む。）を示し、Ｒ³及び
Ｒ⁴は同一又は異なって水素原子、基R⁶CO-（ここでＲ
⁶は直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、ハロゲン原子を
有するアルキル基、シクロアルキル基、アリール基又は
アラルキル基を示す。）を示し、２個のＸは一緒になっ
て、白金にＯ，Ｏ−配位する置換基を有していてもよい
マロン酸残基、グリコール酸残基又はＯ，Ｎ−配位する
Ｎ−アシルアミノ酸残基を示す。〕で表されるジアミン
白金（IV）錯体。
【請求項２】請求項１記載のジアミン白金（IV）錯体
を有効成分とする医薬。