JPH10259132A

JPH10259132A - 点鼻用水性懸濁液

Info

Publication number: JPH10259132A
Application number: JP1498298A
Authority: JP
Inventors: Koji Doi; 光司土井
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-01-16
Filing date: 1998-01-09
Publication date: 1998-09-29
Anticipated expiration: 2018-01-09
Also published as: JP4453987B2

Abstract

(57)【要約】【課題】ロテプレドノール・エタボネートは優れた抗炎
症、抗アレルギー作用を有しているので、外用薬として
開発が期待されているが、水性懸濁剤とした場合微粒子
の凝集、沈降が起こりやすくその改善が望まれていた。【解決手段】ロテプレドノール・エタボネートに、結晶
セルロース・カルメロースナトリウムを配合することに
より、懸濁液の長期安定化に成功した。しかも得られた
懸濁液は鼻腔内での貯留性も著しく改善され、皮膚刺激
もない。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗炎症作用および
抗アレルギー作用を有するロテプレドノール・エタボネ
ートの安定な点鼻用水性懸濁液に関する。

【０００２】

【従来の技術】ロテプレドノール・エタボネートは合成
副腎皮質ホルモンの一種で優れた抗炎症作用、抗アレル
ギー作用を有することに加えて、皮膚刺激性が少なくか
つ副作用も少ないので軟膏、液剤といった外用剤への応
用が期待されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】ところがこのロテプレ
ドノール・エタボネートは水に難溶性であるので、外用
水剤とするには懸濁液の剤形を取らざるを得ない。従来
この種の難水溶性薬剤の懸濁、安定剤としては、メチル
セルロース（MC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス（HPMC）、カルボキシメチルセルロースナトリウム
（CMC-Na）やポリビニルピロリドン（PVP）が繁用され
ているが、ロテプレドノール・エタボネートにはこれら
MC、HPMC、CMC-Na や PVP の通常の使用量では充分な
懸濁安定効果が得られない。したがって懸濁液を３か月
以上静置しておくと、ロテプレドノール・エタボネート
の粒子が凝集沈降して器底や器壁に付着し、使用時容器
を良く振っても製造直後の懸濁状態には戻らない。その
ような場合は当然のことながら薬液における主成分の濃
度が製造直後のものとは変わってくる。またその製剤が
点鼻剤となると、薬液は通常スプレー式の点鼻用容器に
収容することになるが、その定量ポンプのノズル部分に
微粒子の凝集、付着が起って、設計された一定量が噴射
されなかったり、ノズルが目詰まりを起こすこともあ
る。そこでどのようにすればロテプレドノール・エタボ
ネートの水性懸濁液を長期に亙り安定に保つことができ
るかという問題がクローズアップされるようになった。
かかる観点から安定なロテプレドノール・エタボネート
の水性懸濁液として、ＷＯ９５／１１６６９が開示され
ている。しかし、この水性懸濁液はその粘度が８０セン
チポアズを超えないものであるため、この水性懸濁液を
点鼻すると、水性懸濁液が鼻孔から滴下流出する。その
ため、この水性懸濁液を点鼻しても鼻腔内での貯留性が
低く十分な薬効を得難く、かつ使用感も不快であるとい
う欠点があった。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース類、
ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボ
キシビニルポリマー等の合成高分子化合物、ソルビトー
ル、マンニトール、シュークロースなどの糖類といった
増粘剤、各種第４級アンモニウム塩等の陽イオン界面活
性剤、各種アルキル硫酸塩等の陰イオン界面活性剤、ポ
リソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等
の非イオン界面活性剤などによるロテプレドノール・エ
タボネート水性懸濁液の安定化および鼻腔内での貯留性
や使用感の向上について鋭意検討を重ねた。その結果結
晶セルロース・カルメロースナトリウムが主薬に対する
優れた懸濁安定効果を示すのみならず、皮膚刺激が少な
く、使用感に優れ、しかも主薬の粘膜貯留性を高めるこ
とを見出し、その知見に基づいてさらに研究を重ね本発
明を完成するに至った。すなわち、本発明は、（１）ロ
テプレドノール・エタボネートおよび結晶セルロース・
カルメロースナトリウムを含有してなる点鼻用水性懸濁
液、（２）ロテプレドノール・エタボネートを０.０５
〜３ｗ／ｗ％および結晶セルロース・カルメロースナト
リウムを０.５〜１０ｗ／ｗ％含有する前記（１）記載
の点鼻用水性懸濁液、および（３）ロテプレドノール・
エタボネートを０.１〜１.５ｗ／ｗ％および結晶セルロ
ース・カルメロースナトリウムを１〜５ｗ／ｗ％含有す
る前記（１）記載の点鼻用水性懸濁液、である。

【０００５】

【発明の実施の形態】本発明に用いられるロテプレドノ
ール・エタボネートの点鼻用水性懸濁液中における濃度
は、好ましくは０.０５〜３ｗ／ｗ％、さらに好ましく
は０.１〜１.５ｗ／ｗ％である。一方、結晶セルロース
・カルメロースナトリウムは通常結晶セルロース含量が
８０重量％以上、カルメロースナトリウムが９〜１３重
量％の混合物で、その水性懸濁液中における濃度は、他
の添加剤によっても異なってくるが、好ましくは０.５
〜１０ｗ／ｗ％、さらに好ましくは１〜５ｗ／ｗ％であ
る。本発明の点鼻用水性懸濁液にはロテプレドノール・
エタボネート以外に、必要によりたとえばメフェナム酸
などの非ステロイド系抗炎症剤、たとえばフマル酸クレ
マスチン、テルフェナジン、マレイン酸クロルフェニラ
ミン、塩酸ジフェンヒドラミンなどの抗ヒスタミン剤、
たとえばトラニラスト、クロモグリク酸ナトリウム、フ
マル酸ケトチフェンなどの抗アレルギー剤、たとえばエ
リスロマイシン、テトラサイクリン等の抗生物質、たと
えばスルファメチゾール、スルファメトキサゾール、ス
ルフイソキサゾール等の抗菌剤の１種または２種以上を
適宜配合することができる。

【０００６】また、本発明の点鼻用水性懸濁液には、そ
の他の医薬成分例えば、血管収縮剤、表面麻酔剤等の適
量を添加してもよい。血管収縮剤としては、例えば硝酸
ナファゾリン、塩酸フェニレフリン等が挙げられる。表
面麻酔剤としては、例えばリドカイン、塩酸リドカイ
ン、塩酸メピバカイン等が挙げられる。これらの薬理学
的活性物質は、通常０.０１〜１０ｗ／ｗ％、好ましく
は０.０５〜５ｗ／ｗ％となるよう配合される。本発明
の点鼻用水性懸濁液には、公知の点鼻薬一般に用いられ
る添加剤を含有させることもできる。このような添加剤
としては、例えば保存剤、等張化剤、緩衝剤、安定化
剤、ｐＨ調整剤および懸濁化助剤等が用いられる。保存
剤としては、パラベン類（パラオキシ安息香酸メチル、
パラオキシ安息香酸プロピル等）、逆性石ケン類（塩化
ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸ク
ロルヘキシジン、塩化セチルピリジニウム等）、アルコ
ール誘導体（クロロブタノール、フェネチルアルコール
等）、有機酸（デヒドロ酢酸、ソルビン酸等）、フェノ
ール類（パラクロルメトキシフェノール、パラクロルメ
タクレゾール等）および有機水銀剤（チメロサール、硝
酸フェニル水銀、ニトロメゾール等）等が挙げられる。

【０００７】等張化剤としては、例えばグリセリン、プ
ロピレングリコール、ソルビトールおよびマンニトール
等が挙げられる。緩衝剤としては、例えばホウ酸、リン
酸、酢酸およびアミノ酸等が挙げられる。安定化剤とし
ては、例えば酸化防止剤（ジブチルヒドロキシトルエン
（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、
没食子酸プロピル等）およびキレート剤（エデト酸、ク
エン酸等）等が挙げられる。ｐＨ調整剤としては、例え
ば塩酸、酢酸、水酸化ナトリウム、リン酸、クエン酸等
が挙げられる。懸濁化助剤として界面活性剤（ポリソル
ベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、チロキ
サポールなどの非イオン界面活性剤、第４級アンモニウ
ム塩等の陽イオン界面活性剤、アルキル硫酸塩等の陰イ
オン界面活性剤およびレシチン等の両イオン界面活性
剤）等を用いてもよい。これらの添加剤の使用量は、有
効成分およびその使用量により異なるが、通常鼻の生理
状態（鼻汁と等張）に近似させることが望ましく、例え
ば、浸透圧が０.２〜４ｗ／ｗ％の食塩液に相当する範
囲、好ましくは０.５〜２ｗ／ｗ％の食塩液に相当する
範囲、より好ましくは０.９〜１.５ｗ／ｗ％の食塩液に
相当する範囲である。

【０００８】本発明の点鼻用水性懸濁液は、点鼻に通常
使用されるｐＨ範囲内に調整して用いるのが有利であ
り、通常ｐＨ５〜７に調整して用いるのが好ましい。本
発明の点鼻用水性懸濁液は、点鼻に通常使用される浸透
圧の範囲内に調製して用いるのが有利であり、通常１４
０〜１１４０mOsm、好ましくは２００〜８７０mOsm、よ
り好ましくは２８０〜３１０mOsmに調製して用いられ
る。本発明の点鼻用水性懸濁液は、鼻腔内に十分貯留さ
れ、かつ点鼻後鼻孔から滴下流出しない粘度の範囲内に
調製して用いるのが有利であり、通常４００〜３,００
０センチポアズ、好ましくは１,０００〜１,６００セン
チポアズ、より好ましくは１,２００〜１,４５０センチ
ポアズの範囲に調製される。本発明の点鼻用水性懸濁液
は、自体公知の方法に従って製造しうる。例えば第九改
訂調剤指針（日本薬剤師会編集、１２８−１２９頁、薬
事日報社発行）等に記載の方法により製造される。本発
明の点鼻用水性懸濁液は、公知の点鼻薬一般に用いられ
ている方法に従って使用することができ、例えば噴霧法
および滴下法によって行うことができる。噴霧法による
場合には、例えば年令、体重、症状等により異なるが、
本発明の点鼻用水性懸濁液を成人のアレルギー性鼻炎、
血管運動性鼻炎の治療に用いるには、１日１〜２回、１
回１〜２度ずつ鼻腔内に噴霧器を用いて噴霧吸入するの
がよい。滴下法による場合には、例えば年令、体重、症
状等により異なるが、本発明の点鼻用水性懸濁液を成人
のアレルギー性鼻炎の治療に用いるには、ロテプレドノ
ールエタボネートの濃度を０.０５〜３.０ｗ／ｗ％、好
ましくは０.１〜１.５ｗ／ｗ％となるようにし、これを
１日１〜２回、１回２〜３滴ずつ立位または座位のまま
首を後屈し、外鼻孔から滴下する。

【０００９】

【実施例】以下に実施例および試験例を挙げて本発明を
さらに詳細に説明し、本発明の効果を明らかにするが、
これらは単なる例示であって、これらにより本発明の範
囲が限定されるものではない。実施例１処方ロテプレドノール・エタボネート０.５ｇ濃グリセリン２.６ｇポリソルベート８００.２ｇ結晶セルロース・カルメロースナトリウム２.０ｇクエン酸適量塩化ベンザルコニウム０.００５ｇ精製水を加えて合計１００ｇ（pH５.５）調製法精製水９０ｇ、ロテプレドノール・エタボネート０.５
ｇ、濃グリセリン２.６ｇ、１％塩化ベンザルコニウム
液０.５ｍｌ、ポリソルベート８００.２ｇを秤取し、
ホモミキサー（６０００ｒｐｍ）で３０分間撹拌した。
この液に結晶セルロース・カルメロースナトリウム（ア
ビセルＲＣ−Ａ５９１ＮＦ、旭化成工業（株）製）
２.０ｇを加え、撹拌機（７５０ｒｐｍ）で６０分間撹
拌した。得られた液にクエン酸の適量と精製水を加えて
ｐＨ５.５に調整し、さらに１０分間撹拌して水性懸濁
液（ａ）１００ｇを得た。得られた水性懸濁液を、ＢＬ
型粘度計（回転数：３０回転、アダプターＮｏ.３、株
式会社トキメック製）で粘度を測定したところ、その粘
度は１,１６０センチポアズであった。

【００１０】実施例２処方ロテプレドノール・エタボネート０.５ｇ濃グリセリン２.６ｇポリソルベート８００.２ｇ結晶セルロース・カルメロースナトリウム３.０ｇクエン酸適量塩化ベンザルコニウム０.００５ｇ精製水を加えて合計１００ｇ（pH５.５）実施例１と同様の調製法により点鼻用水性懸濁液（ｂ）
１００ｇを得た。本点鼻用水性懸濁液の粘度は、１,３
８０センチポアズであった。

【００１１】実施例３処方ロテプレドノール・エタボネート１.０ｇ濃グリセリン２.６ｇポリソルベート８００.２ｇ結晶セルロース・カルメロースナトリウム３.０ｇクエン酸適量塩化ベンザルコニウム０.００５ｇ精製水を加えて合計１００ｇ（pH５.５）実施例１と同様の調製法により点鼻用水性懸濁液（ｃ）
１００ｇを得た。本点鼻用水性懸濁液の粘度は、１,４
４０センチポアズであった。

【００１２】実施例４処方ロテプレドノール・エタボネート０.５ｇプロピレングリコール２.０ｇポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６００.２ｇ結晶セルロース・カルメロースナトリウム３.０ｇリン酸適量塩化ベンゼトニウム０.００５ｇ精製水を加えて合計１００ｇ（pH５.５）実施例１と同様の調製法により点鼻用水性懸濁液（ｄ）
１００ｇを得た。本点鼻用水性懸濁液の粘度は、１,３
４０センチポアズであった。

【００１３】実験例１使用感テスト実施例１〜４で調製された水性懸濁液（ａ）〜（ｄ）
と、さらに（ａ）において結晶セルロース・カルメロー
スナトリウムを配合しない水性懸濁液（ｅ）（ｐＨ５.
５）を調製して供試薬剤とした。（ａ）〜（ｅ）のそれ
ぞれの水性懸濁剤を８ｍｌのスプレー式点鼻容器に充填
し、各５名のパネラーに水性懸濁液７０μｌを鼻腔内に
噴霧して、使用感テストを実施した。その結果を〔表
１〕に示す。

【表１】

【００１４】実験例２懸濁安定性テスト前記のとおり調製された水性懸濁液（ａ）〜（ｅ）を点
鼻用ポリエチレン容器（８ｍｌ）に入れ調製直後と、調
製後７日および３か月間２５℃で保存した時点における
液の懸濁状態を観察した。結果を〔表２〕に示す。

【表２】

【００１５】

【発明の効果】本発明の点鼻用水性懸濁液は長期に亙っ
て安定で主薬ロテプレドノール・エタボネート微粉末の
凝集・沈降、器壁への付着が起こらない。また、鼻粘膜
に噴射した場合液の粘膜表面での貯留性がよく、液の垂
れ下がりがない。さらに粘膜への刺激性もなく使用感が
きわめてよい。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ロテプレドノール・エタボネートおよび結
晶セルロース・カルメロースナトリウムを含有してなる
点鼻用水性懸濁液。
【請求項２】ロテプレドノール・エタボネートを０.０
５〜３ｗ／ｗ％および結晶セルロース・カルメロースナ
トリウムを０.５〜１０ｗ／ｗ％含有する請求項１記載
の点鼻用水性懸濁液。
【請求項３】ロテプレドノール・エタボネートを０.１
〜１.５ｗ／ｗ％および結晶セルロース・カルメロース
ナトリウムを１〜５ｗ／ｗ％含有する請求項１記載の点
鼻用水性懸濁液。