JPH10265385A - 随意運動異常状態の改善剤 - Google Patents

随意運動異常状態の改善剤

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JPH10265385A
JPH10265385A JP9085877A JP8587797A JPH10265385A JP H10265385 A JPH10265385 A JP H10265385A JP 9085877 A JP9085877 A JP 9085877A JP 8587797 A JP8587797 A JP 8587797A JP H10265385 A JPH10265385 A JP H10265385A
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JP
Japan
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compound
medicine
improving
general formula
voluntary movement
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Application number
JP9085877A
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English (en)
Inventor
Masato Inazu
正人 稲津
Nobuo Kubota
信雄 久保田
Tomoko Masuda
智子 増田
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Pola Orbis Holdings Inc
Original Assignee
Pola Chemical Industries Inc
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Publication date
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 (修正有) 【課題】 本発明は随意運動の異常を改善する医薬を提
供することを課題とする。 【課題の解決手段】 一般式(I)に表される化合物及
び/又は生理的に許容されるこれらの塩からなる、随意
運動異常状態の改善剤及びこれを有効成分とする随意運
動の異常を伴う疾病の予防・治療用医薬を提供する。 【化1】 一般式(I) (但し、式中R1、R2はそれぞれ独立に水素原子又は
ハロゲン原子を表し、nは0〜3の整数を表し、R3、
R4はそれぞれ独立に水素原子又は置換基を有していて
も良いフェニル基を表す。) 本発明によれば、随意運動の異常を改善する医薬を提供
することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、カタレプシー、多
動症やナルコレプシーの予防・治療に有用な随意運動異
常の改善剤に関する。
【0002】
【従来の技術】カタレプシー、多動症やナルコレプシー
等の随意運動の異常を伴う疾病は、突然随意運動が出来
なくなる様な発作を伴うことが多いため、社会生活を行
う上で、命に係わる危険が伴い、社会生活そのものが制
限を受けてしまうことが多いことが知られている。この
為、この様な発作を抑える薬物が求められ、この開発の
ために多種の努力がなされてきた。この結果、メチルフ
ェニデートが開発されたが、このものは中枢に対する毒
性や効果が不十分である欠点を有しており、随意運動の
異常を改善する医薬の登場が待たれていた。
【0003】一方、後記一般式(I)に表される化合物
及び/又は生理的に許容されるこれらの塩は、カルシウ
ム拮抗作用、ドーパミン再取り込み阻害作用、セロトニ
ン再取り込み阻害作用、抗酸化作用、麻薬レセプターへ
の作用等を有していることが知られているが、随意運動
の異常を改善する作用を有していることは全く知られて
いない。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】本発明はこの様な状況
下に行われたものであり、随意運動の異常を改善する医
薬を提供することを課題とする。
【0005】
【課題を解決する手段】本発明者等はかかる状況に鑑み
て、随意運動の異常を改善する物質を求め、広くスクリ
ーニン等の研究を重ねた結果、一般式(I)に表される
化合物及び/又は生理的に許容されるこれらの塩が優れ
た随意運動の異常の改善作用を有していることを見いだ
し、発明を完成させるに至った。以下、本発明の実施の
形態を中心に詳細に説明する。
【0006】
【化2】 一般式(I) (但し、式中R1、R2はそれぞれ独立に水素原子又は
ハロゲン原子を表し、nは0〜3の整数を表し、R3、
R4はそれぞれ独立に水素原子又は置換基を有していて
も良いフェニル基を表す。)
【0007】
【発明の実施の形態】
(1)本発明の随意運動異常状態の改善剤 本発明の随意運動異常状態の改善剤は上記一般式(I)
に表される化合物及び/又は生理的に許容されるこれら
の塩からなる。一般式(I)に表される化合物として
は、例えば、1−[4,4−ビス(4−フルオロフェニ
ル)ブチル]−4−(2ーヒドロキシ−3−フェニルア
ミノプロピル)ピペラジン(化合物1)、1−[4,4
−ビス(4−フルオロフェニル)メチル]−4−(2ー
ヒドロキシ−3−フェニルアミノプロピル)ピペラジン
(化合物2)、1−[4,4−ビス(4−フルオロフェ
ニル)プロピル]−4−(2ーヒドロキシ−3−フェニ
ルアミノプロピル)ピペラジン(化合物3)、1−
[4,4−ビス(4−フルオロフェニル)ブチル]−4
−[3−(4−クロロフェニルアミノ)−2ーヒドロキ
シプロピル]ピペラジン(化合物4)、1−[4,4−
ビス(4−フルオロフェニル)ブチル]−4−[3−
(4−フルオロフェニルアミノ)−2ーヒドロキシプロ
ピル]ピペラジン(化合物5)、1−[4,4−ビス
(4−フルオロフェニル)ブチル]−4−[3−(3,
4−ジクロロフェニルアミノ)−2ーヒドロキシプロピ
ル]ピペラジン(化合物6)、1−[4,4−ビス(4
−フルオロフェニル)ブチル]−4−[2ーヒドロキシ
−3−(4−メトキシフェニルアミノ)プロピル]ピペ
ラジン(化合物7)、1−[4,4−ビス(4−フルオ
ロフェニル)ブチル]−4−[2ーヒドロキシ−3−
(3,4,5−トリメトキシフェニルアミノ)プロピ
ル]ピペラジン(化合物8)等が例示できる。これらの
一般式(I)に示される化合物の内好ましいものは、化
合物1である。更に、これらの化合物は水酸基の結合し
た炭素が不斉炭素となっており、光学異性体が存在する
が、本発明の随意運動異常状態の改善剤としては、光学
活性体でも使用することが出来るし、ラセミ体で使用す
ることも可能である。好ましいものは光学活性体の内
(−)体を使用することである。
【0008】上記一般式(I)に表される化合物は、フ
リー体のまま使用することもできるし、酸などで塩とし
て使用することもできる。使用に際しては、水に対する
溶解度及び保存時の安定性の向上の面から塩として使用
するのが好ましい。好ましい塩としては、生理的に許容
されるものであれば特段の限定は受けず、例えば、塩酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩等の鉱酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩等の有機酸塩
等が例示できる。これらの内、好ましいものは塩酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩であり、塩酸塩が作業性、安
定性、経済性の観点から特に好ましい。
【0009】上記一般式(I)に表される化合物及び/
又は生理的に許容されるこれらの塩は、既に知られてい
る方法で既知の化合物より製造することが出来る。即
ち、例えば、ジフェニルピペラジン(1)とグリシジル
トシレートを反応させ、ジフェニルピペラジンヒドロイ
シトシレート体(2)と為し、これと芳香族アミンとを
アルカリ存在下縮合させればよい。塩とするには、エー
テルやアルコールなどに溶解し、対応する酸を加え、結
晶を析出させればよい。かくして得られた一般式(I)
に表される化合物及び/又は生理的に許容されるこれら
の塩はカラムクロマトグラフィーや再結晶と言った通常
の方法で精製することが出来る。
【0010】
【化3】
【0011】
【化4】 化合物1
【0012】
【化5】 化合物2
【0013】
【化6】 化合物3
【0014】
【化7】 化合物4
【0015】
【化8】 化合物5
【0016】
【化9】 化合物6
【0017】
【化10】 化合物7
【0018】
【化11】 化合物8
【0019】(2)本発明の随意運動の異常を伴う疾病
の予防・治療薬 本発明の随意運動の異常を伴う疾病の予防・治療薬は、
上記随意運動異常の改善剤、即ち、一般式(I)に表さ
れる化合物及び/又は生理的に許容されるこれらの塩を
有効成分として含有することを特徴とする。本発明で言
う予防・治療薬とは、疾病の発症を予防する医薬、疾病
の悪化を予防する医薬、疾病の症状を改善する医薬、疾
病そのものを治療する医薬の総称を意味する。本発明の
随意運動の異常を伴う疾病の予防・治療薬では、上記随
意運動異常の改善剤、即ち、一般式(I)に表される化
合物及び/又は生理的に許容されるこれらの塩から選ば
れる1種ないしは2種以上を含有することが出来る。こ
れらの化合物の好ましい含有量は、1〜70重量%であ
り、より好ましくは5〜60重量%であり、更に好まし
くは10〜50重量%である。本発明の随意運動の異常
を伴う疾病の予防・治療薬は必須成分である一般式
(I)に表される化合物及び/又は生理的に許容される
これらの塩以外に、通常医薬で製剤化のために用いられ
る任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分
としては、例えば、賦形剤、結合剤、被覆剤、滑沢剤、
糖衣剤、崩壊剤、増量剤、矯味矯臭剤、乳化・可溶化・
分散剤、安定剤、pH調整剤、等張剤等が例示できる。
投与経路としては、通常医薬で用いられる投与経路であ
れば、特段の限定を受けずに使用することが可能であ
り、例えば、静脈、動脈、門脈、筋肉内、皮下、皮内、
腹腔内等への注射や点滴による投与、錠剤、顆粒、散
剤、カプセル剤等を用いた経口投与、坐剤を用いた直腸
投与、皮膚外用剤や貼付剤による経皮投与等が挙げられ
る。本発明の随意運動の異常を伴う疾病の予防・治療薬
の好ましい投与量は、症状、患者の体力、性別、体重、
身長などにより異なるが、大凡、成人一人一日当たり、
10〜2000gを一回乃至は数回に分けて投与するの
が適当である。これらの医薬は通常知られている方法に
従って製造することが出来る。かくして得られた随意運
動の異常を伴う疾病の予防・治療薬は、随意運動の異常
を改善し、かかる疾病を予防・治療することが出来る。
この様な疾病としては、例えば、カタレプシー、多動
症、ナルコレプシー、失書症、アカシジア、アキネシ
ア、行動不能症、失行症、ブラディキネシア、カタトニ
ー、ディスグラフィア、ディスプラキシア等が挙げられ
る。
【0020】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明について詳細に
説明するが、本発明がこれら実施例にのみ限定を受けな
いことは言うまでもない。
【0021】<実施例1> 随意運動異常の改善作用 随意運動異常のモデルである、強制水泳テストによって
本発明の随意運動異常の改善剤である、化合物1の
(−)体の3塩酸塩の随意運動異常の改善作用を調べ
た。即ち、ddY系雄性マウス(体重25〜35g)を
直径14.5cmm、高さ19cm、水深6cmの水槽
(水温21〜23℃)に入れ、15分間強制水泳テスト
を行い、SCANET MV−10MTを用いて1分間
の平均無動時間を測定した。(第一試行)翌日、20m
l/kgの用量の各種ドーズの検体を経口投与し、1時
間後に同様の試験を行った。(第二試行)結果を図1、
2に示す。この図より化合物1の(−)体の3塩酸塩は
10mg/kgの投与でも15mg/kgの投与でも無
動時間を短縮していることが判る。即ち、随意運動異常
の改善作用に優れることが判る。
【0022】<実施例2> カタレプシー抑制作用 18〜24時間絶食をかけたSD系雄性ラットに化合物
1の(−)体の3塩酸塩を経口投与し、30分後にハロ
ペリドールを2mg/kgの用量で腹腔内投与した。投
与後、1時間後からカタレプシー判定を行い、1時間毎
に5時間まで観察した。カタレプシーの評価は、高さ1
2cm、太さ2mmの鉄棒にラットの両前肢をかけた不
動姿勢の持続時間を測定し、下記の評点により判定し
た。尚、データの確実性を高めるためには、観察は1回
につき2試行ずつ行い不動姿勢の長い方を採用した。結
果を図3に示す。これより、本発明の随意運動異常状態
の改善剤である、化合物1の(−)体の3塩酸塩はハロ
ペリドール誘発カタレプシーを投与量依存的に抑制して
いることが判る。
【発明の効果】本発明によれば、随意運動の異常を改善
する医薬を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図1】 化合物1の(−)体の3塩酸塩(10mg/
kg)の強制水泳テスト結果を示す図である。
【図2】 化合物1の(−)体の3塩酸塩(15mg/
kg)の強制水泳テスト結果を示す図である。
【図3】 化合物1の(−)体の3塩酸塩のカタレプシ
ー抑制を示す図である。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 一般式(I)に表される化合物及び/又
    は生理的に許容されるこれらの塩からなる、随意運動異
    常状態の改善剤。 【化1】 一般式(I) (但し、式中R1、R2はそれぞれ独立に水素原子又は
    ハロゲン原子を表し、nは0〜3の整数を表し、R3、
    R4はそれぞれ独立に水素原子又は置換基を有していて
    も良いフェニル基を表す。)
  2. 【請求項2】 請求項1に記載の化合物及び/又は生理
    的に許容されるこれらの塩を有効成分とする随意運動の
    異常を伴う疾病の予防・治療薬。
  3. 【請求項3】 随意運動の異常を伴う疾病が、カタレプ
    シー、多動症又はナルコレプシーである、請求項2に記
    載の予防・治療薬。
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