JPH10273488A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 副作用が少なくかつ著しく増強された抗腫瘍
作用を有するカンプトテシン誘導体を有効成分としてな
る医薬組成物を提供する。 【解決手段】 ７−置換カンプトテシンに特定のアミノ
アルコキシ基またはヒドロキシアルコキシ基を導入し、
該化合物をアミノ酸またはペプチドを介してカルボキシ
ル基を含有する多糖類と結合させてなるカンプトテシン
誘導体を有効成分としてなる医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬組成物に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】カンプトテシンは植物アルカロイドの一
種であって、下記の化学構造式：

【０００３】

【化２】

【０００４】を有し、抗白血病作用および抗腫瘍作用を
有することが知られており、その誘導体であるイリノテ
カン（ＣＰＴ−１１）はすでに市販にも供されている。
しかしながら、この化合物は、臨床において強い抗腫瘍
活性を示す反面、他の抗腫瘍剤等と同様に副作用が強
く、その使用に制限を受けている［癌と化学療法、２１
巻、７０９頁（１９９４年）］。

【０００５】一方、この種の副作用の強い薬物について
抗腫瘍活性を増大させると共にその副作用をできるだけ
抑えるために、近年、薬物を必要な組織に必要な量だけ
送達する、いわゆるドラッグ・デリバリー・システム
（Ｄｒｕｇ ＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍ）の技術が
研究されている。特に、癌化学療法においては、腫瘍細
胞と正常細胞との間で抗癌剤感受性に十分な差異が得ら
れないことが問題であり、抗癌剤を癌病巣へ選択的に送
達するターゲッティング型ドラッグ・デリバリー・シス
テムの研究が盛んに行われており、例えば、ドキソルビ
シン−多糖類複合体（ＷＯ ９４／１９３７６号）、ド
キソルビシン封入リポソーム［抗癌剤の効果増強とター
ゲッティング療法（サイエンス・フォーラム株式会社発
行）、２２７頁（１９８７年）］、デキストラン結合マ
イトマイシン［抗癌剤の効果増強とターゲッティング療
法（サイエンス・フォーラム株式会社発行）、２７８頁
（１９８７年）］等が知られている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】カンプトテシン類化合
物は、上述の如く、優れた抗腫瘍作用を有し、医薬とし
て極めて有用である反面、その強い副作用のためにその
使用が著しく制限されるという問題がある。

【０００７】本発明は、その優れた薬物活性を保持しつ
つ、好ましくない副作用の発現を抑えた新しいカンプト
テシン誘導体を有効成分としてなる医薬組成物を提供す
るものである。また、本発明は、当該新規カンプトテシ
ン誘導体を有効成分としてなる抗腫瘍薬を提供するもの
である。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々検討
を重ねた結果、反応性基を有する新規カンプトテシン化
合物およびそれにアミノ酸またはペプチドが結合した化
合物が、それ自体優れた抗腫瘍作用を有するとともに、
それとカルボキシル基を有する多糖類とを結合させた最
終物であるカンプトテシン誘導体が、著しく強い抗腫瘍
作用を有すると共に毒性が低いことを見出し、本発明を
完成した。

【０００９】すなわち、本発明は、下記の一般式

【００１０】

【化３】

【００１１】［式中、Ｒ¹は置換または非置換低級アル
キル基、Ｘ¹は式：−ＮＨＲ²（Ｒ²は水素原子または低
級アルキル基を表す）または−ＯＨで示される基、Ａｌ
ｋは酸素原子が介在していることもある直鎖または分枝
鎖アルキレン基を表す］で示されるカンプトテシン化合
物とカルボキシル基を有する多糖類とがアミノ酸または
ペプチドを介して結合してなるカンプトテシン誘導体を
有効成分としてなる医薬組成物である。

【００１２】また、本発明は、上記カンプトテシン誘導
体を有効成分としてなる抗腫瘍薬である。

【００１３】

【発明の実施の形態】本発明の有効成分であるカンプト
テシン誘導体としては、カンプトテシン化合物［Ｉ］と
カルボキシル基を有する多糖類とがアミノ酸またはペプ
チドを介して結合してなるものをあげることができる。

【００１４】その具体例としては、化合物［Ｉ］のＸ¹
とカルボキシル基を有する多糖類とがアミノ酸またはペ
プチドを介して結合してなるカンプトテシン誘導体をあ
げることができる。

【００１５】また、多糖類のカルボキシル基の一部また
は全部とアミノ酸またはペプチドのアミノ基が酸アミド
結合し、そのアミノ酸またはペプチドにおけるカルボキ
シル基の全部または一部と化合物［Ｉ］のＸ¹とが酸ア
ミド結合またはエステル結合しているカンプトテシン誘
導体をあげることができる。

【００１６】より具体的には、多糖類のカルボキシル基
の一部または全部とアミノ酸またはペプチドのＮ末端ア
ミノ基が酸アミド結合し、そのアミノ酸またはペプチド
のＣ末端カルボキシル基と化合物［Ｉ］のＸ¹とが酸ア
ミド結合またはエステル結合しているカンプトテシン誘
導体等をあげることができる。

【００１７】本発明の有効成分である式［Ｉ］で示され
る化合物における各置換基はつぎの基を含む。

【００１８】Ｒ¹における低級アルキル基およびＸ¹が
式：−ＮＨＲ²である場合のＲ²における低級アルキル基
としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基
等の炭素数１〜４個のアルキル基が挙げられれ、なかで
も、エチル基が好ましい。

【００１９】Ｒ¹における低級アルキル基の置換基とし
ては、保護されていてもよい水酸基、保護されていても
よいメルカプト基、保護されていてもよいアミノ基等
（保護基としては、例えば、アルキル基またはアシル
基）を挙げることができる。

【００２０】Ａｌｋとしての「酸素原子が介在している
こともある直鎖または分枝鎖アルキレン基」としては、
メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン
基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチ
レン基、１−メチルエチレン基、１−メチルプロピレン
基、２−メチルプロピレン基等の炭素数１〜６個の直鎖
または分枝鎖アルキレン基、および−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−
ＣＨ₂ＣＨ₂−，−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ
₂−，−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂−，−Ｃ
Ｈ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂−等の一個
またはそれ以上の酸素原子が介在している炭素数２〜６
個の直鎖または分枝鎖アルキレン基が挙げられる。

【００２１】このうち、Ａｌｋとしては、酸素原子が介
在していない直鎖または分枝鎖アルキレン基がこのまし
く、なかでも、酸素原子が介在していない直鎖アルキレ
ン基、とりわけ、トリメチレン基、テトラメチレン基ま
たはペンタメチレン基が好ましい。

【００２２】また、本発明の有効成分である化合物
［Ｉ］のうち、Ｘ¹−Ａｌｋ−Ｏ−がカンプトテシン骨
格１０位に結合している化合物が、好ましい。

【００２３】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のう
ち、Ｘ¹が式：−ＮＨＲ²である下記の式［Ｉ−ａ］

【００２４】

【化４】

【００２５】［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＡｌｋは前記と同
じ］で示されるカンプトテシン化合物が好ましい。

【００２６】また、上記化合物［Ｉ−ａ］のうち、Ｒ¹
が非置換低級アルキル基、Ｒ²が水素原子、Ａｌｋが直
鎖または分岐鎖アルキレン基（酸素原子が介在していな
い）である化合物、なかでも、Ａｌｋが炭素数２〜４個
の直鎖アルキレン基である化合物がより好ましい。

【００２７】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のう
ち、Ｒ¹がエチル基、Ｘ¹−Ａｌｋ−Ｏ−が３−アミノプ
ロピルオキシ基であって、カンプトテシン骨格１０位に
結合している化合物がとりわけ好ましい。

【００２８】本発明における、カンプトテシン化合物
［Ｉ］とアミノ酸またはペプチドを介して結合される
「カルボキシル基を有する多糖類」とは、前記ＷＯ ９
４／１９３７６号に開示されている物質と同じものを含
み、本来的にその構造中にカルボキシル基を有する多糖
類（例えば、ヒアルロン酸、ペクチン酸、アルギン酸、
コンドロイチン、ヘパリンなど）と、本来的にカルボキ
シル基を有さない多糖類（例えば、プルラン、デキスト
ラン、マンナン、キチン、マンノグルカン、キトサンな
ど）にカルボキシル基を導入したものを含む。

【００２９】このうち、多糖類としてはデキストランが
特に好ましく、その平均分子量は２０，０００〜４０
０，０００、とりわけ５０，０００〜１５０，０００
［ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）法、新生化学
実験講座第２０巻第７頁］の範囲であるのが好ましい。

【００３０】本来的にカルボキシル基を有さない多糖類
にカルボキシル基を導入したものとは、そのカルボキシ
ル基を有さない多糖類の、一部もしくは全部の水酸基の
水素原子がカルボキシ−Ｃ_1-4アルキル基で置換されて
いるものを意味する。

【００３１】また、本発明において、「カルボキシル基
を有する多糖類」には、本来的にカルボキシル基を有さ
ない多糖類をいったん還元剤で処理後、一部または全部
の水酸基の水素原子をカルボキシ−Ｃ_1-4アルキル基で
置換したものも含まれる。

【００３２】上記多糖類の水酸基の水素原子と置換され
るカルボキシ−Ｃ_1-4アルキル基のアルキル部分は直鎖
または分枝鎖のいずれであってもよい。

【００３３】カルボキシ−Ｃ_1-4アルキル基の好ましい
例としては、カルボキシメチル基、１−カルボキシエチ
ル基、３−カルボキシプロピル基、１−メチル−３−カ
ルボキシプロピル基、２−メチル−３−カルボキシプロ
ピル基、４−カルボキシブチル基などが挙げられ、特に
カルボキシメチル基、１−カルボキシエチル基が好まし
い。

【００３４】本発明においては、カルボキシル基を有す
る多糖類がカルボキシメチル化されたデキストランまた
はプルランであるものがとくに好ましい。

【００３５】なお、上記のカルボキシアルキル基を導入
する場合、その導入の程度は、糖残基一つあたりのカル
ボキシアルキル基の数（ペプチド鎖がさらにこれらに導
入された基も含む）として定義される「置換度」によっ
て表すことができる。すなわち、

【００３６】

【数１】

【００３７】と表すことができる。なお、以下この置換
度を、カルボキシアルキル基がカルボキシメチル基であ
る場合には「カルボキシメチル（ＣＭ）化度」というこ
とがある。

【００３８】多糖類がプルラン、デキストランまたはマ
ンノグルカンの場合、全ての水酸基が置換された場合に
は置換度は３であり、０．３以上０．８以下が好まし
い。

【００３９】多糖類がキチンである場合、全ての水酸基
が置換された場合には置換度は２であり、０．３以上
０．８以下が好ましい。

【００４０】なお、多糖類が元来カルボキシル基を有す
るものである場合を除き、多糖類分子中に少なくとも１
つのカルボキシアルキル基が存在していることが必要で
ある。従って、この意味で置換度が０である化合物は本
発明の多糖類から除かれる。

【００４１】これらのカルボキシル基を有する多糖類
は、ＷＯ ９４／１９３７６号に記載の方法によって製
造されうる。

【００４２】カンプトテシン化合物［Ｉ］とカルボキシ
ル基を有する多糖類との結合に際して介在させるべきア
ミノ酸としては、天然アミノ酸および合成アミノ酸（Ｄ
−アミノ酸、Ｌ−アミノ酸、これらの混合物を含む）の
いずれも含み、また中性アミノ酸、塩基性アミノ酸およ
び酸性アミノ酸のいずれであってもよい。さらにα−ア
ミノ酸に限らず、β−アミノ酸、γ−アミノ酸、ε−ア
ミノ酸等も含まれる。

【００４３】具体例としては、グリシン、α−アラニ
ン、β−アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、
セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、フェニ
ルアラニン、チロシン、ヒスチジン、トリプトファン、
プロリン、オキシプロリン、γ−アミノ酪酸、ε−アミ
ノカプロン酸等が挙げられる。

【００４４】またペプチドとしては、上記アミノ酸から
導かれるペプチドのほか、鎖中の一部にアミノ酸以外の
化合物を含む場合も包含する。例えば、コハク酸のよう
なジカルボン酸、エチレンジアミンの様なジアミンある
いはエチレングリコールの様なジオールがペプチド鎖の
中にまたは末端に存在していてもよい。

【００４５】また、ペプチド鎖の結合方向は、多糖類の
カルボキシル基にＮ末端から酸アミド結合によって結合
しているのが通常であるが、ペプチド鎖中に塩基性アミ
ノ酸（例えば、リジン）が存在する場合にはそのε−ア
ミノ基を多糖類のカルボキシル基と結合させ、α−アミ
ノ基をペプチド鎖のＣ末端と結合させることによってペ
プチド鎖の結合方向を逆転させてもよい。

【００４６】このようなペプチドは２以上のアミノ酸が
ペプチド結合したもの、すなわちペプチド鎖２以上のも
のであって、好ましくは、ペプチド鎖２〜５のものであ
る。

【００４７】その具体的なペプチドの例としては、例え
ば、グリシル−グリシル−ＬもしくはＤ−フェニルアラ
ニル−グリシン、グリシル−グリシン、グリシル−グリ
シル−グリシン、グリシル−グリシル−グリシル−グリ
シン、グリシル−グリシル−グリシル−グリシル−グリ
シン、ＬもしくはＤ−フェニルアラニル−グリシン、Ｌ
もしくはＤ−チロシル−グリシンまたはＬもしくはＤ−
ロイシル−グリシンおよび鎖中にこの配列を含むペプチ
ド鎖が挙げられる（ここで、これらペプチドおよびこれ
ら配列を含むペプチド鎖のＮ末端側が多糖類のカルボキ
シル基に導入される）。

【００４８】これらのペプチドのうち、グリシル−グリ
シル−ＬもしくはＤ−フェニルアラニル−グリシン、グ
リシル−グリシン、グリシル−グリシル−グリシン、グ
リシル−グリシル−グリシル−グリシン、グリシル−グ
リシル−グリシル−グリシル−グリシンまたはＬもしく
はＤ−フェニルアラニル−グリシンがより好ましい。

【００４９】また、これらのうち、グリシル−グリシル
−ＬもしくはＤ−フェニルアラニル−グリシン、グリシ
ル−グリシン、グリシル−グリシル−グリシン、グリシ
ル−グリシル−グリシル−グリシンまたはＬもしくはＤ
−フェニルアラニル−グリシンがとりわけ好ましい。

【００５０】本発明の有効成分としては、前述の化合物
［Ｉ−ａ］とカルボキシメチル化されたデキストランま
たはプルランがペプチドを介して結合してなるカンプト
テシン誘導体が好ましい。

【００５１】該カンプトテシン誘導体のうち、化合物
［Ｉ−ａ］中、Ｒ1が非置換低級アルキル基、Ｒ2が水素
原子、Ａｌｋが直鎖または分岐鎖アルキレン基（酸素原
子が介在していない）である化合物、なかでも、Ａｌｋ
が炭素数２〜４個の直鎖アルキレン基である化合物と、
カルボキシメチル化されたデキストランまたはプルラン
とが、ペプチドを介して結合してなる誘導体がより好ま
しい。

【００５２】このうち、ペプチドがグリシル−グリシル
−ＬもしくはＤ−フェニルアラニル−グリシン、グリシ
ル−グリシン、グリシル−グリシル−グリシン、グリシ
ル−グリシル−グリシル−グリシン、グリシル−グリシ
ル−グリシル−グリシル−グリシンまたはＬもしくはＤ
−フェニルアラニル−グリシンである誘導体がとりわけ
好ましい。

【００５３】また、本発明の有効成分としては、化合物
［Ｉ］のうち、Ｒ1がエチル基、Ｘ1−Ａｌｋ−Ｏ−がア
ミノプロピルオキシ基、アミノブチルオキシ基またはア
ミノペンチルオキシ基である化合物と、カルボキシメチ
ル化されたデキストランまたはプルラン等の多糖類と
が、グリシル−グリシル−ＬもしくはＤ−フェニルアラ
ニル−グリシン、グリシル−グリシン、グリシル−グリ
シル−グリシン、グリシル−グリシル−グリシル−グリ
シン、グリシル−グリシル−グリシル−グリシル−グリ
シンまたはＬもしくはＤ−フェニルアラニル−グリシン
等のペプチドを介して結合してなるカンプトテシン誘導
体がさらに好ましい。

【００５４】該誘導体のうち、Ｘ1−Ａｌｋ−Ｏ−が３
−アミノプロピルオキシ基、４−アミノブチルオキシ基
または５−アミノペンチルオキシ基であって、カンプト
テシン骨格１０位に結合しているものが、とりわけ好ま
しい。

【００５５】さらに、本発明の有効成分としては、化合
物［Ｉ］のうち、Ｒ1がエチル基、Ｘ1−Ａｌｋ−Ｏ−が
３−アミノプロピルオキシ基であって、カンプトテシン
骨格１０位に結合している化合物と、カルボキシメチル
化されたデキストランまたはプルラン等の多糖類とが、
グリシル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−グリシ
ン、グリシル−グリシン、グリシル−グリシル−グリシ
ン、グリシル−グリシル−グリシル−グリシンまたはＬ
もしくはＤ−フェニルアラニル−グリシン等のペプチド
を介して結合してなるカンプトテシン誘導体がとくに好
ましい。

【００５６】本発明の有効成分であるカンプトテシン誘
導体は、所望により、その薬理学的に許容される塩に導
くことができる。そのような塩としては、ナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属の塩、アルギニン塩、リジン塩の
ようなアミノ酸塩などが挙げられる。

【００５７】本発明の有効成分であるカンプトテシン誘
導体またはその薬理的に許容しうる塩は、その分子内
塩、付加塩、溶媒和物あるいは水和物などをいずれも含
む。

【００５８】本発明の有効成分であるカンプトテシン誘
導体またはその薬理的に許容しうる塩は、非経口的（例
えば、静脈注射）に投与するのが好ましく、通常、液剤
（例えば、溶液、懸濁液、エマルジョン）として用いら
れる。

【００５９】本発明の医薬組成物の剤形は、例えば、注
射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液を用いて注
射剤や点滴注射剤とするのが好ましい。

【００６０】本発明の有効成分であるカンプトテシン誘
導体またはその薬理的に許容しうる塩の投与量は、投与
方法、患者の年令、体重、状態等によっても異なるが、
通常、１回あたり、カンプトテシン化合物［Ｉ］［Ｘ1
が式：−ＮＨＲ2である場合には、塩酸塩］に換算し
て、０．０２〜５０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．１〜１０
ｍｇ／ｋｇとなるような範囲で投与するのが好ましい。

【００６１】本発明の医薬組成物は、とりわけ抗腫瘍薬
として好適に用いることができる。すなわち、本発明の
有効成分であるカンプトテシン誘導体またはその薬理的
に許容しうる塩は、優れた抗腫瘍活性を有する。

【００６２】例えば、本発明の有効成分であるカンプト
テシン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩は、ヒト
乳癌ＭＸ−１細胞又はヒト肺癌ＬＸ−１細胞を皮下移植
したヌードマウスにおいて優れた抗腫瘍作用を奏する。

【００６３】また、本発明の有効成分であるカンプトテ
シン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩は、毒性が
低く、例えば、下記式

【００６４】

【化５】

【００６５】で表されるカンプトテシン誘導体をＢＡＬ
Ｂ／Ｃマウスに１日１回３日間静脈内投与（カンプトテ
シン化合物の塩酸塩に換算して８０ｍｇ／ｋｇ／ｄａ
ｙ）し、４９日間観察したが、死亡例は認められなかっ
た。

【００６６】このため、本発明の医薬組成物は、固形腫
瘍［例えば、肺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌、消化器癌
（大腸癌、胃癌、すい癌等）、肝癌、腎癌、前立腺癌、
頭けい部癌、悪性リンパ腫等］、液性腫瘍（例えば、白
血病等）の治療薬に適用することができる。

【００６７】本発明の有効成分であるカンプトテシン誘
導体を製造するには、通常、式［Ｉ］で示される化合物
にアミノ酸またはペプチドを結合させ、ついでこれにカ
ルボキシル基を有する多糖類を反応させて結合させる方
法が採用される。

【００６８】化合物［Ｉ］とアミノ酸またはペプチドと
の反応により、式［Ｉ］中、Ｘ1が式：−ＮＨＲ2のとき
はアミノ酸またはペプチドのＣ末端カルボキシル基との
間で酸アミド結合され、また、Ｘ1が−ＯＨのときはエ
ステル結合される。

【００６９】この際、該酸アミド結合またはエステル結
合にあずからないアミノ酸またはペプチド中の他の官能
基、例えば、Ｎ末端アミノ基また他のカルボキシル基等
は常法により保護しておくのが好ましい。

【００７０】そのような保護基は、一般にアミノ酸の保
護に用いられているものであればとくに制限されない
が、例えばアミノ基の保護基としてはｔ−ブトキシカル
ボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基な
どが、またカルボキシル基の保護基としては低級アルキ
ル基（例えばｔ−ブチル基）、ベンジル基などを挙げる
ことができる。

【００７１】上記酸アミド結合およびエステル結合の形
成は、常法に従って行うことができ、例えば、適当な溶
媒（例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル
等）中、縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド等）の存在下で行うことができる。

【００７２】上記のようにして得られるアミノ酸または
ペプチドが結合したカンプトテシン化合物を、アミノ基
またはカルボキシル基が保護されている場合は必要に応
じてその保護基を常法により除去したのち、カルボキシ
ル基を有する多糖類を反応させることによりカンプトテ
シン誘導体が製造される。この反応により、多糖類のカ
ルボキシル基の一部または全部と、上記カンプトテシン
化合物［Ｉ］に結合したアミノ酸またはペプチドのＮ末
端アミノ基とが酸アミド結合する。

【００７３】カンプトテシン化合物［Ｉ］にアミノ酸ま
たはペプチドが結合したものとカルボキシル基を有する
多糖類との反応は、常法に従って行うことができ、例え
ば、適当な溶媒（例えば、水、エタノール等）中、縮合
剤（例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド塩酸塩等）の存在下で行うこと
ができる。

【００７４】本発明の有効成分であるカンプトテシン誘
導体において、多糖類と薬効成分たるカンプトテシン化
合物［Ｉ］との結合割合は多糖類の種類によって適宜選
択されるが、一般的にカンプトテシン化合物［Ｉ］の含
有率は以下の割合とするのが好ましい。

【００７５】多糖類がプルラン、デキストラン、キチ
ン、マンノグルカンおよびＮ−アセチル−脱Ｎ−硫酸化
ヘパリンの場合には０．１〜２０重量％が好ましく、２
〜１０重量％が特に好ましい。

【００７６】本発明の有効成分であるカンプトテシン誘
導体の平均分子量（ＧＰＣ法で測定）は、多糖類がデキ
ストランである場合、３０，０００〜５００，０００が
好ましく、とりわけ６０，０００〜２００，０００が好
ましい。

【００７７】本発明の有効成分であるカンプトテシン化
合物［Ｉ］は下記反応式１で示す方法で製造される。

【００７８】

【化６】

【００７９】［式中、Ｘ2は保護基−Ｎ（Ｒ2）−または
保護基−Ｏ−を表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1およびＡｌｋは前
記に同じ］ すなわち、アミノカルボニル化合物（１）を公知物質の
ピラノインドリジン（２）（ＥＰ−０２２０６０１−Ａ
を参照）とフリードランダー縮合反応として知られてい
る方法（オルガニック・リアクションズ（Ｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）２８，ｐｐ３７〜２０２，Ｊ
ｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ（１９８２）を参照）によって縮合させ、つい
で保護基を除去することにより目的とするカンプトテシ
ン化合物［Ｉ］を得る。

【００８０】なお、上記の製法において、Ｒ1で示され
る基は該フリードランダー縮合反応後に導入することも
できる。すなわち、出発化合物（１）の代わりに、該化
合物（１）においてＲ1で示される基の代わりに水素を
有する化合物を用い、それを化合物（２）とフリードラ
ンダー縮合反応に付し、ついで得られた縮合生成物に、
式：Ｒ1−ＣＯ−Ｘ（Ｘは水素または反応性基）で示さ
れる誘導体を、例えば、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ
ｌ．３９，２５７４−２５８０（１９９１）に記載のラ
ジカル反応に付し、ついで保護基を除去することにより
化合物［Ｉ］を得る。

【００８１】また、上記反応式１において、アミノカル
ボニル化合物（１）のかわりに、一般式［ＩＩ］：

【００８２】

【化７】

【００８３】［式中、Ｘ3はＲ3−Ｎ（Ｒ2）−またはＲ3
−Ｏ−を表し、Ｒ3はアミノ基の保護されたアミノ酸ま
たはペプチドからカルボキシル基の水酸基を除いた基を
表し、Ｒ1、Ｒ2およびＡｌｋは前記に同じ］で示される
化合物を用いれば、カンプトテシン化合物［Ｉ］にアミ
ノ酸またはペプチドが結合した化合物を直接得ることも
できる。

【００８４】上記の方法において用いられる出発化合物
のアミノカルボニル化合物（１）は、基Ｘ2が保護基−
Ｎ（Ｒ2）−である場合は、例えば下記反応式２で示さ
れる方法で製造される。

【００８５】

【化８】

【００８６】［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＡｌｋは前記に同
じ、Ｒ3は置換もしくは非置換低級アルケニル基または
アルキル基、Ｒ4は保護されたアミノアルキル基、Ｐｒ
ｏｔは保護基、Ｔはトシル基またはメシル基を意味す
る］ すなわち、アミノアルカノールに保護基を導入して保護
されたアミノアルカノール（ａ）を得、これをトシル化
またはメシル化して水酸基を活性化した化合物（ｂ）を
得る。一方、水酸基置換ｏ−ニトロベンズアルデヒドに
グリニヤール試薬（Ｒ3ＭｇＢｒ）を作用させ、得られ
る化合物（ｃ）に、先に調製した活性化した保護アミノ
アルカノール（ｂ）を反応させてフェノール性水酸基を
アルキル化した化合物（ｄ）を得、これを酸化剤、例え
ば活性二酸化マンガンで処理してケトン（ｅ）とし、つ
いでこれを適当な接触還元用触媒、例えばＰｄ−Ｃの存
在下に接触還元することにより化合物（１1）を得る。
なお、この化合物（１1）は単離できるが、単離精製す
ることなく、そのまま化合物（２）との縮合反応に使用
することもできる。

【００８７】また上記反応式１におけるアミノカルボニ
ル化合物（１）のうち、Ｘ2が保護基−Ｏ−である化合
物は、例えば下記反応式３で示される方法によって製造
される。

【００８８】

【化９】

【００８９】［式中、Ａｌｋ、Ｒ1およびＲ3は前記に同
じ、Ｒ5は低級アルキル基、Ｘ3はハロゲン原子、Ｒ6は
ヒドロキシアルキル基、Ｒ7は保護されたヒドロキシア
ルキル基を意味する］ すなわち、水酸基置換ｏ−ニトロベンズアルデヒド ジ
アルキルアセタールにヒドロキシアルキルハライドを作
用させてフェノール性水酸基をヒドロキシアルキル化
し、そのヒドロキシアルキル基の水酸基を例えば、ｔ−
ブチルジメチルシリル基等で保護した後、得られたアセ
タールを加水分解してアルコキシ置換ｏ−ニトロベンズ
アルデヒド誘導体を得、ついでこれに前記反応式２の方
法と同様にグリニヤール試薬を反応させ、得られる化合
物（ｄ1）を上記反応式２と同様に酸化して化合物（ｅ
1）を得、さらに接触還元して化合物（ｌ¹1）を得る。

【００９０】また、上記反応式２において、ケトン
（ｅ）のＲ4におけるアミノ基の保護基を常法により除
去したのち、化合物［Ｉ］の場合と同様に、アミノ基の
保護されたアミノ酸またはペプチドと反応させて、ペプ
チド結合させ、生成物をケトン（ｅ）と同様に接触還元
するか、または、上記反応式３において、化合物（ｅ
1）の水酸基の保護基を常法により除去した後、化合物
［Ｉ］の場合と同様に、アミノ基の保護されたアミノ酸
またはペプチドと反応させて、エステル結合させ、生成
物をケトン体（ｅ1）と同様に接触還元すれば、化合物
［ＩＩ］を得ることもできる。

【００９１】

【実験例】

実験例１〔ヒト乳癌ＭＸ−１細胞に対する作用〕 （１）継代ＭＸ−１担癌ヌードマウスから腫瘍を摘出後
細切し、約３ｍｍ角の腫瘍組織片を作製し、８週齢雄性
ヌードマウスの腹側部皮下に移植する。

【００９２】（２）腫瘍の長径及び短径を計測し、下式
（１）に従って求めた推定腫瘍体積が１００−３００ｍ
ｍ3の範囲に増殖した時点で一群５匹とし、治療開始す
る。

【００９３】ここで、投与検体は、対応するカンプトテ
シン化合物［Ｉ］［Ｘ1が式：−ＮＨＲ2である場合に
は、塩酸塩］に換算して、０．７５ｍｇ／ｍｌの濃度と
なる様に生理食塩水で希釈し、単回で７．５ｍｇ／ｋｇ
静脈内投与する。

【００９４】（３）検体投与後２８日又は３１日まで腫
瘍の長径及び短径を測定し、下式（１）に従い、マウス
１匹毎に推定腫瘍体積を計算する。

【００９５】

【数２】

【００９６】（４）マウス１匹毎に各計測日の相対腫瘍
体積比（投与開始日の腫瘍体積に対する各計測日の腫瘍
体積比）を計算し、各群の平均相対腫瘍体積比を求め、
実験期間中の腫瘍の増殖抑制率を下式（２）に従い、算
出する。

【００９７】

【数３】

【００９８】（５）各投与検体の最大増殖抑制率（％）
（実験期間中に算出した該増殖抑制率のうち各投与検体
において最大となったもの）は、下記第１表記載の通り
である。

【００９９】

【表１】

【０１００】実験例２〔ヒト肺癌ＬＸ−１細胞に対する
作用〕 （１）継代ＬＸ−１担癌ヌードマウスから腫瘍を摘出後
細切し、約３ｍｍ角の腫瘍組織片を作製し、８週齢雄性
ヌードマウスの腹側部皮下に移植する。

【０１０１】（２）腫瘍の長径及び短径を計測し、前記
実験例１の式（１）に従って求めた推定腫瘍体積が１０
０−３００ｍｍ3の範囲に増殖した時点で一群５匹と
し、治療開始する。

【０１０２】ここで、投与検体は、対応するカンプトテ
シン化合物［Ｉ］［Ｘ1が式：−ＮＨＲ2である場合に
は、塩酸塩］に換算して、４ｍｇ／ｍｌの濃度となる様
に生理食塩水で希釈し、単回で６０ｍｇ／ｋｇ静脈内投
与する。

【０１０３】（３）検体投与後２６日まで腫瘍の長径及
び短径を測定し、前記実験例１の式（１）に従い、マウ
ス１匹毎に推定腫瘍体積を計算する。

【０１０４】（４）マウス１匹毎に各計測日の相対腫瘍
体積比（投与開始日の腫瘍体積に対する各計測日の腫瘍
体積比）を計算し、各群の平均相対腫瘍体積比を求め、
実験期間中の腫瘍の増殖抑制率を前記実験例１の式
（２）に従い、算出する。

【０１０５】（５）各投与検体の最大増殖抑制率（％）
（実験期間中に算出した該増殖抑制率のうち各投与検体
において最大となったもの）は、下記第２表記載の通り
である。

【０１０６】

【表２】

【０１０７】

【製造例】本発明の有効成分である化合物およびその製
法を以下の製造例によってさらに具体的に説明するが、
本発明の有効成分はこれらに限定されない。

【０１０８】製造例１ １０−（３’−アミノプロピルオキシ）−７−エチル−
（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩の合成 （１）３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパノール
の合成 ３−アミノプロパノール６．０ｇを塩化メチレン５０ｍ
ｌに溶解し氷冷撹拌下にてジ−ｔ−ブチルジカルボネー
ト１８．３ｇを滴下する。室温２時間撹拌後反応液を濃
縮、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し
て無色油状の３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパ
ノール１３．９８ｇを得る。

【０１０９】収率：９９．９％ ＩＲ（Ｎｅａｔ）：ν_max ^cm-1＝３３８０，１７９０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝１７６（Ｍ＋Ｈ⁺） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ^TMS＝１．４５
（９Ｈ，ｓ），１．６２−１．７２（２Ｈ，ｍ），３．
０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．２９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２
Ｈｚおよび６Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２
Ｈｚおよび６Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）。

【０１１０】（２）３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
プロピル トシレートの合成 ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパノール１０．
０ｇを塩化メチレン１００ｍｌに溶解し氷冷撹拌下にて
トリエチルアミン８．６６ｇ並びにトシルクロリド１
６．３ｇを加え、室温一夜撹拌する。反応液を濃縮し、
残渣を水−酢酸エチルに溶解後、有機層を分離、飽和食
塩水洗、硫酸ナトリウム乾燥後溶媒留去、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して淡黄色油状の３
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル トシレート
１５．３７ｇを得る。

【０１１１】収率：８２％ ＩＲ（Ｎｅａｔ）：ν_max ^cm-1＝３４００，３３４０，
１７００，１６００ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋Ｎａ⁺） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ^TMS＝１．４２
（９Ｈ，ｓ），１．７８−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．
４５（３Ｈ，ｓ），３．１１−３．２２（２Ｈ，ｍ），
４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．５−４．６５
（１Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７７−７．８３（２Ｈ，ｍ）。

【０１１２】（３）１−（５’−ヒドロキシ−２’−ニ
トロフェニル）−２−プロペン−１−オールの合成 ５−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒド６．０ｇ
を乾燥テトラヒドロフラン９０ｍｌに溶解し、−７８℃
で撹拌下、２．３当量のビニルマグネシウムブロミドを
滴下する。徐々に昇温して反応終了後、１Ｎ−塩酸を加
え、酢酸エチル抽出、有機層を分離、飽和食塩水洗、硫
酸ナトリウム乾燥後溶媒留去、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製して黄褐色粉末状の１−（５’
−ヒドロキシ−２’−ニトロフェニル）−２−プロペン
−１−オール５．０９ｇを得る。

【０１１３】収率：７３％ 融点：１２６−１３０℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３４４０，１６００ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝１９５（Ｍ⁺） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ^TMS＝２．４
（１Ｈ，ｂｒ），５．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５
Ｈｚおよび１．５Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１７Ｈｚおよび１．５Ｈｚ），５．８９（１Ｈ，ｍ），
６．０８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１０．５Ｈｚ
および５Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚお
よび３Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），９．９０（１Ｈ，
ｂｒｓ）。

【０１１４】（４）１−［５’−（３”−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノプロピルオキシ）−２’−ニトロフェ
ニル］−２−プロペン−１−オールの合成 １−（５’−ヒドロキシ−２’−ニトロフェニル）−２
−プロペン−１−オール２．０ｇを乾燥ＤＭＦ１００ｍ
ｌに溶解し、ヨウ化ナトリウム１当量及び炭酸カリウム
並びに３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル ト
シレート１．５当量を加える。５０℃にて６時間撹拌
後、酢酸エチルを加え、飽和食塩水洗、硫酸ナトリウム
乾燥する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製して淡褐色カラメル状の１−［５’−（３”−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノプロピルオキシ）−２’−ニ
トロフェニル］−２−プロペン−１−オール３．５３ｇ
を得る。

【０１１５】収率：９８％ ＩＲ（Ｎｅａｔ）：ν_max ^cm-1＝３４００，１６９０，
１６８０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋Ｎａ⁺） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ^TMS＝１．４４
（９Ｈ，ｓ），１．９６−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．
８０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．
５Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．８
（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．
５Ｈｚおよび１．５Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１７Ｈｚおよび１．５Ｈｚ），５．９２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７Ｈ
ｚ，１０．５Ｈｚおよび５Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚおよび３Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝３Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。

【０１１６】（５）１−［５’−（３”−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノプロピルオキシ）−２’−ニトロフェ
ニル］−２−プロペン−１−オンの合成 １−（５’−（３”−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプ
ロピルオキシ）−２’−ニトロフェニル）−２−プロペ
ン−１−オール９．６６ｇをクロロホルム３００ｍｌに
溶解し、活性二酸化マンガン７２ｇを加えて加熱環流す
る。反応終了後、無機物をセライト濾過して除き、濾液
を濃縮、５０℃にて６時間撹拌後、酢酸エチルを加え、
飽和食塩水洗、硫酸ナトリウム乾燥する。シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して黄色の１−
［５’−（３”−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピ
ルオキシ）−２’−ニトロフェニル］−２−プロペン−
１−オン６．０１ｇを得る。

【０１１７】融点：６５−７１℃ 収率：６３％ ＩＲ（Ｎｅａｔ）：ν_max ^cm-1＝３３５０，１７００ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋Ｈ⁺） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ^TMS＝１．４４
（９Ｈ，ｓ），１．９８−２．１８（２Ｈ，ｍ），３．
２８−３．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．０
８−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），６．
０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），６．６２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚおよび１０．５Ｈｚ），
６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚおよび３Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。

【０１１８】（６）１−［５’−（３”−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノプロピルオキシ）−２’−アミノフェ
ニル］−プロパン−１−オンの合成 １−［５’−（３”−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプ
ロピルオキシ）−２’−ニトロフェニル］−２−プロペ
ン−１−オン３２５ｍｇをエタノール１５ｍｌに溶解
し、１０％パラジウム炭素４０ｍｇを加えた後、水素気
流下１．５時間撹拌する。触媒を濾過して除き、濾液を
濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
して黄色粉末状の１−［５’−（３”−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノプロピルオキシ）−２’−アミノフェニ
ル］−プロパン−１−オン２４８ｍｇを得る。

【０１１９】融点：１１２−１１５℃ 収率：８３％ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３４５０，３４０
０，３３４０，１７００，１６５０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋Ｈ⁺） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ^TMS＝１．２１
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），
１．９０−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．
５Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），
４．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），５．９６（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９５
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚおよび３Ｈｚ），７．２４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）。

【０１２０】（７−１）１０−（３’−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノプロピルオキシ）−７−エチル−（２０
Ｓ）−カンプトテシンの合成 １−［５’−（３”−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプ
ロピルオキシ）−２’−アミノフェニル］−プロパン−
１−オン４．５４ｇをエタノール２００ｍｌに溶解し、
（４Ｓ）−７，８−ジヒドロ−４−エチル−４−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｆ］インドリジン−３，
６，１０（４Ｈ）−トリオン１．８５ｇおよびｐ−トル
エンスルホン酸１３４ｍｇを加え、加熱環流する。反応
終了後溶媒留去、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
により分離精製して淡黄色粉末状の１０−（３’−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノプロピルオキシ）−７−エチ
ル−（２０Ｓ）−カンプトテシン２．４７ｇを得る。

【０１２１】融点：１９６−２０１℃（分解） 収率：６４％ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３４５０，３３８
５，１７４０，１７１５，１６８５，１６６５，１６２
０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝５５０（Ｍ＋Ｈ⁺） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ^TMS＝１．０３
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３９（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．８２−
１．９８（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１６（２Ｈ，
ｍ），３．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４
１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｓ），
４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．８４（１Ｈ，
ｂｒｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），５．２９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），５．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈ
ｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．４３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚおよび３Ｈｚ），７．６０
（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。

【０１２２】（７−２）１０−（３’−アセチルアミノ
プロピルオキシ）−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプト
テシンの合成 対応原料化合物から上記（１）〜（７−１）と同様にし
て、１０−（３’−アセチルアミノプロピルオキシ）−
７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシンを得る。

【０１２３】融点：２４０−２４５℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３４０５，３３３
０，１７３０，１６８０，１６５５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ⁺） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．８２（３Ｈ，ｓ），１．８
０−２．０（４Ｈ，ｍ），３．１−３．２（２Ｈ，
ｍ），３．２６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３Ｈｚおよび６Ｈ
ｚ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．２６
（２Ｈ，ｓ），５．４２（２Ｈ，ｓ），６．５１（１
Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ
および３Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），
８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。

【０１２４】（８−１）１０−（３’−アミノプロピル
オキシ）−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩
酸塩の合成 １０−（３’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル
オキシ）−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン６
４１ｍｇをジオキサン１０ｍｌに溶解し、氷浴上撹拌し
ながら１８％塩酸−ジオキサン１１ｍｌを滴下する。室
温撹拌、反応終了後イソプロピルエーテル１５ｍｌを加
え撹拌、析出した粉末を濾取、エーテル洗後、減圧乾燥
して、得られた粉末を水に溶解後、凍結乾燥して黄色粉
末状の１０−（３’−アミノプロピルオキシ）−７−エ
チル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩５６３ｍｇを
得る。

【０１２５】融点：２１８℃以上（分解） 収率：９９％ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３３７０，１７４
５，１６５５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝４５０［（Ｍ−Ｃｌ^-）⁺］ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝８Ｈｚ），１．７８−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．
０８−２．１９（２Ｈ，ｍ），３．０−３．１（２Ｈ，
ｍ），３．１３−３．２５（２Ｈ，ｍ），４．３２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．３２（２Ｈ，ｓ），５．４
３（２Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．５−７．
５６（２Ｈ，ｍ），７．９９（３Ｈ，ｂｒｓ），８．１
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）。

【０１２６】（８−２）１０−（３’−アミノプロピル
オキシ）−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩
酸塩の合成 （７−２）の生成物を塩酸−メタノールで処理すること
により、１０−（３’−アミノプロピルオキシ）−７−
エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩を得る。本
品の物理化学定数は上記（８−１）の生成物と一致す
る。

【０１２７】製造例２ １０−（２’−アミノエチルオキシ）−７−エチル−
（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩の合成 製造例１と同様にして、黄色粉末の１０−（２’−アミ
ノエチルオキシ）−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプト
テシン塩酸塩を得る。

【０１２８】融点：２４９℃以上（分解） 収率：９７％ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３４００，１７４
５，１６５５，１６２０Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝４３６
［（Ｍ−Ｃｌ^-）⁺］ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．８０−１．９４（２Ｈ，
ｍ），３．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．２７−
３．３７（２Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），５．３１（２Ｈ，ｓ），５．４３（２Ｈ，ｓ），
７．２８（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．５８（２Ｈ，
ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），８．３１
（３Ｈ，ｂｒｓ）。

【０１２９】製造例３ １０−（５’−アミノペンチルオキシ）−７−エチル−
（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩の合成 製造例１と同様にして、黄色粉末状の１０−（５’−ア
ミノペンチルオキシ）−７−エチル−（２０Ｓ）−カン
プトテシン塩酸塩を得る。

【０１３０】融点：１７９℃以上（分解） 収率：９８％ ＩＲ（ＫＢｒ）：ν_max ^cm-1＝３４２０，１７４５，１
６６０，１６１５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝４７８［（Ｍ−Ｃｌ^-）⁺］ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４９−１．５９（２Ｈ，
ｍ），１．６３−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．８０−
１．９１（４Ｈ，ｍ），２．７７−２．８８（２Ｈ，
ｍ），３．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．２１
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．２９（２Ｈ，ｓ），
５．４３（２Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．４
８−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．９８（３Ｈ，ｂｒ
ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。

【０１３１】製造例４ ９−（３’−アミノプロピルオキシ）−７−エチル−
（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩の合成 製造例１と同様にして、９−（３’−アミノプロピルオ
キシ）−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸
塩を得る。

【０１３２】製造例５ １１−（３’−アミノプロピルオキシ）−７−エチル−
（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩の合成 製造例１と同様にして、１１−（３’−アミノプロピル
オキシ）−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩
酸塩を得る。

【０１３３】製造例６ １０−［２’−（２”−アミノエチルオキシ）エチルオ
キシ］−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸
塩の合成 製造例１と同様にして、黄色粉末状の１０−［２’−
（２”−アミノエチルオキシ）エチルオキシ］−７−エ
チル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩を得る。

【０１３４】融点：１３５℃以上（徐々に分解） ＩＲ（ＫＢｒ）：ν_max ^cm-1＝３４０５，１７４５，１
６５５，１６１５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝４８０［（Ｍ−Ｃｌ^-）⁺］ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．８０−１．９４（２Ｈ，
ｍ），２．９７−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．２０（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ），３．８９−３．９２（２Ｈ，ｍ），４．
３８−４．４０（２Ｈ，ｍ），５．３０（２Ｈ，ｓ），
５．４３（２Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．５
２−７．５６（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．５Ｈｚ），８．０４−８．２３（３Ｈ，ｂｒｓ）。

【０１３５】製造例７ １０−（３’−メチルアミノプロピルオキシ）−７−エ
チル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩の合成 製造例１と同様にして、黄色粉末状の１０−（３’−メ
チルアミノプロピルオキシ）−７−エチル−（２０Ｓ）
−カンプトテシン塩酸塩を得る。

【０１３６】融点：１８０℃以上（分解） 収率：９７％ ＩＲ（ＫＢｒ）：ν_max ^cm-1＝３４１０，１７４５，１
６６０，１６１５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝４６４［（Ｍ−Ｃｌ^-）⁺］ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．８０−１．９４（２Ｈ，
ｍ），２．１５−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．５７−
２．６１（３Ｈ，ｍ），３．１７−３．２４（４Ｈ，
ｍ），４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．３１
（２Ｈ，ｓ），５．４３（２Ｈ，ｓ），７．２８（１
Ｈ，ｓ），７．５２−７．５５（２Ｈ，ｍ），８．１０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），９．００（２Ｈ，ｂｒ
ｓ）。

【０１３７】製造例８ １０−［３’−（Ｌ−チロシルアミノ）プロピルオキ
シ］−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩
の合成 （１）１０−［３’−（ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
チロシルアミノ）プロピルオキシ］−７−エチル−（２
０Ｓ）−カンプトテシンの合成 １０−（３’−アミノプロピルオキシ）−７−エチル−
（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩２００ｍｇを乾燥Ｄ
ＭＦ１０ｍｌに溶解し、氷冷下撹拌しながらｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｌ−チロシン１３９ｍｇ、トリエチルア
ミン４４ｍｇ、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド８５ｍ
ｇ、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩９５ｍｇを順次加える。触
媒量の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加え
た後室温撹拌し、反応終了後溶媒留去、クロロホルム抽
出、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精
製して淡黄色粉末状の１０−［３’−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｌ−チロシルアミノ）プロピルオキシ］−７
−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン１８１ｍｇを得
る。

【０１３８】収率：６２％ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３２８０，１７５
０，１７１０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝７３５（Ｍ＋Ｎａ⁺） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ^TMS＝０．９２
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．７５−２．
０２（４Ｈ，ｍ），２．８６−３．１０（４Ｈ，ｍ），
３．３−３．６（２Ｈ，ｍ），３．８−４．０（２Ｈ，
ｍ），４．２４−４．３８（１Ｈ，ｍ），４．７８（１
Ｈ，ｂｒｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．２１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），５．２６−５．３７（１
Ｈ，ｍ），５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），
６．５６（１Ｈ，ｂｒ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．２
２−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｓ），
８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。

【０１３９】（２）１０−［３’−（Ｌ−チロシルアミ
ノ）プロピルオキシ］−７−エチル−（２０Ｓ）−カン
プトテシン塩酸塩の合成 １０−［３’−（ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−チロシ
ルアミノ）プロピルオキシ］−７−エチル−（２０Ｓ）
−カンプトテシン１５７ｍｇをジオキサン５ｍｌに溶解
し、氷浴上撹拌しながら１８％塩酸−ジオキサン２ｍｌ
を滴下する。室温撹拌、反応終了後イソプロピルエーテ
ル２０ｍｌを加え撹拌、析出した粉末を濾取、エーテル
洗後、減圧乾燥し、水に溶解後凍結乾燥して、黄色粉末
状の１０−［３’−（Ｌ−チロシルアミノ）プロピルオ
キシ］−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸
塩１２０ｍｇを得る。

【０１４０】融点：１９０℃以上（分解） 収率：８４％ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３３７５，３２４
０，１７４０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝６１３［（Ｍ−Ｃｌ^-）⁺］ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝８Ｈｚ），１．７５−１．９８（４Ｈ，ｍ），２．
９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．１４−３．４３
（４Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．０５−４．２３（２Ｈ，ｍ），５．３０（２Ｈ，
ｓ），５．４３（２Ｈ，ｓ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．５Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．４３−７．５４（２
Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３
（３Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）。

【０１４１】製造例９ １０−［３’−（グリシルアミノ）プロピルオキシ］−
７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩の合成 製造例８と同様にして、黄色粉末状の１０−［３’−
（グリシルアミノ）プロピルオキシ］−７−エチル−
（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩を得る。

【０１４２】融点：１９０℃以上（分解） 収率：９３％ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３３５５，３２２
５，１７４５，１６５５Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝５０７
［（Ｍ−Ｃｌ^-）⁺］ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．７９−１．９４（２Ｈ，ｍ），
１．９４−２．０６（２Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，
ｑ），３．３７（２Ｈ，ｑ），３．５２−３．６０（２
Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．２
９（２Ｈ，ｓ），５．４３（２Ｈ，ｓ），７．２９（１
Ｈ，ｓ），７．４７−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．５１
（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．２０（３Ｈ，ｍ），８．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
５Ｈｚ）。

【０１４３】製造例１０ １０−［３’−（Ｌ−セリルアミノ）プロピルオキシ］
−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩の合
成 （１）１０−［３’−（ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
セリルアミノ）プロピルオキシ］−７−エチル−（２０
Ｓ）−カンプトテシンの合成 １０−（３’−アミノプロピルオキシ）−７−エチル−
（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩３２０ｍｇを用い
て、前記製造例８−（１）と同様に処理し、淡黄色粉末
状の１０−［３’−（ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−セ
リルアミノ）プロピルオキシ］−７−エチル−（２０
Ｓ）−カンプトテシン３５１ｍｇを得る。

【０１４４】融点：１２３−１２９℃ 収率：８４％ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３３０５，１７５
０，１７０５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝６３７（Ｍ＋Ｈ⁺） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ^TMS＝１．００
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．７−１．９５
（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．
９４−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．６４（２
Ｈ，ｍ），３．６６−３．７７（２Ｈ，ｍ），４．１２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６Ｈｚ），４．２−４．３（１Ｈ，ｍ），５．０５（２
Ｈ，ｓ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），５．
７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），５．７４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１３−７．２４（１Ｈ，
ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚおよび３Ｈ
ｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ）。

【０１４５】（２）１０−［３’−（Ｌ−セリルアミ
ノ）プロピルオキシ］−７−エチル−（２０Ｓ）−カン
プトテシン塩酸塩の合成 前記製造例８−（２）と同様にして、黄色粉末状の１０
−［３’−（Ｌ−セリルアミノ）プロピルオキシ］−７
−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩２６２ｍ
ｇを得る。

【０１４６】融点：１７３−１７７℃（分解） 収率：８８％ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３３５０，３２４
０，１７４５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝５３７［（Ｍ−Ｃｌ^-）⁺］ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝８Ｈｚ），１．７７−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．
９５−２．０７（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．２６（２
Ｈ，ｍ），３．３２−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．６８
−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．８６（１Ｈ，
ｍ），４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．３０
（２Ｈ，ｓ），５．４３（２Ｈ，ｓ），７．２９（１
Ｈ，ｓ），７．４８−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．５１
（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），８．１７−８．２８（３Ｈ，ｍ），８．７２（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）。

【０１４７】製造例１１ １０−［３’−（Ｌ−フェニルアラニル−グリシルアミ
ノ）プロピルオキシ］−７−エチル−（２０Ｓ）−カン
プトテシン塩酸塩の合成 （１）１０−［３’−（ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
フェニルアラニル−グリシルアミノ）プロピルオキシ］
−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシンの合成 １０−（３’−アミノプロピルオキシ）−７−エチル−
（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩２００ｍｇを乾燥Ｄ
ＭＦ２０ｍｌに溶解し、氷冷下撹拌しながらｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｌ−フェニルアラニルグリシン１９９ｍ
ｇ、トリエチルアミン４４ｍｇ、Ｎ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール２８ｍｇおよび１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１１８ｍ
ｇを順次加える。触媒量の４−ジメチルアミノピリジン
を加えた後室温撹拌し、反応終了後溶媒留去、クロロホ
ルム抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
分離精製して淡黄色粉末状の１０−［３’−（ｔ−ブト
キシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−グリシルアミ
ノ）プロピルオキシ］−７−エチル−（２０Ｓ）−カン
プトテシン２２８ｍｇを得る。

【０１４８】収率：７３％ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３３００，１７５
０，１６５５，１６２５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝７５４（Ｍ＋Ｈ⁺） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ^TMS＝１．０２
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．８１−１．９７
（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．
９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚおよび８Ｈｚ），３．
０１−３．１６（２Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１４Ｈｚおよび６Ｈｚ），３．３９−３．６２（２
Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｍ），４．１２−４．２７
（３Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１６．５Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５
Ｈｚ），６．７（１Ｈ，ｂｒ），６．９（１Ｈ，ｂ
ｒ），７．０９−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．１８−
７．３３（５Ｈ，ｍ），７．３５−７．４３（１Ｈ，
ｍ），７．５５（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ）。

【０１４９】（２）１０−［３’−（Ｌ−フェニルアラ
ニル−グリシルアミノ）プロピルオキシ］−７−エチル
−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩の合成 １０−［３’−（ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニ
ルアラニル−グリシルアミノ）プロピルオキシ］−７−
エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン１９７ｍｇをジオ
キサン５ｍｌに溶解し、氷浴上撹拌しながら１８％塩酸
−ジオキサン２．５ｍｌを滴下する。室温撹拌、反応終
了後イソプロピルエーテル３０ｍｌを加え撹拌、析出し
た粉末を濾取、エーテル洗後、減圧乾燥し、得られた粉
末を水に溶解後凍結乾燥することにより、黄色粉末状の
１０−［３’−（Ｌ−フェニルアラニルグリシルアミ
ノ）プロピルオキシ］−７−エチル−（２０Ｓ）−カン
プトテシン塩酸塩１５２ｍｇを得る。

【０１５０】融点：１９０℃以上（分解） 収率：８４％ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３２３０，１７４５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝６５４［（Ｍ−Ｃｌ^-）⁺］ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ），１．７８−１．９３（２Ｈ，ｍ），１．
９３−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１３．５Ｈｚおよび７．５Ｈｚ），３．１１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚおよび６Ｈｚ），３．１−
３．２５（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．３８（２Ｈ，
ｍ），３．６−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．
９（１Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｍ），４．２５（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．２９（２Ｈ，ｓ），５．４
３（２Ｈ，ｓ），７．２−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．
５０（１Ｈ，ｓ），７．４７−７．５５（１Ｈ，ｍ），
８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，
ｍ），８．４（３Ｈ，ｂｒｓ），８．９２（１Ｈ，
ｍ）。

【０１５１】上記製造例１１と同様にして下記製造例１
２〜１５の化合物を得る。

【０１５２】製造例１２ １０−［２’−（Ｌ−フェニルアラニル−グリシルアミ
ノ）エチルオキシ］−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプ
トテシン塩酸塩。

【０１５３】製造例１３ ９−［３’−（Ｌ−フェニルアラニル−グリシルアミ
ノ）プロピルオキシ］−７−エチル−（２０Ｓ）−カン
プトテシン塩酸塩。

【０１５４】製造例１４ １１−［３’−（Ｌ−フェニルアラニル−グリシルアミ
ノ）プロピルオキシ］−７−エチル−（２０Ｓ）−カン
プトテシン塩酸塩。

【０１５５】製造例１５ １０−［３’−（Ｌ−チロシル−グリシルアミノ）プロ
ピルオキシ］−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシ
ン塩酸塩。

【０１５６】製造例１６ １０−［３’−（グリシル−グリシル−Ｌ−フェニルア
ラニル−グリシルアミノ）プロピルオキシ］−７−エチ
ル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩の合成（１）１
０−［３’−（ｔ−ブトキシカルボニル−グリシル−グ
リシル−Ｌ−フェニルアラニル−グリシルアミノ）プロ
ピルオキシ］−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシ
ンの合成 １０−（３’−アミノプロピルオキシ）−７−エチル−
（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩６５０ｍｇを用いて
製造例１１−（１）と同様に合成し、淡黄色粉末状の１
０−［３’−（ｔ−ブトキシカルボニル−グリシル−グ
リシル−Ｌ−フェニルアラニル−グリシルアミノ）プロ
ピルオキシ］−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシ
ン７１４ｍｇを得る。

【０１５７】収率：６２％ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３２９０，１７５
０，１６５５，１６２５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝８９０（Ｍ＋Ｎａ⁺） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃−ｄ₆ＤＭＳＯ）：δ
^TMS＝１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３
６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，
ｓ），１．８２−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．１２（２
Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚお
よび１０Ｈｚ），３．０５−３．１５（２Ｈ，ｍ），
３．１９−３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚお
よび６Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．
８５（４Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｍ），４．１８
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．４３−４．５４（１
Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１５（２
Ｈ，ｓ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），
５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），５．８５−
５．９５（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．３（６Ｈ，
ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．４２
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚおよび３Ｈｚ），７．５０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ），
７．６１（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．７８（１Ｈ，
ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。

【０１５８】（２）１０−［３’−（グリシル−グリシ
ル−Ｌ−フェニルアラニル−グリシルアミノ）プロピル
オキシ］−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩
酸塩の合成 １０−［３’−（ｔ−ブトキシカルボニル−グリシル−
グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−グリシルアミノ）プ
ロピルオキシ］−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテ
シン６８０ｍｇを用いて製造例８−（２）と同様に脱保
護し、黄色粉末状の１０−［３’−（グリシル−グリシ
ル−Ｌ−フェニルアラニル−グリシルアミノ）プロピル
オキシ］−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩
酸塩５５６ｍｇを得る。

【０１５９】融点：１８５℃以上（分解） 収率：８８％ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３２４０，１７４５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝７６８［（Ｍ−Ｃｌ^-）⁺］ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝８Ｈｚ），１．７９−１．９３（２Ｈ，ｍ），１．
９３−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１４Ｈｚおよび１０Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚおよび４Ｈｚ），３．１−３．２５
（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．４（２Ｈ，ｍ），３．５
３−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｍ），
３．６９（１Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
６Ｈｚおよび６Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
６Ｈｚおよび６Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），４．５２（１Ｈ，ｍ），５．２８（２Ｈ，ｓ），
５．４３（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１９（１Ｈ，
ｍ），７．１９−７．２７（５Ｈ，ｍ），７．３０（１
Ｈ，ｓ），７．４８−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．９１
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ），８．１７（３Ｈ，ｂｒ），８．３６（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），８．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）。

【０１６０】製造例１７ １０−［５’−（グリシル−グリシル−Ｌ−フェニルア
ラニル−グリシルアミノ）ペンチルオキシ］−７−エチ
ル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩の合成 製造例１１−（１）および製造例８−（２）と同様にし
て、黄色粉末状の１０−［５’−（グリシル−グリシル
−Ｌ−フェニルアラニル−グリシルアミノ）ペンチルオ
キシ］−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸
塩を得る。

【０１６１】融点：１８５℃以上（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３２５０，１７４
０，１６６０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝７９６［（Ｍ−Ｃｌ^-）⁺］ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５６−１．６０（４Ｈ，
ｍ），１．７７−１．９４（４Ｈ，ｍ），２．７９−
２．８９（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．２３（５Ｈ，
ｍ），３．５８−３．９０（６Ｈ，ｍ），４．２０（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．４９−４．６０（１Ｈ，
ｍ），５．２９（２Ｈ，ｓ），５．４３（２Ｈ，ｓ），
７．１４−７．２７（５Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，
ｓ），７．４７−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．８５（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），８．０４−８．２０（３Ｈ，ｂｒ），８．３３
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）。

【０１６２】製造例１８ １０−［３’−（Ｎ−（グリシル−グリシル−Ｌ−フェ
ニルアラニル−グリシル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピ
ルオキシ］−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン
塩酸塩 製造例１１−（１）および製造例８−（２）と同様にし
て、黄色粉末状の１０−［３’−（Ｎ−（グリシル−グ
リシル−Ｌ−フェニルアラニル−グリシル）−Ｎ−メチ
ルアミノ）プロピルオキシ］−７−エチル−（２０Ｓ）
−カンプトテシン塩酸塩を得る。

【０１６３】融点：１９０℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３２３０，１７４
５，１６５５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝７８２［（Ｍ−Ｃｌ^-）⁺］ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２９−１．３
４（３Ｈ，ｍ），１．８０−１．９４（２Ｈ，ｍ），
２．００−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．８４
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚおよび１０Ｈｚ），３．０
１（３Ｈ，ｓ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ
および４Ｈｚ），３．１４−３．２５（２Ｈ，ｍ），
３．８２−４．４０（８Ｈ，ｍ），４．２０−４．３０
（２Ｈ，ｍ），４．５３−４．６４（１Ｈ，ｍ），５．
２８（２Ｈ，ｓ），５．３０（２Ｈ，ｓ），７．１３−
７．２７（５Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．４
９−７．５７（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝９Ｈｚおよび３．５Ｈｚ），８．１０−８．１８（３
Ｈ，ｍ），８．３１−８．３９（１Ｈ，ｍ），８．４７
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．５３−８．６０
（１Ｈ，ｍ）。

【０１６４】製造例１９ １０−［２’−（グリシル−グリシル−Ｌ−フェニルア
ラニル−グリシルアミノ）エチルオキシ］−７−エチル
−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩の合成 製造例１１−（１）および製造例８−（２）と同様にし
て、黄色粉末状の１０−［２’−（グリシル−グリシル
−Ｌ−フェニルアラニル−グリシルアミノ）エチルオキ
シ］−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩
を得る。

【０１６５】融点：１８９℃以上（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３２１０，１７４
５，１６５５，１６１５Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝７５４
［（Ｍ−Ｃｌ^-）⁺］ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２６−１．３
３（３Ｈ，ｍ），１．８０−１．９３（２Ｈ，ｍ），
２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚおよび１０Ｈ
ｚ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚおよび５Ｈ
ｚ），３．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．５
４−３．９０（８Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ），４．５２−４．６０（１Ｈ，ｍ），５．
３０（２Ｈ，ｓ），５．４３（２Ｈ，ｓ），７．１７−
７．２５（５Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．５
０−７．５６（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ），８．１２（３Ｈ，ｂｒ），８．２１（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ），８．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．６
０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）。

【０１６６】製造例２０ １０−［３’−（γ−アミノブチロイルアミノ）プロピ
ルオキシ］−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン
塩酸塩の合成 製造例８と同様にして、黄色粉末状の１０−［３’−
（γ−アミノブチロイルアミノ）プロピルオキシ］−７
−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩を得る。

【０１６７】融点：＞１５２℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３２５５，１７４
５，１６５５，１６１５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝５３５［（Ｍ−Ｃｌ^-）⁺］ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ），１．７５−１．９９（６Ｈ，ｍ），２．
２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７４−２．８１
（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．４０（４Ｈ，ｍ），４．
２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．３０（２Ｈ，
ｓ），５．４３（２Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｓ），
７．５０−７．５４（２Ｈ，ｍ），８．０２（３Ｈ，ｂ
ｒ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１８
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）。

【０１６８】製造例２１ １０−［３’−｛（Ｎ−（γ−アミノブチロイル）−γ
−アミノブチロイル）アミノ｝プロピルオキシ］−７−
エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩の合成 製造例１１と同様にして、黄色粉末状の１０−［３’−
｛（Ｎ−（γ−アミノブチロイル）−γ−アミノブチロ
イル）アミノ｝プロピルオキシ］−７−エチル−（２０
Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩を得る。

【０１６９】融点：＞１３４℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）：ν_max ^cm-1＝１７４５，１６５５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝６２０［（Ｍ−Ｃｌ^-）⁺］ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５８−１．７０（２Ｈ，
ｍ），１．７０−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．８２−
２．０２（４Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ），２．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），
２．７０−２．８１（２Ｈ，ｍ），２．９９−３．０８
（２Ｈ，ｑ），３．１５−３．３３（４Ｈ，ｍ），４．
２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．３１（２Ｈ，
ｓ），５．４３（２Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ），
７．４９−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．８６−８．１０
（５Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。

【０１７０】製造例２２ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成

【０１７１】

【化１０】

【０１７２】［ＣＭ・Ｄｅｘｔｒａｎ・Ｎａはカルボキ
シメチルデキストラン・ナトリウム塩を表す］ ＣＭ−デキストラン・ナトリウム塩１．５ｇ（ＣＭ化度
＝０．４）を水１５０ｍｌに溶解し、１０℃以下にて撹
拌しながら製造例１６−（２）で得た１０−［３’−
（グリシル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−グリシ
ルアミノ）プロピルオキシ］−７−エチル−（２０Ｓ）
−カンプトテシン塩酸塩７５ｍｇを加える。１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩（ＥＤＣ）３ｇを含む水溶液約４ｍｌを加え、そ
の間反応液のｐＨを７．０〜６．５に保つ（０．１規定
塩酸を使用）。１０℃以下にて撹拌しながら２時間反応
後、ｐＨを９に調整し（０．１Ｎ−水酸化ナトリウムを
使用）、フィルター濾過後、濾液にエタノール７５０ｍ
ｌを加え、生成した沈殿を遠心分離して集め、水５０ｍ
ｌに溶解後、イオン交換樹脂ＡＧＭＰ−５０（Ｎａ ｔ
ｙｐｅ、ＢｉｏＲａｄ社製）に付し、目的物を含むフラ
クションをフィルター濾過し、エタノールを加え生成し
た沈殿を遠心分離して集め、溶媒洗浄した後、減圧乾燥
して所望のカンプトテシン誘導体１．１７ｇを得る。３
８０ｎｍにおける吸収により１０−（３’−アミノプロ
ピルオキシ）−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシ
ン塩酸塩（製造例１−（８−１）の化合物）として求め
た含量は１．４％である。ゲル浸透カラムクロマトグラ
フィー（ＧＰＣ）による分析の結果、求められる平均分
子量は１３７，０００、多分散度Ｍｗ／Ｍｎは２．３で
ある。

【０１７３】＊：ＧＰＣ分析条件：Ｇ４０００ＰＷＸ
Ｌ、０．２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）：アセトニト
リル＝８０：２０、またはＧ４０００ＳＷＸＬ（東ソー
社製）、０．２Ｍりん酸緩衝液（ｐＨ７．０）。

【０１７４】製造例２３ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成

【０１７５】

【化１１】

【０１７６】ＣＭ−デキストラン・ナトリウム塩（ＣＭ
化度＝０．４）１．０ｇを水１００ｍｌに溶解し、１０
℃以下にて撹拌しながら製造例１６−（２）で得た１０
−［３’−（グリシル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニ
ル−グリシルアミノ）プロピルオキシ］−７−エチル−
（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩１２０ｍｇを加え
る。ＥＤＣ ３ｇを含む水溶液約１０ｍｌを加え、その
間反応液のｐＨを７．０−６．５に保つ（０．１Ｎ塩酸
を使用）。以下製造例２２と同様にして所望のカンプト
テシン誘導体１．０３ｇを得る。３８０ｎｍにおける吸
収により１０−（３’−アミノプロピルオキシ）−７−
エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩（製造例１
−（８−１）の化合物）として求めた含量は４．６％で
ある。ＧＰＣ分析による分析の結果、求められる平均分
子量は１３２，０００、多分散度Ｍｗ／Ｍｎは２．３で
ある。

【０１７７】製造例２４ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成

【０１７８】

【化１２】

【０１７９】ＣＭ−デキストラン・ナトリウム塩（ＣＭ
化度＝０．４）１．２ｇと１０−［３’−（Ｌ−フェニ
ルアラニル−グリシルアミノ）プロピルオキシ］−７−
エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩（製造例１
１の化合物）１３０ｍｇより、製造例２３と同様にして
所望のカンプトテシン誘導体１．２４ｇを得る。３８０
ｎｍにおける吸収により１０−（３’−アミノプロピル
オキシ）−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩
酸塩（製造例１−（８−１）の化合物）として求めた含
量は５．７％である。ＧＰＣ分析による分析の結果、求
められる平均分子量は１３９，０００、多分散度Ｍｗ／
Ｍｎは２．２である。

【０１８０】製造例２５ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成

【０１８１】

【化１３】

【０１８２】ＣＭ−デキストラン・ナトリウム塩（ＣＭ
化度＝０．５）５００ｍｇと１０−［２’−（グリシル
−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−グリシルアミノ）
エチルオキシ］−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテ
シン塩酸塩（製造例１９の化合物）５０ｍｇより、製造
例２３と同様にして所望のカンプトテシン誘導体３４５
ｍｇを得る。３８０ｎｍにおける吸収により１０−
（２’−アミノエチルオキシ）−７−エチル−（２０
Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩（製造例２の化合物）とし
て求めた含量は４．１％である。ＧＰＣ分析による分析
の結果、求められる平均分子量は１６９，０００、多分
散度Ｍｗ／Ｍｎは１．４である。

【０１８３】製造例２６ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成

【０１８４】

【化１４】

【０１８５】ＣＭ−デキストラン・ナトリウム塩（ＣＭ
化度＝０．６）１．０ｇと１０−［３’−（Ｎ−（グリ
シル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−グリシル）−
Ｎ−メチルアミノ）プロピルオキシ］−７−エチル−
（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩（製造例１８の化合
物）１００ｍｇより、製造例２３と同様にして所望のカ
ンプトテシン誘導体９４３ｍｇを得る。３７５ｎｍにお
ける吸収により１０−（３’−メチルアミノプロピルオ
キシ）−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸
塩（製造例７の化合物）として求めた含量は３．３％で
ある。ＧＰＣ分析による分析の結果、求められる平均分
子量は１２９，０００、多分散度Ｍｗ／Ｍｎは２．４で
ある。

【０１８６】製造例２７ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成

【０１８７】

【化１５】

【０１８８】製造例２２と同様にしてＣＭ−デキストラ
ン・ナトリウム塩（ＣＭ化度＝０．５）１．２ｇと後記
製造例４３で得る１０−（３’−（グリシル−グリシル
−グリシル−グリシルアミノ）プロピルオキシ）−７−
エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩１６０ｍｇ
より所望のカンプトテシン誘導体１１２５ｍｇを淡黄色
粉末状複合体として得る。３８０ｎｍにおける吸収によ
り１０−（３’−アミノプロピルオキシ）−７−エチル
−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩として求めた含量
は５．３％である。ＧＰＣ分析による分析の結果、求め
られる平均分子量は１５５，０００、多分散度Ｍｗ／Ｍ
ｎは１．４６である。

【０１８９】製造例２８ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成

【０１９０】

【化１６】

【０１９１】ＣＭ−デキストラン・ナトリウム塩（ＣＭ
化度＝０．４５）１１５４ｍｇと製造例２０で得た１０
−［３’−（γ−アミノブチロイルアミノ）プロピルオ
キシ］−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸
塩１５０ｍｇを製造例２３と同様に処理して淡黄色粉末
状の所望のカンプトテシン誘導体１１００ｍｇを得る。
３８０ｎｍにおける吸収により１０−（３’−アミノプ
ロピルオキシ）−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテ
シン塩酸塩（製造例１−（８−１）の化合物）として求
めた含量は２．９％である。ＧＰＣ分析による分析の結
果、求められる平均分子量は１４９，０００、多分散度
Ｍｗ／Ｍｎは１．５３である。

【０１９２】製造例２９ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成

【０１９３】

【化１７】

【０１９４】ＣＭ−デキストラン・ナトリウム塩（ＣＭ
化度＝０．４５）１３５９ｍｇを水８０ｍｌに撹拌溶解
し、氷冷下にて製造例２１で得た１０−［３’−｛（Ｎ
−（γ−アミノブチロイル）−γ−アミノブチロイル）
アミノ｝プロピルオキシ］−７−エチル−（２０Ｓ）−
カンプトテシン塩酸塩１３５ｍｇを加える。ＤＭＦ４５
ｍｌ、ＥＥＤＱ（２−エトキシ−１−エトキシカルボニ
ル−１，２−ジヒドロキノリン）２７５５ｍｇを順次加
える。室温にて１６時間撹拌後、エタノール６００ｍｌ
中に注ぎ、３Ｍ食塩水３ｍｌを加えて、沈殿生成する。
生じた沈殿を遠心分離して集め、水１５０ｍｌに溶解
後、陽イオン交換カラム（Ｂｉｏ−ＲａｄＡＧＭＰ−５
０、Ｎａタイプ）に賦し、主分画を集め、フィルター濾
過（０．２２μｍ）し、４倍量のエタノールと３Ｍ食塩
水を沈殿剤として沈殿精製する。さらに、水に溶解後、
フィルター濾過、エタノールより沈殿精製する操作を繰
り返し、得られた沈殿を９０％エタノール、９９．５％
エタノール、アセトン、エーテルにて順次洗浄し、減圧
乾燥して淡黄色粉末状の所望のカンプトテシン誘導体１
２５４ｍｇを得る。３８０ｎｍにおける吸収により１０
−（３’−アミノプロピルオキシ）−７−エチル−（２
０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩（製造例１−（８−１）
の化合物）として求めた含量は４．９％である。ＧＰＣ
分析による分析の結果、求められる平均分子量は１４
７，０００、多分散度Ｍｗ／Ｍｎは１．６３である。

【０１９５】製造例３０ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成

【０１９６】

【化１８】

【０１９７】［ＣＭ・Ｐｕｌｌｕｌａｎ・Ｎａはカルボ
キシメチルプルラン・ナトリウム塩を表す］ ＣＭ−プルラン・ナトリウム塩（ＣＭ化度＝０．５）６
１６ｍｇと製造例１１で得た１０−［３’−（Ｌ−フェ
ニルアラニル−グリシルアミノ）プロピルオキシ］−７
−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩６３ｍｇ
を製造例２３と同様に処理して淡黄色粉末状の所望のカ
ンプトテシン誘導体５４３ｍｇを得る。３８０ｎｍにお
ける吸収により１０−（３’−アミノプロピルオキシ）
−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩（製
造例１−（８−１）の化合物）として求めた含量は４．
７％である。ＧＰＣ分析による分析の結果、求められる
平均分子量は１９０，０００、多分散度Ｍｗ／Ｍｎは
１．８である。

【０１９８】製造例３１ １０−（３’−ヒドロキシプロピルオキシ）−７−エチ
ル−（２０Ｓ）−カンプトテシンの合成 （１）５−［３’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）プロピルオキシ］−２−ニトロベンズアルデヒ
ドの合成 ５−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒド ジメチ
ルアセタール５．３３ｇを乾燥ＤＭＦ５０ｍｌに溶解
し、炭酸カリウム６．９１ｇ、ヨウ化ナトリウム７．５
ｇ、並びに３−クロロプロパノール４．７３ｇを加え７
０℃にて２２時間撹拌する。酢酸エチルを加えた後不溶
物を濾過して除き、濾液を減圧濃縮、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより分離して淡黄色油状の５−
（３’−ヒドロキシプロピルオキシ）−２−ニトロベン
ズアルデヒド ジメチルアセタール６．３９ｇを得る。

【０１９９】収率：９３％ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ^TMS＝１．６０
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），２．０８（２Ｈ，ｑｕｉｎ
ｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．４４（６Ｈ，ｓ），３．８
７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚおよび３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ） ５−（３’−ヒドロキシプロピルオキシ）−２−ニトロ
ベンズアルデヒド ジメチルアセタール６．３５ｇを７
０％酢酸に加え６０℃にて１．５時間撹拌する。減圧濃
縮した残渣を飽和重層水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥し
減圧濃縮する。残渣を乾燥ＤＭＦ５０ｍｌに溶解し、ｔ
−ブチルジメチルシリルクロリド４．５５ｇとイミダゾ
ール３．４２ｇを加え室温にて２時間撹拌する。溶媒濃
縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
して淡黄色油状の５−［３’−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）プロピルオキシ］−２−ニトロベンズアル
デヒド５．８２ｇを得る。

【０２００】収率：７３％ ＩＲ（Ｎｅａｔ）：ν_max ^cm-1＝１７００ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋Ｈ⁺） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ^TMS＝０．０４
（６Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），２．０３（２
Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚおよび３Ｈ
ｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．１６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），１０．４９（１Ｈ，ｓ）。

【０２０１】（２）１−｛５’−［３”−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）プロピルオキシ］−２’−ニト
ロフェニル｝−２−プロペン−１−オンの合成 ５−［３’−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロ
ピルオキシ］−２−ニトロベンズアルデヒド５．８０ｇ
を乾燥ＴＨＦ３５ｍｌに溶解し、ドライアイス−アセト
ン浴上撹拌しながら１．７当量のビニルマグネシウムブ
ロミド−ＴＨＦ溶液を加える。２時間撹拌後５％塩酸３
０ｍｌを加え、室温撹拌、酢酸エチル抽出、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製することにより１−
｛５’−［３”−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
プロピルオキシ］−２’−ニトロフェニル｝−２−プロ
ペン−１−オール５．０２ｇを得る。

【０２０２】収率：８０％ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３４２０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝３９０（Ｍ＋Ｎａ⁺） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ^TMS＝０．０４
（６Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），２．００（２
Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．６７（１Ｈ，
ｂｒｓ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．１
６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１０．５Ｈｚおよび１．５Ｈｚ），５．４１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７Ｈｚおよび１．５Ｈｚ），５．９０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｄｄｄ，
Ｊ＝１７Ｈｚ，１０．５Ｈｚおよび１．５Ｈｚ），６．
８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚおよび３Ｈｚ），７．２
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ）。

【０２０３】１−｛５’−［３”−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）プロピルオキシ］−２’−ニトロフェ
ニル｝−２−プロペン−１−オール４．９８ｇをクロロ
ホルム１４０ｍｌに溶解し、活性二酸化マンガン３６ｇ
を加え、６時間加熱撹拌する。不溶物を濾過後、濾液を
濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製して１
−｛５’−［３”−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）プロピルオキシ］−２’−ニトロフェニル｝−２−
プロペン−１−オン２．８７ｇを得る。

【０２０４】収率：５８％ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝１６８０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋Ｈ⁺） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
０１（６Ｈ，ｓ），０．８４（９Ｈ，ｓ），１．９３
（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７５（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），６．
１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），６．６５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚおよび１０．５Ｈｚ），
７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚおよび３Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。

【０２０５】（３）１０−（３’−ヒドロキシプロピル
オキシ）−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシンの
合成 １−｛５’−［３”−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）プロピルオキシ］−２’−ニトロフェニル｝
−２−プロペン−１−オン７６５ｍｇをエタノール１０
ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素１５６ｍｇを加え
て室温常圧にて水素気流下撹拌する。触媒を濾過して除
き溶媒を濃縮する。残渣をエタノール２０ｍｌに溶解
し、（４Ｓ）−７，８−ジヒドロ−４−エチル−４−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｆ］インドリジン−
３，６，１０（４Ｈ）−トリオン２２０ｍｇ並びにｐ−
トルエンスルホン酸３２ｍｇを加え、加熱環流する。反
応終了後溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより分離精製して淡黄色粉末状の７−エチル−１
０−（３’−ヒドロキシプロピルオキシ）−（２０Ｓ）
−カンプトテシン３４３ｍｇを得る。

【０２０６】融点：２３３．５−２３４．５℃ 収率：９１％ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３３８０，１７５
０，１６４５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ⁺） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．７６−１．９５（２Ｈ，
ｍ），１．９７（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ），３．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６
３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚおよび５Ｈｚ），４．
２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｓ），５．４２
（２Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．２６（１
Ｈ，ｓ），７．４５−７．５１（２Ｈ，ｍ），８．０５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ。） 製造例３２ １０−（２’−ヒドロキシエチルオキシ）−７−エチル
−（２０Ｓ）−カンプトテシンの合成 （１）１−｛５’−［２”−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチルオキシ］−２’−ニトロフェニ
ル｝−２−プロペン−１−オンの合成 前記製造例３１−（１）および（２）と同様にして１−
｛５’−［２”−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチルオキシ］−２’−ニトロフェニル｝−２−
プロペン−１−オンを合成する。

【０２０７】ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝１６８
０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋Ｈ⁺） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ^TMS＝０．０９
（６Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），３．９９（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），６．
０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚおよび１１Ｈｚ），６．８４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
０Ｈｚおよび３Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ）。

【０２０８】（２）１０−（２’−ヒドロキシエチルオ
キシ）−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシンの合
成 前記製造例３１−（３）と同様にして、１０−（２’−
ヒドロキシエチルオキシ）−７−エチル−（２０Ｓ）−
カンプトテシンを合成する。

【０２０９】融点：２５１−２５４℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３４７０，１７３
０，１６５５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝４３６（Ｍ＋Ｈ⁺） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．８０−１．９３（２Ｈ，
ｍ），３．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８
３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝５Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），
５．２７（２Ｈ，ｓ），５．４２（２Ｈ，ｓ），６．４
９（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．４９−
７．５１（２Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ）。

【０２１０】製造例３３ １０−［２’−（２”−ヒドロキシエチルオキシ）エチ
ルオキシ］−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン
の合成 （１）１−｛５’−［２”−（２”’−（ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）エチルオキシ）エチルオキ
シ］−２’−ニトロフェニル｝−２−プロペン−１−オ
ンの合成 製造例３１−（１）および（２）と同様にして１−
｛５’−（２”−（２”’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチルオキシ）エチルオキシ］−２’
−ニトロフェニル｝−２−プロペン−１−オンを合成す
る。

【０２１１】ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝１６８
０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋Ｈ⁺） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ^TMS＝０．０６
（６Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），３．６２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），３．８７−３．９２（２Ｈ，ｍ），４．２０−
４．２５（２Ｈ，ｍ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
７．５Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈ
ｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚおよび
１０．５Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚおよび３Ｈｚ），
８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。

【０２１２】（２）１０−［２’−（２”−ヒドロキシ
エチルオキシ）エチルオキシ］−７−エチル−（２０
Ｓ）−カンプトテシンの合成 前記製造例３１−（３）と同様にして、１−｛５’−
［２”−（２”’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）エチルオキシ）エチルオキシ］−２’−ニトロ
フェニル｝−２−プロペン−１−オンより１０−［２’
−（２”−ヒドロキシエチルオキシ）エチルオキシ］−
７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシンを合成する。

【０２１３】融点：２３０−２３１．５℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝１７３５，１６５５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋Ｈ⁺） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．７９−１．９４（２Ｈ，
ｍ），３．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．５
５（４Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｍ），４．３４（２
Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２７（２
Ｈ，ｓ），５．４２（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，
ｓ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．５４（２
Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）。

【０２１４】製造例３４ １０−［３’−（Ｌ−アラニルオキシ）プロピルオキ
シ］−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩
の合成 （１）１−［５’−（３”−ヒドロキシプロピルオキ
シ）−２’−ニトロフェニル］−２−プロペン−１−オ
ンの合成 １−｛５’−［３”−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）プロピルオキシ］−２’−ニトロフェニル｝
−２−プロペン−１−オン（製造例３１−（２）の化合
物）１．８４ｇをＴＨＦ２０ｍｌならびに５０％酢酸水
３０ｍｌと混じ、室温一夜撹拌反応させる。反応液を減
圧濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製して１−［５’−（３”−ヒドロキシプロピルオキ
シ）−２’−ニトロフェニル］−２−プロペン−１−オ
ン１．２６ｇを得る。

【０２１５】収率：９５％ ＩＲ（Ｎｅａｔ）：ν_max ^cm-1＝３４２０，１６７５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝２５１（Ｍ⁺） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ^TMS＝２．０８
（３Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．８９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
０．５Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５Ｈ
ｚおよび１０．５Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３
Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚおよび３Ｈ
ｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。

【０２１６】（２）１−［５’−（３”−ｔ−ブトキシ
カルボニル−Ｌ−アラニルオキシ−プロピルオキシ）−
２’−ニトロフェニル］−２−プロペン−１−オンの合
成 １−［５’−（３”−ヒドロキシプロピルオキシ）−
２’−ニトロフェニル］−２−プロペン−１−オン１．
２２ｇとｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニン２．７
６ｇをＴＨＦ５０ｍｌに溶解し、氷冷下撹拌しながらＤ
ＣＣ３．０１ｇを加える。室温反応後反応液を濾過、減
圧濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製して１−［５’−（３”−ｔ−ブトキシカルボニル−
Ｌ−アラニルオキシ−プロピルオキシ）−２’−ニトロ
フェニル］−２−プロペン−１−オン１．１９ｇを得
る。

【０２１７】収率：５８％ ＩＲ（Ｎｅａｔ）：ν_max ^cm-1＝３３７０，１７４０，
１７１５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋Ｈ⁺） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ^TMS＝１．３８
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），
２．１９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．
１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．２７−４．４２
（３Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｍ），５．８５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１１Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５Ｈ
ｚおよび１１Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈ
ｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚおよび３Ｈ
ｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。

【０２１８】（３）１０−［３’−（ｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｌ−アラニルオキシ）プロピルオキシ］−７−
エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシンの合成 １−［５’−（３”−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ア
ラニルオキシ−プロピルオキシ）−２’−ニトロフェニ
ル］−２−プロペン−１−オン１．１７ｇをエタノール
３０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素２０６ｍｇを
加えて室温常圧にて水素気流下撹拌する。触媒を濾過し
て除き溶媒濃縮する。残渣をエタノール３０ｍｌに溶解
し、（４Ｓ）−７，８−ジヒドロ−４−エチル−４−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｆ］−インドリジン
−３，６，１０（４Ｈ）−トリオン２９０ｍｇ並びにｐ
−トルエンスルホン酸１０ｍｇを加え、加熱還流する。
反応終了後溶媒留去、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより分離精製して淡黄色粉末状の１０−［３’−
（ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニルオキシ）プロ
ピルオキシ］−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシ
ン２５７ｍｇを得る。

【０２１９】融点：１８０℃以上（分解） 収率：３８％ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３２８０，１７６
０，１７１５，１６６０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝６２２（Ｍ＋Ｈ⁺） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ），１．３５（９Ｈ，ｓ），１．７８−１．９５
（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．２０（２Ｈ，ｍ），３．
１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．２８−３．３
４（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．３７（３Ｈ，ｍ），
５．３０（２Ｈ，ｓ），５．４３（２Ｈ，ｓ），６．５
０（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．３０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４８−７．５４（２
Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）。

【０２２０】（４）１０−［３’−（Ｌ−アラニルオキ
シ）プロピルオキシ］−７−エチル−（２０Ｓ）−カン
プトテシン塩酸塩の合成 １０−［３’−（ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニ
ルオキシ）プロピルオキシ］−７−エチル−（２０Ｓ）
−カンプトテシン２４０ｍｇをジオキサン２ｍｌに溶解
し、氷冷下撹拌しながら塩酸−ジオキサン４ｍｌを加え
て反応し、反応終了後ジイソプロピルエーテル３０ｍｌ
を加える。生じた沈殿を濾取し、淡黄色粉末状の１０−
［３’−（Ｌ−アラニルオキシ）プロピルオキシ］−７
−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩１８３ｍ
ｇを得る。

【０２２１】収率：８７％ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３３７５，１７５
０，１６６０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝５２２［（Ｍ−Ｃｌ^-）⁺］ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．７６−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．２０（１
Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．０５−４．２０（１Ｈ，
ｍ），４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．４０
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．２９（２Ｈ，ｓ），
５．４３（２Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．４
９−７．５５（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１０Ｈｚ），８．５２−８．７３（３Ｈ，ｍ）。

【０２２２】製造例３５ １０−［２’−（Ｌ−アラニルオキシ）エチルオキシ］
−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩の合
成 （１）１−｛５’−［２”−（ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｌ−アラニルオキシ）エチルオキシ］−２’−ニトロ
フェニル｝−２−プロペン−１−オンの合成 前記製造例３４−（１）および（２）と同様にして１−
｛５’−［２”−（ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラ
ニルオキシ）エチルオキシ］−２’−ニトロフェニル｝
−２−プロペン−１−オンを合成する。

【０２２３】ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３３７
０，１７５０，１７１５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝４０９（Ｍ＋Ｈ⁺） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ^TMS＝１．３９
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，
ｓ），４．２９−４．３５（３Ｈ，ｍ），４．５３（２
Ｈ，ｂｒｔ），５．００（１Ｈ，ｂｒ），５．８５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
０．５Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５Ｈ
ｚおよび１０．５Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３
Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚおよび３Ｈ
ｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。

【０２２４】（２）１０−［２’−（ｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｌ−アラニルオキシ）エチルオキシ］−７−エ
チル−（２０Ｓ）−カンプトテシンの合成 前記製造例３４−（３）と同様にして１０−［２’−
（ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニルオキシ）エチ
ルオキシ］−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン
を合成する。

【０２２５】融点：１１４−１２０℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３３２０，１７５
０，１７１０，１６６０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝６０８（Ｍ＋Ｈ⁺） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ），１．３５（９Ｈ，ｓ），１．８０−１．９４
（２Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），３．９９−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．４３−
４．５６（４Ｈ，ｍ），５．２９（２Ｈ，ｓ），５．４
３（２Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．２７（１
Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４
９−７．５３（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１０Ｈｚ）。

【０２２６】（３）１０−［２’−（Ｌ−アラニルオキ
シ）エチルオキシ］−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプ
トテシン塩酸塩の合成 前記製造例３４−（４）と同様にして１０−［２’−
（Ｌ−アラニルオキシ）エチルオキシ］−７−エチル−
（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩を合成する。

【０２２７】融点：１８０℃以上（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３６８０，１７５
０，１６５５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝５０８［（Ｍ−Ｃｌ^-）⁺］ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．８０−１．９４（２Ｈ，ｍ），３．２１（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．１０−４．１９（１
Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｍ），４．６０−４．６５
（２Ｈ，ｍ），５．３０（２Ｈ，ｓ），５．４３（２
Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．５５
（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈ
ｚ），８．５６−８．６８（３Ｈ，ｍ）。

【０２２８】製造例３６ １０−｛２’−［２”−（Ｌ−アラニルオキシ）エチル
オキシ］エチルオキシ｝−７−エチル−（２０Ｓ）−カ
ンプトテシン塩酸塩の合成 （１）１０−｛５’−［２”−（２”’−（ｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｌ−アラニルオキシ）エチルオキシ）エ
チルオキシ］−２’−ニトロフェニル｝−２−プロペン
−１−オンの合成 前記製造例３４−（１）および（２）と同様にして、１
０−｛５’−［２”−（２”’−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｌ−アラニルオキシ）エチルオキシ）エチルオキ
シ］−２’−ニトロフェニル｝−２−プロペン−１−オ
ンを合成する。

【０２２９】ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３３８
５，１７５５，１６９０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝４５３（Ｍ＋Ｈ⁺） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ^TMS＝１．３８
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），
３．７４−３．７９（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．９０
（２Ｈ，ｍ），４．２１−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．
２９−４．３５（３Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｂ
ｒ），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），６．０２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１７．５Ｈｚおよび１１Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ
および３Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。

【０２３０】（２）１０−｛２’−［２”−（ｔ−ブト
キシカルボニル−Ｌ−アラニルオキシ）エチルオキシ］
エチルオキシ｝−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテ
シンの合成 前記製造例３４−（３）と同様にして１０−｛２’−
［２”−（ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニルオキ
シ）エチルオキシ］エチルオキシ｝−７−エチル−（２
０Ｓ）−カンプトテシンを合成する。

【０２３１】融点：１６４℃以上（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３３８０，１７５
０，１７０５，１６５５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝６５２（Ｍ＋Ｈ⁺） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．７５−１．９４
（２Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８７
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９４−４．０５（１
Ｈ，ｍ），４．１０−４．３５（４Ｈ，ｍ），５．２９
（２Ｈ，ｓ），５．４２（２Ｈ，ｓ），６．４８（１
Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．４７−７．５４（２Ｈ，ｍ），
８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）。

【０２３２】（３）１０−｛２’−［２”−（Ｌ−アラ
ニルオキシ）エチルオキシ］エチルオキシ｝−７−エチ
ル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩 前記製造例３４−（４）と同様にして１０−｛２’−
［２”−（Ｌ−アラニルオキシ）エチルオキシ］エチル
オキシ｝−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩
酸塩を合成する。

【０２３３】融点：１８０℃以上（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３３８０，１７６
０，１７４０，１６６０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝５５２［（Ｍ−Ｃｌ^-）⁺］ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．７９−１．９４（２Ｈ，ｍ），３．１９（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．０
０−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．２６−４．４４（４
Ｈ，ｍ），５．２９（２Ｈ，ｓ），５．４３（２Ｈ，
ｓ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．５５（２
Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），８．
５２−８．７０（３Ｈ，ｍ）。

【０２３４】製造例３７ １０−［３’−（Ｌ−プロリルオキシ）プロピルオキ
シ］−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩
の合成 （１）１−｛５’−［３”−（ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｌ−プロリルオキシ）プロピルオキシ］−２’−ニト
ロフェニル｝−２−プロペン−１−オンの合成前記製造
例３４−（１）および（２）と同様にして１−｛５’−
［３”−（ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリルオキ
シ）プロピルオキシ］−２’−ニトロフェニル｝−２−
プロペン−１−オンを得る。

【０２３５】ＩＲ（Ｎｅａｔ）：ν_max ^cm-1＝１７５
０，１７００ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝４７１（Ｍ＋Ｎａ⁺） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ^TMS＝１．４４
（９Ｈ，ｓ），１．８１−２．３０（６Ｈ，ｍ），３．
３７−３．５４（２Ｈ，ｍ），４．１３−４．３７（５
Ｈ，ｍ），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），
６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），６．６２
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚおよび１０．５Ｈ
ｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．０５
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚおよび３Ｈｚ），８．１７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。

【０２３６】（２）１０−［３’−（ｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｌ−プロリルオキシ）プロピルオキシ］−７−
エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシンの合成 １−｛５’−［３”−（ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
プロリルオキシ）プロピルオキシ］−２’−ニトロフェ
ニル｝−２−プロペン−１−オンを用い、前記製造例３
４−（３）と同様の方法により淡黄色粉末の１０−
［３’−（ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリルオキ
シ）プロピルオキシ］−７−エチル−（２０Ｓ）−カン
プトテシンを得る。

【０２３７】融点：１３６−１３９℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３２８０，１７５
５，１７００，１６６０Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝６４８（Ｍ
＋Ｈ⁺） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３６（９Ｈ，ｓ），１．７
４−１．９４（６Ｈ，ｍ），２．１０−２．２８（２
Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），
３．２７−３．４０（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．２２
（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．３７（４Ｈ，ｍ），５．
２８（２Ｈ，ｓ），５．４２（２Ｈ，ｓ），６．４８
（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．
５３（２Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ）。

【０２３８】（３）１０−［３’−（Ｌ−プロリルオキ
シ）プロピルオキシ］−７−エチル−（２０Ｓ）−カン
プトテシン塩酸塩の合成 １０−［３’−（ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリ
ルオキシ）プロピルオキシ］−７−エチル−（２０Ｓ）
−カンプトテシンから、前記製造例３４−（４）と同様
の方法により淡黄色粉末状の１０−［３’−（Ｌ−プロ
リルオキシ）プロピルオキシ］−７−エチル−（２０
Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩を得る。

【０２３９】ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３６８
０，１７５０，１６６０，１６２０Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝
５４８［（Ｍ−Ｃｌ^-）⁺］ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．８１−２．０６（６Ｈ，ｍ），
２．１９−２．３４（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．２４
（４Ｈ，ｍ），４．０５−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．
３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６Ｈｚ），５．２９（２Ｈ，ｓ），５．４３（２
Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．５５
（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），
９．００−９．２０（１Ｈ，ｍ）。

【０２４０】製造例３８ １０−［２’−（Ｌ−プロリルオキシ）エチルオキシ］
−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩の合
成 （１）１−｛５’−［２”−（ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｌ−プロリルオキシ）エチルオキシ］−２’−ニトロ
フェニル｝−２−プロペン−１−オンの合成 前記製造例３４−（１）および（２）と同様にして１−
｛５’−［２”−（ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロ
リルオキシ）エチルオキシ］−２’−ニトロフェニル｝
−２−プロペン−１−オンを合成する。

【０２４１】ＩＲ（Ｎｅａｔ）：ν_max ^cm-1＝１７５
０，１７００ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝４３５（Ｍ＋Ｈ⁺） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ^TMS＝１．４４
（９Ｈ，ｓ），１．８６−２．２９（４Ｈ，ｍ），３．
３７−３．５７（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．３５（３
Ｈ，ｍ），４．４８−４．５３（２Ｈ，ｍ），５．８５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１７．５Ｈｚおよび１０．５Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９
Ｈｚおよび３Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ）。

【０２４２】（２）１０−［２’−（ｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｌ−プロリルオキシ）エチルオキシ］−７−エ
チル−（２０Ｓ）−カンプトテシンの合成 前記製造例３４−（３）と同様にして１０−［２’−
（ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリルオキシ）エチ
ルオキシ］−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン
を合成する。

【０２４３】融点：２０３−２０５℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝１７５５，１７３
５，１６８５，１６７０，１６１０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝６３４（Ｍ＋Ｈ⁺） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．７
９−１．９４および２．１６−２．２６（６Ｈ，ｍ），
３．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．２８−
３．４０（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．２４（１Ｈ，
ｍ），４．４５−４．５６（４Ｈ，ｍ），５．２９（２
Ｈ，ｓ），５．４３（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，
ｓ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．４６−７．５３（２
Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）。

【０２４４】（３）１０−［２’−（Ｌ−プロリルオキ
シ）エチルオキシ］−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプ
トテシン塩酸塩の合成 前記製造例３４−（４）と同様にして１０−［２’−
（Ｌ−プロリルオキシ）エチルオキシ］−７−エチル−
（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩を合成する。

【０２４５】融点：１７０℃以上（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３６８０，１７５
０，１６５５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝５３４［（Ｍ−Ｃｌ^-）⁺］ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．８０−２．０９および２．
２３−２．３５（６Ｈ，ｍ），３．１７−３．２９（４
Ｈ，ｍ），４．４０−４．４７（１Ｈ，ｍ），４．５２
（２Ｈ，ｍ），４．６２−４．６９（２Ｈ，ｍ），５．
３０（２Ｈ，ｓ），５．４３（２Ｈ，ｓ），７．２９
（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．５５（２Ｈ，ｍ），８．
１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），９．０３−９．２
３および１０．２３−１０．４３（２Ｈ，ｍ）。

【０２４６】製造例３９ １０−｛２’−［２”−（Ｌ−プロリルオキシ）エチル
オキシ］エチルオキシ｝−７−エチル−（２０Ｓ）−カ
ンプトテシン塩酸塩の合成 （１）１−｛５’−［２”−（２”’−（ｔ−ブトキシ
カルボニル−Ｌ−プロリルオキシ）エチルオキシ）エチ
ルオキシ］−２’−ニトロフェニル｝−２−プロペン−
１−オンの合成 前記製造例３４−（１）および（２）と同様にして１−
｛５’−［２”−（２”’−（ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｌ−プロリルオキシ）エチルオキシ）エチルオキシ］
−２’−ニトロフェニル｝−２−プロペン−１−オンを
合成する。

【０２４７】ＩＲ（Ｎｅａｔ）：ν_max ^cm-1＝１７５
０，１７００ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋Ｈ⁺） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ^TMS＝１．４５
（９Ｈ，ｓ），１．７９−２．３０（４Ｈ，ｍ），３．
３３−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝５Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．
１９−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．２６−４．３６（３
Ｈ，ｍ），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），６．
０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚおよび１１Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ
および３Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。

【０２４８】（２）１０−｛２’−［２”−（ｔ−ブト
キシカルボニル−Ｌ−プロリルオキシ）エチルオキシ］
エチルオキシ｝−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテ
シンの合成 前記製造例３４−（３）と同様にして淡黄色粉末状の１
０−｛２’−［２”−（ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
プロリルオキシ）エチルオキシ］エチルオキシ｝−７−
エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシンを合成する。

【０２４９】ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３３７
０，１７５０，１７００，１６５５Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝
６７８（Ｍ＋Ｈ⁺） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．６
９−１．８５（４Ｈ，ｍ），１．７９−１．９４（２
Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），
３．２４−３．３９（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．７７
（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．９１（２Ｈ，ｍ），４．
１２−４．２１（１Ｈ，ｍ），４．２１−４．２８（２
Ｈ，ｍ），４．３０−４．３８（２Ｈ，ｍ），５．２９
（２Ｈ，ｓ），５．４３（２Ｈ，ｓ），７．２７（１
Ｈ，ｓ），７．４７−７．５４（２Ｈ，ｍ），８．０７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）。

【０２５０】（３）１０−｛２’−［２”−（Ｌ−プロ
リルオキシ）エチルオキシ］エチルオキシ｝−７−エチ
ル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩の合成 前記製造例３４−（４）と同様にして１０−｛２’−
［２”−（Ｌ−プロリルオキシ）エチルオキシ］エチル
オキシ｝−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩
酸塩を合成する。

【０２５１】融点：１７０℃以上分解 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３３７０，１７５
０，１６６０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝５７８［（Ｍ−Ｃｌ^-）⁺］ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．７９−２．３２（６Ｈ，
ｍ），３．１２−３．２８（４Ｈ，ｍ），３．７９（２
Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｍ），４．２８−４．４６
（５Ｈ，ｍ），５．２８（２Ｈ，ｓ），５．４３（２
Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．５４
（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈ
ｚ），８．９５−９．３２（２Ｈ，ｍ）。

【０２５２】製造例４０ １０−［３’−（Ｏ−エチル−Ｌ−β−アスパルチルオ
キシ）プロピルオキシ］−７−エチル−（２０Ｓ）−カ
ンプトテシン（下記式で表されるカンプトテシン誘導
体）塩酸塩の合成

【０２５３】

【化１９】

【０２５４】（１）１−｛５’−［３”−（Ｎ−ｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｏ−エチル−Ｌ−β−アスパルチル
オキシ）プロピルオキシ］−２’−ニトロフェニル｝−
２−プロペン−１−オンの合成 前記製造例３４−（１）および（２）と同様にして淡黄
色油状の１−｛５’−［３”−（Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｏ−エチル−Ｌ−β−アスパルチルオキシ）プ
ロピルオキシ］−２’−ニトロフェニル｝−２−プロペ
ン−１−オンを合成する。

【０２５５】ＩＲ（Ｎｅａｔ）：ν_max ^cm-1＝３３７
０，１７４０，１７１５，１６８０ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ^TMS＝１．２６
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），
２．１７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．
８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚおよび５Ｈｚ），
２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚおよび５Ｈ
ｚ），４．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．２０
（４Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
４．５３−４．５７（１Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈ
ｚ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），６．６３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８Ｈｚおよび１１Ｈｚ），６．８
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝９Ｈｚおよび３Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ）。

【０２５６】（２）１０−［３’−（Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−Ｏ−エチル−Ｌ−β−アスパルチルオキ
シ）プロピルオキシ］−７−エチル−（２０Ｓ）−カン
プトテシンの合成 前記製造例３４−（３）と同様にして１０−［３’−
（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−エチル−Ｌ−β−
アスパルチルオキシ）プロピルオキシ］−７−エチル−
（２０Ｓ）−カンプトテシンを合成する。

【０２５７】融点：１０７−１１０℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３２６０，１７５
０，１７２０，１６６０，１６１０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝６９４（Ｍ＋Ｈ⁺） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），１．３６（９Ｈ，ｓ），１．８０−１．９４（２
Ｈ，ｍ），２．１４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６Ｈｚおよび８Ｈ
ｚ），２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６Ｈｚおよび６Ｈ
ｚ），３．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．０
６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２３−４．３３（１
Ｈ，ｍ），４．３７（４Ｈ，ｍ），５．２９（２Ｈ，
ｓ），５．４３（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｓ），
７．２７（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），７．５０−７．５３（２Ｈ，ｍ），８．０７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）。

【０２５８】（３）１０−［３’−（Ｏ−エチル−Ｌ−
β−アスパルチルオキシ）プロピルオキシ］−７−エチ
ル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩の合成 前記製造例３４−（４）と同様にして１０−［３’−
（Ｏ−エチル−Ｌ−β−アスパルチルオキシ）プロピル
オキシ］−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩
酸塩を合成する。

【０２５９】融点：２１５℃以上（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３６９０，１７５
０，１６６０，１６２０Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝５９４
［（Ｍ−Ｃｌ^-）⁺］ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１８（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），１．８０−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．１８（２
Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．００（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚおよび６Ｈｚ），３．０８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚおよび６Ｈｚ），３．２０
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｍ），
４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．３０（２Ｈ，ｓ），５．４３
（２Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．
５３（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈ
ｚ），８．６５−８．７８（３Ｈ，ｍ）。

【０２６０】製造例４１ １０−［２’−（Ｏ−エチル−Ｌ−β−アスパルチルオ
キシ）エチルオキシ］−７−エチル−（２０Ｓ）−カン
プトテシン（下記式で表されるカンプトテシン誘導体）
塩酸塩の合成

【０２６１】

【化２０】

【０２６２】（１）１−｛５’−［２”−（Ｎ−ｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｏ−エチル−Ｌ−β−アスパルチル
オキシ）エチルオキシ］−２’−ニトロフェニル｝−２
−プロペン−１−オンの合成 前記製造例３４−（１）および（２）と同様にして１−
｛５’−［２”−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−
エチル−Ｌ−β−アスパルチルオキシ）エチルオキシ］
−２’−ニトロフェニル｝−２−プロペン−１−オンを
合成する。

【０２６３】ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３４３
０，１７２０，１６８０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋Ｈ⁺） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ^TMS＝１．２６
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），
２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７Ｈｚおよび５Ｈｚ），
３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７Ｈｚおよび５Ｈｚ），
４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，
ｍ），４．４８（２Ｈ，ｍ），４．５５−４．６１（１
Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），６．０２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚおよび１０．５Ｈｚ），６．８５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝９Ｈｚおよび３Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９
Ｈｚ）。

【０２６４】（２）１０−［２’−（Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−Ｏ−エチル−Ｌ−β−アスパルチルオキ
シ）エチルオキシ］−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプ
トテシンの合成 前記製造例３４−（３）と同様にして１０−［２’−
（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−エチル−Ｌ−β−
アスパルチルオキシ）エチルオキシ］−７−エチル−
（２０Ｓ）−カンプトテシンを合成する。

【０２６５】融点：１１１−１１４℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３３１０，１７４
５，１７２０，１６５５，１６０５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝６８０（Ｍ＋Ｈ⁺） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．８０−１．９４（２
Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６Ｈｚおよび
６Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６Ｈｚおよび
６Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），
４．０７（２Ｈ，ｑ），４．３４−４．４７（５Ｈ，
ｍ），５．２９（２Ｈ，ｓ），５．４３（２Ｈ，ｓ），
６．４８（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．２
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５０−７．５４（２
Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）。

【０２６６】（３）１０−［２’−（Ｏ−エチル−Ｌ−
β−アスパルチルオキシ）エチルオキシ］−７−エチル
−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩の合成 前記製造例３４−（４）と同様にして１０−［２’−
（Ｏ−エチル−Ｌ−β−アスパルチルオキシ）エチルオ
キシ］−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸
塩を合成する。

【０２６７】融点：１６０℃以上（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３６８０，１７５
０，１６６０，１６１５Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝５８０
［（Ｍ−Ｃｌ^-）⁺］ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），１．８０−１．９４（２Ｈ，ｍ），３．０３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚおよび６Ｈｚ），３．１２
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚおよび５．５Ｈｚ），
３．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．１９（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｂｒ
ｍ），４．４７−４．５３（４Ｈ，ｍ），５．３０（２
Ｈ，ｓ），５．４３（２Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，
ｓ），７．５１−７．５４（２Ｈ，ｍ），８．１１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），８．６７−８．８０（３Ｈ，
ｍ）。

【０２６８】製造例４２ １０−｛２’−［２”−（Ｏ−エチル−Ｌ−β−アスパ
ルチルオキシ）エチルオキシ］エチルオキシ｝−７−エ
チル−（２０Ｓ）−カンプトテシン（下記式で表される
カンプトテシン誘導体）塩酸塩の合成

【０２６９】

【化２１】

【０２７０】（１）１−｛５’−［２”−（２”’−
（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−エチル−Ｌ−β−
アスパルチルオキシ）エチルオキシ）エチルオキシ］−
２’−ニトロフェニル｝−２−プロペン−１−オンの合
成 前記製造例３４−（１）および（２）と同様にして１−
｛５’−［２”−（２”’−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｏ−エチル−Ｌ−β−アスパルチルオキシ）エチ
ルオキシ）エチルオキシ］−２’−ニトロフェニル｝−
２−プロペン−１−オンを合成する。

【０２７１】ＩＲ（Ｎｅａｔ）：ν_max ^cm-1＝３３７
０，１７４０，１７２０，１６８０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝５２５（Ｍ＋Ｈ⁺） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ^TMS＝１．２６
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），
２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚおよび５Ｈｚ），
３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚおよび５Ｈｚ），
３．７５（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．９０（２Ｈ，
ｍ），４．２２−４．３１（４Ｈ，ｍ），４．２０（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．５０−４．６２（１Ｈ，
ｍ），５．５１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．８
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１７．５Ｈｚおよび１０．５Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ
および３Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。

【０２７２】（２）１０−［２’−（２”−（Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル−Ｏ−エチル−Ｌ−β−アスパルチ
ルオキシ）エチルオキシ）エチルオキシ］−７−エチル
−（２０Ｓ）−カンプトテシンの合成 前記製造例３４−（３）と同様にして１０−［２’−
（２”−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−エチル−
Ｌ−β−アスパルチルオキシ）エチルオキシ）エチルオ
キシ］−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシンを合
成する。

【０２７３】融点：１６４℃以上（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３３６５，１７５
０，１６５５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝７２４（Ｍ＋Ｈ⁺） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．７９−１．９４（２
Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６Ｈｚおよび
６Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６Ｈｚおよび
６Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），
３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，
ｍ），４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２
０（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．３９（３Ｈ，ｍ），
５．２８（２Ｈ，ｓ），５．４２（２Ｈ，ｓ），６．４
８（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
７．２７（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．５４（２Ｈ，
ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）。

【０２７４】（３）１０−｛２’−［２”−（Ｏ−エチ
ル−Ｌ−β−アスパルチルオキシ）エチルオキシ］エチ
ルオキシ｝−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン
塩酸塩の合成 前記製造例３４−（４）と同様にして１０−｛２’−
［２”−（Ｏ−エチル−Ｌ−β−アスパルチルオキシ）
エチルオキシ］エチルオキシ｝−７−エチル−（２０
Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩を合成する。

【０２７５】融点：１７０℃以上（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３３７５，１７５
０，１６６０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝６２４［（Ｍ−Ｃｌ^-）⁺］ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），１．７９−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．９９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚおよび６Ｈｚ），３．０８
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚおよび６Ｈｚ），３．
１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，
ｍ），３．８８（２Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７Ｈｚ），４．２８−４．３５（５Ｈ，ｍ），５．２
９（２Ｈ，ｓ），５．４３（２Ｈ，ｓ），７．２９（１
Ｈ，ｓ），７．５０−７．５５（２Ｈ，ｍ），８．０８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），８．６６−８．８２（３
Ｈ，ｍ）。

【０２７６】製造例４３ ７−エチル−１０−［３’−（グリシル−グリシル−グ
リシル−グリシルアミノ）プロピルオキシ］−（２０
Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩の合成 （１）７−エチル−１０−［３’−（ｔ−ブトキシカル
ボニル−グリシル−グリシル−グリシル−グリシルアミ
ノ）プロピルオキシ］−（２０Ｓ）−カンプトテシンの
合成 製造例８−（１）と同様にして７−エチル−１０−
（３’−アミノプロピルオキシ）−（２０Ｓ）−カンプ
トテシン塩酸塩２００ｍｇと、ｔ−ブトキシカルボニル
−グリシル−グリシル−グリシル−グリシン２当量より
黄色粉末状の７−エチル−１０−［３’−（ｔ−ブトキ
シカルボニル−グリシル−グリシル−グリシル−グリシ
ルアミノ）プロピルオキシ］−（２０Ｓ）−カンプトテ
シン２６９ｍｇを得る。

【０２７７】収率：８４％ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３２９０，１７５
０，１７１０，１６５０，１６２５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝７７８（Ｍ＋Ｈ⁺） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃＋ｄ₆−ＤＭＳＯ）：
δ^TMS＝１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４０
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，
ｓ），１．９３（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚおよび３
Ｈｚ），２．０１−２．１６（２Ｈ，ｍ），３．１８
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，
ｍ），３．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．８
３−３．８９（６Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），５．２９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈ
ｚ），５．８８（１Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｍ），
７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚおよび３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，
ｓ），７．８５（１Ｈ，ｔ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ），８．０７−８．１７（３Ｈ，ｍ）。

【０２７８】（２）７−エチル−１０−［３’−（グリ
シル−グリシル−グリシル−グリシルアミノ）プロピル
オキシ］−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩の合成 製造例８−（２）と同様にして７−エチル−１０−
［３’−（ｔ−ブトキシカルボニル−グリシル−グリシ
ル−グリシル−グリシルアミノ）プロピルオキシ］−
（２０Ｓ）−カンプトテシン２６１ｍｇより黄色粉末状
の７−エチル−１０−［３’−（グリシル−グリシル−
グリシル−グリシルアミノ）プロピルオキシ］−（２０
Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩２３７ｍｇを得る。

【０２７９】収率：９９％ 融点：＞１９０℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３１９５，１７５
０，１６５５，１６１５Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝６７８
［（Ｍ−Ｃｌ^-）⁺］ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．８０−２．０２（４Ｈ，
ｍ），３．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．３１
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
６Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７
６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝６Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．
３１（２Ｈ，ｓ），５．４３（２Ｈ，ｓ），７．２９
（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．５５（２Ｈ，ｍ），８．
０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），８．１４（３Ｈ，ｂｒ），８．
１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ）。

【０２８０】製造例４４ ７−エチル−１０−｛２’−［２”−（グリシル−グリ
シル−Ｌ−フェニルアラニル−グリシルアミノ）エチル
オキシ］エチルオキシ｝−（２０Ｓ）−カンプトテシン
塩酸塩の合成 （１）７−エチル−１０−｛２’−［２”−（ｔ−ブト
キシカルボニル−グリシル−グリシル−Ｌ−フェニルア
ラニル−グリシルアミノ）エチルオキシ］エチルオキ
シ｝−（２０Ｓ）−カンプトテシンの合成 製造例８−（１）と同様にして７−エチル−１０−
（２’−（２”−アミノエチルオキシ）エチルオキシ）
−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩４００ｍｇと、ｔ
−ブトキシカルボニル−グリシル−グリシル−Ｌ−フェ
ニルアラニルグリシン２当量より黄色粉末状の７−エチ
ル−１０−｛２’−［２”−（ｔ−ブトキシカルボニル
−グリシル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニルグリシル
アミノ）エチルオキシ］エチルオキシ｝−（２０Ｓ）−
カンプトテシン５５０ｍｇを得る。

【０２８１】収率：７９％ 融点：＞１６０℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３３００，１７５
０，１６５５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝８９８（Ｍ＋Ｈ⁺） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ），１．３６（９Ｈ，ｓ），１．８３−１．
８９（２Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈ
ｚおよび１０Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４
Ｈｚおよび４．５Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ），３．１１−３．８０（８Ｈ，ｍ），３．
２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８４−３．８７
（２Ｈ，ｍ），４．３４−４．３６（２Ｈ，ｍ），４．
４５−４．５３（１Ｈ，ｍ），５．３０（２Ｈ，ｓ），
５．４３（２Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｓ），７．０
０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．１４−７．２５
（５Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．
５５（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ），７．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．０８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ）。

【０２８２】（２）７−エチル−１０−｛２’−［２”
−（グリシル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−グリ
シルアミノ）エチルオキシ］エチルオキシ｝−（２０
Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩の合成 製造例８−（２）と同様にして７−エチル−１０−
｛２’−［２”−（ｔ−ブトキシカルボニル−グリシル
−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−グリシルアミノ）
エチルオキシ］エチルオキシ｝−（２０Ｓ）−カンプト
テシン５５０ｍｇより黄色粉末状の７−エチル−１０−
｛２’−［２”−（グリシル−グリシル−Ｌ−フェニル
アラニル−グリシルアミノ）エチルオキシ］エチルオキ
シ｝−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩３３４ｍｇを
得る。

【０２８３】収率：６５％ 融点：＞１６５℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３２２５，１７５
０，１６５５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝７９８［（Ｍ−Ｃｌ^-）⁺］ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２６−１．３
４（３Ｈ，ｍ），１．８０−１．９４（２Ｈ，ｍ），
２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚおよび１０Ｈ
ｚ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚおよび５．
５Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），
３．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６２−３．８０（６Ｈ，ｍ），
３．８２−３．８９（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．３７
（２Ｈ，ｍ），４．５１−４．５８（１Ｈ，ｍ），５．
３０（２Ｈ，ｓ），５．４３（２Ｈ，ｓ），７．１４−
７．２５（５Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．５
３−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈ
ｚ），８．１４（３Ｈ，ｂｒ），８．３２（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），８．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）。

【０２８４】製造例４５ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成

【０２８５】

【化２２】

【０２８６】製造例２２と同様にしてＣＭ−デキストラ
ン・ナトリウム塩（ＣＭ化度＝０．５）２．３ｇと製造
例４４で得た７−エチル−１０−｛２’−［２”−（グ
リシル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニルグリシルアミ
ノ）エチルオキシ］エチルオキシ｝−（２０Ｓ）−カン
プトテシン塩酸塩３１０ｍｇより所望のカンプトテシン
誘導体１．８３ｇを淡黄色粉末状複合体として得る。３
８０ｎｍおける吸収により７−エチル−１０−（２’−
アミノエチルオキシ−エチルオキシ）−（２０Ｓ）−カ
ンプトテシン塩酸塩として求めた含量は１．６％であ
る。ＧＰＣ分析による分析の結果、求められる平均分子
量は２００，０００、多分散度Ｍｗ／Ｍｎは１．３８で
ある。

【０２８７】製造例４６ ７−エチル−１０−［３’−（グリシル−グリシル−Ｌ
−フェニルアラニル−グリシルオキシ）プロピルオキ
シ］−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩の合成 （１）７−エチル−１０−［３’−（ｔ−ブトキシカル
ボニル−グリシル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−
グリシルオキシ）プロピルオキシ］−（２０Ｓ）−カン
プトテシンの合成 ７−エチル−１０−（３’−ヒドロキシプロピルオキ
シ）−（２０Ｓ）−カンプトテシン５０ｍｇと、ｔ−ブ
トキシカルボニル−グリシル−グリシル−Ｌ−フェニル
アラニル−グリシン２当量並びに触媒量の４−ジメチル
アミノピリジンを乾燥ジメチルホルムアミド２．５ｍｌ
に混じ、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド３
当量を加える。室温一夜反応後、製造例８−（１）と同
様に処理して黄色粉末状の７−エチル−１０−［３’−
（ｔ−ブトキシカルボニル−グリシル−グリシル−Ｌ−
フェニルアラニル−グリシルオキシ）プロピルオキシ］
−（２０Ｓ）−カンプトテシン７１ｍｇを得る。

【０２８８】収率：７４％ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３３００，１７５
０，１６６０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝８６９（Ｍ＋Ｈ⁺） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．８
０−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．２０（２
Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚおよび
１０Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚおよ
び５Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．
５２−３．７９（４Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝６Ｈｚおよび２Ｈｚ），４．３０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｍ），５．２９（２Ｈ，
ｓ），５．４３（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｓ），
６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．１２−７．２
５（５Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．５１−
７．５５（２Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），８．３
２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）。

【０２８９】（２）７−エチル−１０−［３’−（グリ
シル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−グリシルオキ
シ）プロピルオキシ］−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩
酸塩の合成 製造例８−（２）と同様にして７−エチル−１０−
［３’−（ｔ−ブトキシカルボニル−グリシル−グリシ
ル−Ｌ−フェニルアラニル−グリシルオキシ）プロピル
オキシ］−（２０Ｓ）−カンプトテシン５８ｍｇより黄
色粉末状の７−エチル−１０−［３’−（グリシル−グ
リシル−Ｌ−フェニルアラニル−グリシルオキシ）プロ
ピルオキシ］−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩３９
ｍｇを得る。

【０２９０】収率：７２％ 融点：＞１６７℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３２８５，１７４
５，１６５５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝７６９［（Ｍ−Ｃｌ^-）⁺］ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．８０−１．９３（２Ｈ，ｍ），
２．１２−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚおよび１０Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚおよび４．５Ｈｚ），３．１８（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．５４−３．９２（６
Ｈ，ｍ），４．３１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．５
１−４．５９（１Ｈ，ｍ），５．２９（２Ｈ，ｓ），
５．４３（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．２２（５Ｈ，
ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．５６（２
Ｈ，ｍ），８．０３（３Ｈ，ｂｒ），８．０９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），８．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．６
０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）。

【０２９１】製造例４７ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成

【０２９２】

【化２３】

【０２９３】製造例２２と同様にしてＣＭ−デキストラ
ン・ナトリウム塩（ＣＭ化度＝０．５）２５０ｍｇと製
造例４６で得た７−エチル−１０−［３’−（グリシル
−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−グリシルオキシ）
プロピルオキシ］−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩
３３ｍｇより所望のカンプトテシン誘導体１９６ｍｇを
淡黄色粉末状複合体として得る。３８０ｎｍにおける吸
収により７−エチル−１０−（３’−ヒドロキシプロピ
ルオキシ）−（２０Ｓ）−カンプトテシンとして求めた
含量は３．６％である。ＧＰＣ分析による分析の結果、
求められる平均分子量は１８２，０００、多分散度Ｍｗ
／Ｍｎは１．４８ある。

【０２９４】製造例４８ １０−（４’−アミノブチルオキシ）−７−エチル−
（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩の合成 製造例１と同様にして、黄色粉末状の１０−（４’−ア
ミノブチルオキシ）−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプ
トテシン塩酸塩を得る。

【０２９５】融点：＞２００℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３４１０，１７４
５，１６５５，１６１５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝４６４［（Ｍ−Ｃｌ^-）⁺］ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．７７−１．９３（６Ｈ，
ｍ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．２０
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６Ｈｚ），５．３１（２Ｈ，ｓ），５．４３（２
Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．５３
（２Ｈ，ｍ），８．００（３Ｈ，ｂｒ），８．０９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）。

【０２９６】製造例４９ １０−［４’−（グリシル−グリシル−Ｌ−フェニルア
ラニル−グリシルアミノ）ブチルオキシ］−７−エチル
−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩の合成製造例１１
−（１）および製造例８−（２）と同様にして、黄色粉
末状の１０−［４’−（グリシル−グリシル−Ｌ−フェ
ニルアラニル−グリシルアミノ）ブチルオキシ］−７−
エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩を得る。

【０２９７】融点：＞１５６℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３２７０，１７４
５，１６５５，１６１５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝７８２［（Ｍ−Ｃｌ^-）⁺］ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６０−１．９４（６Ｈ，
ｍ），２．７９−２．８７（１Ｈ，ｍ），３．０７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，５Ｈｚ），３．１５−３．２
３（４Ｈ，ｍ），３．７３−３．９０（６Ｈ，ｍ），
４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．５０−４．５
８（１Ｈ，ｍ），５．３０（２Ｈ，ｓ），５．４３（２
Ｈ，ｓ），７．１７−７．２７（５Ｈ，ｍ），７．２８
（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．
８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．０７−８．１２
（４Ｈ，ｂｒ），８．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）。

【０２９８】製造例５０ １０−｛３’−［Ｎ−（グリシル−Ｌ−フェニルアラニ
ル−グリシル−グリシル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピ
ルオキシ｝−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン
塩酸塩の合成 製造例８と同様にして、１０−｛３’−［Ｎ−（グリシ
ル−Ｌ−フェニルアラニル−グリシル−グリシル）−Ｎ
−メチルアミノ］プロピルオキシ｝−７−エチル−（２
０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩を得る。

【０２９９】製造例５１ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成

【０３００】

【化２４】

【０３０１】ＣＭ−デキストラン・ナトリウム塩（ＣＭ
化度＝０．４５）１１１６ｍｇと製造例９で得た７−エ
チル−１０−［３’−（グリシルアミノ）プロピルオキ
シ］−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩９５ｍｇを製
造例２３と同様に処理して淡黄色粉末状の所望のカンプ
トテシン誘導体１１１７ｍｇを得る。３８０ｎｍにおけ
る吸収により１０−（３’−アミノプロピルオキシ）−
７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩（製造
例１−（８−１）の化合物）として求めた含量は４．８
％である。ＧＰＣ分析による分析の結果、求められる平
均分子量は１４３，０００、多分散度Ｍｗ／Ｍｎは１．
５３である。

【０３０２】製造例５２ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成

【０３０３】

【化２５】

【０３０４】ＣＭ−デキストラン・ナトリウム塩（ＣＭ
化度＝０．６４）１４００ｍｇと製造例１７で得た１０
−［５’−（グリシル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニ
ル−グリシルアミノ）ペンチルオキシ］−７−エチル−
（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩１８２ｍｇを製造例
２３と同様に処理して淡黄色粉末状の所望のカンプトテ
シン誘導体１３３０ｍｇを得る。３７７ｎｍにおける吸
収により１０−（５’−アミノペンチルオキシ）−７−
エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩（製造例３
の化合物）として求めた含量は３．４％である。ＧＰＣ
分析による分析の結果、求められる平均分子量は１９
３，０００、多分散度Ｍｗ／Ｍｎは１．５６である。

【０３０５】製造例５３ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成

【０３０６】

【化２６】

【０３０７】ＣＭ−デキストラン・ナトリウム塩（ＣＭ
化度＝０．６４）１４００ｍｇと製造例４９で得た１０
−［４’−（グリシル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニ
ル−グリシルアミノ）ブチルオキシ］−７−エチル−
（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩１８２ｍｇを製造例
２３と同様に処理して淡黄色粉末状の所望のカンプトテ
シン誘導体１３９０ｍｇを得る。３７７ｎｍにおける吸
収により１０−（４’−アミノブチルオキシ）−７−エ
チル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩（製造例４８
の化合物）として求めた含量は３．８％である。ＧＰＣ
分析による分析の結果、求められる平均分子量は１８
１，０００、多分散度Ｍｗ／Ｍｎは１．７６である。

【０３０８】製造例５４〜６９ 前記製造例２２または２３と同様にして、下記表３記載
の対応する原料化合物から下記表３記載のカンプトテシ
ン誘導体を得る。

【０３０９】

【表３】

【０３１０】製造例７０ ７−エチル−１０−［３’−（グリシル−グリシルアミ
ノ）プロピルオキシ］−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩
酸塩の合成 製造例１１と同様にして、黄色粉末状の７−エチル−１
０−［３’−（グリシル−グリシルアミノ）プロピルオ
キシ］−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩を得る。

【０３１１】融点：＞１８１℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３３００，１７５
０，１６６０，１６１５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝５６４［（Ｍ−Ｃｌ^-）⁺］ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．８０−１．９３（２Ｈ，
ｍ），１．９３−２．０３（２Ｈ，ｍ），３．１５−
３．２６（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．３６（２Ｈ，
ｍ），３．５７−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．７９（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｂｒ
ｔ），５．３１（２Ｈ，ｓ），５．４３（２Ｈ，ｓ），
７．２８（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．５５（２Ｈ，
ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．０５−
８．２５（３Ｈ，ｂｒ），８．２１（１Ｈ，ｂｒｔ），
８．７１（１Ｈ，ｂｒｄ）。

【０３１２】製造例７１ ７−エチル−１０−［３’−（Ｄ−フェニルアラニル−
グリシルアミノ）プロピルオキシ］−（２０Ｓ）−カン
プトテシン塩酸塩の合成 製造例１１と同様にして、黄色粉末状の７−エチル−１
０−［３’−（Ｄ−フェニルアラニル−グリシルアミ
ノ）プロピルオキシ］−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩
酸塩を得る。

【０３１３】融点：＞１８０℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３２５０，１７４
５，１６５５，１６１０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝６５４［（Ｍ−Ｃｌ^-）⁺］ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．８０−１．９１（２Ｈ，
ｍ），１．９１−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．９７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，７．５Ｈｚ），３．１０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，６Ｈｚ），３．１５−３．２
９（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．３６（２Ｈ，ｍ），
３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，６Ｈｚ），３．
８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，６Ｈｚ），４．０９
（１Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
５．３０（２Ｈ，ｓ），５．４３（２Ｈ，ｓ），７．２
２−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．４７−７．５５（２
Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），
８．１９（１Ｈ，ｂｒｔ），８．２５−８．４２（３
Ｈ，ｂｒ）。

【０３１４】製造例７２ ７−エチル−１０−［３’−（グリシル−グリシル−グ
リシルアミノ）プロピルオキシ］−（２０Ｓ）−カンプ
トテシン塩酸塩の合成 製造例１１と同様にして、黄色粉末状の７−エチル−１
０−［３’−（グリシル−グリシル−グリシルアミノ）
プロピルオキシ］−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩
を得る。

【０３１５】融点：＞１５８℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３２５０，１７５
０，１６５５，１６１５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝６２１［（Ｍ−Ｃｌ^-）⁺］ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ），１．８０−２．２０（４Ｈ，ｍ），３．
２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．３１（２Ｈ，ｑ，
Ｊ＝７Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），
３．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．８４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），５．３０（２Ｈ，ｓ），５．４３（２Ｈ，ｓ），
６．５６（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．５
１（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１９（３Ｈ，ｂｒ），８．３６
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ）。

【０３１６】製造例７３ ７−エチル−１０−［３’−（グリシル−グリシル−グ
リシル−グリシル−グリシルアミノ）プロピルオキシ］
−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩の合成 製造例１１−（１）および製造例８−（２）と同様にし
て、黄色粉末状の７−エチル−１０−［３’−（グリシ
ル−グリシル−グリシル−グリシル−グリシルアミノ）
プロピルオキシ］−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩
を得る。

【０３１７】融点：＞１８６℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３２２０，１７４
５，１６５５，１６１５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝７３５［（Ｍ−Ｃｌ^-）⁺］ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．８３−１．９１（２Ｈ，
ｍ），１．９４−２．０２（２Ｈ，ｍ），３．１６−
３．３４（２Ｈ，ｍｔ），３．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６
Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．
７４−３．７８（４Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５．５Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
５．３１（２Ｈ，ｓ），５．４３（２Ｈ，ｓ），７．３
０（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．５５（２Ｈ，ｍ），
８．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），８．１８（３Ｈ，ｂｒ），８．
２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ），８．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）。

【０３１８】製造例７４ ７−エチル−１０−［３’−（グリシル−グリシル−Ｄ
−フェニルアラニル−グリシルアミノ）プロピルオキ
シ］−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩の合成 製造例１１−（１）および製造例８−（２）と同様にし
て、黄色粉末状の７−エチル−１０−［３’−（グリシ
ル−グリシル−Ｄ−フェニルアラニル−グリシルアミ
ノ）プロピルオキシ］−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩
酸塩を得る。

【０３１９】融点：＞１３６℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν_max ^cm-1＝３２２０，１７４
５，１６５５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝７６８［（Ｍ−Ｃｌ^-）⁺］ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ^TMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．８０−１．９３（２Ｈ，
ｍ），１．９２−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．８０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０Ｈｚ），３．０４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，４．５Ｈｚ），３．１４−
３．２４（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．３５（２Ｈ，
ｍ），３．５４−４．２０（６Ｈ，ｍ），４．２５（２
Ｈ，ｂｒｔ），４．４８−４．５８（１Ｈ，ｍ），５．
２９（２Ｈ，ｓ），５．４３（２Ｈ，ｓ），７．１３−
７．２７（５Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．５
１（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．５６（１Ｈ，ｍ），
７．９５（１Ｈ，ｂｒｔ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ），８．０４−８．１７（３Ｈ，ｂｒ），８．３
５（１Ｈ，ｂｒｔ），８．３９（１Ｈ，ｂｒｄ），８．
５９（１Ｈ，ｂｒｔ）。

【０３２０】製造例７５〜７８ 製造例１の生成物から製造例８または製造例１１と同様
にして、下記表４記載の化合物を得る。

【０３２１】

【表４】

【０３２２】製造例７９〜８０ 製造例４または製造例５の生成物から製造例８または製
造例１１と同様にして、下記表５記載の化合物を得る。

【０３２３】

【表５】

【０３２４】製造例８１ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成

【０３２５】

【化２７】

【０３２６】ＣＭ−デキストラン・ナトリウム塩（ＣＭ
化度＝０．６５）２２２０ｍｇと製造例７０で得た７−
エチル−１０−［３’−（グリシル−グリシルアミノ）
プロピルオキシ］−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩
２２２ｍｇを製造例２３と同様に処理して淡黄色粉末状
の所望のカンプトテシン誘導体２３１０ｍｇを得る。３
８０ｎｍにおける吸収により１０−（３’−アミノプロ
ピルオキシ）−７−エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシ
ン塩酸塩（製造例１−（８−１）の化合物）として求め
た含量は５．２％である。ＧＰＣ分析による分析の結
果、求められる平均分子量は１６６，０００、多分散度
Ｍｗ／Ｍｎは１．５５である。

【０３２７】製造例８２ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成

【０３２８】

【化２８】

【０３２９】ＣＭ−デキストラン・ナトリウム塩（ＣＭ
化度＝０．５５）２３２０ｍｇと製造例７１で得た７−
エチル−１０−［３’−（Ｄ−フェニルアラニル−グリ
シルアミノ）プロピルオキシ］−（２０Ｓ）−カンプト
テシン塩酸塩２９１ｍｇを製造例２３と同様に処理して
淡黄色粉末状の所望のカンプトテシン誘導体１９６４ｍ
ｇを得る。３８０ｎｍにおける吸収により１０−（３’
−アミノプロピルオキシ）−７−エチル−（２０Ｓ）−
カンプトテシン塩酸塩（製造例１−（８−１）の化合
物）として求めた含量は６．７％である。ＧＰＣ分析に
よる分析の結果、求められる平均分子量は１８４，００
０、多分散度Ｍｗ／Ｍｎは１．５７である。

【０３３０】製造例８３ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成

【０３３１】

【化２９】

【０３３２】ＣＭ−デキストラン・ナトリウム塩（ＣＭ
化度＝０．５５）２２４０ｍｇと製造例７４で得た７−
エチル−１０−［３’−（グリシル−グリシル−Ｄ−フ
ェニルアラニル−グリシルアミノ）プロピルオキシ］−
（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩２９１ｍｇを製造例
２３と同様に処理して淡黄色粉末状の所望のカンプトテ
シン誘導体２００５ｍｇを得る。３８０ｎｍにおける吸
収により１０−（３’−アミノプロピルオキシ）−７−
エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩（製造例１
−（８−１）の化合物）として求めた含量は５．５％で
ある。ＧＰＣ分析による分析の結果、求められる平均分
子量は１４８，０００、多分散度Ｍｗ／Ｍｎは１．８４
である。

【０３３３】製造例８４ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成

【０３３４】

【化３０】

【０３３５】ＣＭ−デキストラン・ナトリウム塩（ＣＭ
化度＝０．４５）２０００ｍｇと製造例７２で得た７−
エチル−１０−［３’−（グリシル−グリシル−グリシ
ルアミノ）プロピルオキシ］−（２０Ｓ）−カンプトテ
シン塩酸塩２６０ｍｇを製造例２３と同様に処理して淡
黄色粉末状の所望のカンプトテシン誘導体１９０１ｍｇ
を得る。３８０ｎｍにおける吸収により１０−（３’−
アミノプロピルオキシ）−７−エチル−（２０Ｓ）−カ
ンプトテシン塩酸塩（製造例１−（８−１）の化合物）
として求めた含量は５．３％である。ＧＰＣ分析による
分析の結果、求められる平均分子量は１３８，０００、
多分散度Ｍｗ／Ｍｎは１．５１である。

【０３３６】製造例８５ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成

【０３３７】

【化３１】

【０３３８】ＣＭ−デキストラン・ナトリウム塩（ＣＭ
化度＝０．４５）１６４０ｍｇと製造例７３で得た７−
エチル−１０−［３’−（グリシル−グリシル−グリシ
ル−グリシル−グリシルアミノ）プロピルオキシ］−
（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩２３０ｍｇを製造例
２３と同様に処理して淡黄色粉末状の所望のカンプトテ
シン誘導体１７００ｍｇを得る。３８０ｎｍにおける吸
収により１０−（３’−アミノプロピルオキシ）−７−
エチル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩（製造例１
−（８−１）の化合物）として求めた含量は４．７％で
ある。ＧＰＣ分析による分析の結果、求められる平均分
子量は１４９，０００、多分散度Ｍｗ／Ｍｎは１．５０
である。

【０３３９】製造例８６〜９２ 対応原料化合物から製造例２２または製造例２３と同様
にして、下記表６記載の化合物を得る。なお、表中のＣ
Ｍ・Ｐｕｌｌｕｌａｎ・Ｎａはカルボキシメチルプルラ
ン・ナトリウム塩を表す。以下同様。

【０３４０】

【表６】

【０３４１】製造例９３〜１１３ 前記製造例１１と同様にして、下記表５記載の対応する
原料化合物から下記表７記載の化合物を得る。

【０３４２】

【表７】

【０３４３】製造例１１４〜１５８ 前記製造例２２または製造例２３と同様にして、下記表
８〜１０記載の対応する原料化合物から下記表８〜１０
記載の化合物を得る。

【０３４４】

【表８】

【０３４５】

【表９】

【０３４６】

【表１０】

【０３４７】製造例１５９ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成

【０３４８】

【化３２】

【０３４９】ＣＭ−デキストラン・ナトリウム塩（ＣＭ
化度＝０．５５）５．０ｇと製造例１６−（２）で得た
１０−［３’−（グリシル−グリシル−Ｌ−フェニルア
ラニル−グリシルアミノ）プロピルオキシ］−７−エチ
ル−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩６５０ｍｇを製
造例２３と同様に処理して所望のカンプトテシン誘導体
４．９８９ｇを得る。３８０ｎｍにおける吸収により１
０−（３’−アミノプロピルオキシ）−７−エチル−
（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩（製造例１−（８−
１）の化合物）として求めた含量は５．４％である。Ｇ
ＰＣ分析による分析の結果、求められる平均分子量は１
５９０００、多分散度Ｍｗ／Ｍｎは１．４である。

【０３５０】製造例１６０ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成

【０３５１】

【化３３】

【０３５２】ＣＭ−デキストラン・ナトリウム塩（ＣＭ
化度＝０．４５）５．２１ｇと製造例４３で得た１０−
［３’−（グリシル−グリシル−グリシル−グリシルア
ミノ）プロピルオキシ］−７−エチル−（２０Ｓ）−カ
ンプトテシン塩酸塩６７９ｍｇを製造例２２と同様に処
理して所望のカンプトテシン誘導体５．２２ｇを淡黄色
粉末状複合体として得る。３８０ｎｍにおける吸収によ
り１０−（３’−アミノプロピルオキシ）−７−エチル
−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩（製造例１−（８
−１）の化合物）として求めた含量は５．６％である。
ＧＰＣ分析による分析の結果、求められる平均分子量は
１３９０００、多分散度Ｍｗ／Ｍｎは１．６である。

【０３５３】参考例１ （１）デキストラン［ファルマシア社製、Ｄｅｘｔｒａ
ｎ Ｔ−１１０、平均分子量：１００，０００（ＧＰＣ
法）］２９ｇを水２９０ｍｌに溶解する。この溶液に０
〜５℃で水素化ホウ素ナトリウム１．４５ｇを加え、５
℃で１夜撹拌する。反応液に酢酸を滴下してｐＨ５と
し、室温で更に３時間撹拌する。２Ｎ水酸化ナトリウム
でｐＨ７に調整し、激しく撹拌しながら、エタノール
１．２リットルを加える。静置して不溶物を沈殿させた
のち、デカンテーションにより上澄みを除去し、残渣を
遠心分離する。残渣を水０．５リットルに溶解して凍結
乾燥し、白色粉末２６．３ｇを得る。

【０３５４】（２）上記（１）で得られる白色粉末１０
０ｇを水１０００ｍｌに溶解し、この溶液に氷冷下で水
酸化ナトリウム４００ｇを加え、３０分間撹拌する。反
応液を室温に戻した後、モノクロロ酢酸２２０ｇの水溶
液６６０ｍｌを滴下し、４０℃で１８時間撹拌する。反
応液を１０℃以下に冷却し、酢酸でｐＨ８〜９に調整す
る。反応液を激しく撹拌しながら、メタノール８リット
ルを加え、不溶物を沈殿させる。不溶物を濾取し、純水
５リットルに溶解し、限外濾過で脱塩する。残液を減圧
濃縮し、濃縮液を濾過する。濾液にエタノールを加え、
析出した沈殿物を濾取し、水性エタノール、アセトンで
洗浄後、室温および５０℃で減圧乾燥することにより、
カルボキシメチルデキストラン（ＣＭ−デキストラン）
ナトリウム塩［カルボキシメチル化度（中和滴定法）：
０．４５］１０１ｇを得る。

【０３５５】参考例２〜８ モノクロロ酢酸の使用量を変え、参考例１と同様に実施
することにより、下記表１１のＣＭ−デキストラン・ナ
トリウム塩を得る。

【０３５６】

【表１１】

【０３５７】参考例９ プルラン［林原生物化学研究所株式会社製、平均分子
量：１５００００（ＧＰＣ法）］を参考例１と同様に処
理することにより、カルボキシメチルプルラン（ＣＭ−
プルラン）ナトリウム塩［カルボキシメチル化度（中和
滴定法）：０．５］を得る。

【０３５８】

【効果】本発明の医薬組成物は、とりわけ抗腫瘍薬とし
て好適に用いることができる。すなわち、本発明の有効
成分であるカンプトテシン誘導体またはその薬理的に許
容しうる塩は、優れた抗腫瘍活性を有する。

【０３５９】このため、本発明の医薬組成物は、固形腫
瘍［例えば、肺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌、消化器癌
（大腸癌、胃癌、すい癌等）、肝癌、腎癌、前立腺癌、
頭けい部癌、悪性リンパ腫等］、液性腫瘍（例えば、白
血病等）の治療薬に適用することができる。

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒ¹は置換または非置換低級アルキル基、Ｘ¹は
   式：−ＮＨＲ²（Ｒ²は水素原子または低級アルキル基を
   表す）または−ＯＨで示される基、Ａｌｋは酸素原子が
   介在していることもある直鎖または分枝鎖アルキレン基
   を表す］で示される化合物とカルボキシル基を有する多
   糖類とがアミノ酸またはペプチドを介して結合してなる
   カンプトテシン誘導体またはその薬理学的に許容しうる
   塩を有効成分としてなる医薬組成物。
2. 【請求項２】化合物［Ｉ］のＸ¹とカルボキシル基を有
   する多糖類とがアミノ酸またはペプチドを介して結合し
   てなる請求項１に記載の医薬組成物。
3. 【請求項３】 多糖類のカルボキシル基の一部または全
   部とアミノ酸またはペプチドのアミノ基が酸アミド結合
   し、このアミノ酸またはペプチドにおけるカルボキシル
   基の全部または一部と化合物［Ｉ］のＸ¹とが酸アミド
   結合またはエステル結合してなる請求項２に記載の医薬
   組成物。
4. 【請求項４】 多糖類のカルボキシル基の一部または全
   部とアミノ酸またはペプチドのＮ末端アミノ基とが酸ア
   ミド結合し、このアミノ酸またはペプチドのＣ末端カル
   ボキシル基と化合物［Ｉ］のＸ¹とが酸アミド結合また
   はエステル結合してなる請求項３に記載の医薬組成物。
5. 【請求項５】 化合物［Ｉ］のＸ¹が式：−ＮＨＲ²（Ｒ
   ²は前記に同じ）であり、カルボキシル基を有する多糖
   類がカルボキシメチル化されたデキストランまたはプル
   ランであり、両成分がペプチドを介して結合してなる請
   求項４に記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】 化合物［Ｉ］のＲ¹が保護されていても
   よい水酸基、保護されていてもよいメルカプト基および
   保護されていてもよいアミノ基からなる基より選ばれる
   基で置換された低級アルキル基、または非置換低級アル
   キル基である請求項５に記載の医薬組成物。
7. 【請求項７】 化合物［Ｉ］のＲ¹が非置換低級アル
   キル基、Ｘ¹がアミノ基、Ａｌｋが直鎖または分岐鎖ア
   ルキレン基（酸素原子が介在していない）である請求項
   ６に記載の医薬組成物。
8. 【請求項８】 Ａｌｋが直鎖アルキレン基（酸素原子が
   介在していない）である請求項７に記載の医薬組成物。
9. 【請求項９】 該ペプチドがグリシル−グリシル−Ｌも
   しくはＤ−フェニルアラニル−グリシン、グリシル−グ
   リシン、グリシル−グリシル−グリシン、グリシル−グ
   リシル−グリシル−グリシン、グリシル−グリシル−グ
   リシル−グリシル−グリシンまたはＬもしくはＤ−フェ
   ニルアラニル−グリシンである請求項８に記載の医薬組
   成物。
10. 【請求項１０】 化合物［Ｉ］のＲ¹がエチル基、Ａｌ
    ｋがトリメチレン基、テトラメチレン基またはペンタメ
    チレン基である請求項９に記載の医薬組成物。
11. 【請求項１１】 該ペプチドがグリシル−グリシル−Ｌ
    −フェニルアラニル−グリシンであり、化合物［Ｉ］の
    Ｘ¹−Ａｌｋ−Ｏ−が３−アミノプロピルオキシ基であ
    って、カンプトテシン骨格１０位に結合している請求項
    １０に記載の医薬組成物。
12. 【請求項１２】 該ペプチドがグリシル−グリシンであ
    り、化合物［Ｉ］のＸ¹−Ａｌｋ−Ｏ−が３−アミノプ
    ロピルオキシ基であって、カンプトテシン骨格１０位に
    結合している請求項１０に記載の医薬組成物。
13. 【請求項１３】 該ペプチドがグリシル−グリシル−グ
    リシンであり、化合物［Ｉ］のＸ¹−Ａｌｋ−Ｏ−が３
    −アミノプロピルオキシ基であって、カンプトテシン骨
    格１０位に結合している請求項１０に記載の医薬組成
    物。
14. 【請求項１４】 該ペプチドがグリシル−グリシル−グ
    リシル−グリシンであり、化合物［Ｉ］のＸ¹−Ａｌｋ
    −Ｏ−が３−アミノプロピルオキシ基であって、カンプ
    トテシン骨格１０位に結合している請求項１０に記載の
    医薬組成物。
15. 【請求項１５】 該ペプチドがＬまたはＤ−フェニルア
    ラニル−グリシンであり、化合物［Ｉ］のＸ¹−Ａｌｋ
    −Ｏ−が３−アミノプロピルオキシ基であって、カンプ
    トテシン骨格１０位に結合している請求項１０に記載の
    医薬組成物。
16. 【請求項１６】 多糖類のカルボキシメチル化度が０．
    ３以上０．８以下である請求項１１、１２、１３、１４
    または１５記載の医薬組成物。
17. 【請求項１７】 抗腫瘍薬である請求項１、２、３、
    ４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１
    ４、１５または１６記載の医薬組成物。
18. 【請求項１８】 肺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌、消化器
    癌（大腸癌、胃癌、すい癌等）、肝癌、腎癌、前立腺
    癌、頭けい部癌、悪性リンパ腫、白血病の治療薬である
    請求項１７記載の医薬組成物。