JPH10279480A

JPH10279480A - 皮膚組織障害の予防・治療剤

Info

Publication number: JPH10279480A
Application number: JP8791597A
Authority: JP
Inventors: Hideo Uchiumi; 英雄内海; Masao Iwano; 政雄岩野; Takayuki Yuasa; 隆行湯浅
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1997-04-07
Filing date: 1997-04-07
Publication date: 1998-10-20

Abstract

(57)【要約】【目的】皮膚組織障害の予防および／または治療剤を
提供する。【構成】３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン
−５−オン又は薬学的に許容されうるその塩を有効成分
とする。【効果】日焼け、色素沈着症、皮膚ガン、老化、光線
過敏症等の皮膚組織障害に対する予防・治療薬として期
待される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は3-メチル-1- フェニ
ル-2- ピラゾリン-5- オン又は薬学的に許容されうるそ
の塩を有効成分とする皮膚組織障害の予防・治療剤に関
する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】皮膚
は人体にとって最表層の組織であり、外気、化学物質、
紫外線、放射線、熱などの化学的、物理的要因に絶えず
さらされている。これらの要因により皮膚組織には様々
な障害が生じるが、その障害過程にフリーラジカルの発
生が関与するとされる疾患として、日焼け、黒化（色素
沈着）、皮膚ガン、老化、光線過敏症などが知られてい
る（フリーラジカルの臨床，1988，vol.3 ，127-134 ；
活性酸素と病気，1989，116-118 ；J. Invest. Dermato
l.，1994，vol.102 ，671-675 等）。

【０００３】例えば、紫外線照射で日焼け、メラニン色
素生成、皮膚ガン、老化などが惹起される。メラニンの
反応にはフリーラジカルが関与することが知られてお
り、また、皮膚への紫外線照射で組織中にフリーラジカ
ルが発生し、脂質の過酸化や抗酸化物質の減少が生じる
ことも知られている。皮膚ガンの発生頻度が紫外線照射
で上昇し、抗酸化物質を投与又は塗布すると減少するこ
とからも、発ガンとフリーラジカルの関与が示唆されて
いる。一方、光線過敏症の一つであるポルフィリアでは
実験的にフリーラジカルの関与が示唆されている。

【０００４】従来、これらの皮膚組織障害の予防もしく
は治療に当たっては、サンスクリーン剤の皮膚表面への
塗布や、抗酸化剤の投与などが行われてきた。しかしな
がら、紫外線遮断による皮膚の保護を目的としたサンス
クリーン剤は紫外線以外の要因には十分な効果を期待で
きず、また、一旦皮膚組織でフリーラジカルが発生して
しまえば、それ以降の反応を抑制することはできない。

【０００５】さらに、抗酸化及びフリーラジカル消去を
目的としてビタミンC 、ビタミンE、βカロテン、グル
タチオン製剤などが使用され、また、スーパーオキシド
ジスムターゼ(SOD) の投与が研究されているが、これら
の効果は十分とは言い切れない。このように、フリーラ
ジカルが関与すると考えられる皮膚組織障害の予防、治
療に当たっては、一つの手段として、フリーラジカル消
去作用を有する新たな薬剤の開発が望まれている。

【０００６】一方、3-メチル-1- フェニル-2- ピラゾリ
ン-5- オンは、3-メチル-1- フェニル-2- ピラゾロン又
はノルアンチピリンとも呼ばれている。特公平5-31523
号及び同5-35128 号公報には、3-メチル-1- フェニル-2
- ピラゾリン-5- オンを含むピラゾロン誘導体が強力な
過酸化脂質の生成抑制作用を有し、活性酸素による脂質
過酸化が主因をなす虚血性脳機能障害に対し、保護作用
を示すことが実際の病態モデルで確認されている。

【０００７】特開平3-215425号公報には、3-メチル-1-
フェニル-2- ピラゾリン-5- オンが胃粘膜障害保護作用
を有することが、特開平3-215426号公報には、同化合物
が血糖上昇抑制作用を有することが、特開平7-25765 号
公報には、同化合物が白内障、網膜症等の眼疾患に有効
であることがそれぞれ開示されている。またIzvestija
TSKhA, No.5, 1968, pp.210-214 には、3-メチル-1- フ
ェニル-2- ピラゾリン-5- オンの抗水腫作用及び抗痙攣
作用が開示されている。しかしいずれの文献にも、皮膚
組織障害に対する3-メチル-1- フェニル-2- ピラゾリン
-5- オンの有効性についての具体的な記述、示唆はな
い。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者は上記の実状に
鑑みて検討を重ねた結果、特定の化合物が優れたラジカ
ル消去作用を有し、これが皮膚組織障害に対して有効な
予防及び／又は治療薬になり得ることを初めて見出し
た。すなわち本発明の要旨は、3-メチル-1- フェニル-2
- ピラゾリン-5- オン又は薬学的に許容されうるその塩
を有効成分とする皮膚組織障害の予防・治療剤に存す
る。

【０００９】

【発明の実施の形態】以下、本発明につき詳細に説明す
る。本発明の皮膚組織障害の予防・治療剤は、3-メチル
-1- フェニル-2- ピラゾリン-5- オン（以下、「本化合
物」と略すこともある。）又は薬学的に許容されうるそ
の塩を有効成分とするものである。

【００１０】本発明に用いることのできる本化合物の塩
としては、例えば特公平5-35128 号公報に記載されたも
の等が挙げられる。具体的には、塩酸、硫酸、臭化水素
酸、リン酸等の鉱酸との塩；メタンスルホン酸、パラト
ルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、グリコ
ール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ
酸、アスコルビン酸、クエン酸、サリチル酸、ニコチン
酸、酒石酸等の有機酸との塩；ナトリウム、カリウム等
のアルカリ金属との塩；マグネシウム、カルシウム等の
アルカリ土類金属との塩；アンモニア、トリス（ヒドロ
キシメチル）アミノメタン、N,N-ビス（ヒドロキシエチ
ル）ピペラジン、2-アミノ-2- メチル-1- プロパノー
ル、エタノールアミン、N-メチルグルカミン、L-グルカ
ミン等のアミンとの塩等が挙げられる。

【００１１】また本発明に用いる本化合物の合成は、合
目的な任意の方法で合成することができ、好ましい方法
の一つとしては特公平5-35128 号公報に記載の方法を挙
げることができる。本化合物又は薬学的に許容されうる
その塩は、日焼け、色素沈着症、皮膚ガン、老化、光線
過敏症等の皮膚組織障害に対して予防及び／又は治療効
果を有する。これらの皮膚組織障害は、皮膚におけるラ
ジカル生成が少なからず関与していると考えられている
ものである。

【００１２】本化合物又は薬学的に許容されうるその塩
を臨床に応用するに際しては、経口、非経口を問わず、
のいずれの形態によっても用いることができる。例えば
経口的に用いる場合は、成人に対し1 回、本化合物とし
て1 〜100mg を1 日1 〜3 回投与するのが好ましく、静
脈内注射の場合には1 回、本化合物として0.01〜50mgを
1 日2 〜5 回投与又はこれらの用量を点滴持続注入する
のが好ましく、直腸内投与の場合には1 回、本化合物と
して1 〜100mg を1 日1 〜3 回投与するのが好ましい。
さらに本願の対象とする適応が皮膚組織障害であること
から、皮膚への塗布、貼付等により本化合物を投与する
こともできる。これらの投与量は、年齢、病態、症状等
により適宜増減することが望ましい。

【００１３】また、経口あるいは直腸内投与の場合に
は、徐放化製剤として用いてもよい。製剤化に関して
は、本化合物又は薬学的に許容されうるその塩の一種又
は二種以上を、通常用いられる製剤用担体、賦形剤その
他の添加物を含む組成物として使用するのが普通であ
る。製剤用担体は固体でも液体でもよく、固体担体の例
としては乳糖、白陶土（カオリン）、ショ糖、結晶セル
ロース、コーンスターチ、タルク、寒天、ペクチン、ア
カシア、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、レ
シチン、塩化ナトリウム等が挙げられる。

【００１４】液体の担体の例としては、シロップ、グリ
セリン、落花生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ
油、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングル
コール、水等が挙げられる。固体担体を用いる場合は、
錠剤、散剤、顆粒剤、硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、ク
リーム剤又はトローチ剤等とすることができる。固体担
体の量は任意に変えることができるが、好ましくは約1m
g 〜約1gとする。

【００１５】液体の担体を用いる場合は、シロップ、乳
液、軟ゼラチンカプセル、更にアンプル入りのような滅
菌注射液又は水性もしくは非水性の懸濁液等とすること
ができる。また、本化合物をシクロデキストリン包接体
又はリポソーム中に入れる等の操作をして用いることも
できる。

【００１６】

【発明の効果】本発明によれば、皮膚組織における各種
障害の治療及び／又は予防効果が期待でき、医療、美容
等において有用である。

【００１７】

【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説
明するが、その要旨を超えない限り以下に限定されるも
のではない。なお本化合物は、特公平5-31523 号公報の
合成例に記載の方法に準じて製造した。

【００１８】実施例雌性マウス（HOS:HR-1，5 週齢）の背部皮膚に、50mMア
ンスラリン（1,8-ジヒドロキシ-9- アンスロン）含有ア
セトン溶液を500 μl 塗布した。紫外線ランプ（Nation
al FL15BL-B, 15W 2灯並列）照射下で、ランプより40cm
離してケージ内にマウスを保持した。10時間の紫外線照
射後、アンスラリンを塗布したマウス背部皮膚を切り取
り、皮下脂肪を除去して2.0 ×0.3cm の皮膚切片を作成
した。残留しているアンスラリン由来ラジカルのシグナ
ル強度は、ESR 装置を用いて以下の条件にて測定した。

【００１９】測定装置 JEOL JES-RE1X spectrometer セル x-band ESR組織測定用試料管（Labotec 社製 LTC-10 ）測定条件 power 5mW field 338.0 ±10mT frequency 9.4GHz modulation 100KHz 0.1mT

【００２０】本化合物は、1N水酸化ナトリウムに溶解
後、塩酸を用いてpHを中性に調製し、等張となるよう水
もしくは生理食塩水にて希釈した。本化合物を1mg/kg又
は3mg/kgの投与量となるように含む前記試料液又は溶媒
である生理食塩水のみを以下のタイミングで静脈内投与
し、本化合物のラジカル消去作用を検討した。・紫外線照射直前に投与・紫外線照射開始1 時間後に投与・紫外線照射開始5 時間後に投与溶媒のみを投与した群を対照群とし、これに対する本化
合物投与群における皮膚切片アンスラリン由来ラジカル
のシグナル強度を下記表１に示す

【００２１】

【表１】 ─────────────────────────────────── 本化合物の投与タイミング 1mg/kg (i.v.) 3mg/kg (i.v.) ─────────────────────────────────── 紫外線照射直前 78.16% (P<0.05) 63.85% (P<0.05) 紫外線照射開始1 時間後 82.52% (P<0.05) 67.52% (P<0.05) 紫外線照射開始5 時間後 87.40% (P>0.05) 75.06% (P<0.05) ─────────────────────────────────── n=10 本化合物投与群では、溶媒のみを投与した対照群に比べ
て、皮膚切片のアンスラリン由来ラジカルのシグナル強
度が減少していた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 7/00 Ａ６１Ｋ 7/00 ＣＷ 7/40 ＡＤＳ 7/40 ＡＤＳ 7/48 7/48

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】 3-メチル-1- フェニル-2- ピラゾリン-5
- オン又は薬学的に許容されうるその塩を有効成分とす
る皮膚組織障害の予防・治療剤。
【請求項２】皮膚組織障害が、日焼け、色素沈着症、
皮膚ガン、老化及び光線過敏症から選ばれることを特徴
とする、請求項１記載の予防・治療剤。
【請求項３】皮膚組織障害が、ラジカル生成に起因す
る疾患であることを特徴とする、請求項１記載の予防・
治療剤。