JPH10287649A - 神経疼痛治療のためのフェノキシメチルピペリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ナトリウムリチャネルブロッカーの治療適用
に基づく疾患の制御若しくは治療のために有効な化合物
の提供。 【解決手段】 【化１６】 （式中、Ｒ¹ 例えばメチル、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁵ 及びＲ⁶
は例えば水素、Ｒ⁶ は例えばフルオロと異なるものであ
る）で示される化合物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、式（Ｉ）：

【０００２】

【化６】

【０００３】〔式中、Ｒ¹ は、水素、（Ｃ１−４）アル
キル、−（ＣＨ₂)_m シクロアルキル、−（ＣＨ₂)_m ＮＲ
⁷ Ｒ⁸ 、又は−（ＣＨ₂)_m ＮＲ⁷ ＳＯ₂ Ｒ⁹ であり；ｍ
は、１〜３であり；Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は、独立して水素又は
（Ｃ１−４）アルキルであり；そしてＲ⁹ は、（Ｃ１−
４）アルキルであり；Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁵ 、及びＲ⁶ は、
独立して水素、（Ｃ１−４）アルキル、又はハロゲンで
あり；Ｒ⁴ は、水素、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキ
シ、アルキルオキシ、フルオロアルキルオキシ、ハロゲ
ン、あるいはフェニル又はモノ−若しくはジ−置換フェ
ニル（ここで、置換基は、アルキルオキシ、アミノ、ニ
トロ、又はアセチルアミノから選択される）である（た
だし、Ｒ¹ が、水素であるとき、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ
⁵ 、及びＲ⁶ の少なくとも２つが、水素とは異なり；そ
して更にＲ¹ が、メチルであるとき、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁵
及びＲ⁶ は、水素であり、Ｒ⁴ は、フルオロとは異な
る）〕により表される、個々の異性体又は異性体のラセ
ミ若しくは非ラセミ混合物としての、化合物、又はその
薬剤学的に許容しうる塩若しくはＮ−オキシドに関す
る。

【０００４】式（Ｉ）のフェノキシメチルピペリジン誘
導体は、ナトリウムチャネルブロッカーであり、そして
神経病性疼痛症状の治療のための有用性を含む有用な薬
理学的性質を示す。神経病性疼痛は、末梢又は中枢神経
系の損傷又は永久的変性に伴う疼痛として記述すること
ができる。神経病性疼痛の臨床像は、灼熱感又は電気シ
ョックの感覚、身体の歪み感、異痛症及び痛覚過敏症を
含む。

【０００５】ナトリウムチャネル遮断剤は、種々の疾患
の治療に有効であることが報告されており、特に局所麻
酔薬として及び心不整脈の治療において使用されてき
た。また、ナトリウムチャネル遮断剤が、神経病性疼痛
を含む疼痛の治療において有用であることも長年にわた
って報告されている；例えば、Tanelianら, Pain Foru
m. 1995, 4(2), 75-80 を参照のこと。前臨床的証拠に
より、ナトリウムチャネル遮断剤が、損傷した末梢及び
中枢ニューロンにおける異常な異所性神経興奮（neural
firing)を選択的に抑制することが証明され、そしてこ
の機作によりこれらは疼痛を緩和するのに有用であると
考えられる。この仮説と矛盾することなく、ナトリウム
チャネルが、軸索損傷の部位の末梢神経に集積すること
が証明されている（Devor ら, J. Neurosci., 1993, 13
2, 1976-1992）。したがって損傷した神経内のナトリウ
ムチャネルの発現又は分布のレベルのいずれかの変化
は、この型の外傷に伴う疼痛の病態生理に大きな影響を
及ぼす。この概念は、神経病性疼痛の治療のためのナト
リウムチャネル調節剤（例えば、抗痙攣薬、局所麻酔
薬）の使用の相対的な成功により支持される。しかし疼
痛緩和はしばしば、これらの薬剤の許容性を限定してき
た多くの副作用及び／又は効力の制限と相伴って得られ
てきた。神経病性疼痛の治療に有効であるが、副作用の
少ない経口活性薬剤に対するニーズはなお存在している
ことが判る。

【０００６】種々のフェノキシメチルピペリジン誘導体
が、特許及び非特許文献において報告されてきた。例え
ば、ＷＯ ９２／０２５０１（スミスクライン＆フレン
チ（Smithkline & French)）及びＷＯ ９３／１５０５
２（スミスクライン・ビーチャム（Smithkline Beecha
m))は、カルシウムチャネル遮断剤として有用な、各々
場合により置換されている３−フェノキシメチルピペリ
ジン及び３−フェノキシエチルピペリジン誘導体を一般
的に開示している。

【０００７】ＵＳ ３，６３４，４３７（Todd）は、抑
鬱病、不安、神経症及び癲癇の治療に使用することがで
きる、場合により置換されている３−フェノキシメチル
ピペリジン化合物を開示している。ＵＳ ３，７０９，
８９２（Leeming ら）は、胃の抗分泌活性を有する、置
換３−フェノキシアルキルアミン、例えば、３−〔（２
−シクロヘキシルエチル）フェノキシメチル〕−１−メ
チルピペリジンを開示している。ＵＳ ４，８７７，７
９９；ＵＳ ４，９８５，４４６；及びＵＳ５，０１
９，５８２（Drejerら）；並びにＵＳ ５，１５８，９
６１及びＵＳ５，２２７，３７９（Jakobsenら）は、低
酸素症、虚血、偏頭痛及び癲癇の治療に有用なカルシウ
ム過負荷インヒビターとして、４−フェニル−３−フェ
ノキシメチルピペリジン誘導体を開示している。

【０００８】ＵＳ ４，５０８，７２４（Taylorら）
は、抗不整脈、抗鬱及び抗高血圧活性を有する３−フェ
ノキシメチル−３−ピペリジノール誘導体を開示してい
る。ＵＳ ４，８２２，７７８（Aberg ら）は、麻酔及
び抗不整脈活性を有する、場合により置換されている２
−フェノキシメチルピペリジン誘導体、特にＮ−メチル
−２−〔（２，６−キシロキシ）メチル〕−ピペリジン
を開示している。

【０００９】Aryaら（Indian J. Chem., 1977, 15B, 11
25-1128)は、中枢神経系抑制薬として、ピペリジルエー
テル類、特に３−（４−フルオロフェノキシメチル）−
１−メチルピペリジンの合成及び薬理学的活性を記載し
ている。Balsamo ら（J. Med. Chem. 1987, 30, 222-22
5)は、３−〔（２−エトキシフェノキシ）メチル〕−ピ
ペリジン誘導体の合成及び抗鬱活性を記載している。

【００１０】本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物及びそ
の薬剤学的に許容しうる塩又はＮ−オキシド、ラセミ混
合物及びこれらの対応するエナンチオマー、上述の化合
物の製造法、これらを含有する医薬及びこれらの製造
法、更には神経病性疼痛症状の制御若しくは予防におけ
る、又は対応する医薬の製造のための、上述の化合物の
用途である。

【００１１】本明細書に使用される一般用語の以下の定
義は、問題の用語が単独で現れるか組合せて現れるかに
関係なく適用される。

【００１２】「（Ｃ１−４）アルキル」中のような「Ｃ
１−４」は、１、２、３又は４個の炭素を含有する一価
の分岐又は非分岐の飽和炭化水素鎖を意味するため、
（Ｃ１−４）アルキルは、具体的には、例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、又はｎ−
ブチルを含む。同様に、「（Ｃ１−２）アルキル」中の
ような「Ｃ１−２」は、１又は２個の炭素を含有する飽
和炭化水素鎖を意味するため、（Ｃ１−２）は、具体的
にはメチル及びエチルを含む。

【００１３】「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原
子を含有する一価の飽和炭素環基、例えば、シクロプロ
ピル、２−メチルシクロプロピル、シクロブチル、３−
エチルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
又はシクロヘキシルメチルを意味する。

【００１４】「アルキルオキシ」は、−Ｏ−Ｒ（ここ
で、Ｒは、上記と同義の（Ｃ１−４）アルキルである）
を意味する。

【００１５】「フルオロアルキル」は、１〜３個のフッ
素原子により置換されている、上記と同義の（Ｃ１−
４）アルキル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオ
ロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルなどを意味
する。

【００１６】「フルオロアルキルオキシ」は、−Ｏ−
Ｒ′（ここで、Ｒ′は、フルオロアルキルである）を意
味する。

【００１７】「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、又はヨード、好ましくはブロモ又はクロロを意味す
る。

【００１８】「場合による」又は「場合により」は、こ
れに続いて記載されている事象又は情況が起こるかもし
れないし、起こらないかもしれないこと、及びその記述
が、その事象又は情況が起こる場合と起こらない場合を
含むことを意味する。

【００１９】「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」
は、それと共に記載されている反応条件下で不活性な溶
媒、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テ
トラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、クロロホル
ム（ＣＨＣｌ₃)、ジクロロメタン又は二塩化メチレン
（ＣＨ₂ Ｃｌ₂)、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセ
トン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、
プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、
ジオキサン、ピリジンなどを含む溶媒を意味する。相反
する記載がなければ、本発明の反応に使用される溶媒
は、不活性溶媒である。

【００２０】「保護基」は、（ａ）望ましくない化学反
応に関係しないよう反応性基を保護し；かつ（ｂ）反応
性基の保護が必要でなくなった後には容易に脱離するこ
とができる、化学基を意味する。

【００２１】「アミノ−保護基」又は「Ｎ−保護基」
は、これがなければ一定の化学反応により修飾されてし
まう反応性アミノ基を保護する、保護基を意味する。こ
の定義には、ホルミル基又は２〜４個の炭素原子を有す
る低級アルカノイル基（特にアセチル又はプロピオニル
基）；Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）、
即ち「ＦＭＯＣ」基；（Ｃ₆ −Ｃ₁₂）アリール低級アル
キルカルボナートのようなハロゲンカルボナートから誘
導される（ベンジルクロロカルボナートから誘導される
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル基など）か、又はビフェ
ニルアルキルハロゲンカルボナートから、若しくはtert
−ブチルハロゲンカルボナートのような第三級アルキル
ハロゲンカルボナート（特に、tert−ブチルクロロ−カ
ルボナート）から、若しくはジ（低級）アルキルジカル
ボナート、特にジ（tert−ブチル）−ジカルボナートか
ら誘導される、アリルオキシカルボニル基又は他の保護
基が含まれる。

【００２２】「ヒドロキシ−保護基」は、これがなけれ
ば一定の化学反応により修飾されてしまうヒドロキシ基
を保護する保護基を意味する。適切なヒドロキシ−保護
基は、場合によりそのフェニル環で置換されていてもよ
いベンジル又はトリチル基、シリル、トリアルキルシリ
ルエーテル基などのような、他の全ての反応工程の終了
後に容易に脱離することができるエーテル形成性基を含
む。

【００２３】「脱離基」は、ある化学反応において別の
基により置換される、不安定基を意味する。脱離基の例
としては、ハロゲン、場合により置換されているフェノ
キシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、メシ
ルオキシ基、トシルオキシ基又はアシルオキシ基があ
る。

【００２４】「Ｎ−オキシド」とは、ピペリジンの窒素
原子に形成される安定なアミンオキシドのことをいう。

【００２５】「立体異性体」は、空間における原子の配
置の仕方のみが異なる異性体である。

【００２６】「エナンチオマー」は、相互に重ね合わせ
不可能な鏡像である一対の立体異性体である。一対のエ
ナンチオマーの１：１混合物は、「ラセミ」混合物であ
る。

【００２７】本発明の化合物は、ピペリジンの３位に不
斉中心を持ち、したがってこの化合物は、立体異性体の
混合物として、又は個々の（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−立
体異性体として存在することができる。個々のエナンチ
オマーは、合成のある適切な段階で中間体のラセミ又は
非ラセミ混合物を分割し、続いてキラリティーを保存す
る方法で合成を終了することにより、あるいは従来法に
よる式（Ｉ）の化合物の分割により得ることができる。
個々のエナンチオマー、並びにそのラセミ及び非ラセミ
混合物は、本発明の範囲に包含されており、他に具体的
に記載がなければ、本明細書の構造式は、これら全てを
描くものである。異性体の分離の具体例は、実施例に記
載される。

【００２８】置換基の前にある記号「（Ｒ）」又は
「（Ｓ）」の使用は、カーン・インゴールド・プレロー
グ（Cahn-Ingold-Prelog）規則によるその置換基の絶対
立体化学を表す（Cahnら, Angew. Chem. Inter. Edit.
1966, 5, 385, 正誤表 511；Cahnら, Angew. Chem. 196
6, 78, 413；CahnとIngold, J. Chem. Soc. (London) 1
951, 612；Cahnら, Experientia 1956, 12, 81；Cahn,
J. Chem. Educ. 1964, 41,116を参照のこと）。

【００２９】「薬剤学的に許容しうる」とは、一般に安
全で、非毒性であり、そして生物学的にも他の面でも有
害でない、薬剤組成物を調製するのに有用なものを意味
し、そして獣医学的使用及びヒトの薬剤としての使用に
許容しうるものを含む。

【００３０】「薬剤学的に許容しうる塩」とは、薬剤学
的に許容しうる（上記と同義）塩のことをいい、そして
式（Ｉ）の化合物の目的の薬理学的活性を持ち、かつ保
持する塩のことをいう。式（Ｉ）の化合物は、塩基性の
ピペリジン窒素原子の存在により酸付加塩を形成する。
酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸な
どのような無機酸；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン
酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコ
ール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リン
ゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息
香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、
ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシ
クロ〔２．２．２．〕オクタ−２−エン−１−カルボン
酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、ト
リメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グル
コン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチ
ル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酒石酸などのような有
機酸と共に形成することができる。好適な薬剤学的に許
容しうる塩は、無機酸から形成される塩である。特に好
適な薬剤学的に許容しうる塩は、塩酸塩である。

【００３１】「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける
症状の任意の治療を意味し、そして （ｉ）その疾患に罹りやすいが、未だその疾患であると
診断されていない被験者においてその疾患が発症するの
を防止すること； （ii）症状を阻害する、即ち、その進展を阻止するこ
と；又は （iii)症状を緩和する、即ち、疼痛の徴候を緩和するこ
とを含む。

【００３２】「ナトリウムチャネルブロッカーの投与に
より治療可能な疾患」は、一般にナトリウムチャネルブ
ロッカーにより有効に治療されることが当該分野で一般
に認められている全ての疾患、及び本発明の特定のナト
リウムチャネルブロッカーである式（Ｉ）の化合物によ
り有効に治療されることが見い出された疾患を含むこと
が意図される。そのような疾患は、末梢神経障害、例え
ば、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障
害、舌咽神経痛、腰部及び頚部神経根障害、反射交感神
経ジストロフィー及びカウザルギー、並びに転移性浸潤
に続発する神経障害、有痛脂肪症、及び熱傷痛；並びに
脳卒中、視床損傷及び多発性硬化症による中枢性疼痛症
状を含むが、これらに限定されない。

【００３３】「治療的に有効な量」とは、治療（上記と
同義）を必要とする哺乳動物に投与されるとき、そのよ
うな治療を行うのに充分な量のことをいう。治療的に有
効な量は、治療される被験者及び症状、苦痛の重篤度及
び投与の方法により変化し、そして当業者であれば日常
的に決定することができる。

【００３４】本発明の化合物の命名と番号付けは、以下
に説明される。式（Ｉ）の化合物のフェノキシメチルピ
ペリジン核は、以下のように番号付けされる：

【００３５】

【化７】

【００３６】本出願において使用される命名法は、一般
にＩＵＰＡＣの推奨に基づいている。しかしこの推奨を
厳守すると、１つの置換基が変わるだけで実質的に名称
が変わってしまうため、分子の基本構造の命名法の一貫
性を維持する形式で化合物を命名した。

【００３７】本発明の化合物のファミリーの中で、式
（Ｉ）の幾つかの化合物が好適である。好適な式（Ｉ）
の化合物は、Ｒ¹ が、水素又は（Ｃ１−４）アルキルで
あり、更に好ましくは水素、メチル又はエチルであり、
そして最も好ましくは水素又はメチルであり；好ましく
はＲ² 及びＲ⁶ が、各々独立して水素又はアルキルであ
り、更に好ましくは水素又はメチルであり、そして最も
好ましくはＲ² 及びＲ⁶が、各々メチルであり；そして
好ましくはＲ³ 及びＲ⁵ が、各々独立して水素又は（Ｃ
１−４）アルキルであり、更に好ましくはＲ³ 及びＲ⁵
が、各々水素であり；そしてＲ⁴ が、水素又はハロゲン
であり、更に好ましくは水素又はブロモであり、そして
最も好ましくはブロモである、化合物である。

【００３８】目下、特に好適な化合物の例は、３−（４
−ブロモ−２，６−ジメチルフェノキシメチル）−１−
メチルピペリジン；３−（４−ブロモ−２，６−ジメチ
ルフェノキシメチル）−１−メチルピペリジン−Ｎ−オ
キシド；（Ｓ）−３−（４−ブロモ−２，６−ジメチル
フェノキシメチル）−１−メチルピペリジン；３−（４
−ブロモ−２，６−ジメチルフェノキシメチル）−ピペ
リジン；（Ｓ）−３−（４−ブロモ−２，６−ジメチル
フェノキシメチル）−ピペリジン；３−（２，６−ジメ
チルフェノキシメチル）−１−メチルピペリジン；３−
（２，６−ジメチルフェノキシメチル）−１−メチルピ
ペリジン−Ｎ−オキシド；及び（Ｓ）−３−（２，６−
ジメチルフェノキシメチル）−１−メチルピペリジンを
含む。

【００３９】本発明の化合物は、以下に示される反応ス
キームに図示される方法により製造することができる。

【００４０】これらの化合物を調製するのに使用される
出発物質及び試薬は、アルドリッチ化学社（Aldrich Ch
emical Company）のような試薬販売会社から入手可能で
あるか、又は「フィーザー・アンド・フィーザーの有機
合成用試薬（Fieser and Fieser's Reagents for Organ
ic Synthesis)」、第１〜１５巻（ジョンワイリー・アン
ド・サンズ（John Wiley and Sons)、１９９１年）；
「ロッドの炭素化合物の化学（Rodd's Chemistry of Ca
rbon Compounds)」、第１〜５巻及び補遺（エルゼビア科
学出版（Elsevier Science Publishers)、１９８９
年）；及び「有機反応（Organic Reactions)」、第１〜
４０巻（ジョンワイリー・アンド・サンズ、１９９１
年）のような参考文献に記載される方法により当業者に
は既知の方法により調製される。これらのスキームは、
本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法を
単に説明するものであり、これらのスキームには種々の
変更を加えることができ、そしてこれらの変更は、この
開示を参照した当業者ならば考え付くものであろう。

【００４１】本反応の出発物質及び中間体は、必要であ
れば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを
含むが、これらに限定されない従来法を用いて、単離及
び精製することができる。このような物質は、物理定数
及びスペクトルデータを含む従来法を用いて性状解析す
ることができる。

【００４２】相反する記載がなければ、本明細書に記載
される反応は、およそ大気圧で、約−７８℃〜約１５０
℃の温度範囲、更に好ましくは約０℃〜約１２５℃、そ
して最も好ましくはおよそ室温（又は周囲温度）、例え
ば、約２０℃で行われる。

【００４３】式（Ｉ）の本化合物及びこれらの薬剤学的
に許容しうる塩は、当該分野で既知の方法、例えば、以
下に記載される、 ａ）式（１）：

【００４４】

【化８】

【００４５】で示される化合物を式（２）：

【００４６】

【化９】

【００４７】〔式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁶ は、上記と同義であ
り、そしてＹは、水素であるか、又は−ＯＹは、脱離基
である〕で示される化合物と反応させるか、又は ｂ）式（３）：

【００４８】

【化１０】

【００４９】〔式中、Ｐは、アミノ保護基であり、そし
てＲ² 〜Ｒ⁶ は、上記と同義である〕で示される化合物
を脱保護するか、又は ｃ）式（Ｉａ）：

【００５０】

【化１１】

【００５１】〔式中、Ｒ² 〜Ｒ⁶ は、上記と同義であ
る〕で示される化合物をアルキル化若しくはアシル化し
て、式（Ｉ）〔式中、Ｒ¹ は、（Ｃ１−４）アルキル、
−（ＣＨ₂)_m シクロアルキル、−（ＣＨ₂)_m ＮＲ⁷ Ｒ⁸
又は−（ＣＨ₂)_m ＮＲ⁷ ＳＯ₂ Ｒ⁹ である〕の化合物を
得て、 ｄ）式（Ｉ）の化合物を酸化してＮ−オキシドを得る
か、又は ｅ）ラセミ混合物をそのエナンチオマー成分に分割し、
そして ｆ）必要であれば、式（Ｉ）の化合物を薬剤学的に許容
しうる塩に変換することを特徴とする方法により調製す
ることができる。

【００５２】方法ａ）は、フェノール化合物（１）とピ
ペリジン化合物（２）との反応（ここで、Ｙは、水素で
あるか、又は−ＯＹは、脱離基であり、そしてＲ¹ 、Ｒ
² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、及びＲ⁶ は、上記と同義であ
る）からの、式（Ｉ）の化合物の１つの調製方法を記述
している。

【００５３】

【化１２】

【００５４】一般に、フェノール化合物（１）は、例え
ば、アルドリッチ化学社（AldrichChemical Co.）から
市販されており入手可能であるか、又は例えば、調製１
に詳述されるように、当業者には既知の標準法により調
製することができる。

【００５５】Ｙが水素であるピペリジン化合物（２）
は、市販されていて入手可能であるか、又は当業者には
既知の標準法により調製される。

【００５６】あるいは、−ＯＹが脱離基であるピペリジ
ン化合物（２）は、Ｙが水素であるピペリジン化合物
（２）から、ヒドロキシ基を適切な脱離基に変換するこ
とにより調製される。本反応に適切な溶媒は、ハロゲン
化炭化水素又は芳香族炭化水素（例えば、ジクロロメタ
ン、１，２−ジクロロエタン）、二硫化炭素などのよう
な不活性有機溶媒、好ましくはジクロロメタンである。

【００５７】適切な脱離基は、Ｙが水素であるピペリジ
ン化合物（２）を、ベンゼンスルホニルクロリド、メタ
ンスルホニルクロリド、好ましくはｐ−トルエンスルホ
ニルクロリドのような、ハロゲン化（アルキル又はアリ
ール）スルホニルと反応させることにより、標準法によ
り調製される。ハロゲン化スルホニルは、市販されてい
て入手可能であるか、又は（ｉ）Langer, R.F., Can.
J. Chem. 1983, 61, 1583-1592; (ii) Aveta, R. ら, G
azetta Chimica Italiana 1986, 116, 649-652;(iii) K
ing, J.F.; Hillhouse, J.H., Can. J. Chem. 1976, 5
4, 498 ；及び(iv) Szymonifka, M.J.; Heck, J.V., Te
t. Lett. 1989, 30, 2869-2872 に記載されているよう
な方法により調製することができる。

【００５８】ピペリジン化合物（２）の調製例は、調製
２に詳述される。

【００５９】式（Ｉ）の化合物は、フェノール化合物
（１）と、Ｙが水素であるピペリジン化合物（２）との
カップリングにより調製される。本反応は、トリフェニ
ルホスフィンのような有機ホスフィン、及びアゾジカル
ボン酸ジエチルのようなアゾジカルボン酸ジアルキルの
組合せの存在下で、ミツノブ（Mitsunobu)反応条件下で
進行する。本反応に適切な溶媒は、ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドン、又はテトラヒドロフランの
ような非プロトン性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロ
フランである。

【００６０】あるいは、式（Ｉ）の化合物は、フェノー
ル化合物（１）と、−ＯＹが脱離基であるピペリジン化
合物（２）とのカップリングにより調製される。本反応
は、不活性雰囲気下で、塩基（例えば、炭酸セシウム、
炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム）、好ましくは炭酸セ
シウムの存在下で行われる。本反応に適切な溶媒は、ジ
メチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒ
ドロフランなどのような非プロトン性有機溶媒、好まし
くはジメチルホルムアミドである。

【００６１】式（Ｉ）の化合物の調製例は、実施例２に
詳述される。

【００６２】反応スキーム２は、式（３）のＮ−保護ピ
ペリジン中間体（ここで、Ｐは、アミノ保護基であり、
そしてＲ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、及びＲ⁶ は、上
記と同義である）を経る式（Ｉ）の化合物の代替調製法
を記述する。

【００６３】

【化１３】

【００６４】Ｐがアミノ−保護基であるＮ−保護ピペリ
ジン化合物（２ａ）は、例えば、Ｒ¹ 及びＹが各々水素
であるピペリジン化合物（２）を、ハロゲン化アシル、
ハロゲン化スルホニル、二炭酸ジアルキル（例えば、二
炭酸ジ−tert−ブチル）又はアルキルハロカルボナート
のような適切なアミノ−保護剤、好ましくは二炭酸ジ−
tert−ブチルで処理することにより、従来法により調製
される。本反応に適切な溶媒は、ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドン又はテトラヒドロフランのよ
うな非プロトン性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフ
ランである。

【００６５】式（２ａ）のＮ−保護ピペリジン化合物の
調製例は、調製２Ｂに詳述される。

【００６６】Ｎ−保護フェノキシメチルピペリジン化合
物（３）は、フェノール化合物（１）とＮ−保護ピペリ
ジン化合物（２ａ）とのカップリングにより、反応スキ
ーム１において式（Ｉ）の化合物の調製について記載さ
れた反応条件を利用して調製される。

【００６７】式（３）のＮ−保護フェノキシメチルピペ
リジン化合物の調製例は、調製３に詳述される。

【００６８】Ｒ¹ が水素である式（Ｉａ）の化合物は、
式（３）の化合物のＮ−保護基を脱離することにより調
製される。この脱保護反応は、強有機酸、好ましくはト
リフルオロ酢酸の存在下で、ハロゲン化炭化水素又は芳
香族炭化水素（例えば、ベンゼン、ジクロロメタン、
１，２−ジクロロエタン）、二硫化炭素などのような不
活性有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中で進行す
る。本反応はまた、強塩基、例えば、水酸化ナトリウム
又は水酸化カリウムの存在下で、水とプロトン性有機溶
媒（例えば、メタノール又はエタノール）、好ましくは
メタノールとの混合物中で進行させることもできる。

【００６９】Ｒ¹ が水素である式（Ｉａ）の化合物の調
製例は、実施例１に詳述される。

【００７０】Ｒ¹ がメチルである式（Ｉ）の化合物は、
反応スキーム１に記載された方法により調製することが
できる。

【００７１】あるいは、Ｒ¹ がメチルである式（Ｉ）の
化合物は、Ｐがカルバマートのようなアミノ−保護基
（例えば、tert−ブトキシカルボニル）である式（３）
の化合物のＮ−保護基を、ボラン、ボラン錯体、又は水
素化アルミニウムリチウムのような金属水素化物により
還元することにより調製される。本反応は、不活性雰囲
気下で、ジエチルエーテル、ジオキサン又はテトラヒド
ロフランのような非プロトン性有機溶媒、好ましくはテ
トラヒドロフラン中で進行する。

【００７２】あるいは、Ｒ¹ がメチルである式（Ｉ）の
化合物は、例えば、エシュヴァイラー・クラーク（Esch
weiler-Clarke)反応条件下でホルムアルデヒドとギ酸に
より、式（Ｉａ）の化合物の還元的アルキル化により調
製される。

【００７３】Ｒ¹ がメチルである式（Ｉ）の化合物の調
製例は、実施例２及び３に詳述される。

【００７４】Ｒ¹ が（Ｃ２−４）アルキル又は（ＣＨ₂)
_m シクロアルキルである式（Ｉ）の化合物は、水性塩
基、例えば、重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウムの存
在下で、ハロゲン化アシル（例えば、シクロプロパンカ
ルボニルクロリド又は塩化アセチル）、好ましくはシク
ロプロパンカルボニルクロリドとの反応による、式（Ｉ
ａ）の化合物のアシル化により調製される。本反応は、
氷冷温度で不活性雰囲気下で、ジメチルホルムアミド、
酢酸エチル、Ｎ−メチルピロリドン又はテトラヒドロフ
ランのような非プロトン性有機溶媒、好ましくは酢酸エ
チル中で進行する。次に残渣は、金属水素化物、例え
ば、水素化アルミニウムリチウムのような適切な還元剤
により、テトラヒドロフランのような非プロトン性有機
溶媒中で処理される。

【００７５】Ｒ¹ が（ＣＨ₂)_m シクロアルキルである式
（Ｉ）の化合物の調製例は、実施例４に詳述される。

【００７６】Ｒ¹ が−（ＣＨ₂)_m ＮＲ⁷ Ｒ⁸ である式
（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物と式：Ｃｌ（Ｃ
Ｈ₂)_m-1 ＣＯＣｌの化合物とを、第１相として重炭酸ナ
トリウム又は重炭酸カリウム水溶液のようなアルカリ水
性溶媒；及び第２相として、例えば、ジエチルエーテ
ル、ヘキサンなどのような不活性有機溶媒、好ましくは
ジエチルエーテルを使用する２相系で反応させることに
より調製される。本反応は、およそ室温で約３０分間〜
３時間、好ましくは２時間行われる。生成物は、メタノ
ール又はエタノールのようなプロトン性有機溶媒に溶解
し、氷浴中で冷却し、式：ＨＮＲ⁷ Ｒ⁸ の化合物で処理
し、次に不活性雰囲気下でテトラヒドロフランのような
非プロトン性有機溶媒中で、金属水素化物、例えば、水
素化アルミニウムリチウムのような適切な還元剤で処理
する。

【００７７】Ｒ¹ が−（ＣＨ₂)_m ＮＲ⁷ Ｒ⁸ である式
（Ｉ）の化合物の調製例は、実施例５に詳述される。

【００７８】Ｒ¹ が−（ＣＨ₂)_m ＮＨＳＯ₂ Ｒ⁹ である
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物と式：Ｃｌ
（ＣＨ₂)_m ＮＨＳＯ₂ Ｒ⁹ のスルホンアミド化合物と
を、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムのような無機塩
基、好ましくは炭酸カリウムの存在下で反応させること
により調製される。本反応に適切な溶媒は、ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、又はテトラヒドロ
フランのような非プロトン性溶媒、好ましくはテトラヒ
ドロフランである。

【００７９】Ｒ¹ が−（ＣＨ₂)_m ＮＨＳＯ₂ Ｒ⁹ である
式（Ｉ）の化合物の調製例は、実施例６に詳述される。

【００８０】反応スキーム３は、Ｒ⁴ がヒドロキシであ
る式（１ｂ）；又はＲ⁴ がアルキルオキシ若しくはフル
オロアルキルオキシである式（１ｄ）；又はＲ⁴ がフェ
ニル若しくはモノ−若しくはジ−置換フェニルである式
（１ｆ）（そしてＲ¹ は、水素とは異なり、Ｒ² 、Ｒ
³ 、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は、上記と同義である）の対応する中
間体フェノール化合物からの、式（Ｉ）の化合物の代替
調製方法を記述する。

【００８１】

【化１４】

【００８２】Ｒ⁴ がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物
は、Ｐ¹ がヒドロキシ−保護基である中間体フェノール
化合物（１ｂ）を経て調製される。

【００８３】中間体フェノール化合物（１ｂ）は、式
（１ａ）の化合物のヒドロキシ基を、当該分野で既知の
標準法（例えば、Corey, E.J.; Venkateswarlu, A., J.
Am. Chem. Soc., 1972, 94, 6190)によって保護するこ
とにより調製される。適切なヒドロキシ保護基は、アル
キルシリル基、例えば、tert−ブチルジメチルシリルを
含む。

【００８４】フェノール化合物（１）の代わりにヒドロ
キシ−保護フェノール化合物（１ｂ）を用いて、ピペリ
ジン化合物（２）又は（２ａ）とカップリングするほか
は、反応スキーム１又は２と同様に進めると、ヒドロキ
シ−保護フェノキシメチルピペリジン化合物が得られ
る。次いで、Ｒ⁴ がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物
は、有機酸（例えば、酢酸）の存在下でテトラヒドロフ
ランのような非プロトン性溶媒中での、ハロゲン化アル
キルアンモニウム（例えば、フッ化tert−ブチルアンモ
ニウム）のような、従来のヒドロキシ−保護基の脱離に
選択的な方法で保護基を開裂することにより調製され
る。

【００８５】ヒドロキシ−保護基を脱離して、Ｒ⁴ がヒ
ドロキシである式（Ｉ）の化合物を形成することを詳述
する調製例は、実施例７にある。

【００８６】Ｒ⁴ がアルキルオキシ又はフルオロアルキ
ルオキシである式（Ｉ）の化合物は、Ａがアルキル又は
フルオロアルキルである中間体フェノール化合物（１
ｄ）を経て調製される。

【００８７】中間体フェノール化合物（１ｄ）は、酢酸
ｐ−ヒドロキシフェニル化合物（１ｃ）と式：ＡＹ（こ
こで、Ａは、アルキル又はフルオロアルキルであり、そ
してＹは、ハロ、アルキルハロスルホナート又はアリー
ルスルホナート（例えば、トリフルオロエチルトリフラ
ート）のような脱離基である）のアルキル化剤とを反応
させることにより調製される。本反応は、ブタノン、テ
トラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドのような非
プロトン性有機溶媒、好ましくはブタノン中の、炭酸カ
リウム又は炭酸ナトリウムのような塩基性条件下で進行
する。次いでアセタート基は、例えば、メタノール又は
エタノールのようなプロトン性有機溶媒、好ましくはメ
タノール中の、ナトリウムメトキシドのようなアルコキ
シドアニオンを用いる、アルカリ性条件下で加水分解さ
れる。中間体フェノール化合物（１ｄ）の調製例は、調
製１Ｂに詳述される。

【００８８】フェノール化合物（１）の代わりに中間体
フェノール化合物（１ｄ）を用いて、ピペリジン化合物
（２）又は（２ａ）とカップリングするほかは、反応ス
キーム１又は２と同様に進めると、Ｒ⁴ がアルキルオキ
シ又はフルオロアルキルオキシである式（Ｉ）の化合物
が調製される。

【００８９】Ｒ⁴ がフェニル又はモノ−若しくはジ−置
換フェニルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ⁴ がフェニル
又はモノ−若しくはジ−置換フェニルである中間体フェ
ノール化合物（１ｆ）を経て調製される。

【００９０】中間体フェノール化合物（１ｆ）は、炭酸
ナトリウム又は炭酸カリウムのような無機塩基の存在下
で、式（１ｅ）のブロモ化合物と、ニトロフェニルボロ
ン酸のようなアリールボロン酸及びテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなゼロ価の
パラジウム触媒とのパラジウム触媒カップリングにより
調製される。本反応に適切な溶媒は、ジメチルホルムア
ミド、Ｎ−メチルピロリドン、又はテトラヒドロフラン
のような非プロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロフ
ランである。

【００９１】フェノール化合物（１）の代わりに中間体
フェノール化合物（１ｆ）を用いて、ピペリジン化合物
（２）又は（２ａ）とカップリングするほかは、反応ス
キーム１又は２と同様に進めると、Ｒ⁴ がフェニル又は
モノ−若しくはジ−置換フェニルである式（Ｉ）の化合
物が調製される。

【００９２】Ｒ⁴ が、フェニル又はモノ−若しくはジ−
置換フェニルであり；そしてＲ¹ が、水素とは異なり、
Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ が、上記と同義である、式
（Ｉ）の化合物は、他の式（Ｉ）の化合物から調製する
ことができる：

【００９３】Ａ． 例えば、Ｒ⁴ が３−メトキシフェニ
ルである式（Ｉ）の化合物は、炭酸ナトリウム又は炭酸
カリウムのような無機塩基の存在下で、Ｒ⁴ がブロモで
ある式（Ｉ）の化合物と、ニトロフェニルボロン酸のよ
うなアリールボロン酸及びテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０）のようなゼロ価のパラジウ
ム触媒とのパラジウム触媒カップリングにより調製され
る。本反応に適切な溶媒は、ジメチルホルムアミド、Ｎ
−メチルピロリドン、又はテトラヒドロフランのような
非プロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロフランであ
る。

【００９４】Ｒ⁴ が３−メトキシフェニルである式
（Ｉ）の化合物の調製例は、実施例８に詳述される。

【００９５】Ｂ． 例えば、Ｒ⁴ が３−アミノフェニル
である式（Ｉ）の化合物は、３−ニトロフェニル化合物
（Ｒ⁴ がフェニル又は置換フェニルである、反応スキー
ムIIIにおいて上述のように調製される）のニトロ基の
アミノ基への還元により調製される。適切なニトロ基還
元条件は、エタノール／水中の塩化アンモニウムを伴う
金属鉄、酸性メタノール中のホウ化ニッケル、又はメタ
ノール若しくはエタノールのようなアルコール性溶媒、
好ましくはエタノール中の白金若しくはパラジウム触媒
（例えば、酸化白金又はパラジウム担持炭素）を用いる
接触水素化を含む。本反応は、不活性雰囲気下で進行す
る。

【００９６】Ｒ⁴ が３−アミノフェニルである式（Ｉ）
の化合物の調製例は、実施例９に詳述される。

【００９７】Ｃ． 例えば、Ｒ⁴ が３−アセチルアミノ
フェニルである式（Ｉ）の化合物は、有機塩基（例え
ば、トリエチルアミン又はピリジン、好ましくはピリジ
ン）の存在下で、セクションＢにおいて上述の３−アミ
ノフェニル化合物を、酸ハロゲン化物又は酸無水物（例
えば、無水酢酸）のようなアシル化剤で処理することに
より調製される。本反応に適切な溶媒は、ハロゲン化炭
化水素又は芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、ジクロ
ロメタン、１，２−ジクロロエタン）、二硫化炭素など
のような不活性有機溶媒、好ましくはジクロロメタンで
ある。

【００９８】Ｒ⁴ が３−アセチルアミノフェニルである
式（Ｉ）の化合物の調製例は、実施例１０に詳述され
る。

【００９９】反応スキーム４は、Ｒ¹ が水素とは異な
り、そしてＲ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ が上記と同
義である、式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドの調製を記
述する。

【０１００】

【化１５】

【０１０１】式（Ｉｂ）のＮ−オキシド化合物は、過酸
化物又は過酸（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸又は過酸
化水素）のような適切な酸化剤、好ましくはｍ−クロロ
過安息香酸による式（Ｉ）の化合物の酸化により調製さ
れる。本反応に適切な溶媒は、ハロゲン化炭化水素又は
芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、ジクロロメタン、
１，２−ジクロロエタンなど）のような不活性有機溶
媒、好ましくはジクロロメタンである。

【０１０２】式（Ｉｂ）のＮ−オキシド化合物の調製例
は、実施例１１に詳述される。

【０１０３】式（Ｉ）の化合物は、従来の分割法〔例え
ば、式（Ｉ）の化合物と光学活性な酸を、０℃と分別結
晶に使用される溶媒の還流温度の間の温度で結合させる
ことにより形成されるジアステレオマー塩の分離（例え
ば、分別結晶）〕により、個々の（Ｓ）−及び（Ｒ）−
エナンチオマーに分割することができる。このような光
学活性な酸の例は、ショウノウ−１０−スルホン酸、２
−ブロモ−ショウノウ−１０−スルホン酸、ショウノウ
酸、メトキシ酢酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、リン
ゴ酸、ジアセチル酒石酸、ピロリジン−５−カルボン酸
などである。分離した純粋なジアステレオマー塩は、次
に塩基による処理のような標準法により開裂して、式
（Ｉ）の化合物の（Ｓ）−又は（Ｒ）−エナンチオマー
を得ることができる。

【０１０４】あるいは、式（Ｉ）の化合物の（Ｓ）−又
は（Ｒ）−エナンチオマーは、単一の立体異性体中間体
による、不斉中心が影響を受けないような方法で反応さ
せる合成のような、従来法により調製することができ
る。例えば、式（Ｉ）の化合物は、光学的に純粋なヒド
ロキシメチルピペリジン化合物から出発して、反応スキ
ームIIに記載される方法により調製することができる。
光学的に純粋なヒドロキシメチルピペリジン化合物は、
ピペリジンカルボン酸エチル誘導体のエナンチオマーの
還元により得ることができる。光学活性な（Ｒ）−及び
（Ｓ）−エナンチオマーを形成するための、光学活性な
酸の塩による３−ピペリジンカルボン酸エチルの分割
は、化学文献（例えば、Zengら, Chirality 1995, 7, 9
0-95；及びAkkermanら, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 19
51, 70, 899-916)に充分に具体化されている。

【０１０５】式（Ｉ）の化合物並びにその薬剤学的に許
容しうる塩及びＮ−オキシドは、有用な薬理学的活性を
有することが見い出された。詳細には、これらは、標準
的な実験室の試験においてナトリウムチャネルブロッカ
ーとして有用であることが証明された。

【０１０６】ナトリウムチャネルを遮断する式（Ｉ）の
化合物の能力は、「局所麻酔薬（Local Anesthetic
s)」、シュプリンガー・フェアラーク（Springer-Verla
g)、ニューヨーク、１９８７年に記載されたようなKour
tneyとStricharz のインビトロ測定法、又はその変法の
ような、当業者には既知の種々の測定法により証明する
ことができる。これらの測定法は、実施例１８に示され
る。

【０１０７】ナトリウムチャネルを遮断する式（Ｉ）の
化合物の能力はまた、実施例１９に記載される機械的異
痛症測定法；実施例２０に記載される冷異痛症測定法；
実施例２１に記載される機械的痛覚過敏症測定法；及び
実施例２２に記載される温熱性痛覚過敏症測定法のよう
な、インビボ測定法により証明することができる。

【０１０８】したがって、これらの化合物及びこれらを
含む薬剤学的に許容しうる組成物は、ナトリウムチャネ
ル遮断に関連する生理学的現象の制御において有用であ
り、末梢神経障害、例えば三叉神経痛、帯状疱疹後神経
痛、舌咽神経痛；転移性浸潤に続発する神経障害；及び
熱傷痛を含む、種々の慢性神経病性疼痛症候群に対する
有効な可能性の高い治療法である。

【０１０９】臨床的証拠は、頚部及び腰部神経根障害
（Nagaroら, Japanese J. Anesthesiology 1995, 44, 8
62-867；Ferranteら, Anesthesia & Analgesia 1996, 8
2, 91-97）、糖尿病性神経障害（Dejgard ら, Lancet 1
988, 1, 9-11）、神経痛性疼痛（Marchettini ら, Pain
1992, 48, 377-382；Rowbotham, M.C. ら, Neurology1
991, 41, 1024-1028)、及び末梢神経損傷（Chabalら, A
nesthesiology 1992, 76, 513-517）を含む、末梢神経
系に起因する神経病性疼痛の治療におけるナトリウムチ
ャネルブロッカーの治療的役割を支持している。これら
の症状に加えて、２つの遡及的臨床試験により、これら
の薬剤が、反射交感神経ジストロフィー及びカウザルギ
ーに伴う疼痛の部分的〜完全な緩和を提供することが判
った（Edwarsら, Regional Anesthesia 1985, 10, 1-6
；Galer ら, Neurology 1993, 43,1233-1235)。脳卒
中、視床損傷及び多発性硬化症による中枢性疼痛症状も
また、これらの薬剤による治療に応答した（Edmondson
ら, Southern Med. J. 1993, 86, 1093-1096；Nagaro
ら, 1995 同上）。

【０１１０】臨床的及び実験的証拠は、癌性疼痛（Naga
roら, 1995 同上；Chong ら, J. Pain & Symptom Mana
gement 1997, 13, 112-117）、並びに筋骨格由来の疼
痛、有痛脂肪症（Arkinsonら, International J. Obesi
ty 1982, 6, 351-357 ；Petersen, P.とKastrup, J. Pa
in 1987, 28, 77-80) 及び群発性頭痛（Robbins ら, He
adache 1995, 35, 83-84）又は偏頭痛（Kudrowら, Head
ache 1995, 35, 79-82；Maizels ら, JAMA 1996, 276,
319-321)を含む、多くの慢性の非悪性の疼痛症状の治療
におけるナトリウムチャネルブロッカーの治療的役割を
支持している。

【０１１１】実験的証拠は、神経保護剤又は脳保護剤と
してのナトリウムチャネルブロッカーの治療的役割を支
持しており、神経の損傷（例えば、虚血、頭部外傷、低
酸素症、脳卒中）に対する有効な方策を提供するかもし
れない。神経の欠損、認知の欠損及び中大脳動脈閉塞後
の脳損傷に及ぼす長期有効作用（Smith, S.E., Neurosc
ience 1997, 77, 1123-1135)；一過性全般性（global)
脳虚血における神経保護性、抗痙攣性及び鎮静性（Dobl
e, A., Neurology 1996, 47(6 Suppl 4), S233-41)；並
びに急性硬膜下血腫モデル後の虚血性脳損傷の軽減（Ts
uchida E. ら,J. of Neurosurgery 1996, 85, 104-11
1）が、齧歯類モデルにおいて証明された。

【０１１２】臨床的証拠は、低い非毒性の全身濃度での
先制の痛覚脱失のためのナトリウムチャネルブロッカー
の治療的役割を支持している（Strichartz, G., Anesth
esiology 1995, 83, 654-655）。多くの外科的介入処置
において、触覚及び痛覚刺激に対する過敏性反応は、軟
組織又は主要神経の破壊により起こることもある。この
ことは、最初の手術から数週間又はもっと長い期間に明
らかとなろう。ナトリウムチャネルは、神経の過興奮に
おいて重要な役割を果たすため、チャネルブロッカーに
よる先制的治療は、手術に対する過敏性反応の可能性を
制限することができる。

【０１１３】上記症状の治療に本発明の化合物を適用す
る際、本明細書に記載される活性化合物及び塩の投与
は、経口（舌下又はバッカルを含む）、鼻内、非経口及
び別の全身経路の投与を含む、任意の許容しうる投与様
式により行うことができる。好ましくは正確な用量の単
回投与に適切な単位投与剤型、又は設定した速度での化
合物の持続投与のための徐放化又は放出制御型投与剤型
にした、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、カプセル剤、粉
剤、液剤、懸濁剤、スプレー剤などのような、固体、半
固体又は液体投与剤型を含む、任意の薬剤学的に許容し
うる投与様式を使用することができる。本組成物は、典
型的には従来の薬剤担体又は賦形剤と、式（Ｉ）の活性
化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩を含み、更に
は、他の医薬、製剤上の薬品、担体、補助剤などを含ん
でもよい。

【０１１４】当然ながら投与される活性化合物の量は、
治療される被験者、病気の重篤度、投与の方法及び処方
医師の判断に依存する。しかし経口、非経口及び別の全
身経路の投与のための有効用量は、約０．１〜５mg/kg/
日の範囲にある。平均的な７０kgのヒトでは、これは約
１０〜３５０mg/ 日になる。

【０１１５】このような疾患を治療する当業者であれ
ば、過度の実験をすることなく、個人の知識及び本出願
の開示を拠り所として、所定の疾患に対する式（Ｉ）の
化合物の治療的に有効な量をつきとめることが可能であ
る。

【０１１６】固体組成物のための従来の非毒性固体担体
は、例えば、薬剤等級のマンニトール、乳糖、セルロー
ス、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウ
ム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン
ナトリウム、タルカム、グルコース、ショ糖、炭酸マグ
ネシウムなどを含む。上記と同義の活性化合物は、例え
ば、ポリアルキレングリコール、アセチル化トリグリセ
リドなどを担体として使用して坐剤として処方すること
ができる。液体の薬剤学的に投与しうる組成物は、例え
ば、担体中の上記と同義の活性化合物及び場合により製
剤補助剤を、例えば、水、生理食塩水、デキストロース
水溶液、グリセロール、エタノールなどに溶解、分散す
るなどして調製し、こうして液剤又は懸濁剤を形成する
ことができる。必要であれば、投与される薬剤組成物は
また、湿潤剤又は乳化剤、pH緩衝化剤など（例えば、酢
酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノ
ールアミン酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタ
ン、オレイン酸トリエタノールアミンなど）のような少
量の非毒性の補助物質を含有してもよい。投与される組
成物又は製剤は、少なくとも、治療される被験者の症状
を軽減するのに有効な量で若干の活性化合物を含有す
る。

【０１１７】非毒性担体から割り出される釣り合いで
０．２５〜９５％の範囲で活性成分（式（Ｉ）の化合物
又はその塩）を含有する投与剤型又は組成物を調製する
ことができる。

【０１１８】経口投与のために、薬剤学的に許容しうる
非毒性組成物は、例えば、薬剤等級のマンニトール、乳
糖、セルロース、セルロース誘導体、クロスカルメロー
スナトリウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、
サッカリンナトリウム、タルカム、グルコース、ショ
糖、炭酸マグネシウムなどのような、任意の普通に使用
される賦形剤の組み込みにより形成される。このような
組成物は、液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉
剤、徐放化製剤などの剤型をとる。このような組成物
は、１％〜９５％の活性成分、更に好ましくは２〜８０
％、最も好ましくは５〜５０％を含有してよい。

【０１１９】非経口投与は、一般に、皮下、筋肉内又は
静脈内のいずれかの注射を特徴とする。注射可能物質
は、液体の溶液又は懸濁液として、注射の前に液体に溶
解若しくは懸濁するのに適切な固体剤型、又は乳剤とし
てのいずれかの、従来の剤型に調製することができる。
適切な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロ
ース、グリセロール、エタノールなどである。必要であ
れば更に、投与される薬剤組成物はまた、例えば、酢酸
ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸ト
リエタノールアミン、トリエタノールアミン酢酸ナトリ
ウムなどのような、湿潤剤又は乳化剤、pH緩衝化剤のよ
うな、少量の非毒性の補助物質を含有してもよい。

【０１２０】更に最近になって考案された非経口投与の
ためのアプローチは、一定レベルの投与量が維持される
ような、徐放性又は持効性システムの体内移植を利用す
る。例えば、米国特許第３，７１０，７９５号を参照の
こと。

【０１２１】このような非経口組成物に含有される活性
化合物の百分率は、その特有の性質、更には化合物の活
性及び被験者の必要性に大きく依存する。しかし溶液中
に０．１％〜１０％の活性成分の百分率が使用可能であ
り、そして組成物が固体であって後に上記百分率まで希
釈する場合はもっと高い。好ましくは、本組成物は、溶
液中に０．２〜２％の活性物質を含む。

【０１２２】本発明の組成物はまた、哺乳動物において
使用するために適合させた他の局所用組成物と同様に任
意の便利な方法で投与するために処方してもよい。これ
らの組成物は、任意の広範な製剤担体又はビヒクルによ
り、任意の従来法で使用するために提供することができ
る。このような局所投与のために、薬剤学的に許容しう
る非毒性製剤は、例えば、ゲル剤、クリーム剤、ローシ
ョン剤、液剤、懸濁剤、軟膏剤、粉剤などのような、半
固体、液体、又は固体の剤型をとることができる。一例
として、活性成分は、カルボマー（Carbomers)、クルセ
ル（Klucels などのような適切なゲル化剤と共に、エタ
ノール、プロピレングリコール、炭酸プロピレン、ポリ
エチレングリコール、アジピン酸ジイソプロピル、グリ
セロール、水などを用いてゲルに処方することができ
る。必要であれば、本製剤はまた、保存料、抗酸化剤、
pH緩衝化剤、界面活性剤などのような、少量の非毒性補
助物質を含んでもよい。このような投与剤型を調製する
ための実際の方法は、当業者には既知であるか、又は明
かとなろう；例えば、「レミントンの製剤科学（Reming
ton's Pharmaceutical Sciences)」、マック出版社（Ma
ck Publishing Company)、イーストン、ペンシルバニア
州、第１９版、１９９５年を参照のこと。

【０１２３】好ましくは、本薬剤組成物は、連続治療の
ため単一の単位投与剤型で、又は症状の緩和が特に必要
とされるときに随時単一の単位投与剤型で投与される。
式（Ｉ）の化合物を含有する代表的な製剤は、実施例１
２〜１７に記載される。

【０１２４】実施例 以下の調製及び実施例は、当業者が本発明を更に明瞭に
理解して実施することができるように与えられる。これ
らは、本発明の範囲を限定するものと考えるべきでな
く、単に本発明の例示であり代表例であると考えるべき
である。

【０１２５】調製１ 式（１）の化合物の調製 Ａ． Ｒ² 及びＲ⁶ がメチルであり、Ｒ³ 及びＲ⁵ が水
素であり、そしてＲ⁴ が３−ニトロフェニルである
（１）の調製 トルエン（５０mL）中の４−ブロモ−２，６−ジメチル
フェノール（２．５８ｇ、１２．８mmol）及び３−ニト
ロフェニルボロン酸（２．０８ｇ、１２．５mmol）の溶
液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（０）（０．４８ｇ、０．４２mmol）及び２M 炭酸ナ
トリウム（６．３mL、１３mmol）を加えた。混合物を１
００℃で２２時間撹拌して、次いで更にパラジウム触媒
（１５０mg）を加えた。混合物を更に２０時間加熱して
室温まで冷却した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分
配した。有機層を乾燥して濃縮した。残渣を、ヘキサン
中の１２％酢酸エチルにより溶出しながらシリカゲルで
精製して、４−（３−ニトロフェニル）−２，６−ジメ
チルフェノールを黄色の固体として得た（０．９３２
ｇ、３１％）。

【０１２６】Ｂ． Ｒ² 及びＲ⁶ がメチルであり、Ｒ³
及びＲ⁵ が水素であり、そしてＡが２，２，２−トリフ
ルオロエチルである（１ｄ）の調製 ２，２，２−トリフルオロエチルトリフラート（１．０
２ｇ、４．４０mmol）及び炭酸カリウム（１．１０ｇ、
１．０１mmol）を、２−ブタノン（１５mL）中の酢酸４
−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル（６７３mg、
３．７３mmol）の溶液に加えた。混合物を７０℃で７２
時間撹拌し、次に室温まで冷却して濃縮した。残渣を水
と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水と食塩水で
２回洗浄して乾燥した。溶媒を真空下で除去して、残渣
を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルにより溶出しながら
シリカゲルで精製して、酢酸２，６−ジメチル−４−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルを得た
（７３３mg、７５％）。

【０１２７】メタノール（１０mL）中の酢酸２，６−ジ
メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フ
ェニル（７３３mg、２．８０mmol）を、金属ナトリウム
で処理して、室温で一晩撹拌した。溶媒を除去して、残
渣を酢酸エチルとの間で分配した。有機層を食塩水で２
回洗浄して乾燥した。溶媒を除去して、２，６−ジメチ
ル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノ
ールを得た。

【０１２８】調製２ 式（２）の化合物の調製 Ａ． Ｒ¹ がメチルであり、そしてＹがｐ−トルエンス
ルホニルである（２）の調製 ジクロロメタン（７０mL）中の（Ｒ）−３−ヒドロキシ
メチル−１−メチルピペリジン（２．６ｇ、２０mmol）
の溶液を５℃に冷却して、１５分間でトシルクロリド
（３．８ｇ、２０mmol）を少量ずつ加えた。添加の終了
後、反応物が室温まで温まるのを待ち、２０時間撹拌し
た。次に反応混合物を濃縮して、残渣を１０％水酸化カ
リウム（５０mL）とエーテル（１００mL）との間で分配
した。エーテル層を取り出し、水相をエーテル（５０m
L）に対して１回抽出した。合わせたエーテル層を硫酸
マグネシウムで乾燥して濃縮し、（Ｒ）−３−トシルオ
キシメチル−１−メチルピペリジンを白色の固体として
得た（２．４ｇ、４２％、融点７４．５〜８１．０
℃）。

【０１２９】Ｂ． Ｐがtert−ブトキシカルボニルであ
る（２ａ）の調製 ３−ピペリジンカルボン酸エチル（２００ｇ）を、熱９
５％エタノール中で（−）−Ｄ−酒石酸（１９１ｇ）と
合わせた。生じた沈殿物を濾過して、９５％エタノール
から６回再結晶して、キラルＨＰＬＣ分析により測定す
るとき高光学純度の（Ｓ）−３−ピペリジンカルボン酸
エチルＤ−酒石酸塩を得た。

【０１３０】水酸化ナトリウム水溶液（水１００mL中３
１．２ｇ）を、温度を８℃以下に維持しながら、テトラ
ヒドロフラン（１L)中の（Ｓ）−３−ピペリジンカルボ
ン酸エチルＤ−酒石酸塩（１００ｇ）の溶液に加えた。
添加の終了後、１０℃以下に維持した温度で、テトラヒ
ドロフラン（２００mL）中の二炭酸ジ−tert−ブチル
（１００ｇ）を滴下により加えた。２．５時間後、反応
物を酢酸エチル（２L)と水（２L)との間で分配した。有
機層を取り出し、水（２×５００mL）と食塩水（３００
mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮し
た。残渣を無水テトラヒドロフラン（１L)に溶解して１
０℃に冷却した。

【０１３１】ホウ水素化リチウム（テトラヒドロフラン
中の２．０M 溶液２００mL）を、１０℃以下に維持した
温度で滴下により加えて、反応物を室温で２４時間撹拌
した。更にホウ水素化リチウム溶液（２０mL）を加え
て、反応混合物を室温で更に２０時間撹拌した。硫酸ナ
トリウム十水和物（５０ｇ）をゆっくり加えて、混合物
を濾過した。固体を酢酸エチル（２００mL）で洗浄し、
濃縮して、エーテル（１L)と食塩水（５００mL）との間
で分配した。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮して、（Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）
−３−ヒドロキシメチルピペリジンを白色の固体として
得た（４７ｇ）。

【０１３２】調製３ 式（３）の化合物の調製 Ａ． Ｒ² 及びＲ⁶ がメチルであり、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、及び
Ｒ⁵ が水素であり、そしてＰがtert−ブトキシカルボニ
ルである（３）の調製 （Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−３−ヒド
ロキシメチルピペリジン（１１．０ｇ、５１．１mmol）
及びトリフェニルホスフィン（１４．７ｇ、５６．２mm
ol）を乾燥窒素雰囲気下で、無水テトラヒドロフラン
（２００mL）に溶解した２，６−ジメチルフェノール
（６．２４ｇ、５１．１mmol）の溶液に加えた。溶液を
氷浴中で冷却し、テトラヒドロフラン（４０mL）中のア
ゾジカルボン酸ジエチル（６．９mL、５６．２mmol）
を、温度を１０℃以下に維持する速度で滴下により加え
た。添加の終了後、混合物を室温で４８時間撹拌した。
反応混合物を酢酸エチル（１L)と水（１L)との間で分配
した。有機層を水（３×３００mL）、食塩水（２００m
L）で洗浄し、乾燥し、濾過して、酢酸エチル／ヘキサ
ン（９：１）により溶出するシリカゲルのクロマトグラ
フィーに付して、濃縮し、（Ｓ）−（Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニル）−３−（２，６−ジメチルフェノキシメ
チル）ピペリジンを清澄な油状物として得た（１３．０
ｇ、４５．２％）。

【０１３３】Ｂ． Ｒ² 及びＲ⁶ がメチルであり、Ｒ³
及びＲ⁵ が水素であり、Ｒ⁴ がブロモであり、そしてＰ
がtert−ブトキシカルボニルである（３）の調製 テトラヒドロフラン（５０mL）中のアゾジカルボン酸ジ
エチル（１６．１mL、１０２．２mmol）の溶液を１．５
時間で、温度を１０℃以下に維持しながら、テトラヒド
ロフラン（３００mL）中の（Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキ
シカルボニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン（２
０．０ｇ、９２．９mmol）、４−ブロモ−２，６−ジメ
チルフェノール（１８．７ｇ、９２．９mmol）、及びト
リフェニルホスフィン（２６．８ｇ、１０２．２mmol）
の氷冷溶液に滴下により加えた。添加の終了後、反応物
を室温で４８時間撹拌し、酢酸エチル（１L)と水（１L)
との間で分配した。追加の酢酸エチル（２×２００mL）
による水相の抽出後、合わせた酢酸エチル層を食塩水
（２５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮して、粘性の黄色の油状物を得た。この油状物をヘキ
サン（５００mL）及びエーテル（５０mL）と合わせて、
３０分間撹拌した。生じた白色の沈殿物を濾過により除
去し、追加のヘキサン（５０mL）で洗浄した。合わせた
瀘液を濃縮して、粗生成物の（Ｓ）−Ｎ−（tert−ブト
キシカルボニル）−３−（４−ブロモ−２，６−ジメチ
ルフェノキシメチル）ピペリジンを清澄な黄色の油状物
として得た（４４ｇ）。

【０１３４】実施例１ 式（Ｉａ）の化合物の調製 Ａ． Ｒ² 及びＲ⁶ がメチルであり、Ｒ³ 及びＲ⁵ が水
素であり、そしてＲ⁴ がブロモである（Ｉａ）の調製 トリフルオロ酢酸（８０mL）を２０分間で５℃の温度
で、ジクロロメタン（２５０mL）中の（Ｓ）−Ｎ−（te
rt−ブトキシカルボニル）−３−（４−ブロモ−２，６
−ジメチルフェノキシメチル）ピペリジン（３７．０
ｇ、９２．９mmol）の溶液に滴下により加えた。添加の
終了後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に溶媒
を留去して、残渣を２５％水酸化ナトリウム水溶液（２
００mL）とエーテル（５００mL）との間で分配した。有
機層を取り出し、水相を追加のエーテル（２×３００m
L）で抽出した。合わせたエーテル層を食塩水（１００m
L）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で２時間撹拌し、濾
過して、（Ｓ）−３−（４−ブロモ−２，６−ジメチル
フェノキシメチル）ピペリジンを得た。

【０１３５】エーテル中の（Ｓ）−３−（４−ブロモ−
２，６−ジメチルフェノキシメチル）ピペリジンをエー
テル中の塩酸の１M 溶液（１０２mL）で処理した。生じ
た白色の沈殿物を濾過し、真空下で乾燥して、（Ｓ）−
３−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノキシメチ
ル）ピペリジン塩酸塩を得た（２９．５ｇ、９４．５
％、融点＞２８０℃）。

【０１３６】Ｂ． 同様に、（Ｓ）−Ｎ−（tert−ブト
キシカルボニル）−３−（４−ブロモ−２，６−ジメチ
ルフェノキシメチル）ピペリジンを式（３）の他の化合
物により置換し、上記実施例１Ａの方法により、式（Ｉ
ａ）の下記化合物を調製した： ３−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノキシメチ
ル）ピペリジン塩酸塩、融点２６３．３〜２６４．７
℃； ３−（２，６−ジメチルフェノキシメチル）ピペリジン
塩酸塩、融点２０４．１〜２０５．７℃； （Ｓ）−３−（２，６−ジメチルフェノキシメチル）ピ
ペリジン塩酸塩、融点２２８．４〜２２９．８℃； ３−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシメチ
ル）ピペリジン塩酸塩、融点１７６．１〜１７８．２
℃。

【０１３７】実施例２ 式（Ｉ）の化合物の調製 Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ⁶ がメチルであり、Ｒ³ 及びＲ⁵ が水
素であり、そしてＲ⁴ がブロモである（Ｉ）の調製 Ａ． ３−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジン
（０．４mL、３．１４mmol）及びトリフェニルホスフィ
ン（１．０１ｇ、３．８５mmol）を、０℃で乾燥窒素下
で、テトラヒドロフラン（１０mL）中の４−ブロモ−
２，６−ジメチルフェノール（５１７mg、２．５７mmo
l）の溶液に加えて、次にアゾジカルボン酸ジエチル
（０．５７mL、３．６０mmol）を滴下により加えた。混
合物を０℃で４時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。
残渣を、０．２５％水酸化アンモニウムを含有するジク
ロロメタン中の５％メタノールで溶出しながらシリカゲ
ルで精製して、３−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフ
ェノキシメチル）−１−メチルピペリジンを油状物とし
て得た（５３１mg、６６％）。

【０１３８】３−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェ
ノキシメチル）−１−メチルピペリジンを、エーテル中
の１N 塩酸で処理し、沈殿した塩をアセトニトリル／te
rt−ブチルメチルエーテルから再結晶して、３−（４−
ブロモ−２，６−ジメチルフェノキシメチル）−１−メ
チルピペリジン塩酸塩、融点１８０．９〜１８３．５℃
を得た。

【０１３９】Ｂ． 同様に、４−ブロモ−２，６−ジメ
チルフェノールを式（１）の他の化合物により置換する
ほかは、上記実施例２Ａの方法により、式（Ｉ）の他の
化合物を調製した： ３−（２，６−ジメチルフェノキシメチル）−１−メチ
ルピペリジン塩酸塩、融点１６３．２〜１６３．７℃； ３−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシメチ
ル）−１−メチルピペリジンフマル酸塩、融点１５５．
４〜１５５．９℃； ３−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシメチ
ル）−１−メチルピペリジン塩酸塩、融点１６０．１〜
１６１．３℃； ３−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェノキシメチ
ル）−１−メチルピペリジンフマル酸塩、融点１７１．
０〜１７２．３℃； ３−〔４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−
２，６−ジメチルフェノキシメチル〕−１−メチルピペ
リジン塩酸塩、融点１２４．７〜１２５．８℃； ３−（２，４，６−トリメチルフェノキシメチル）−１
−メチルピペリジン塩酸塩、融点１６９．０〜１７１．
２℃； ３−（２，６−ジメチル−４−フェニルフェノキシメチ
ル）−１−メチルピペリジン塩酸塩、融点２４３．６〜
２４４．６℃； ３−フェノキシメチル−１−メチルピペリジン塩酸塩、
融点１５５．２〜１５６．２℃； ３−（４−クロロフェノキシメチル）−１−メチルピペ
リジン塩酸塩、融点２１１．４〜２１１．６℃； ３−（４−ブロモフェノキシメチル）−１−メチルピペ
リジン塩酸塩、融点２３６．０〜２３７．３℃； ３−（４−メトキシフェノキシメチル）−１−メチルピ
ペリジン塩酸塩、融点１４８．３〜１４８．９℃； ３−（２−メチルフェノキシメチル）−１−メチルピペ
リジン塩酸塩、融点１９１．６〜１９２．３℃； ３−（３−メチルフェノキシメチル）−１−メチルピペ
リジン塩酸塩、融点１４０．８〜１４１．９℃； ３−（４−メチルフェノキシメチル）−１−メチルピペ
リジン塩酸塩、融点１７３．８〜１７４．５℃； ３−（２，４−ジメチルフェノキシメチル）−１−メチ
ルピペリジン塩酸塩、融点１８０．３〜１８３．５℃； ３−（３，５−ジメチルフェノキシメチル）−１−メチ
ルピペリジン塩酸塩、融点１８２．０〜１８２．５℃； ３−（４−ブロモ−２−メチルフェノキシメチル）−１
−メチルピペリジン塩酸塩、融点１９２．９〜１９３．
３℃； ３−（２，６−ジクロロフェノキシメチル）−１−メチ
ルピペリジン塩酸塩、融点１７０．５〜１７２．２℃； ３−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェノキシメチ
ル）−１−メチルピペリジン塩酸塩、融点１５１．０〜
１５１．７℃； ３−（２，４，６−トリクロロフェノキシメチル）−１
−メチルピペリジン塩酸塩、融点１５９．９〜１６０．
４℃； ３−〔２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）
フェノキシメチル〕−１−メチルピペリジン塩酸塩、融
点１９８．５〜１９９．５℃；及び ３−〔４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−
２，６−ジメチルフェノキシメチル〕−１−メチルピペ
リジン、 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００MHz ，ＣＤＣｌ₃)δ 0.1
6(s,6H), 0.96(s,9H), 1.10-1.19(m,1H), 1.63-1.96(m,
5H), 2.10-2.18(m,1H), 2.19(s,6H), 2.30(s,3H), 2.79
(br d,J=11Hz,1H), 3.11(br d,J=11Hz,1H), 3.56(d,J=6
Hz,2H), 6.45(s,2H)。

【０１４０】Ｃ． あるいは、ジメチルホルムアミド
（４mL）中の（Ｒ）−３−トシルオキシメチル−１−メ
チルピペリジン（１００mg、０．３５mmol）、４−ブロ
モ−２，６−ジメチルフェノール（７５mg、０．３７mm
ol）、及び炭酸セシウム（２４０mg、０．７４mmol）の
溶液を窒素雰囲気下で１．５時間６５℃に加熱した。溶
液を室温まで冷却して、酢酸エチル（５０mL）と水（３
０mL）との間で分配した。有機層を取り出し、水相を酢
酸エチル（３０mL）でもう一度抽出した。合わせた酢酸
エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、（Ｒ）
−３−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノキシメチ
ル）−１−メチルピペリジンを清澄な油状物として得
た。この物質は、キラルＨＰＬＣ（キラルパック（Chir
alpak)ＡＤ、９７：３：０．１ ヘキサン／２−プロパ
ノール／ジエチルアミン）により分析すると、実施例２
Ｅで調製したものと同一であった。

【０１４１】Ｄ． あるいは、ギ酸（１６．７mL、３３
３mmol）及びホルムアルデヒド水溶液（３７％、９．１
mL）を、氷浴中で冷却している（Ｓ）−３−（４−ブロ
モ−２，６−ジメチルフェノキシメチル）ピペリジン
（２４．１ｇ、８０．８mmol）に滴下により加えた。添
加の終了後、反応物を９５℃の温度で４時間油浴に入れ
た。混合物を室温まで冷却して、１５％水酸化ナトリウ
ム水溶液（２００mL）とエーテル（６００mL）との間で
分配した。水相を追加のエーテル（３００mL）で更に２
回抽出し、エーテル層を合わせて、食塩水（１５０mL）
で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣を、アセトン／ヘキ
サン（１：１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフ
ィーに付して、濃縮し、（Ｓ）−３−（４−ブロモ−
２，６−ジメチルフェノキシメチル）−１−メチルピペ
リジンを清澄な油状物として得た。

【０１４２】（Ｓ）−３−（４−ブロモ−２，６−ジメ
チルフェノキシメチル）−１−メチルピペリジンをエー
テル（６００mL）に溶解して、エーテル中の塩酸１M 溶
液（９０mL）で処理した。生じた白色の沈殿物を濾過し
て、真空下で乾燥して、（Ｓ）−３−（４−ブロモ−
２，６−ジメチルフェノキシメチル）−１−メチルピペ
リジン塩酸塩を得た（２５．５ｇ、８７％、融点２０
９．７〜２１０．５℃）。

【０１４３】Ｅ． 同様に、（Ｓ）−３−（４−ブロモ
−２，６−ジメチルフェノキシメチル）−ピペリジンを
（Ｒ）−３−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノキ
シメチル）ピペリジンにより置換して、上記実施例２Ｄ
の方法により、（Ｒ）−３−（４−ブロモ−２，６−ジ
メチルフェノキシメチル）−１−メチルピペリジンを調
製した（融点２１１．６〜２１２．６℃）。

【０１４４】実施例３ 式（Ｉ）の化合物の代替調製法 Ｒ¹ 、Ｒ² 、及びＲ⁶ がメチルであり、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、及
びＲ⁵ が水素である（Ｉ）の調製 Ａ． テトラヒドロフラン中の１M 水素化アルミニウム
リチウム溶液（４５mL、４５mmol）を３０分間で乾燥窒
素雰囲気下で、無水テトラヒドロフラン（２５０mL）中
の（Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−３−
（２，６−ジメチルフェノキシメチル）ピペリジン（１
３．０ｇ、４０．６mmol）に滴下により加えた。添加の
終了後、反応混合物を４時間加熱還流して、室温で２０
時間撹拌し、固体硫酸ナトリウム十水和物（７０ｇ）の
慎重な添加によりクエンチした。濾過により硫酸ナトリ
ウムを除去して、酢酸エチル（３×１５０mL）で洗浄し
た。合わせた瀘液を濃縮し、残渣を、ジクロロメタン／
メタノール（９．５：０．５）で溶出するシリカゲルの
クロマトグラフィーに付して、（Ｓ）−３−（２，６−
ジメチルフェノキシメチル）−１−メチルピペリジンを
清澄な油状物として得た（８．０ｇ）。

【０１４５】（Ｓ）−３−（２，６−ジメチルフェノキ
シメチル）−１−メチルピペリジン（８．０ｇ）をエー
テル（５００mL）に溶解して、エーテル中の１M 塩酸溶
液（３７．７mL）で処理した。粘性の白色の沈殿物を濾
過により単離し、エーテル（７５mL）で洗浄し、乾燥し
て、（Ｓ）−３−（２，６−ジメチルフェノキシメチ
ル）−１−メチルピペリジン塩酸塩を得た（８．６ｇ、
９３％、融点１４９．８〜１５１．３℃）。

【０１４６】Ｂ． 同様に、（Ｓ）−Ｎ−（tert−ブト
キシカルボニル）−３−（２，６−ジメチルフェノキシ
メチル）ピペリジンを式（３）の他の化合物により置換
して、上記実施例３Ａの方法により、式（Ｉ）の下記化
合物を調製した： （Ｒ）−３−（２，６−ジメチルフェノキシメチル）−
１−メチルピペリジン塩酸塩、融点１５１．７〜１５
２．８℃； （Ｓ）−３−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェノキ
シメチル）−１−メチルピペリジン塩酸塩、融点１７
２．０〜１７３．０℃； （Ｓ）−３−フェノキシメチル−１−メチルピペリジン
塩酸塩、融点１５２．７〜１５３．２℃；及び （Ｒ）−３−フェノキシメチル−１−メチルピペリジン
塩酸塩、融点１５２．５〜１５３．４℃。

【０１４７】実施例４ 式（Ｉ）の化合物の代替調製法 Ｒ¹ がシクロプロピルメチルであり、Ｒ² 及びＲ⁶ がメ
チルであり、そしてＲ³、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ が水素である
（Ｉ）の調製 Ａ． 塩化シクロプロピルカルボニル（１．７mL、１８
mmol）を１５分間で、（Ｓ）−３−（２，６−ジメチル
フェノキシメチル）ピペリジン塩酸塩（４．４ｇ、１７
mmol）、重炭酸ナトリウム水溶液（７５mL）、及び酢酸
エチル（１００mL）を含有する氷冷混合物に滴下により
加えた。添加の終了後、反応物を室温で１時間撹拌し、
生じた酢酸エチル層を分離して濃縮した。残渣を、乾燥
窒素雰囲気下で無水テトラヒドロフラン（１２５mL）に
溶解して、テトラヒドロフラン中の１M 水素化アルミニ
ウムリチウム溶液（１８．９mL）を滴下により加えた。
添加の終了後、反応混合物を２時間加熱還流し、次に室
温まで冷却した。固体硫酸ナトリウム十水和物（１０
ｇ）を撹拌しながらゆっくり加え、混合物を濾過した。
瀘液を濃縮して、アセトン／ヘキサン（１：３）で溶出
するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、（Ｓ）
−１−シクロプロピルメチル−３−（２，６−ジメチル
フェノキシメチル）ピペリジンを油状物として得た。

【０１４８】（Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−３−
（２，６−ジメチルフェノキシメチル）ピペリジンを無
水エーテル（１２５mL）に溶解して、エーテル中の１M
塩酸溶液（１８．９mL）で処理した。白色の沈殿物を回
収し、真空下で乾燥して、（Ｓ）−１−シクロプロピル
メチル−３−（２，６−ジメチルフェノキシメチル）ピ
ペリジン塩酸塩を得た（３．６ｇ、６６％、融点１３
７．３〜１３７．５℃）。

【０１４９】Ｂ． 同様に、（Ｓ）−３−（２，６−ジ
メチルフェノキシメチル）ピペリジン塩酸塩を式（Ｉ
ａ）の他の化合物により置換して、場合により塩化シク
ロプロピルカルボニルを他の酸塩化物により置換し、上
記実施例４Ａの方法により、式（Ｉ）の下記化合物を調
製した： １−シクロプロピルメチル−３−（２，６−ジメチルフ
ェノキシメチル）ピペリジン塩酸塩、融点１４７．５〜
１４８．０℃； （Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−３−（２，６−ジ
メチルフェノキシメチル）ピペリジン塩酸塩、融点１３
７．２〜１３８．１℃； ３−（２，６−ジメチルフェノキシメチル）−１−エチ
ルピペリジン塩酸塩、融点１５７．２〜１６０．０℃； ３−フェノキシメチル−１−エチルピペリジン塩酸塩、
融点１６８．３〜１６９．８℃；及び ３−フェノキシメチル−１−シクロプロピルメチルピペ
リジン塩酸塩、融点１５１．７〜１５３．３℃。

【０１５０】実施例５ 式（Ｉ）の化合物の代替調製法 Ｒ¹ が２−ジメチルアミノエチルであり、Ｒ² 及びＲ⁶
がメチルであり、そしてＲ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ が水素であ
る（Ｉ）の調製 塩化クロロアセチル（１．５mL、１９mmol）を、氷浴で
冷却した、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（７０mL）及び
エーテル（１００mL）中の３−（２，６−ジメチルフェ
ノキシメチル）ピペリジン塩酸塩（４．０ｇ、１６mmo
l）の混合物に滴下により加えた。添加の終了後、反応
混合物を室温で２時間撹拌した。エーテル層を取り出し
て濃縮し、残渣を、氷浴中で冷却している無水メタノー
ル（１００mL）にとった。ジメチルアミンガスを溶液中
に１５分間ゆっくりバブリングし、混合物を室温で２０
時間撹拌した。溶媒を留去して、残渣を、窒素雰囲気下
で無水テトラヒドロフラン（１５０mL）にとって、テト
ラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの１M
溶液（１７．２mL）を加えた。反応混合物を４時間加熱
還流して、室温で２０時間撹拌した。固体硫酸ナトリウ
ム十水和物（２５ｇ）をゆっくり加えて、混合物を濾過
した。固体を酢酸エチル（１００mL）で２回洗浄して、
合わせた有機層を濃縮した。残渣を１０％塩酸水溶液
（４０mL）とエーテル（５０mL）との間で分配した。水
層を、５０％水酸化カリウムでアルカリ性にして、エー
テル（３×５０mL）で抽出した。合わせたエーテル層を
食塩水（１００mL）で洗浄して乾燥し、３−（２，６−
ジメチルフェノキシメチル）−１−（２−ジメチルアミ
ノエチル）ピペリジンの溶液を得た。

【０１５１】３−（２，６−ジメチルフェノキシメチ
ル）−１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジン溶
液をエーテル中の１M 塩酸溶液（１７．２mL）で処理し
た。生じた沈殿物を濾過により単離し、次に真空下で乾
燥して、３−（２，６−ジメチルフェノキシメチル）−
１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジン塩酸塩を
得た（４．０ｇ、７１％、融点２６３．２〜２６３．５
℃）。

【０１５２】実施例６ 式（Ｉ）の化合物の代替調製法 Ｒ¹ が３−メタンスルホンアミドプロピルであり、Ｒ²
及びＲ⁶ がメチルであり、そしてＲ³ 、Ｒ⁴ 、及びＲ⁵
が水素である（Ｉ）の調製 ３−（２，６−ジメチルフェノキシメチル）ピペリジン
塩酸塩（１．０ｇ、３．９mmol）を酢酸エチル（６０m
L）に懸濁して、１０％水酸化ナトリウム水溶液（５０m
L）で洗浄した。酢酸エチル層を取り出し、乾燥して濃
縮した後、残渣をジメチルホルムアミド（１５mL）に溶
解した。炭酸カリウム（０．６５ｇ、４．７mmol）を加
え、次にＮ−（３−クロロプロピル）−メタンスルホン
アミド（８１０mg、４．７mmol）をこの混合物に滴下に
より加えて、次いで室温で２０時間撹拌し、そして酢酸
エチル（１００mL）と水（１００mL）との間で分配し
た。水相を追加の酢酸エチル（２×５０mL）で抽出し、
合わせた酢酸エチル層を食塩水（６０mL）で洗浄し、乾
燥して、濃縮した。残渣を、１％トリエチルアミンを含
有するアセトン／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカ
ゲルのクロマトグラフィーに付して、濃縮し、３−
（２，６−ジメチルフェノキシメチル）−１−（３−メ
タンスルホンアミド）プロピルピペリジンを清澄な油状
物として得た。

【０１５３】３−（２，６−ジメチルフェノキシメチ
ル）−１−（３−メタンスルホンアミド）プロピルピペ
リジンをエーテル（３０mL）に溶解して、エーテル中の
１M 塩酸（４．７mL）で処理した。生じた白色の沈殿物
を濾過により単離して、３−（２，６−ジメチルフェノ
キシメチル）−１−（３−メタンスルホンアミド）プロ
ピルピペリジン塩酸塩を得た（６５０mg、４３％、融点
５１℃で縮む）。

【０１５４】実施例７ 式（Ｉ）の化合物の代替調製法 Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ⁶ がメチルであり、Ｒ³ 及びＲ⁵ が水
素であり、そしてＲ⁴ がヒドロキシである（Ｉ）の調製 ２０％酢酸（５．５mL、１９mmol）を含有するテトラヒ
ドロフラン（５０mL）中の３−〔４−（tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−２，６−ジメチルフェノキシメ
チル〕−１−メチルピペリジン（３．２ｇ、８．８mmo
l）の溶液に０℃で、テトラヒドロフラン中の１M フッ
化テトラブチルアンモニウム（１７．５mL）を加えた。
混合物を０℃〜室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。
残渣を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を
乾燥して濃縮し、残渣を、０．２５％水酸化アンモニウ
ムを含有するジクロロメタン中の５％メタノールで溶出
しながらシリカゲルで精製して、３−（４−ヒドロキシ
−２，６−ジメチルフェノキシメチル）−１−メチルピ
ペリジンを得た。

【０１５５】この生成物を塩酸塩に変換し、エタノール
／tert−ブチルメチルエーテルから再結晶して、３−
（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェノキシメチ
ル）−１−メチルピペリジン塩酸塩を得た（１．４６
ｇ、５８％、融点２２４．５〜２２５．５℃）。

【０１５６】実施例８ 式（Ｉ）の化合物の式（Ｉ）の他の化合物への変換 Ｒ¹ 、Ｒ² 、及びＲ⁶ がメチルであり、Ｒ³ 及びＲ⁵ が
水素であり、そしてＲ⁴が３−メトキシフェニルである
（Ｉ）の調製 トルエン（１０mL）中の３−（４−ブロモ−２，６−ジ
メチルフェノキシメチル）−１−メチルピペリジン（５
３１mg、１．７０mmol）の溶液に、３−メトキシフェニ
ルボロン酸（３１９mg、２．１０mmol）、テトラキス−
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８m
g、０．０５mmol）、及び２M 炭酸ナトリウム（１．７m
L、３．４mmol）を加えた。混合物を１００℃で一晩撹
拌し、室温まで冷却した。溶液を水と酢酸エチルとの間
で分配した。有機層を水、食塩水で２回洗浄して、乾燥
した。溶媒を除去して、残渣を、０．２５％水酸化アン
モニウムを含有するジクロロメタン中の５％メタノール
で溶出しながらシリカゲルで精製して、３−〔４−（３
−メトキシフェニル）−２，６−ジメチルフェノキシメ
チル〕−１−メチルピペリジンを得た。

【０１５７】生成物を塩酸塩に変換し、酢酸エチルから
結晶化させて、３−〔４−（３−メトキシフェニル）−
２，６−ジメチルフェノキシメチル〕−１−メチルピペ
リジン塩酸塩を得た（３０１mg、４５％、融点１７５．
２〜１７８．８℃）。

【０１５８】実施例９ 式（Ｉ）の化合物の式（Ｉ）の他の化合物への代替変換
法 Ｒ¹ 、Ｒ² 、及びＲ⁶ がメチルであり、Ｒ³ 及びＲ⁵ が
水素であり、そしてＲ⁴が３−アミノフェニルである
（Ｉ）の調製 ３−〔２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）
フェノキシメチル〕−１−メチルピペリジン（７８５m
g、２．２１mmol）、エタノール（１０mL）、及び酢酸
エチル（５mL）の混合物を、１気圧の水素で酸化白金
（５０mg）により一晩水素化した。反応物を窒素でパー
ジして、セライトで濾過した。固体をメタノール及び酢
酸エチルで洗浄した。瀘液と洗浄液を濃縮して、３−
〔４−（３−アミノフェニル）−２，６−ジメチルフェ
ノキシメチル〕−１−メチルピペリジンを黄色の油状物
として得た（７３５mg、定量的な量）。

【０１５９】油状物の一部（１７５mg）をエーテル中の
１N 塩酸で処理して、メタノール／エーテルから結晶化
させて、３−〔４−（３−アミノフェニル）−２，６−
ジメチルフェノキシメチル〕−１−メチルピペリジン二
塩酸塩を得た（１９３mg、融点２７２．３〜２７３．９
℃）。

【０１６０】実施例１０ 式（Ｉ）の化合物の式（Ｉ）の他の化合物への代替変換
法 Ｒ¹ 、Ｒ² 、及びＲ⁶ がメチルであり、Ｒ³ 及びＲ⁵ が
水素であり、そしてＲ⁴が３−アセチルアミノフェニル
である（Ｉ）の調製 ジクロロメタン中の３−〔４−（３−アミノフェニル）
−２，６−ジメチルフェノキシメチル〕−１−メチルピ
ペリジン（５１３mg、１．５８mmol）の溶液に、０℃で
ピリジン（１．３mL、１６mmol）及び無水酢酸（０．７
５mL、８．０mmol）を加えた。混合物を０℃〜室温の温
度範囲で一晩撹拌して、水及び酢酸エチルで希釈した。
水層をジクロロメタン（３×）で抽出して、有機層を乾
燥して濃縮した。残渣を、０．５％水酸化アンモニウム
を含有する１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出し
ながらシリカゲルで精製して、３−〔４−（３−アセチ
ルアミノフェニル）−２，６−ジメチルフェノキシメチ
ル〕−１−メチルピペリジンを得た（４７９mg、８２
％）。

【０１６１】３−〔４−（３−アセチルアミノフェニ
ル）−２，６−ジメチルフェノキシメチル〕−１−メチ
ルピペリジンをエーテル中の１N 塩酸で処理して、メタ
ノール／tert−ブチルメチルエーテルから結晶化させ
て、３−〔４−（３−アセチルアミノフェニル）−２，
６−ジメチルフェノキシメチル〕−１−メチルピペリジ
ン塩酸塩を得た（融点２３１．０〜２３１．９℃）。

【０１６２】実施例１１ 式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドの調製 Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ⁶ がメチルであり、Ｒ³ 及びＲ⁵ が水
素であり、そしてＲ⁴ がブロモである（Ｉ）のＮ−オキ
シドの調製 Ａ． （Ｓ）−３−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフ
ェノキシメチル）−１−メチルピペリジン塩酸塩（３３
８mg、０．９７mmol）をエーテルと水酸化ナトリウム水
溶液との間で分配した。エーテルを乾燥して濃縮し、油
状物を得て、これをジクロロメタン（１０mL）に溶解し
た。この溶液にｍ−クロロ過安息香酸（３２７mg、５０
〜６０％）を加えた。３０分後、反応混合物をジクロロ
メタンで希釈し、次に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液
で１回及び重炭酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した。乾
燥後、ジクロロメタン溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチル
から再結晶して、（Ｓ）−３−（４−ブロモ−２，６−
ジメチルフェノキシメチル）−１−メチルピペリジン−
Ｎ−オキシドを得た（９０．１mg、融点２１０．０〜２
１１．０℃）。

【０１６３】Ｂ． 同様に、（Ｓ）−３−（４−ブロモ
−２，６−ジメチルフェノキシメチル）−１−メチルピ
ペリジン塩酸塩を（Ｓ）−３−（２，６−ジメチルフェ
ノキシメチル）−１−メチルピペリジン塩酸塩により置
換して、上記実施例１１Ａの方法により、（Ｓ）−３−
（２，６−ジメチルフェノキシメチル）−１−メチルピ
ペリジン−Ｎ−オキシド（融点２０３．５〜２０４．８
℃）を調製した。

【０１６４】実施例１２ 本実施例では、式（Ｉ）の活性化合物、例えば、（Ｓ）
−３−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノキシメチ
ル）−１−メチルピペリジン塩酸塩を含有する経口投与
のための代表的な製剤の調製を例示した。

【０１６５】

【０１６６】上記成分を混合して硬ゼラチンカプセル中
に導入した。

【０１６７】本実施例の経口投与可能な製剤の調製にお
いて、活性化合物として式（Ｉ）の他の化合物を使用す
ることができる。

【０１６８】実施例１３ 本実施例では、式（Ｉ）の活性化合物、例えば、（Ｓ）
−３−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノキシメチ
ル）−１−メチルピペリジン塩酸塩を含有する経口投与
のための別の代表的な製剤の調製を例示した。

【０１６９】

【０１７０】上記成分を完全に混合して一本の線の入っ
た錠剤（single scored tablets)に打錠した。

【０１７１】本実施例の経口投与可能な製剤の調製にお
いて、活性化合物として式（Ｉ）の他の化合物を使用す
ることができる。

【０１７２】実施例１４ 本実施例では、式（Ｉ）の活性化合物、例えば、（Ｓ）
−３−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノキシメチ
ル）−１−メチルピペリジン塩酸塩を含有する代表的な
製剤の調製を例示した。

【０１７３】下記組成を有する経口懸濁剤を調製した。

【０１７４】 成分 活性化合物 １．０ｇ フマル酸 ０．５ｇ 塩化ナトリウム ２．０ｇ メチルパラベン ０．１ｇ グラニュー糖 ２５．５ｇ ソルビトール（７０％溶液） １２．８５ｇ ヴィーガムＫ（Veegum K） １．０ｇ （ヴァンダービルト社（Vanderbilt Co.)) 香味料 ０．０３５ml 着色料 ０．５mg 蒸留水 １００mlにする

【０１７５】本実施例の経口投与可能な製剤の調製にお
いて、活性化合物として式（Ｉ）の他の化合物を使用す
ることができる。

【０１７６】実施例１５ 本実施例では、式（Ｉ）の活性化合物、例えば、（Ｓ）
−３−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノキシメチ
ル）−１−メチルピペリジン塩酸塩を含有する経口投与
のための代表的な製剤の調製を例示した。

【０１７７】下記組成を有するpH４に緩衝化した注射可
能な製剤を調製した：

【０１７８】 成分 活性化合物 ０．２ｇ 酢酸ナトリウム緩衝液（０．４M) ２．０ml ＨＣｌ（１N) pH４にする 水（蒸留、無菌） ２０mlにする

【０１７９】本実施例の注射可能な製剤の調製におい
て、活性化合物として式（Ｉ）の他の化合物を使用する
ことができる。

【０１８０】実施例１６ 本実施例では、式（Ｉ）の活性化合物、例えば、（Ｓ）
−３−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノキシメチ
ル）−１−メチルピペリジン塩酸塩を含有する局所適用
のための代表的な製剤の調製を例示した。

【０１８１】 成分 （グラム） 活性化合物 ０．２〜１０ スパン６０ ２ トゥイーン６０ ２ 鉱物油 ５ ペトロラタム １０ メチルパラベン ０．１５ プロピルパラベン ０．０５ ＢＨＡ（ブチルヒドロキシアニソール） ０．０１ 水 １００にする

【０１８２】水を除く上記全成分を合わせて、撹拌しな
がら６０℃に加熱した。次に６０℃で激しく撹拌しなが
ら充分量の水を加えて、成分を乳化し、次いで水を加え
て１００ｇにした。

【０１８３】本実施例の局所用製剤の調製において、活
性化合物として式（Ｉ）の他の化合物を使用することが
できる。

【０１８４】実施例１７ 本実施例では、式（Ｉ）の活性化合物、例えば、（Ｓ）
−３−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノキシメチ
ル）−１−メチルピペリジン塩酸塩を含有する代表的な
製剤の調製を例示した。

【０１８５】下記組成を有する全部で２．５グラムの坐
剤を調製した：

【０１８６】 成分 活性化合物 ５００mg ウィテップゾルＨ−１５^* 残り （^* 飽和植物脂肪酸のトリグリセリド；リッチーズ・ネ
ルソン社（Riches-Nelson, Inc.)、ニューヨーク、ニュ
ーヨーク州の製品）

【０１８７】本実施例の坐剤の調製において、活性化合
物として式（Ｉ）の他の化合物を使用することができ
る。

【０１８８】実施例１８ ナトリウムチャネル遮断インビトロ測定法 この測定法では、単離された神経調製物中の複合作用電
位伝搬の阻害により、インビトロモデルでナトリウムチ
ャネルブロッカーとしての式（Ｉ）の化合物の有効性を
測定した。

【０１８９】ナトリウムチャネル測定法は、Kourtneyと
Stricharz の「局所麻酔薬（LocalAnesthetics)」、シ
ュプリンガー・フェアラーク（Springer-Verlag)、ニュ
ーヨーク州、１９８７年、に記載のように行った。簡単
に説明すると、ラットから迷走神経を取り出し、これを
対照溶液か又は試験化合物の溶液で連続的に潅流した。
神経に電気ショックを与えて、神経インパルスの伝搬を
刺激した。同期複合作用電位の大きさを測定した；これ
は、潅流した化合物によりナトリウムチャネルが遮断さ
れると低下した。

【０１９０】これらの検討により、この方法で試験した
とき、特に高周波数では、式（Ｉ）の化合物が強力な使
用依存性（use-dependent)のナトリウムチャネルブロッ
カーであることが示唆された。

【０１９１】実施例１９ 機械的異痛症インビボ測定法 この測定法では、脊髄神経結紮により引き起こされる神
経病性疼痛のインビボモデルの症状の１つ、即ち機械的
異痛症を緩和する式（Ｉ）の化合物の有効性を測定し
た。

【０１９２】Kim とChung, Pain 1992, 50:355-363に記
載された方法を使用して、ラットで触覚異痛症を誘発し
た。簡単に説明すると、ラットにペントバルビタールナ
トリウム（６５mg/kg)を腹腔内投与し、必要に応じて麻
酔薬を追加投与して麻酔を行った。次に各ラットをうつ
伏せにして、３cmの側方切開を行い、Ｌ₄ −Ｓ₂ レベル
で左の傍脊髄筋肉を棘突起から分離した。Ｌ₄ −Ｌ₆ 脊
髄神経を視覚的に同定するためにＬ₆ 横突起を除去し
た。次に、Ｌ₅ 及びＬ₆ 脊髄神経を１つずつ単離し、絹
糸できつく縛った。次に絹縫合糸により傷を層にして閉
じた。この方法により、正常なラットでは応答を誘発し
ない機械的刺激に対する感受性が大きく上昇したラット
を作った。

【０１９３】機械的感受性は、Chaplan ら, J. Neurosc
i. Methods 1994, 53:55-63 に記載の方法を使用して評
価した。簡単に説明すると、剛性強度が異なる一連の８
つのフォンフレイ（Von Frey）フィラメントを、結紮部
と同側の後ろ足の足底表面に、フィラメントを曲げるの
にちょうど足りる強さで取付けた。フィラメントは、３
秒以下、又はラットが陽性の異痛応答を示すまでこの位
置に保持した。陽性の異痛応答は、痛みを受けた足を持
ち上げ、直後にその足を打ち付けるか又は振とうすると
いうことからなっていた。各フィラメントを取付ける順
序と頻度は、Dixon のアップダウン法（up-down metho
d）を使用して決定した。試験は、一連の内の中間の毛
状体から開始し、以後のフィラメントは、最初のフィラ
メントで陰性の応答が得られたか又は陽性の応答が得ら
れたかによって、それぞれ上昇順に又は下降順に連続的
に適用した。

【０１９４】結果は、経口投与の１時間後に、式（Ｉ）
の化合物が３００mg/kg という低い最小有効量を持つこ
とを示した。全体として本発明の化合物は、この方法で
試験するとき、機械的異痛症様の症状を後退させるのに
有効であることが判った。

【０１９５】実施例２０ 冷異痛症インビボ測定法 この測定法では、一側性モノニューロパシーにより引き
起こされる神経病性疼痛の症状の１つ、即ち、冷異痛症
を緩和する化合物の有効性を測定した。

【０１９６】一側性モノニューロパシーは、基本的にBe
nnetとXie, Pain 1988, 33:87-107記載されたように行
った慢性狭窄傷害（Chronic Constriction Injury)モデ
ルを使用してラットに作成した。簡単に説明すると、ラ
ットにペントバルビタールナトリウム（６５mg/kg)を腹
腔内投与して麻酔した。各ラットの後ろ足の外側部を剃
毛し、ノバサン（Novasan)でこすってきれいにした。無
菌的方法を用いて、後ろ足の大腿中央部の高さの外側部
に切開を行った。大腿二頭筋を直接切開して、坐骨神経
を露出させた。各ラットの右の後ろ足に、坐骨神経のま
わりに約１〜２mm離して４つのゆるく結んだ結紮を作成
した。各ラットの左側では、同様の切開を行ったが、坐
骨神経は結紮しなかった。筋肉を連続的縫合パターンで
閉じ、皮膚を創傷クリップで閉じた。

【０１９７】一側性モノニューロパシーを示すラットを
急性及び慢性の冷異痛症感受性について評価した。簡単
に説明すると、底から６cmに金属板を有するプレキシガ
ラスチャンバーに各ラットを個別に入れた。このチャン
バーに金属板の２．５cm上の深さまで氷水を充填して、
実験の間中、浴の温度を０℃に維持した。タイマーをス
タートさせ、ラットの応答潜伏時間を１０分の１秒の位
まで測定した。「応答」とは、ラットが静止していて旋
回していないのに、右の結紮した後ろ足を水から完全に
急速に引っ込めることと定めた。ラットが歩行中に跛行
が悪化しても応答と評点しなかった。実験間隔２０分で
最大の浸漬時間は２０秒とした。スクリーニング基準
は、１）２つの実験の平均が１３秒以下であること、及
び２）２つの実験のスコアの間で一貫性があることとし
た。手術後４〜１０日に、低温に対する過敏性について
ラットをスクリーニングし、上記の基準に基づき、用量
作用試験に含めるかどうかを選択した。投与前スクリー
ニング値は、ラットの冷異痛症ベースラインスコアとし
て使用した。

【０１９８】急性試験のために、ラットに経口注射で投
与し、投与の１、３、及び時には５時間後に冷異痛症に
ついて試験した。用量は、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基
型を基準にした。急性冷異痛症測定法で試験すると、式
（Ｉ）の化合物は一般に１００mg/kg の用量で抗冷異痛
症作用を示した。高用量（６００mg/kg まで）では、冷
異痛症作用の阻害は、投与後５時間まで続いた。

【０１９９】長期試験のために、ラットにビヒクル（脱
イオン水；１０mL/kg)、又は式（Ｉ）の化合物（１０又
は２０mg/kg)を、１日２回で４日間及び５日目に１回経
口注入で投与した。ラットは、１日目には午前８時に投
与後１、３及び５時間目、そして３日目と５日目には午
前８時に投与後５時間目に、異痛症について試験した。
２日後（７日目）、ラットを冷異痛症について試験し、
試験薬物のウォッシュアウトがあるかどうかを評価し
た。冷異痛症についてのこのスクリーニング後、ラット
にビヒクル、又は顕著な抗異痛症作用を急性に示すこと
が既に証明されている用量（３００mg/kg 、経口）の式
（Ｉ）の化合物を経口注射で投与した。この投与の１時
間後に、再度冷異痛症についてラットを試験した。長期
試験のために、式（Ｉ）の化合物を閾値に近い用量で経
口投与すると、投与の５日後に、１５倍高い急性の用量
（長期２０mg/kg 対急性３００mg/kg)のような強い抗異
痛症作用を示すことがある。４８時間のウォッシュアウ
ト期間後７日目に、ラットを再度試験すると、異痛症の
ベースラインスコアに戻っており、このことは、神経障
害の基礎になっている病態生理に及ぼす疾患改変作用は
ないが、式（Ｉ）の化合物は緩解作用を示すことを示唆
していた。重要なことは、長期試験の最後（即ち、７日
目）に急性で活性のある用量（３００mg/kg)の式（Ｉ）
の化合物を投与すると、顕著な抗異痛症作用を示したこ
とであるが、このことは、長期投与の作用耐性は起こら
ないことを示している。

【０２００】この測定法で見られる長期に持続する有効
な作用は、神経病性疼痛の治療における本発明の化合物
の有用性を強く支持する。

【０２０１】実施例２１ 機械的痛覚過敏症のインビボ測定法 この試験法では、一側性モノニューロパシーにより引き
起こされる神経病性疼痛の症状の１つ、即ち、機械的痛
覚過敏症を緩和する化合物の有効性を測定した。

【０２０２】BennetとXie, Pain 1988, 33:87-107 に記
載されたように、右の総坐骨神経をゆるく結紮して、慢
性狭窄傷害を作成した。左の総坐骨神経が見えたが、処
置をせずシャム状態にした。

【０２０３】慢性狭窄傷害を有するラットを、Kochら,
Analgesia 1996, 2(3), 157-164 に記載されたように、
針刺し刺激（pin-prick stimulus）に対する機械的痛覚
過敏症について評価した。簡単に説明すると、温めた多
孔性の金属の床を有するプレキシガラスの箱の各コンパ
ートメントにラットを入れた。結紮した（右）後ろ足及
び結紮していない（左）後ろ足の足底表面への軽い針刺
し後の後ろ足引っ込め持続時間を測定した。

【０２０４】この方法で試験すると、本発明の化合物
は、慢性狭窄傷害のラットで針刺し刺激により誘発され
る機械的痛覚過敏症の長期持続性（５時間）逆転を引き
起こした。

【０２０５】実施例２２ 温熱性痛覚過敏症のインビボ測定法 この試験法では、一側性モノニューロパシーにより引き
起こされる神経病性疼痛の症状の１つ、即ち、温熱性痛
覚過敏症を緩和する化合物の有効性を測定した。

【０２０６】実施例２１Ａに記載したように手術を行っ
たラットを、手術後少なくとも１０日間、温熱性痛覚過
敏症について評価した。簡単に説明すると、高くしたガ
ラスの台の上の逆さにしたプレキシガラスのケージの下
にラットを置き、ガラスの下の放射熱源が後ろ足の足底
に当たるようにした。床から後ろ足を引っ込めるまでの
時間を、１０分の１秒の位まで測定した。熱刺激のカッ
トオフ時間は２０秒であり、この刺激により皮膚に熱傷
や水疱ができないように、光を調整した。１回の試験セ
ッションで各後ろ足について、左足と右足を交互に、試
験の間隔は５分として、４回の休止時間測定を行った。
各側の休止時間を平均し、差のスコアを得た。手術後１
２日目から、前もって選択したラットをランダムに割り
当てて、薬物又はビヒクルを注入した。

【０２０７】本発明の化合物を経口投与すると、一側性
モノニューロパシーを有するラットにおいて強力で有効
な抗痛覚過敏症作用が得られた。３００mg/kg までの用
量の試験では副作用はなかった。一側性モノニューロパ
シーを有するラットでの式（Ｉ）の化合物の温痛覚過敏
症の抑制に関する力価と有効性を、経口投与後の清潔で
安全なプロフィールと一緒に考えると、本発明の化合物
は、この方法で試験するとき、副作用の確率低く神経病
性疼痛を治療するのに治療的に有効であることが示唆さ
れる。

【０２０８】具体的な実施態様について本発明を説明し
たが、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、種々の
変更が可能であり同等物が代用できることは、当業者に
は理解できるはずである。更に、特定の状況、材料、組
成物、操作、操作段階を、本発明の目的とする精神と範
囲に適合させるために、多くの変更が可能である。その
ような全ての変更は、本発明に添付の特許請求の範囲の
範囲内にあると考えられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シィアオ−ファ・リン アメリカ合衆国、カリフォルニア 94043、 マウンテン・ビュー、ロック・ストリート 2210、アパートメント７ (72)発明者 デービッド・ギャレット・ラフヘッド アメリカ合衆国、カリフォルニア 94002、 ベルモント、ヴァニア・ドライブ 505 (72)発明者 ロバート・ジェームズ・ワイカート アメリカ合衆国、カリフォルニア 94062、 ウッドサイド、スカイライン・ブールバー ド 16200

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｒ¹ は、水素、（Ｃ１−４）アルキル、−（ＣＨ₂)_m シ
   クロアルキル、−（ＣＨ₂)_m ＮＲ⁷ Ｒ⁸ 、又は−（ＣＨ
   ₂)_m ＮＲ⁷ ＳＯ₂ Ｒ⁹ であり；ｍは、１〜３であり；Ｒ
   ⁷ 及びＲ⁸ は、独立して水素又は（Ｃ１−４）アルキル
   であり；そしてＲ⁹ は、（Ｃ１−４）アルキルであり；
   Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁵ 、及びＲ⁶ は、独立して水素、（Ｃ１
   −４）アルキル、又はハロゲンであり；Ｒ⁴ は、水素、
   （Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、
   フルオロアルキルオキシ、ハロゲン、あるいはフェニル
   又はモノ−若しくはジ−置換フェニル（ここで、置換基
   は、アルキルオキシ、アミノ、ニトロ、又はアセチルア
   ミノから選択される）である（ただし、 Ｒ¹ が、水素であるとき、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 及び
   Ｒ⁶ の少なくとも２つが、水素とは異なり；そして更に
   Ｒ¹ が、メチルであるとき、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁵及びＲ⁶
   は、水素であり、Ｒ⁴ は、フルオロとは異なる）〕で示
   される、個々の異性体又は異性体のラセミ若しくは非ラ
   セミ混合物としての、化合物、又はその薬剤学的に許容
   しうる塩若しくはＮ−オキシド。
2. 【請求項２】 Ｒ¹ が、水素、（Ｃ１−４）アルキル、
   又は−（ＣＨ₂)_m シクロアルキルである、請求項１記載
   の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ¹ が、水素、メチル、エチル、又は−
   （ＣＨ₂)_m シクロアルキルである、請求項２記載の化合
   物。
4. 【請求項４】 Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ が、独立して
   水素又は（Ｃ１−４）アルキルである、請求項３記載の
   化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ が、独立して
   水素、メチル又はエチルである、請求項４記載の化合
   物。
6. 【請求項６】 Ｒ⁴ が、水素又はハロゲンである、請求
   項５記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ⁴ が、水素、ブロモ、又はクロロであ
   る、請求項６記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ¹ 、Ｒ³ 、及びＲ⁵ が、水素であり、
   Ｒ² 及びＲ⁶ が、メチルであり、そしてＲ⁴ が、ブロモ
   である、請求項７記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ⁶ が、メチルであり、
   Ｒ³ 及びＲ⁵ が、水素であり、Ｒ⁴ が、ブロモである、
   請求項７記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ⁶ が、メチルであ
    り、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、及びＲ⁵ が、水素である、請求項７記
    載の化合物。
11. 【請求項１１】 個々の異性体が、（Ｓ）−異性体であ
    る、請求項１記載の化合物。
12. 【請求項１２】 薬剤学的に許容しうる塩が、塩酸塩で
    ある、請求項１記載の化合物。
13. 【請求項１３】 ３−（４−ブロモ−２，６−ジメチル
    フェノキシメチル）−１−メチルピペリジン；３−（４
    −ブロモ−２，６−ジメチルフェノキシメチル）−１−
    メチルピペリジン−Ｎ−オキシド；（Ｓ）−３−（４−
    ブロモ−２，６−ジメチルフェノキシメチル）−１−メ
    チルピペリジン；３−（４−ブロモ−２，６−ジメチル
    フェノキシメチル）−ピペリジン；（Ｓ）−３−（４−
    ブロモ−２，６−ジメチルフェノキシメチル）−ピペリ
    ジン；３−（２，６−ジメチルフェノキシメチル）−１
    −メチルピペリジン；３−（２，６−ジメチルフェノキ
    シメチル）−１−メチルピペリジン−Ｎ−オキシド；及
    び（Ｓ）−３−（２，６−ジメチルフェノキシメチル）
    −１−メチルピペリジンよりなる群から選択される化合
    物。
14. 【請求項１４】 請求項１〜１３のいずれか１項記載の
    １つ以上の化合物又はその薬剤学的に許容しうる塩若し
    くはＮ−オキシド、及び少なくとも１つの薬剤学的に許
    容しうる賦形剤を含む、疾患の治療のための医薬。
15. 【請求項１５】 神経病性疼痛症状（neuropathic pain
    conditions)の制御又は治療を含む、ナトリウムチャネ
    ルブロッカーの治療適応に基づく、疾患の制御又は治療
    のための、請求項１４記載の医薬。
16. 【請求項１６】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製
    造方法であって、 ａ）式（１）： 【化２】 で示される化合物を式（２）： 【化３】 〔式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁶ は、上記と同義であり、そしてＹ
    は、水素であるか、又は−ＯＹは、脱離基である〕で示
    される化合物と反応させるか、又は ｂ）式（３）： 【化４】 〔式中、Ｐは、アミノ保護基であり、そしてＲ² 〜Ｒ⁶
    は、上記と同義である〕で示される化合物を脱保護する
    か、又は ｃ）式（Ｉａ）： 【化５】 〔式中、Ｒ² 〜Ｒ⁶ は、上記と同義である〕で示される
    化合物をアルキル化若しくはアシル化して、式（Ｉ）
    〔式中、Ｒ¹ は、（Ｃ１−４）アルキル、−（ＣＨ₂)_m
    シクロアルキル、−（ＣＨ₂)_m ＮＲ⁷ Ｒ⁸ 又は−（ＣＨ
    ₂)_m ＮＲ⁷ ＳＯ₂ Ｒ⁹ である〕の化合物を得て、 ｄ）式（Ｉ）の化合物を酸化してＮ−オキシドを得る
    か、又は ｅ）ラセミ混合物をそのエナンチオマー成分に分割し、
    そして ｆ）必要であれば、式（Ｉ）の化合物を薬剤学的に許容
    しうる塩に変換することを特徴とする方法。
17. 【請求項１７】 請求項１６記載の方法又は等価な方法
    により製造される、請求項１〜１３のいずれか１項記載
    の化合物。
18. 【請求項１８】 神経病性疼痛症状を含む、ナトリウ
    ムチャネルブロッカーの治療適応に基づく疾患の制御若
    しくは治療のための、又は請求項１〜１３のいずれか１
    項記載の化合物を含む医薬の製造のための、請求項１〜
    １３のいずれか１項記載の化合物の用途。