JPH08208595A - スルホンアミド化合物、その製造法および剤 - Google Patents

スルホンアミド化合物、その製造法および剤

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JPH08208595A
JPH08208595A JP7296586A JP29658695A JPH08208595A JP H08208595 A JPH08208595 A JP H08208595A JP 7296586 A JP7296586 A JP 7296586A JP 29658695 A JP29658695 A JP 29658695A JP H08208595 A JPH08208595 A JP H08208595A
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JP7296586A
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Kaneyoshi Katou
金芳 加藤
Yoshihiro Sugiura
義弘 杉浦
Yasuo Nagai
康雄 永井
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】新規なスルホンアミド化合物を提供することを
目的とする。 【解決手段】一般式 【化１】 〔式中、Ａｒ1及びＡｒ2は芳香族基；Ｐ及びＱは２価の
脂肪族炭化水素基；Ｒ1及びＲ2はＨ、アシル又は炭化水
素基、あるいは一緒になって隣接するＮと共に含窒素複
素環基を形成していてもよく；Ｒ3は炭化水素基又は複
素環基；ｊは１または２を示す。〕で表される化合物ま
たはその塩、その製造法及び剤。 【効果】優れたカルシウム拮抗作用およびモノアミン賦
活作用を併有し、中枢系疾患などの予防・治療剤として
有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はカルシウム拮抗作用
とモノアミン賦活作用を併有する新規なスルホンアミド
化合物、その製造法および急性または慢性中枢神経障害
および記憶障害などの中枢系疾患の予防・治療剤に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】脳血管障害あるいは頭部外傷時には興奮
性アミノ酸などが引き金となって神経細胞内のＣa
2+（カルシウムイオン）濃度が上昇することが知られて
いる。それに伴うＣa2+ 依存性の酵素系の活性化などを
介して神経細胞は極度な興奮に陥り、その結果生じる神
経細胞死によって症状が増悪する。この様な疾患の治療
のために、細胞内Ｃa2+ 濃度の過剰な上昇を抑える目的
でジヒドロピリジン系に代表される種々のカルシウム拮
抗薬が用いられている。しかしながら、これらのカルシ
ウム拮抗薬は心臓や血管などの末梢にも作用し、中枢に
対する選択性は高くない。また、これらの中にはフルナ
リジンのように錐体外路系の副作用を惹起する場合もあ
る。近年、アルツハイマー病などの神経繊維脱落を伴う
痴呆症の原因のひとつにβ−アミロイドタンパクの細胞
毒性があり、その発症機序に細胞内カルシウムイオンレ
ベル異常があると報告されている。〔マーク P. マット
ソン（Mark P. Mattson etal）他，トレンズ イン ニ
ューロサイエンス（Trends in NeuroScience）１６巻
４０９頁〕。このような背景のもとに、中枢選択的なカ
ルシウム拮抗薬が脳神経細胞内カルシウムホメオスタシ
スを正常化することで、上記痴呆症の予防・治療に効果
が発揮されると考えられるようになっている。一方、ジ
ャーナル オブ メディシナル ケミストリー（J. Me
d. Chem.）、第３４巻，第１２〜１９頁（１９９１年）
には、式
【化１０】 〔式中、Ａｒ1、Ａｒ2はＨ、フェニル、２−，３−，４
−ピリジニル；Ａmは２,６−ジメチル−１−ピペリジニ
ル、１−ピペリジニル、２,５−ジメチル−１−ピロリ
ジニル；ｎは１〜４；ＸはＯＨ，Ｈ，シアノ，アミノメ
チル，アセトアミノメチル、カルバモイルを示す。〕で
表される化合物が抗不整脈作用を有することが、アーカ
イブ オブ インターナショナル ファルマコダイナミ
クス（Arch. int. Pharmacodyn.）、第１０７巻、第１
９４〜２０１頁（１９５６年）には、式
【化１１】 〔式中、Ｒは−ＣＯＮＨ2，−ＮＨ2，−ＮＨＣＯＣ
Ｈ3，−ＮＨＣＯＣ6Ｈ5，−ＣＨ2ＮＨ2，−ＣＨ2ＮＨＣ
ＯＣＨ3，−ＣＨ2ＮＨＣＯＣ6Ｈ5，−ＣＮ；ＮＡＡ′は
Ｎ(ＣＨ3)2，Ｎ(Ｃ2Ｈ5)2，Ｎ(i−Ｃ3Ｈ7)2，ＮＣ
4Ｈ8，ＮＣ5Ｈ10，ＮＣ4Ｈ8Ｏを示す。〕で表される化
合物が副交感神経刺激作用を有すること、が特開昭６２
−１２３１４６には、式
【０００３】
【化１２】 〔式中、ＸおよびＹは、同一であるかまたは相違してい
て、フェニル基の群から選ばれ、該フェニル基のおのお
のは、ハロゲンとＣＦ3とＯＨと１ないし４個の炭素原
子をもつアルコキシとの中から選ばれる１個または２個
の基によって場合により置換されており：Ｒ1およびＲ2
は、同一であるかまたは相違していて、１個から４個ま
での炭素原子をもつ低級アルキル基の群からそれぞれ選
ばれるか或いはＲ1およびＲ2は窒素原子と一緒になって
飽和５員もしくは６員環を形成し：Ｒ3およびＲ4は、水
素と１ないし６個の炭素原子をもつ低級アルキルもしく
はアルケニル基とシクロペンチルとシクロヘキシルとの
中からそれぞれ選ばれ：ｎは０または１である。〕で表
される化合物が抗腫瘍活性を有することが報告されてい
る。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、中枢神
経障害、記憶障害などの中枢神経系疾患に対して医薬品
として十分満足できる優れた作用を有する化合物は未だ
見出されておらず、臨床上有用かつ安全な化合物の開発
が待たれている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意検討
した結果、公知のカルシウム拮抗化合物とは化学構造が
異なる一般式
【化１３】 〔式中、Ａｒ1およびＡｒ2はそれぞれ置換基を有してい
てもよい芳香族基、ＰおよびＱはそれぞれ２価の脂肪族
炭化水素基、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素原子、アシル
基または置換基を有していてもよい炭化水素基、あるい
は一緒になって隣接する窒素原子とともに置換基を有し
ていてもよい含窒素複素環基を形成していてもよく、Ｒ
3は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基
を有していてもよい複素環基およびｊは１または２を示
す。〕で表される化合物またはその塩が、予想外にも優
れた中枢性カルシウム拮抗作用およびモノアミン賦活作
用を有し、しかも低毒性で臨床上、急性または慢性中枢
神経障害、記憶障害などの中枢神経系疾患の予防、治療
に有用であることを見出し、これらに基づいて本発明を
完成した。
【０００６】すなわち、本発明は、（１）化合物（I）
またはその塩、（２）２価の脂肪族炭化水素基の炭素数
が６以下である前記(１)記載の化合物、（３）
【化１４】 が置換基を有していてもよい含窒素複素環基である前記
(1)記載の化合物、（４）含窒素複素環基が
【化１５】 （Ｅa環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示
す）である前記(3)記載の化合物、（５）含窒素複素環
基が
【化１６】 （Ｖbは＞Ｃ(Ｗb)Ｗaまたは＞Ｎ−Ｗa、Ｗaは置換基を
有していてもよいフェニル基、Ｗbは水素またはヒドロ
キシル基を示す）である前記(3)記載の化合物、（６）
Ｒ1が置換基を有していてもよいアラルキル基、Ｒ2が水
素原子またはアルキル基である前記(1)記載の化合物、
（７）Ｒ3が置換基を有していてもよいアリール基であ
る前記(1)記載の化合物、
【０００７】（８）一般式
【化１７】 〔式中、Ａｒ3およびＡｒ4はそれぞれ置換基を有してい
てもよいフェニル基、Ｒ3aは置換基を有していてもよい
Ｃ6-10アリール基、Ａｌｋ1およびＡｌｋ2はそれぞれＣ
1-6アルキレン基、Ｖbは＞ＣＨ−Ｗaまたは＞Ｎ−Ｗa、
Ｗaは置換基を有していてもよいフェニル基を示す。〕
で表される化合物またはその塩である前記(1)記載の化
合物、（９）Ａｒ3およびＡｒ4がそれぞれハロゲン原子
およびハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基
から選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよい
フェニル基である前記(8)記載の化合物、（１０）Ａｌ
ｋ1およびＡｌｋ2がそれぞれＣ2-4アルキレン基である
前記(8)記載の化合物、（１１）Ｒ3がハロゲン原子、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基およびハロ
ゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基から選ばれ
た１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ6-10アリ
ール基である前記(8)記載の化合物、（１２）一般式
【化１８】 で表される化合物またはその塩と一般式 Ｌ−Ｓ(Ｏ)j−Ｒ3 で表される化合物またはその塩〔式中、Ｌは脱離基、そ
の他の記号は前記(1)記載と同意義を示す。〕とを反応
させることを特徴とする前記(1)記載の化合物の製造
法、
【０００８】（１３）一般式
【化１９】 〔式中、Ｒ4はアシル基、その他の記号は前記(1)記載と
同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩を含む
中枢性カルシウム拮抗剤、（１４）カルシウム流入抑制
剤である前記(13)記載の拮抗剤、（１５）一般式
【化２０】 〔式中の記号は前記(13)記載と同意義を示す。〕で表さ
れる化合物またはその塩を含むモノアミン取り込み阻害
剤、（１６）一般式
【化２１】 〔式中の記号は前記(13)記載と同意義を示す。〕で表さ
れる化合物またはその塩を含む中枢神経障害予防・治療
剤などに関する。
【０００９】Ａｒ1およびＡｒ2で表される用語「置換基
を有していてもよい芳香族基」の「芳香族基」とは、例
えば芳香族炭化水素基、芳香族複素環基などを含み、特
に芳香族炭化水素基などが好ましい。該「芳香族炭化水
素基」とは、例えば炭素数が６ないし１４個の単環式あ
るいは縮合多環式芳香族炭化水素などを示し、具体的に
はフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニ
ル、アンスリルなどのＣ6-14アリール基などが用いられ
る。特にフェニル基が汎用される。該「芳香族複素環
基」とは、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子お
よび硫黄原子から選ばれた１種または２種、好ましくは
１個ないし３個のヘテロ原子を含む５ないし１４員の単
環式あるいは２または３環式の芳香族複素環基などを示
す。具体的には、例えば２−チエニル、３−チエニル、
２−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリ
ル、４−キノリル、８−キノリル、４−イソキノリル、
ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピロリル、２−イ
ミダゾリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、
３−イソオキサゾリル、１−インドリル、２−イソイン
ドリルなどの炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および
硫黄原子から選ばれた１ないし３個のヘテロ原子を含む
５ないし１０員の（単環式または２環式）芳香族複素環
基などが用いられる。特に、炭素原子以外に窒素原子、
酸素原子および硫黄原子から選ばれた１ないし３個のヘ
テロ原子を含む５または６員の芳香族複素環基（例え
ば、２−ピリジル、４−ピリジルなど）などが汎用され
る。
【００１０】Ａｒ1およびＡｒ2で表される用語「置換基
を有していてもよい芳香族基」が有していてもよい置換
基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素など）、メチレンジオキシ基、ニトロ
基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アル
キル基、Ｃ3-6シクロアルキル基（例えば、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
など）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ
基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルチオ
基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキル
アミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノな
ど）、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基（例えば、ジメチル
アミノ、ジエチルアミノなど）、Ｃ1-6アルキル−カル
ボニル基（例えば、アセチル、エチルカルボニルな
ど）、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル
基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルな
ど）、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモ
イル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモ
イルなど）、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基（例え
ば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルな
ど）、スルホ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基（例え
ば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）、フェ
ニル基、フェニルオキシ基などが挙げられる。該「置換
基を有していてもよい芳香族基」の「芳香族基」は、例
えば上記の中から選ばれた適切な置換基をその環上の置
換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個
有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は同一ま
たは異なっていてもよい。
【００１１】本明細書中で用いられる用語「ハロゲン化
されていてもよいＣ1-6アルキル基」とは、例えば１な
いし３個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ1-6アルキル基
（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、
トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−
ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタ
フルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプ
ロピル、イソプロピル、ブチル、４,４,４−トリフルオ
ロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、
ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−ト
リフルオロペンチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオ
ロヘキシルなど）などを示す。本明細書中で用いられる
用語「ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ
基」とは、例えば１ないし３個のハロゲン原子（例え
ば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していても
よいＣ1-6アルコキシ基（例えばメトキシ、ジフルオロ
メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２,２,２
−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、４,４,４−トリフルオロブトキシ、イソ
ブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシル
オキシなど）などを示す。
【００１２】本明細書中で用いられる用語「ハロゲン化
されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基」とは、例えば
１ないし３個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ1-6アルキル
チオ基（例えばメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、ト
リフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イ
ソプロピルチオ、ブチルチオ、４,４,４−トリフルオロ
ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなど）などを
示す。Ｒ1、Ｒ2およびＲ4で表される用語「アシル基」
とは、例えば−ＣＯ−Ｒ、−ＣＯＮＨ−Ｒ、−ＳＯ−
Ｒ、−ＳＯ2−Ｒ（Ｒは置換基を有していてもよい炭化
水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示
す。）などを示す。Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3で表される
用語「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化
水素基」とは、例えば炭化水素化合物から水素原子を１
個取り除いた基を示し、例えばアルキル基、アルケニル
基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基など
が用いられる。具体的には、例えば以下のような炭素数
１ないし１６個の鎖状または環状炭化水素基などが好ま
しい。
【００１３】（１）鎖状炭化水素基： a) Ｃ1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、 b) Ｃ2-6アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソ
プロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec−ブテニル
など）、 c) Ｃ2-6アルキニル基（例えば、プロパルギル、エチニ
ル、ブチニル、１−ヘキシルなど）、 （２）環状炭化水素基： a) Ｃ3-6シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルな
ど）、またシクロヘキシルは、１ないし３個のＣ1-6ア
ルコキシ基（例えば、メトキシなど）を有していてもよ
いベンゼン環と縮合していてもよい、 b) Ｃ6-14アリール基（例えば、フェニル、トリル、キ
シリル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、２
−インデニル、２−アンスリルなど）、特にフェニル
基、 c) Ｃ7-16アラルキル基（例えば、ベンジル、フェネチ
ル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、１−ナフ
チルメチル、２−ナフチルメチル、２−ジフェニルエチ
ル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−
フェニルペンチルなど）、特にベンジル基。
【００１４】Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3で表される用語
「置換基を有していてもよい炭化水素基」が有していて
もよい置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、メチレンジオキシ
基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基（例えば、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6ア
ルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキ
ルチオ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6ア
ルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ
など）、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基（例えば、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノなど）、Ｃ1-6アルキル−カ
ルボニル基（例えば、アセチル、エチルカルボニルな
ど）、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル
基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルな
ど）、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモ
イル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモ
イルなど）、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基（例え
ば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルな
ど）、スルホ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基（例え
ば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）、フェ
ニル基、フェニルオキシ基、５または６員の複素環基
（例えば、炭素原子以外に窒素、酸素および硫黄から選
ばれた１ないし３個のヘテロ原子を含む環を示し、具体
的には、例えば１−，２−または３−ピロリジニル、２
−または４−イミダゾリジニル、２−，３−または４−
ピラゾリジニル、１−，２−，３−または４−ピペリジ
ル、１−または２−ピペラジニル、モルホリニル、２−
チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、４−ピリジ
ル、２−フリル、３−フリル、ピラジニル、２−ピリミ
ジニル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、３−ピリダ
ジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリルな
ど）などが挙げられる。
【００１５】該「置換基を有していてもよい炭化水素
基」の「炭化水素基」は、例えば上記の中から適切な置
換基を選び、炭化水素基の置換可能な位置に１ないし５
個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基
数が２個以上の場合は同一または異なっていてもよい。
ＲおよびＲ3で表される用語「置換基を有していてもよ
い複素環基」の「複素環基」としては、例えば炭素原子
以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた
１種または２種、好ましくは、１個ないし３個のヘテロ
原子を含む５ないし１０員の（単環式または２環式）複
素環基（例えば、１−，２−または３−ピロリジニル、
２−または４−イミダゾリジニル、２−，３−または４
−ピラゾリジニル、１−，２−，３−または４−ピペリ
ジル、１−または２−ピペラジニル、モルホリニルなど
の非芳香性複素環基、２−チエニル、３−チエニル、２
−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリル、
４−キノリル、８−キノリル、４−イソキノリル、ピラ
ジニル、２−ピリミジニル、３−ピロリル、２−イミダ
ゾリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−
イソオキサゾリル、１−インドリル、２−イソインドリ
ルなどの芳香性複素環基など）などが用いられる。中で
も「置換基を有していてもよい芳香族複素環基」が好ま
しく、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および
硫黄原子から選ばれた１種または２種、好ましくは１個
ないし３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の（単環
式または２環式）芳香族複素環基（具体的には、２−チ
エニル、３−チエニル、２−ピリジル、４−ピリジル、
２−フリル、３−フリル、４−キノリル、８−キノリ
ル、４−イソキノリル、ピラジニル、２−ピリミジニ
ル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、３−ピリダジニ
ル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル、１−
インドリル、２−イソインドリルなど）などが汎用され
る。特に、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子お
よび硫黄原子から選ばれた１ないし３個のヘテロ原子を
含む５または６員の芳香族複素環基（例えば、２−チエ
ニル、３−チエニル、２−ピリジル、４−ピリジルな
ど）などが汎用される。該「置換基を有していてもよい
複素環基」の「複素環基」が有していてもよい置換基と
しては、例えば前記Ａｒ1およびＡｒ2で表される用語
「置換基を有していてもよい芳香族基」が有していても
よい置換基と同様のものなどが用いられる。
【００１６】ＰおよびＱで表される用語「２価の脂肪族
炭化水素基」とは、例えば飽和または不飽和の脂肪族炭
化水素の同一または異なった炭素原子に結合する水素原
子を１個づつ取り除いてできる２価の基などを示し、炭
素数が２ないし６個のものが好ましい。具体的には(i)
アルキレン基（例えば
【化２２】 (ii)アルケニレン基（例えば
【化２３】 (iii)アルキニレン基（例えば
【化２４】 などが用いられる。好ましくは、Ｃ2-6アルキレン基
（例えば、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テト
ラメチレン、ペンタメチレンなど）、Ｃ2-6アルケニレ
ン基（例えば、ビニレン、プロペニレンなど）、Ｃ2-6
アルキニレン基（例えば、エチニレン、プロピニレンな
ど）などが汎用される。
【００１７】Ｒ1とＲ2が一緒になって環を形成すること
によって表される用語「置換基を有していてもよい含窒
素複素環基」の「含窒素複素環基」とは、結合部分の窒
素原子以外のヘテロ原子として、例えば窒素原子、酸素
原子および硫黄原子から選ばれた１または２種、好まし
くは１ないし３個を含んでいてもよい縮合環または非縮
合環の含窒素複素環基などを示す。該「含窒素複素環
基」が有していてもよい置換基としては、例えばＡｒ1
およびＡｒ2が有していてもよい置換基と同様のものな
どが用いられる。該「置換基を有していてもよい含窒素
複素環基」としては、例えば(i)
【化２５】 （Ａ環は１または２個のオキソ基で置換されていてもよ
い４ないし８員環；Ｖaは＞Ｏ、＞Ｃ(Ｗb)Ｗまたは＞Ｎ
−Ｗ；Ｗは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水
素基または置換基を有していてもよい複素環基；Ｗbは
水素またはヒドロキシル基を示す）、(ii)
【化２６】 （Ｂ環は１または２個のオキソ基で置換されていてもよ
い５ないし８員環；Ｄ環は置換基を有していてもよい芳
香環を示す）、好ましくは、
【化２７】 （Ｂ環は１または２個のオキソ基で置換されていてもよ
い５ないし８員環；Ｄaはハロゲン原子（例えば、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ1-6アルキル基（例
えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなど）
またはＣ1-6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシなど）を示す、
【００１８】(iii)
【化２８】 （Ｅ環は置換基を有していてもよい芳香環；Ｘは−ＣＨ
2−、−ＣＯ−または−ＣＨ(ＯＨ)−；ｍおよびｎはそ
れぞれ１ないし３の整数を示す）、または(iv)置換基を
有していてもよい含窒素芳香族複素環基などが用いら
れ、上記の中では、例えば(i)、(ii)および(iii)が好ま
しく、特に(i)が汎用される。Ａで表される用語「１ま
たは２個のオキソ基で置換されていてもよい４ないし８
員環」としては、例えば
【化２９】 （Ｇは、例えばフッ素、塩素などのハロゲン原子；メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのＣ1-6アル
キル基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシなどのＣ1-6アルコキシ基などを示す）などが汎用
される。Ｗで表される用語「置換基を有していてもよい
炭化水素基」としては、例えば前記Ｒ、Ｒ1、Ｒ2および
Ｒ3で表される用語「置換基を有していてもよい炭化水
素基」と同様のものなどが用いられ、特にＣ6-14アリー
ル基（例えば、フェニルなど）、Ｃ7-16アラルキル基
（例えば、ベンジルなど）などが好ましい。この炭化水
素基が有していてもよい置換基として用いられるもの
は、例えば前記Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3で表される「炭
化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものや、
さらに２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、４
−ピリジルなどの５または６員の芳香族複素環基などが
用いられる。
【００１９】Ｗで表される用語「置換基を有していても
よい複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原
子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種または２
種、好ましくは１個ないし３個のヘテロ原子を含む５な
いし１０員の（単環式または２環式）複素環基などを示
す。具体的には、１−，２−または３−ピロリジニル、
２−または４−イミダゾリジニル、２−，３−または４
−ピラゾリジニル、１−，２−，３−または４−ピペリ
ジル、１−または２−ピペラジニル、モルホリニル、２
−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、４−ピリジ
ル、２−フリル、３−フリル、４−キノリル、８−キノ
リル、４−イソキノリル、ピラジニル、２−ピリミジニ
ル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、３−ピリダジニ
ル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル、１−
インドリル、２−イソインドリルなどが挙げられ、中で
も芳香性のものが好ましい。特に、例えば炭素原子以外
に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１な
いし３個のヘテロ原子を含む５または６員の芳香族複素
環基（例えば、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリ
ジル、４−ピリジルなど）などが汎用される。該「置換
基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」が有し
ていてもよい置換基としては、例えば前記Ａｒ1および
Ａｒ2で表される用語「置換基を有していてもよい芳香
族基」が有していてもよい置換基と同様のものなどが用
いられる。
【００２０】Ｂで表される用語「１または２個のオキソ
基で置換されていてもよい５ないし８員環」としては、
例えば
【化３０】 などが用いられる。ＤおよびＥで表される用語「置換基
を有していてもよい芳香環」の「芳香環」とは、例えば
ベンゼン環、ナフタレン環、５ないし１０員の芳香族複
素環（例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子およ
び硫黄原子から選ばれた１ないし３個のヘテロ原子を含
む環、具体的には、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、
ピリダジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チ
オフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキ
サゾール、イソオキサゾール、キノリン、イソキノリ
ン、インドール、イソインドール環など）などを示し、
具体的には、
【化３１】 などが用いられる。Ｄ環は、例えばベンゼン環、ピリジ
ン環が好ましく、特にベンゼン環が汎用される。Ｅ環
は、例えばベンゼン環が好ましい。
【００２１】該「置換基を有していてもよい芳香環」が
有していてもよい置換基としては、例えば前記Ａｒ1お
よびＡｒ2で表される用語「置換基を有していてもよい
芳香族基」が有していてもよい置換基と同様のものなど
が用いられる。該「置換基を有していてもよい含窒素芳
香族複素環基」の「含窒素芳香族複素環基」とは、例え
ば炭素原子以外に１個の窒素原子を含み、さらに窒素原
子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種または２
種、好ましくは、１ないし３個のヘテロ原子を含んでい
てもよい５ないし１０員の（単環式または２環式）芳香
族環基などを示す。具体的には、
【化３２】 などが挙げられる。カウンターイオンを必要とする場
合、例えば、ハロゲンイオン（例えば、塩素イオン、臭
素イオン、ヨウ素イオンなど）などが用いられる。該
「置換基を有していてもよい含窒素芳香族複素環基」が
有していてもよい置換基とは、例えば前記Ａｒ1および
Ａｒ2で表される用語「置換基を有していてもよい芳香
族基」が有していてもよい置換基と同様のものなどが用
いられる。前記式中、Ａｒ1およびＡｒ2はそれぞれ置換
基を有していてもよい芳香族基を示す。
【００２２】Ａｒ1およびＡｒ2で表される「置換基を有
していてもよい芳香族基」は、例えばそれぞれハロゲン
原子、メチレンジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロ
アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコ
キシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルチ
オ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキ
ルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキ
ル−カルボニル基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ
−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキ
ルカルバモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル
基、スルホ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、フェニル
基およびフェニルオキシ基から選ばれた１ないし３個の
置換基を有していてもよい(i)Ｃ6-14アリール基または
(ii)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含む５または
６員の芳香族複素環基である場合が好ましい。Ａｒ1お
よびＡｒ2で表される「芳香族基」は、例えばＣ6-10ア
リール基（例えば、フェニルなど）などが好ましい。前
記式中、ＰおよびＱはそれぞれ２価の脂肪族炭化水素基
を示す。ＰおよびＱは、それぞれＣ1-6アルキレン基、
Ｃ2-6アルケニレン基またはＣ2-6アルキレン基である場
合が好ましく、特にＣ2-6アルキレン基（例えば、エチ
レン、トリメチレン、テトラメチレンなど）が汎用され
る。前記式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素原子、アシ
ル基または置換基を有していてもよい炭化水素基を示
し、さらにＲ1とＲ2は隣接する窒素原子とともに置換基
を有していてもよい含窒素複素環基を形成していてもよ
い。Ｒ1およびＲ2で表される「アシル基」は、例えば−
ＣＯ−Ｒ、−ＣＯＮＨ−Ｒまたは−ＳＯ2−Ｒ（Ｒは置
換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有し
ていてもよい複素環基を示す）である場合が汎用され
る。
【００２３】Ｒ、Ｒ1およびＲ2で表される「置換基を有
していてもよい炭化水素基」は、それぞれ、例えばハロ
ゲン原子、メチレンジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、
ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シ
クロアルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6ア
ルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキ
ルチオ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6ア
ルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6ア
ルキル−カルボニル基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコ
キシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6ア
ルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイ
ル基、スルホ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、フェニ
ル基、フェニルオキシ基および５または６員の複素環基
から選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよい
(i)Ｃ1-6アルキル基、(ii)Ｃ2-6アルケニル基、(iii)Ｃ
2-6アルキニル基、(iv)Ｃ3-6シクロアルキル基、(v)Ｃ
6-14アリール基または(vi)Ｃ7-16アラルキル基である場
合が汎用される。Ｒ、Ｒ1およびＲ2で表される「置換基
を有していてもよい複素環基」は、それぞれ、例えばハ
ロゲン原子、メチレンジオキシ基、ニトロ基、シアノ
基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ
3-6シクロアルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ
1-6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6ア
ルキルチオ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ
1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、Ｃ
1-6アルキル−カルボニル基、カルボキシル基、Ｃ1-6ア
ルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ
1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバ
モイル基、スルホ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、フ
ェニル基およびフェニルオキシ基から選ばれた１ないし
３個の置換基を有していてもよい５ないし１０員の芳香
族複素環基である場合が好ましい。
【００２４】Ｒ1が置換基を有していてもよいアラルキ
ル基（例えば、ハロゲン原子、メチレンジオキシ基、ニ
トロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6
アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、ハロゲン化され
ていてもよいＣ1-6アルコキシ基、ハロゲン化されてい
てもよいＣ1-6アルキルチオ基、ヒドロキシル基、アミ
ノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキ
ルアミノ基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、カルボキ
シル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイ
ル基、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ1-6
アルキルカルバモイル基、スルホ基、Ｃ1-6アルキルス
ルホニル基、フェニル基およびフェニルオキシ基から選
ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ7-16
アラルキル基など）かつＲ2が水素原子またはアルキル
基（例えば、Ｃ1-6アルキル基など）である場合が好ま
しい。Ｗは、例えば(a)水素原子または(b)ハロゲン原
子、メチレンジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロア
ルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキ
シ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルチオ
基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキル
アミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキル
−カルボニル基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−
カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキル
カルバモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、
スルホ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、フェニル基お
よびフェニルオキシ基から選ばれた１ないし３個の置換
基を有していてもよいアリール基（例えば、Ｃ6-14アリ
ール基など）、Ｃ7-16アラルキル基（例えば、Ｃ7-16ア
ラルキル基など）または５ないし１０員の芳香族複素環
基などが好ましい。
【００２５】Ｄ環は、例えばハロゲン原子、メチレンジ
オキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていて
もよいＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、ハロゲン
化されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、ヒドロキシ
ル基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−
Ｃ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル
基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル
基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイ
ル基、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、スルホ基、
Ｃ1-6アルキルスルホニル基、フェニル基およびフェニ
ルオキシ基から選ばれた１ないし３個の置換基を有して
いてもよいＣ6-14アリール環または５ないし１０員の
（単環式または２環式）芳香族複素環などが好ましい。
Ｅ環は、例えばハロゲン原子、メチレンジオキシ基、ニ
トロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6
アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、ハロゲン化され
ていてもよいＣ1-6アルコキシ基、ハロゲン化されてい
てもよいＣ1-6アルキルチオ基、ヒドロキシル基、アミ
ノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキ
ルアミノ基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、カルボキ
シル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイ
ル基、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ1-6
アルキルカルバモイル基、スルホ基、Ｃ1-6アルキルス
ルホニル基、フェニル基およびフェニルオキシ基から選
ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよい５ない
し１０員の芳香環などが好ましい。
【化３３】 の好ましいものとしては、例えば
【００２６】(i)
【化３４】 （Ｅa環はハロゲン原子、メチレンジオキシ基、ニトロ
基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アル
キル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、ハロゲン化されてい
てもよいＣ1-6アルコキシ基、ハロゲン化されていても
よいＣ1-6アルキルチオ基、ヒドロキシル基、アミノ
基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキル
アミノ基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、カルボキシ
ル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル
基、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ1-6ア
ルキルカルバモイル基、スルホ基、Ｃ1-6アルキルスル
ホニル基、フェニル基およびフェニルオキシ基から選ば
れた１ないし３個の置換基を有していてもよいベンゼン
環を示す）、および
【００２７】(ii)
【化３５】 （Ｖbは＞Ｃ(Ｗb)Ｗaまたは＞Ｎ−Ｗa、Ｗbは水素また
はヒドロキシル基、Ｗaはハロゲン原子、メチレンジオ
キシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていても
よいＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、ハロゲン化
されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、ヒドロキシル
基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ
1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、
カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カ
ルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、
ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、スルホ基、Ｃ1-6ア
ルキルスルホニル基、フェニル基およびフェニルオキシ
基から選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよ
いフェニル基を示す）などが挙げられる。前記式中、Ｒ
3は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基
を有していてもよい複素環基を示す。
【００２８】Ｒ3で表される「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」の好ましいものとしては、例えばハロゲ
ン原子、メチレンジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シク
ロアルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アル
コキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル
チオ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アル
キルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アル
キル−カルボニル基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキ
シ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アル
キルカルバモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル
基、スルホ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、フェニル
基、フェニルオキシ基および５または６員の複素環基か
ら選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよい
(i)Ｃ1-6アルキル基、(ii)Ｃ2-6アルケニル基、(iii)Ｃ
2-6アルキニル基、(iv)Ｃ3-6シクロアルキル基、(v)Ｃ
6-14アリール基または(vi)Ｃ7-16アラルキル基などが挙
げられる。Ｒ3で表される「置換基を有していてもよい
複素環基」の好ましいものとしては、例えばハロゲン原
子、メチレンジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロア
ルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキ
シ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルチオ
基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキル
アミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキル
−カルボニル基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−
カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキル
カルバモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、
スルホ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、フェニル基お
よびフェニルオキシ基から選ばれた１ないし３個の置換
基を有していてもよい５ないし１０員の芳香族複素環基
などが挙げられる。
【００２９】Ｒ3のさらに好ましいものとしては、例え
ばハロゲン原子、メチレンジオキシ基、ニトロ基、シア
ノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、
Ｃ3-6シクロアルキル基、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6
アルキルチオ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ
1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、Ｃ
1-6アルキル−カルボニル基、カルボキシル基、Ｃ1-6ア
ルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ
1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバ
モイル基、スルホ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、フ
ェニル基およびフェニルオキシ基から選ばれた１ないし
３個の置換基を有していてもよいＣ6-10アリール基など
が挙げられる。前記式中、ｊは１または２を示す。ｊは
２である場合が好ましい。前記式中、Ｒ4はアシル基を
示す。Ｒ4は例えば、−ＣＯ−Ｒ、−ＳＯ2−Ｒ（Ｒは前
記と同意義を示す）などが好ましく、特に−ＳＯ2−Ｒ
（Ｒは前記と同意義を示す）などが好ましい。Ｒ4は−
ＳＯ2−Ｒ4a（Ｒ4aは、例えばハロゲン原子、メチレン
ジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されてい
てもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、ヒドロキ
シル基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ
−Ｃ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル
基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル
基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイ
ル基、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、スルホ基、
Ｃ1-6アルキルスルホニル基、フェニル基、フェニルオ
キシ基および５または６員の複素環基から選ばれた１な
いし３個の置換基を有していてもよいＣ6-14アリール基
などを示す）が汎用される。
【００３０】本発明の化合物（I）またはその塩の好ま
しいものとしては、例えば（１）一般式
【化３６】 〔式中、Ａｒ3およびＡｒ4はそれぞれハロゲン原子、メ
チレンジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化さ
れていてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル
基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、
ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、ヒ
ドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ
基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキル−カル
ボニル基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボ
ニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバ
モイル基、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、スルホ
基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、フェニル基およびフ
ェニルオキシ基から選ばれた１ないし３個の置換基を有
していてもよいフェニル基、Ｒ3aはハロゲン原子、メチ
レンジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化され
ていてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル
基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、
ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、ヒ
ドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ
基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキル−カル
ボニル基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボ
ニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバ
モイル基、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、スルホ
基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、フェニル基およびフ
ェニルオキシ基から選ばれた１ないし３個の置換基を有
していてもよいＣ6-10アリール基、Ａｌｋ1およびＡｌ
ｋ2はそれぞれＣ1-6アルキレン基、Ｖbは＞ＣＨ−Ｗaま
たは＞Ｎ−Ｗa、Ｗaはハロゲン原子、メチレンジオキシ
基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、ハロゲン化
されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、ハロゲン化され
ていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、ヒドロキシル基、
アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6ア
ルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、カル
ボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバ
モイル基、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、ジ−
Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、スルホ基、Ｃ1-6アルキ
ルスルホニル基、フェニル基およびフェニルオキシ基か
ら選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよいフ
ェニル基を示す。〕で表される化合物またはその塩など
がある。
【００３１】前記式中、Ａｒ3およびＡｒ4は、それぞ
れ、例えばハロゲン原子およびハロゲン化されていても
よいＣ1-6アルコキシ基から選ばれた１ないし３個の置
換基を有していてもよいフェニル基である場合が好まし
い。前記式中、Ａｌｋ1およびＡｌｋ2は、それぞれ、例
えばＣ2-4アルキレン基（例えばエチレン、プロピレ
ン、ブチレンなど）である場合が好ましい。前記式中、
Ｒ3は、例えばハロゲン原子、ハロゲン化されていても
よいＣ1-6アルキル基およびハロゲン化されていてもよ
いＣ1-6アルコキシ基から選ばれた１ないし３個の置換
基を有していてもよいＣ6-10アリール基である場合が好
ましい。さらに好ましい化合物の例としては下記のもの
が挙げられるが、これらに限定されるものではない。 (１) １−ベンジルアミノ−４，４−ジフェニル−５−
（トシルアミノ）ペンタン 塩酸塩、(２) ４，４−ジ
フェニル−１−（３−ニトロベンジルアミノ）−５−
（トシルアミノ）ペンタン 塩酸塩、(３) ４，４−ジ
フェニル−１−（３−（メトキシカルボニル）ベンジル
アミノ）−５−（トシルアミノ）ペンタン 塩酸塩、
(４) ４−（４−クロロフェニル）−１−〔４−（４−
フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル〕−５−ホル
ミルアミノ−４−フェニルペンタン ２塩酸塩、(５)
４，４−ジフェニル−１−（４−フェニルピペリジノ）
−６−（トシルアミノ）ヘキサン 塩酸塩、(６) １′
−（７−アセチルアミノ−４，４−ジフェニルヘプチ
ル）−３，４−ジヒドロ−６−メトキシスピロ〔ナフタ
レン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕２塩酸塩、
【００３２】(７) ４，４−ジフェニル−５−メシルア
ミノ−１−（４−フェニルピペリジノ）ペンタン 塩酸
塩、(８) ５−ベンゼンスルホニルアミノ−４，４−ジ
フェニル−１−（４−フェニルピペリジノ）ペンタン、
(９) ４，４−ジフェニル−１−（４−フェニルピペリ
ジノ）−５−（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホ
ニルアミノ）ペンタン、(10) ４，４−ジフェニル−１
−（４−フェニルピペリジノ）−５−（２，４，６−ト
リイソプロピルベンゼンスルホニルアミノ）ペンタン、
(11) ４，４−ジフェニル−５−（１−ナフチルスルホ
ニルアミノ）−１−（４−フェニルピペリジノ）ペンタ
ン、(12) ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−
（５−トシルアミノ−４，４−ジフェニルペンチル）ス
ピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕塩
酸塩、(13) ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−
（６−アセチルアミノ−４，４−ジフェニルヘキシル）
スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕
２塩酸塩、(14) ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−
１′−（６−トシルアミノ−４，４−ジフェニルヘキシ
ル）スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジ
ン〕塩酸塩、および(15) ３，４−ジヒドロ−６−メト
キシ−１′−（６−ベンジルアミノ−４，４−ジフェニ
ルヘキシル）スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−
ピペリジン〕２塩酸塩。
【００３３】化合物（I）が塩を形成し、それが医薬品
として用いられる場合、それは薬学上許容可能な塩が好
ましい。薬学上許容可能な塩には、塩酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩および硝酸塩のよう
な無機酸塩との塩、または酢酸塩、リンゴ酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸
塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩、パルミチン酸、サリチル酸塩およびステアリン
酸塩のような有機酸との塩が挙げられるが、これらの塩
に限定されるものではない。また、化合物（I）の製造
原料も特に限定されないが、上記の塩と同様のものなど
が用いられる。本発明記載の化合物の合成法は種々考え
られるが、例えばその代表例としてスキーム１に示され
る合成方法などが用いられる。
【００３４】スキーム１ 製造法１
【化３７】 （スキーム中、Ｐ′およびＱ′はＰおよびＱより炭素数
が１つ少ないものを示し、その他の記号は前記と同意義
を示す。） 製造法２
【化３８】
【００３５】製造法３
【化３９】 （式中、Ｒ5は窒素原子のアシル型保護基、Ｌは脱離
基、その他の記号は前記と同意義を示す） Ｒ5で表されるアシル型保護基は、例えばホルミル、ア
セチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボ
ニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどが用いられる。Ｌで
表される脱離基は、例えばクロル、ブロム、ヨードなど
のハロゲンなどが用いられる。
【００３６】製造法１ 縮合反応は１〜１．５当量の縮合試薬、例えば、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）あるいは１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイ
ミド塩酸塩（ＷＳＣ）と反応させるか、カルボン酸の対
応する反応性誘導体を経て達成される。反応性誘導体と
しては酸無水物、酸ハライド、活性化エステルなどが挙
げられる。酸無水物としては低級アルキルクロル炭酸エ
ステル（例えば、クロル炭酸エチル、クロル炭酸イソプ
ロピル、クロル炭酸ブチルなど）あるいはクロル炭酸フ
ェニルなどとの反応によって生成する混合酸無水物など
が挙げられる。酸ハライドとしては，例えば酸クロリ
ド、酸ブロミドなどが挙げられる。酸クロリドの生成法
としては、１当量以上好ましくは３〜１０当量の塩化オ
キザリル、塩化チオニルあるいは５塩化リンと無溶媒あ
るいはジクロルメタンなどの不活性溶媒中で０℃〜１０
０℃、好ましくは３０〜６０℃で０．５〜３時間撹拌す
ることによって得ることができる。活性エステルとして
は、例えば１−オキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢ
Ｔ）、ペンタフルオロフェノールなどとのエステルなど
が挙げられる。縮合反応は通常、不活性溶媒中（例え
ば、ジクロルメタン、アセトニトリルなど）で対応する
アミンとＯ〜８０℃で０．５〜２０時間撹拌することに
より達成される。また、塩基の共存は反応をより円滑に
進める。塩基としては無機塩基・有機塩基どちらも有効
であるが、好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−
メチルモルホリン、４−ピロリジルピリジン、１，８−
ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン（ＤＢ
Ｕ）、ＤＢＮなどが挙げられる。
【００３７】還元反応は、例えば文献既知の方法〔例え
ばコンプリヘンシブ オルガニックトランスフォーメー
ション（Comprehensive Organic Transformation）ラー
ロック（R. C. Larock）著 ブイシーエイチ パブリッ
シャーズ インク社出版（ＶＣＨ Publishers Inc.）
などに記載されている〕によって、例えば金属水素化物
などを用いて行うことができる。反応は不活性溶媒中
（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルな
どのエーテル系溶媒など）で、１当量以上の金属水素化
物（好ましくは４〜１０当量）を用いて、−２０℃〜１
００℃好ましくは４０〜８０℃、反応時間５分間〜１８
時間で行うことができる。好ましい金属水素化物として
は、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミ
ニウム、ジボランおよびその類縁体などが挙げられる。
本件目的化合物への変換は自体公知の方法（例えば、還
元反応、アルキル化反応、アシル化反応、スルホニル化
反応あるいはイソシアナートとの反応）を組み合わせる
ことにより達成される。アシル化反応、スルホニル化反
応の場合は上記縮合反応と同様の方法で達成される。イ
ソシアナートとの反応は１〜１．５当量のイソシアナー
トと不活性溶媒中で０℃〜５０℃で０．１〜１０時間反
応させることによって達成される。またトリエチルアミ
ンなどの塩基（触媒量〜１当量）の共存は反応をより円
滑に進める場合がある。
【００３８】アルキル化反応においては、不活性溶媒中
で反応温度０℃〜１００℃、反応時間５分間〜１００時
間で反応させることにより行う。不活性溶媒としてはア
ルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プ
ロパノールなど）、エーテル系溶媒（例えば、ジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテルなど）、ハロゲン系
溶媒（例えば、ジクロロエタン、クロロホルムなど）、
芳香族系溶媒（例えば、トルエン、キシレンなど）、ア
セトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）などを単独あるいはこれらの混合溶
媒などが挙げられる。中でもアセトニトリル、ＤＭＦ、
アセトンなどが好ましい。また塩基と共存させることに
より、反応がより円滑に進行する。塩基としては、無機
塩基、有機塩基ともに有効である。無機塩基の例として
は、アルカリ金属やアルカリ土類金属の水酸化物、水素
化物、炭酸塩、炭酸水素塩、有機酸塩などが挙げられ、
中でも炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウムが好ましい。有機塩基としてはトリエチルアミン
などの３級アミン類が好ましい。また脱離基としては、
塩基、臭素、ヨード、ｐ−トルエンスルホネート、メタ
ンスルホネートなどが好ましい。また条件によってはモ
ノアルキル化やジアルキル化を区別して実施することが
可能である。
【００３９】製造法２ アミン（ＨＮ−Ｒ1Ｒ2）による脱離基との置換反応は、
アミンのアルキル化などに用いられる常法より行うこと
ができる。その一例としては、化合物（５）と対応する
アミン（ＨＮ−Ｒ1Ｒ2、１〜３当量）を不活性溶媒中
（例えば、ＤＭＦ、アセトン、エーテル性溶媒の単独あ
るいはこれらの混合溶媒）で必要に応じて、塩基（例え
ば、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基あ
るいはトリエチルアミンなどの有機塩基を１〜５当量）
共存下反応温度０℃〜１００℃、好ましくは３０℃〜６
０℃で３０分〜２４時間撹拌することにより達成され
る。シアノ基の還元工程は自体公知の方法〔例えばコン
プリヘンシブ オルガニック トランスフォーメーショ
ン（Comprehensive Organic Transformation）ラーロッ
ク（R. C. Larock）著 ブイシーエイチ パブリッシャ
ーズ インク社出版（ＶＣＨ Publishers Inc.）など
に記載されている〕で行うことができる。その具体例と
しては、金属水素化物による還元反応、接触水素化反応
などが挙げられる。金属水素化物による反応は、例えば
不活性溶媒中（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテルなどのエーテル系溶媒など）などの中で金
属水素化物と−２０℃〜１００℃、好ましくは４０〜８
０℃で反応時間５分間〜１８時間で行うことができる。
好ましい金属水素化物としては、例えば水素化アルミニ
ウムリチウム、水素化アルミニウム、ジボランおよびそ
の類縁体などが挙げられる。接触還元反応は、ラネーニ
ッケル、酸化白金、金属パラジウム、パラジウム−炭素
などの金属触媒とアルコール性溶媒あるいはエーテル性
溶媒中で１０℃〜１００℃で１気圧以上好ましくは３〜
５０気圧下で１〜１８時間反応させることにより達成さ
れる。化合物（６）が２重結合を有する場合は、接触還
元により還元されることもある。
【００４０】製造法３ 化合物（７）からも製造法２と同様にして置換反応を行
い、化合物（４´）に導くことができる。さらに必要で
あれば、窒素原子の保護基Ｒ5を常法によって外した後
に、−Ｓ(Ｏ2)jＲ3を導入して化合物（４）を合成する
ことができる。脱保護反応は用いる保護基によって異な
るが、通常の加水分解や接触還元などで容易に達成され
る。このようにして得られた化合物（１）は自体公知の
反応（例えば、加水分解、酸化反応、還元反応、アルキ
ル化反応、アシル化反応など）と同様にして行うことに
より、Ｒ1、Ｒ2、Ｒに新たな置換基の導入を行うことが
可能である。上記製造法に必要な合成原料は種々の手段
により合成可能であるが、具体例としては下記の方法な
どが挙げられる。
【００４１】スキーム２
【化４０】 （式中、Ｊ2はシアノ、カルボキシル、低級アルコキシ
カルボニル、ホルミルなどを示す。）を出発原料として
合成することができる。化合物（８）をアクリル酸エス
テル（例えば、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、
アクリル酸ベンジル）、アクリロニトリルあるいは Ｌ−(ＣＨ2)nＴ(ＣＨ2)m−Ｊ1 （式中、Ｔは酸素、硫黄、ビニル、結合手、ｎ＋ｍは２
ないし６の整数。Ｌは脱離基を表し、Ｊ1は低級アルコ
キシカルボニル、シアノを表す。）とエーテル系溶媒
（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル
など）、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、アルコー
ル系溶媒（例えば、メタノール、エタノールなど）、芳
香族炭化水素系溶媒（例えば、トルエン、キシレンな
ど）などを単独あるいはこれらの混合溶媒中で、塩基存
在下、−２０℃〜１２０℃で５分〜１８時間反応させる
ことにより化合物（９）に導くことができる。用いる塩
基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピル
アミドなどの強塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属、アルカリ土類金
属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩などの無機塩基、ト
リエチルアミン、ＤＢＵなどの有機塩基などが挙げられ
る。中でも、アクリル酸エステルあるいはアクリロニト
リルを用いる場合には接触量〜５当量のＤＢＵ存在下、
エタノールなどのアルコール溶媒中で４０℃〜１００℃
で１〜３時間加熱撹拌することにより製造される。また
Ｌ−(ＣＨ2)nＴ(ＣＨ2)m−Ｊ1がブロム酢酸エチル、ヨ
ードプロピオン酸エチル、４−ブロム酪酸エチルの場合
には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル系
溶媒中で１〜３当量の水素化ナトリウム、水素化カリウ
ムなどの強塩基と−２０℃〜２０℃で５分〜２０時間反
応することにより製造可能である。化合物（８）におい
て置換基Ｊ2は文献公知の方法により炭素鎖を延長する
ことができる。例えば置換基Ｊ2がホルミルの場合に
は、例えばビッティヒ反応、グリニアール反応などを用
いることができる。以下その具体例を化合物（１０）を
出発原料として化合物（１）の合成例を示す。
【００４２】ビッティヒ試薬（例えば、トリフェニルホ
スホラニリデン酢酸エチルエステル、ジエチルホスホノ
酢酸エチルエステルなど）などと不活性溶媒（例えば、
メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコー
ル系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル
などのエーテル系溶媒など）の単独あるいはこれらの混
合溶媒中で、必要であれば塩基（例えば、炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウムなどを１〜２当量）共存下に０℃
〜８０℃で１０分〜２時間撹拌することにより不飽和カ
ルボン酸誘導体となる。化合物（１１）の２重結合は接
触還元により容易に還元される。接触還元反応は、ラネ
ーニッケル、酸化白金、金属パラジウム、パラジウム−
炭素などの金属触媒とアルコール性溶媒あるいはエーテ
ル性溶媒中で１０℃〜１００℃、好ましくは室温で１気
圧以上、好ましくは１〜５気圧下で１〜１８時間反応さ
せることにより製造される。加水分解反応は酸性あるい
は塩基性反応によって容易に行うことができる。塩基性
加水分解反応では、エタノールなどのアルコール系溶媒
と水の混合溶媒中で、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化リチウムなどの無機塩基（１当量以
上）と１０℃〜１００℃、好ましくは、室温付近で０．
５〜２０時間反応させて行われる。
【００４３】スキーム３
【化４１】 （式中、ｈは０ないし２の整数を示す。）
【化４２】 製造法２で用いられる化合物（５）は化合物（１）ある
いはそのエステル体〔例えば、化合物（１１）〕のシア
ノ基の選択的な還元反応によりアルコール体（１２）に
導いた後に脱離基を導入することにより製造できる。還
元反応は文献既知の方法〔例えばコンプリヘンシブ オ
ルガニック トランスフォーメーション（Comprehensiv
e Organic Transformation）ラーロック（R.C. Laroc
k）著 ブイシーエイチ パブリッシャーズ インク社
出版（ＶＣＨPublishers Inc.）などに記載されてい
る〕で行うことができる。例えば金属水素化物を使う例
では、不活性溶媒中（例えばジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテルなどのエーテル系溶媒など）で、金属
水素化物と−２０℃〜１００℃好ましくは１０〜５０℃
で反応時間５分間〜１８時間で行うことができる。好ま
しい金属水素化物としては、水素化アルミニウムリチウ
ム、水素化アルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチ
ウム、水素化ホウ素ナトリウムおよびその類縁体が挙げ
られる。
【００４４】水酸基の脱離基の導入は自体公知の方法
〔例えば、コンプリヘンシブ オルガニック トランス
フォーメーション（Comprehensive Organic Transforma
tion）リチャード C. ラーロック著ＶＣＨ出版記載の方
法〕により行われる。脱離基としてはトシルオキシ基あ
るいはヨードなどが好ましい。例えばトシルオキシ基へ
の変換は０℃〜３０℃でハロゲン系炭化水素溶媒（例え
ば、ジクロロメタン、ジクロロエタン）中でトリエチル
アミンなどの塩基（１〜５当量）共存下、ｐ−トルエン
スルホニルクロリド（１当量以上好ましくは１〜１．５
当量）と反応させることにより製造される。またヨード
基への変換はトシルオキシ体をヨー化ナトリウムと不活
性溶媒中（例えば、アセトンなど）で１０℃〜１００
℃、好ましくは３０〜５０℃で１０分〜６時間反応させ
ることにより、あるいは化合物（１２）を不活性溶媒中
トリフェニルホスフィン（１〜５当量、好ましくは１当
量）存在下、ヨー素（１〜３当量、好ましくは１当量）
と１０〜５０℃で１〜６時間反応させることにより得ら
れる。スキーム４
【化４３】 また、化合物（５）でＰがビニレンである化合物（５
´）は、グリニアール反応を利用して化合物（９）から
導くことができる。
【００４５】スキーム５
【化４４】 グリニアール反応では、化合物（９）を１〜３当量のビ
ニールマグネシウムブロミド、ビニールリチウムなどの
ビニール金属試薬をエーテル系溶媒中（例えば、ＴＨ
Ｆ、エチルエーテルなど）で反応温度−５０〜３０℃、
好ましくは−１０〜０℃で０．５〜１０時間反応させて
化合物（１３）とし、得られた化合物（１３）のハロゲ
ン化はハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロエタン、クロ
ロホルムなど）あるいはエーテル系溶媒（例えばエチル
エーテル、ＴＨＦなど）などの不活性溶媒中で適当なハ
ロゲン化試薬１〜５当量（例えば、塩化チオニル、３臭
化リンなど）と−２０℃〜３０℃、好ましくは０℃〜２
０℃で０．１〜２０時間反応させることにより達成され
る。製造３に使われる出発原料（７）は、例えば化合物
（１）あるいはそのエステル体から還元反応によって合
成できる。窒素原子の保護基の導入は用いる保護基によ
って反応が異なるが、好ましい保護基として挙げられる
ホルミル、アセチル、ベンジルオキシカルボニルなどは
前記アシル化反応と同様にして行われる。また、脱離基
Ｌの導入は、自体公知の方法〔例えば、コンプレヘンシ
ブ オルガニック トランスフォーメイション(Compreh
ensive Organic Transuformation）、リチャード C．ラ
ーロック著、ＶＣＨ出版記載の方法〕またはそれに準じ
た方法により行われる。
【００４６】スキーム６
【化４５】
【００４７】本件目的化合物およびその原料化合物また
はその塩は、公知の手段、例えば溶媒抽出、液性変換、
転溶、塩析、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどに
よって単離精製することができるが、単離することなく
そのまま反応混合物として次の工程の原料として供され
てもよい。また、前記本発明の各反応および原料化合物
合成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミ
ノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、
これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるよ
うな保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応
じて保護基を除去することにより目的化合物を得ること
ができる。アミノ基の保護基としては、例えばＣ1-6ア
ルキル−カルボニル基（例えば、ホルミル、アセチル、
エチルカルボニルなど）、フェニルカルボニル基、Ｃ
1-6アルキルオキシカルボニル基（例えば、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニルなど）、ベンゾイル基、
Ｃ7-10アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルカ
ルボニルなど）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノメチレン基などが用いられる。これらの
基は、１ないし３個のハロゲン原子（例えば、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基などで置換されて
いてもよい。
【００４８】カルボキシル基の保護基としては、例えば
Ｃ1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フ
ェニル基、トリチル基、シリル基などが用いられる。こ
れらの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例えば、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ1-6アルキル−カ
ルボニル基（例えば、ホルミル、アセチル、エチルカル
ボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などで置換
されていてもよい。ヒドロキシル基の保護基としては、
例えばＣ1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルな
ど）、フェニル基、Ｃ7-10アラルキル基（例えば、ベン
ジルなど）、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例えば、
ホルミル、アセチル、エチルカルボニルなど）、ベンゾ
イル基、Ｃ7-10アラルキル−カルボニル基（例えば、ベ
ンジルカルボニルなど）、ピラニル基、フラニル基、シ
リル基などが用いられる。これらの基は、１ないし３個
のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
など）、Ｃ1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、
ｎ−プロピルなど）、フェニル基、Ｃ7-10アラルキル基
（例えば、ベンジルなど）、ニトロ基などで置換されて
いてもよい。また、これらの保護基の除去方法として
は、それ自体公知またはそれに準じる方法が用いられる
が、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェ
ニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリ
ウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラ
ジウムなどを使用する方法などが用いられる。
【００４９】本発明の化合物（Ｉ）またはその医薬的に
許容される塩は、人および哺乳動物（例えば、マウス、
ラット、ウサギ、イヌ、ウシ、ブタなど）に対し、シナ
プスでのモノアミン類の取り込み阻害活性、神経細胞内
へのカルシウムイオンの過剰流入阻害活性を有し、特に
人における種々の疾患、例えば、うつ、不安、アルコー
ル依存症、食欲障害、パニック発作、強迫障害などの情
緒障害、パーキンソン病、アルツハイマー病などの神経
変性疾患、てんかん、けいれん、あるいは脳卒中、脳梗
塞などの脳血管障害などの予防ならびに治療のために安
全に使用することができる。本発明の化合物（Ｉ）また
はその塩は、毒性が低く、副作用も少ない。ラットにお
ける本件化合物の経口投与による急性毒性（ＬＤ50）
は、１００mg／kg以上である。本発明の化合物（Ｉ）ま
たはその塩は、そのままあるいは自体公知の方法にした
がって、医学的に許容される担体を混合した医薬組成
物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含
む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含
む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などとして、経口的
または非経口的に安全に投与することができ、その投与
量は、投与対象、投与ルート、疾患などによっても異な
るが、例えば、脳卒中の治療には、成人（６０ｋｇ）に
対して、経口的に投与する場合、１日当たり有効成分
（化合物（I）またはその塩）として、０．１ないし５
００mg、好ましくは、１０ないし１００mgを１日１ない
し数回に分けて投与するのがよい。
【００５０】医薬的に許容される担体としては、製剤素
材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いら
れ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊
剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等
張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また
必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤など
の添加物を用いることもできる。賦形剤の好適な例とし
ては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプ
ン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられ
る。滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイ
ドシリカなどが挙げられる。結合剤の好適な例として
は、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、
デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン
などが挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えば
デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリ
ウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げ
られる。溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、ア
ルコール、プロピレングリコール、マルクゴール、ゴマ
油、トウモロコシ油などが挙げられる。溶解補助剤の好
適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロ
ピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジ
ル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロー
ル、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸
ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例とし
ては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシ
チン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モ
ノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤；例えば
ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、
ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分
子などが挙げられる。等張化剤の好適な例としては、例
えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールな
どが挙げられる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリ
ン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液など
が挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベ
ンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例
としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロ
ロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコ
ール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗
酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコル
ビン酸などが挙げられる。
【００５１】
【発明の実施の形態】本発明は、さらに下記の参考例、
実施例、実験例によって詳しく説明されるが、これらの
例は単なる実施であって、本発明を限定するものではな
く、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させても
よい。以下の参考例、実施例中の「室温」は、０ないし
３０℃を示し、その他の定義は、次の意味を示す。 s : シングレット(singlet) d : ダブレット(doublet) t : トリプレット(triplet) q : カルテット(quartet) quint : クインテット(quintet) m : マルチプレット(multiplet) br : ブロード(broad) J : カップリング定数(coupling constant) Hz : ヘルツ(Herz) CDCl3 : 重クロロホルム THF : テトラヒドロフラン DMF : Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド DMSO : ジメチルスルホキシド1 H-NMR : プロトン核磁器共鳴（通常測定は化合物のフ
リー体を用いた。）
【００５２】
【実施例】
参考例１−１ ３，３−ジフェニル−３−ホルミルプロピオニトリル ジフェニルアセトアルデヒド（１ｇ）のテトラヒドロフ
ラン（１０ml）溶液に、氷冷撹拌下、６０％水素化ナト
リウム（０．２５ｇ）のテトラヒドロフラン（５ml）懸
濁液をゆっくり滴下した。滴下終了後、混合物をさらに
２０分間撹拌した。その後ブロモアセトニトリル（０．
４１ml）を加え、さらに３０分間撹拌した。反応混合物
を氷水中にあけ、分離した油状物を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を分離し、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、標題化合物（０．８５ｇ）
を無色油状物として得た。 参考例１−２ ４，４−ジフェニル−４−ホルミルブチロニトリル ジフェニルアセトアルデヒド（２５．６ｇ）、アクリロ
ニトリル（１２．５ml）と１，８−ジアザビシクロ
〔５，４，０〕ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（２．５
ｇ）とをイソプロパノール（２５０ml）中、７０℃で６
時間加熱撹拌した。反応混合物を濃縮乾固後、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
た。粗結晶をイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合
物（１９．８ｇ）を無色プリズム晶として得た。下記の
表１ににそれぞれの構造式およびＮＭＲスペクトルを示
す。
【００５３】参考例２−１ エチル ５−シアノ−４，４−ジフェニル−２−ペンテ
ノエート ３，３−ジフェニル−３−ホルミルプロピオニトリル
（０．８５ｇ）と（カルベトキシメチレン）トリフェニ
ルホスホラン（１．４６ｇ）をクロロホルム（２０ml）
中、７時間加熱還流した。反応混合物を濃縮乾固後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標
題化合物（０．７ｇ）を無色油状物として得た。参考例
２−１と同様にして、参考例２−２を合成した。 参考例２−２： エチル ６−シアノ−４，４−ジフェニル−２−ヘキセ
ノエート 下記の表２にそれぞれの構造式およびＮＭＲスペクトル
を示す。
【００５４】参考例３−１ （４−クロロフェニル）フェニルアセトニトリル マンデロニトリル（５ｇ）とクロロベンゼン（１５．７
ｇ）の混合物に、反応温度を５−１０℃に保ちながら硫
酸（９．８ml）を滴下した。滴下終了後、混合物をさら
に１．５時間撹拌した。反応混合物を氷水中にあけ、分
離したシロップを酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和
重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾
固した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、標題化合物（３．６ｇ）を淡黄色シロ
ップとして得た。参考例３−１と同様にして、参考例３
−２〜３をそれぞれ合成した。 参考例３−２ （４−メトキシフェニル）フェニルアセトニトリル 参考例３−３： ビス（４−クロロフェニル）アセトニトリル 下記の表３にそれぞれの構造式およびＮＭＲスペクトル
を示す。
【００５５】参考例４−１ エチル ４−シアノ−４，４−ジフェニルブチレート ジフェニルアセトニトリル（２８ｇ）のエタノール（１
００ml）溶液にＤＢＵ（６ml）とアクリル酸エチル（３
０ml）を加え、８０℃で１６時間加熱撹拌した。冷却後
反応液に２規定塩酸（２００ml）を加え、イソプロピル
エーテルで抽出した。有機層は水洗、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた粗結晶をヘキサン
−イソプロピルエーテルから再結晶して、標題化合物
（３４ｇ）を得た。参考例４−１と同様にして、参考例
４−２〜４をそれぞれ合成した。 参考例４−２： エチル ４−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−４
−フェニルブチレート 参考例４−３： エチル ４−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−
４−フェニルブチレート 参考例４−４： エチル ４，４−ビス（４−クロロフェニル）−４−シ
アノブチレート 参考例４−５ エチル ５−シアノ−５，５−ジフェニルペンタノエー
ト ジフェニルアセトニトリル（１ｇ）のテトラヒドロフラ
ン（１０ml）溶液に、氷冷撹拌下、６０％水素化ナトリ
ウム（０．２５ｇ）を少量づつ加えた。添加終了後、混
合物をさらに２０分撹拌した。４−ブロモ酪酸エチル
（０．９４ml）を氷冷下滴下した後、室温でさらに１５
分撹拌した。反応混合物を氷水中にあけ、分離した有機
層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、濃縮乾固した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物
（０．８７ｇ）を無色油状物として得た。 参考例４−６ エチル ５−シアノ−４，４−ジフェニルペンタノエー
ト エチル ５−シアノ−４，４−ジフェニル−２−ペンテ
ノエート（０．７ｇ）のエタノール（２０ml）溶液に１
０％パラジウム炭素（０．２４ｇ）を加え、混合物を常
圧、室温で接触水素添加した。反応混合物中の触媒を濾
過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（０．
６ｇ）を無色油状物として得た。参考例４−６と同様に
して、参考例４−７を合成した。 参考例４−７： エチル ６−シアノ−４，４−ジフェニルヘキサノエー
ト 下記の表４にそれぞれの構造式およびＮＭＲスペクトル
を示す。
【００５６】参考例５−１ ５−アミノ−４，４−ジフェニルペンタノール エチル ４−シアノ−４，４−ジフェニルブチレート
（１．２ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ml）溶液に、
氷冷撹拌下、水素化アルミニウムリチウム（０．４４
ｇ）を少量づつ加えた。添加終了後、混合物を６０℃で
３時間加熱撹拌した。反応混合物を再び氷冷した後、水
（１ml）、１５％水酸化ナトリウム溶液（３ml）、水
（１ml）を順次加えた。析出した不溶物を濾過後、濾液
を酢酸エチルと飽和重曹水で抽出した。有機層を分離
し、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固し
た。得られた残渣をイソプロピルエーテルで洗い、標題
化合物（０．８２ｇ）を無色粉末として得た。参考例５
−１と同様にして、参考例５−２〜７をそれぞれ合成し
た。 参考例５−２： ５−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−４−フェニ
ルペンタノール 参考例５−３： ５−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−４−フェ
ニルペンタノール 参考例５−４： ５−アミノ−４，４−ビス（４−クロロフェニル）ペン
タノール 参考例５−５： ６−アミノ−５，５−ジフェニルヘキサノール 参考例５−６： ６−アミノ−４，４−ジフェニルヘキサノール 参考例５−７： ７−アミノ−４，４−ジフェニルヘプタノール 下記の表５にそれぞれの構造式、物性およびＮＭＲスペ
クトルを示す。
【００５７】参考例６−１ ５−ホルミルアミノ−４，４−ジフェニルペンタノール ５−アミノ−４，４−ジフェニルペンタノール（１０
ｇ）をぎ酸（８０ml）に溶解した後無水酢酸（１３ml）
を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を
濃縮乾固後、残渣をクロロホルムと水に分配した。水層
をアンモニア水で塩基性とした後、クロロホルムで抽出
した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固
した。得られた残渣をエタノール（３０ml）に溶解し、
１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液（２０ml）と共に室温で２
０分撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した結晶を
濾取した。水、酢酸エチルで順次洗い、標題化合物（９
ｇ）を無色粉末として得た。参考例６−１と同様にし
て、参考例６−２〜７をそれぞれ合成した。 参考例６−２： ４−（４−クロロフェニル）−５−ホルミルアミノ−４
−フェニルペンタノール 参考例６−３： ５−ホルミルアミノ−４−（４−メトキシフェニル）−
４−フェニルペンタノール 参考例６−４： ４，４−ビス（４−クロロフェニル）−５−（ホルミル
アミノ）ペンタノール参考例６−５： ６−ホルミルアミノ−５，５−ジフェニルヘキサノール 参考例６−６： ６−ホルミルアミノ−４，４−ジフェニルヘキサノール 参考例６−７： ７−アセチルアミノ−４，４−ジフェニルヘプタノール 下記の表６にそれぞれの構造式、物性およびＮＭＲスペ
クトルを示す。
【００５８】参考例７−１ ５−ホルミルアミノ−１−ヨード−４，４−ジフェニル
ペンタン ５−ホルミルアミノ−４，４−ジフェニルペンタノール
（３８．３ｇ）の塩化メチレン（６００ml）溶液に塩化
ｐ−トルエンスルホニル（２９．２ｇ）、トリエチルア
ミン（１５ｇ）と触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリ
ジンを加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合
物を濃縮乾固後、残渣によう化ナトリウム（４６．６
ｇ）とアセトン（６００ml）を加えた。５０℃で２時間
加熱撹拌後、反応混合物を濃縮乾固した。得られた残渣
を酢酸エチルと水で抽出した。有機層を分離し、チオ硫
酸ナトリウム水溶液で水洗した。無水硫酸ナトリウムで
乾燥後濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物
（４６．５ｇ）を黄色シロップとして得た。参考例７−
１と同様にして、参考例７−３〜４、７−６〜７、７−
９をそれぞれ合成した。 参考例７−３： ４−（４−クロロフェニル）−５−ホルミルアミノ−１
−ヨード−４−フェニルペンタン 参考例７−４： ５−ホルミルアミノ−１−ヨード−４−（４−メトキシ
フェニル）−４−フェニルペンタン 参考例７−６： ６−ホルミルアミノ−１−ヨード−５，５−ジフェニル
ヘキサン 参考例７−７： ６−ホルミルアミノ−１−ヨード−４，４−ジフェニル
ヘキサン 参考例７−９： ７−アセチルアミノ−１−ヨード−４，４−ジフェニル
ヘプタン
【００５９】参考例７−２ １−ヨード−４，４−ジフェニル−５−（トシルアミ
ノ）ペンタン ５−アミノ−４，４−ジフェニルペンタノール（１
ｇ）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．６５ｇ）、ト
リエチルアミン（１．２ml）と触媒量の４−（ジメチル
アミノ）ピリジンとを塩化メチレン（２０ml）中、室温
で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮乾固後、得られた残
渣をよう化ナトリウム（０．７ｇ）と共にアセトン（２
５ml）中、５０℃で一昼夜撹拌した。反応混合物を濃縮
乾固後、残渣を酢酸エチルと水で抽出した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮乾固し、標題化合物（１
ｇ）を淡黄色粉末として得た。参考例７−２と同様にし
て、参考例７−８と７−５とを合成した。 参考例７−８： １−ヨード−４，４−ジフェニル−６−（トシルアミ
ノ）ヘキサン 参考例７−５ ４，４−ビス（４−クロロフェニル）−５−（ホルミル
アミノ）ペンチル トシレート 下記の表７にそれぞれの構造式、物性およびＮＭＲスペ
クトルを示す。
【００６０】参考例８ ５−シアノ−４，４−ジフェニルペンタノール エチル ５−シアノ−４，４−ジフェニルペンタノエー
ト（２ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ml）溶液に、氷
冷撹拌下、水素化リチウムアルミニウム（０．３７ｇ）
を少量づつ加えた。添加終了後、混合物をさらに３０分
撹拌した。反応混合物に、氷冷撹拌下、水（０．９m
l）、１５％水酸化ナトリウム溶液（２．７ml）、水
（０．９ml）を順次滴下した。析出した不溶物を濾過
し、濾液を酢酸エチルと飽和重曹水で抽出した。有機層
を飽和食塩水で水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮
乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製することにより、標題化合物（１．３
ｇ）を無色シロップとして得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3，δ）：1.25-1.40(2H,m), 2.34
-2.43(2H,m), 3.12(2H,s), 3.61(2H,t), 7.15-7.37(10
H,m) 参考例９ ３，３−ジフェニル−６−ヨードヘキサンニトリル トリフェニルホスフィン（１．６８ｇ）の塩化メチレン
（３０ml）溶液にイミダゾール（０．４４ｇ）を溶解し
た後、よう素（１．６２ｇ）を加えた。この混合物に５
−シアノ−４，４−ジフェニルペンタノール（１．３
ｇ）の塩化メチレン（５ml）溶液を滴下した。滴下終了
後、混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を飽和チ
オ硫酸ナトリウム水溶液で水洗、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後濃縮乾固した。得られた残渣にイソプロピルエー
テルを加え、不溶物を濾過した。濾液を濃縮乾固し、標
題化合物（１．５ｇ）を無色シロップとして得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3，δ）：1.49-1.64(2H,m), 2.38
-2.47(2H,m), 3.11(2H,s), 3.12(2H,t), 7.13-7.39(10
H,m)
【００６１】参考例１０ ６−シアノ−４，４−ジフェニルヘキサン酸 ６−シアノ−４，４−ジフェニルヘキサン酸エチル（２
５．５ｇ）のエタノール（４００ml）溶液に１規定水酸
化ナトリウム水溶液（１２０ml）を加え１時間６０℃で
加熱撹拌を行った。反応終了後、反応液を減圧下濃縮し
残渣を１規定塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出
（２００ml×２）した。飽和食塩水で水洗、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後濃縮乾固し、得られた残渣（２５ｇ）
をクロロホルム−ヘキサンで再結晶を行い標題化合物
（２２ｇ）を白色粉末として得た。 mp １１９−１２０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3，δ）：1.95-2.10(4H,m), 2.37
-2.50(4H,m), 7.10-7.40(10H,m) 参考例１１ ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１′−（６−
シアノ−４，４−ジフェニルヘキサノイル）スピロ〔ナ
フタレン−２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕 ６−シアノ−４，４−ジフェニルヘキサン酸（１．６
ｇ）のクロロホルム（２０ml）溶液に、氷冷撹拌下、塩
化チオニル（０．７９ml）を滴下した。滴下終了後、混
合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物を減圧
下濃縮乾固し、得られた残渣を塩化メチレン（５ml）に
溶解した。この溶液を氷冷撹拌下、３，４−ジヒドロ−
６，７−ジメトキシスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，
２′−ピペリジン〕 塩酸塩（１．９６ｇ）とトリエチ
ルアミン（１．３３ｇ）の塩化メチレン（２５ml）溶液
に滴下した。滴下終了後、混合物を室温でさらに３０分
撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによ
り、標題化合物（１．２９ｇ）を淡黄色シロップとして
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3，δ）：1.52-1.68(6H,m), 1.91
-2.09(4H,m), 2.34-2.60(5H,m), 2.62-2.98(4H,m), 3.0
8-3.16(2H,m), 3.83(6H,s), 3.96(1H,d), 6.55,6.58(1H
each,s), 7.11-7.37(10H,m)
【００６２】参考例１２ ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−（５−シアノ
−４，４−ジフェニルペンチル）スピロ〔ナフタレン−
２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕 塩酸塩 ３，３−ジフェニル−６−ヨードヘキサンニトリル
（１．５ｇ）、３，４−ジヒドロ−６−メトキシスピロ
〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕 塩酸塩
（１．３９ｇ）、トリエチルアミン（０．５３ｇ）と炭
酸カリウム（０．７２ｇ）をアセトニトリル（２５ml）
中、７０℃で一夜撹拌した。反応混合物中の不溶物を濾
過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題
化合物の塩酸塩（０．７ｇ）を淡黄色粉末として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3，δ）：1.09-1.25(2H,m), 1.38
-1.70(7H,m), 1.78-1.95(1H,m), 2.13-2.80(10H,m), 3.
08(2H,s), 3.77(3H,s), 6.62-6.71(2H,m), 6.95(1H,d),
7.12-7.37(10H,m)
【００６３】参考例１３−１ １−（５−アミノ−４，４−ジフェニルペンチル）−４
−フェニルピペリジン１−（５−ホルミルアミノ−４，
４−ジフェニルペンチル）−４−フェニルピペリジン
（２．０７ｇ）のメタノール（５０ml）溶液に１Ｎ−水
酸化ナトリウム溶液（３０ml）を加え、混合物を一夜加
熱還流した。反応混合物を濃縮乾固し、得られた残渣を
塩化メチレンと水で抽出した。有機層を水洗、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後濃縮乾固し、標題化合物（１．９４
ｇ）を黄色粉末として得た。参考例１３−１と同様にし
て、参考例１３−２〜４をそれぞれ合成した。 参考例１３−２： ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−（５−アミノ
−４，４−ジフェニルペンチル）スピロ〔ナフタレン−
２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 参考例１３−３： １−〔５−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−４
−フェニルペンチル〕−４−フェニルピペリジン 参考例１３−４ １−〔５−アミノ−４，４−ビス（４−クロロフェニ
ル）ペンチル〕−４−（４−フルオロフェニル）ピペラ
ジン
【００６４】参考例１３−５ ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−（６−アミノ
−４，４−ジフェニルヘキシル）スピロ〔ナフタレン−
２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−（５−シアノ
−４，４−ジフェニルペンチル）スピロ〔ナフタレン−
２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕（０．６ｇ）のテトラ
ヒドロフラン（１５ml）溶液に、氷冷撹拌下、水素化リ
チウムアルミニウム（９５mg）を少量づつ加えた。添加
終了後、混合物を６０℃で６時間加熱した。反応混合物
に、氷冷撹拌下、水（０．２５ml）、１５％水酸化ナト
リウム溶液（０．７５ml）、水（０．２５ml）を順次滴
下し、析出した不溶物を濾過した。濾液を飽和食塩水で
水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮乾固し、標題化
合物（０．５４ｇ）を淡黄色シロップとして得た。参考
例１３−５と同様にして、参考例１３−６を合成した。 参考例１３−６： ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１′−（７−
アミノ−４，４−ジフェニルヘプチル）スピロ〔ナフタ
レン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 下記の表８にそれぞれの構造式、物性およびＮＭＲスペ
クトルを示す。
【００６５】
【表１】
【００６６】
【表２】
【００６７】
【表３】
【００６８】
【表４】
【００６９】
【表５】
【００７０】
【表６】
【００７１】
【表７】
【００７２】
【表８】
【００７３】参考例１４−１ １−ベンゾイル−２−（２−フェニルエチル）−２−ピ
ペリジンカルボニトリル
【化４６】 リチウムジイソプロピルアミド１４０mmolを溶かしたテ
トラヒドロフラン溶液２００mlに−７８℃で、１−ベン
ゾイル−２−ピペリジンカルボニトリル１５ｇを固体の
まま加えた。３０分間撹拌後、ヨウ化フェネチル３３．
２ｇを溶かしたテトラヒドロフラン溶液１００mlを−７
８℃で滴下した。滴下終了後、反応液を徐々に０℃まで
昇温した。水を加え、有機層を分離し、水層をさらに酢
酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥、ろ過後溶媒を留去した。残渣を、展開溶媒と
して、酢酸エチル：ヘキサン（１：２）を用いたシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物の入っ
た溶液を減圧で留去し、得られた固体を酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶して無色結晶１７．３ｇを得た。 融点 ６５−６７℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl3） 1.52-2.00(4H,m), 2.19(2
H,t,J=6Hz), 2.37-2.98(4H,m), 3.29-3.57(2H,m), 7.13
-7.56(10H,m) 元素分析値 Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏとして 計算値 Ｃ ７９.２１； Ｈ ６.９６； Ｎ
８.８０ 実験値 Ｃ ７９.１３； Ｈ ６.８９； Ｎ
８.６４ 参考例１４−１と同様にして、下記に示す化合物を合成
した。
【００７４】参考例１４−２ １−ベンゾイル−２−〔２−（３−メトキシフェニル）
エチル〕−２−ピペリジンカルボニトリル 参考例１４−３ １−ベンゾイル−２−〔２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）エチル〕−２−ピペリジンカルボニトリル 参考例１４−４ １−ベンゾイル−２−〔２−（２−チエニル）エチル〕
−２−ピペリジンカルボニトリル 下記の表９にそれぞれの構造式、物性およびＮＭＲスペ
クトルを示す。
【００７５】
【表９】
【００７６】参考例１４−５ ３，４−ジヒドロスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)、２′
−ピペリジン〕−１−オン 塩酸塩
【化４７】 １−ベンゾイル−２−（２−フェニルエチル）−２−ピ
ペリジンカルボニトリル７．６４ｇを１，２−ジクロロ
エタン２５０mlに溶かした。ついで塩化アルミニウム
８．０ｇを加え６時間加熱還流した。反応液を冷却し、
１０％水酸化ナトリウム水溶液に注意深く注ぎ、塩化メ
チレンおよび水を加え抽出した。塩化メチレン層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去した。残渣
にメタノール１００mlおよび２０％水酸化ナトリウム水
溶液１００mlを加え、１２時間加熱還流した。放冷後、
メタノールを留去し、塩化メチレンおよび水を加え抽出
した。塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ
過後溶媒を留去した。残渣を、溶媒として酢酸エチル：
ヘキサン（１：２）を用いたアルミナカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、目的物の入った溶液を減圧で留去
し、残渣を４Ｎ−メタノール性塩酸６．０mlで処理して
固体を得た。塩化メチレンから再結晶して無色結晶３．
０ｇを得た。 融点 ２２２−２２３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl3） 1.37-1.85(5H,m), 1.92-
2.14(3H,m), 2.44(1H,dt,J=7Hz,5Hz), 2.76-3.16(4H,
m), 7.20-7.52(3H,m), 8.29(1H,dd,J=8Hz,1Hz) 元素分析値 Ｃ14Ｈ18ＣlＮＯ・Ｈ2Ｏとして 計算値 Ｃ ６２.３３； Ｈ ７.４７； Ｎ
５.１９ 実験値 Ｃ ６２.３９； Ｈ ７.２７； Ｎ
５.４２ 参考例１４−５と同様にして、下記に示す化合物を合成
した。
【００７７】参考例１４−６ ３，４−ジヒドロ−６−メトキシスピロ〔ナフタレン−
２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕−１−オン 塩酸塩 参考例１４−７ ３，４−ジヒドロ−８−メトキシスピロ〔ナフタレン−
２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕−１−オン 塩酸塩 参考例１４−８ ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシスピロ〔ナフタ
レン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕−１−オン 塩
酸塩 参考例１４−９ ６，７−ジヒドロスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５
（４Ｈ），２′−ピペリジン〕−４−オン 塩酸塩 下記の表１０にそれぞれの構造式、物性およびＮＭＲス
ペクトルを示す。
【００７８】
【表１０】
【００７９】参考例１４−１０ ３，４−ジヒドロスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′
−ピペリジン〕−１−オール
【化４８】 ３，４−ジヒドロスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′
−ピペリジン〕−１−オン０．８０ｇをメタノール２０
mlに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム０．１５ｇを少し
ずつ加えた。３０分間撹拌後、水を加え塩化メチレンで
抽出した。塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、ろ過後溶媒を留去した。得られた固体を塩化メチレ
ン−エーテルより再結晶して白色結晶０．２５ｇを得
た。 融点 １２５−１２７℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl3） 1.32-1.98(8H,m), 2.28(1
H,quint,J=7Hz), 2.74-2.94(4H,m), 4.37(1H,s), 7.07-
7.28(4H,m), 7.40-7.52(1H,m) 元素分析値 Ｃ14Ｈ19ＮＯとして 計算値 Ｃ ７７.３８； Ｈ ８.８１； Ｎ
６.４５ 実験値 Ｃ ７７.１６； Ｈ ８.８４； Ｎ
７.０１ 参考例１４−１０と同様にして、下記に示す化合物を合
成した。 参考例１４−１１ ３，４−ジヒドロ−６−メトキシスピロ〔ナフタレン−
２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕−１−オール 参考例１４−１２ ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシスピロ〔ナフタ
レン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕−１−オール
塩酸塩 参考例１４−１３ ６，７−ジヒドロスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５
（４Ｈ），２′−ピペリジン〕−４−オール 塩酸塩 下記の表１１にそれぞれの構造式、物性およびＮＭＲス
ペクトルを示す。
【００８０】
【表１１】
【００８１】参考例１４−１４ ３，４−ジヒドロスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′
−ピペリジン〕 塩酸塩
【化４９】 （１）３，４−ジヒドロスピロ〔ナフタレン−２(１
Ｈ)，２′−ピペリジン〕−１−オン３．３６ｇを溶か
した塩化メチレン溶液２００mlに炭酸カリウム２．６ｇ
を加え、更に無水トリフルオロ酢酸３．４mlを溶かした
塩化メチレン溶液５０mlを０℃で滴下し、３時間撹拌し
た。水を加え塩化メチレンで抽出、塩化メチレン層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去した。
残渣を、展開溶媒として酢酸エチル：ヘキサン（１：
２）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、目的物の入った溶液を減圧で留去し、得られた固
体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色針状結晶
の１′−トリフルオロアセチル−３，４−ジヒドロスピ
ロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕−１−
オン４．８６ｇを得た。 融点 ９７−１００℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl3） 1.60-2.25(7H,m), 2.67-
3.16(3H,m), 3.35-3.53(1H,m), 3.82-3.98(1H,m), 7.16
-7.52(3H,m), 8.20(1H,dd,J=8Hz,1.2Hz) 元素分析値 Ｃ16Ｈ16Ｆ3ＮＯ2として 計算値 Ｃ ６１.７３； Ｈ ５.１８； Ｎ
４.５０ 実験値 Ｃ ６１.４７； Ｈ ５.２０； Ｎ
４.４０
【００８２】（２）１′−トリフルオロアセチル−３，
４−ジヒドロスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′−ピ
ペリジン〕−１−オン４．４４ｇを酢酸３０mlに溶か
し、１０％パラジウム−炭素触媒０．７６ｇを加え４kg
／cm2、８０℃で６．５時間接触還元した。反応液を水
に注ぎ、１０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性に
し、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去した。残渣を
４Ｎ−メタノール性塩酸３．６mlで処理して固体を得
た。塩化メチレン−エーテルより再結晶して白色結晶
２．５１ｇを得た。 融点 ２００−２０２℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl3） 1.43-1.80(8H,m), 1.84-
2.02(1H,m), 2.77(2H,s),2.84(4H,t,J=5Hz), 7.10(4H,
s) 元素分析値 Ｃ14Ｈ20ＣlＮ・１／４Ｈ2Ｏとして 計算値 Ｃ ６９.４０； Ｈ ８.５３； Ｎ
５.７８ 実験値 Ｃ ６９.６２； Ｈ ８.３８； Ｎ
５.６４ 参考例１４−１５ ３，４−ジヒドロ−６−メトキシスピロ〔ナフタレン−
２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕 塩酸塩
【化５０】 ３，４−ジヒドロ−６−メトキシスピロ〔ナフタレン−
２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕−１−オン６．５７ｇを
トリフルオロ酢酸３０mlに溶かし、トリエチルシラン
８．５mlを加え１時間撹拌した。反応液を少しずつ水に
注ぎ、１Ｎ塩酸を加えてヘキサンで洗った。水層に１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とし、塩化メチレ
ンで抽出した。塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、ろ過後溶媒を留去した。残渣を４Ｎ−メタノー
ル性塩酸７．０mlで処理して固体を得た。メタノール−
エーテルより再結晶して白色結晶５．０９ｇを得た。 融点 ２０１−２０３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl3） 1.31-2.00(9H,m), 2.71(2
H,s), 2.74-2.88(4H,m),3.77(3H,m), 6.62-6.73(2H,m),
6.98(1H,m) 元素分析値 Ｃ15Ｈ22ＣlＮＯ・３／１０Ｈ2Ｏとして 計算値 Ｃ ６６.６０； Ｈ ８.３１； Ｎ
５.１８ 実験値 Ｃ ６６.６５； Ｈ ８.４６； Ｎ
５.０３ 参考例１４−１５と同様にして、下記に示す化合物を合
成した。
【００８３】参考例１４−１６ ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシスピロ〔ナフタ
レン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 塩酸塩 参考例１４−１７ ３，４−ジヒドロ−８−メトキシスピロ〔ナフタレン−
２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 塩酸塩 参考例１４−１８ ６，７−ジヒドロスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５
（４Ｈ），２′−ピペリジン〕 塩酸塩 下記の表１２にそれぞれの構造式、物性およびＮＭＲス
ペクトルを示す。
【００８４】
【表１２】
【００８５】実施例Ｉ−１ １−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４，４−ジフェニル
−５−（ホルミルアミノ）ペンタン ５−ホルミルアミノ−１−ヨード−４，４−ジフェニル
ペンタン（８．５ｇ）、ジメチルアミン 塩酸塩（１
７．６３ｇ）、トリエチルアミン（３０．１ml）と炭酸
カリウム（３ｇ）の混合物をアセトニトリル（２５０m
l）中、６０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮乾
固後、残渣を酢酸エチルと水で抽出した。有機層を飽和
食塩水で水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮乾固し
た。得られた残渣を酢酸エチル−イソプロピルエーテル
より結晶化し、標題化合物（４．５ｇ）を白色粉末とし
て得た。実施例Ｉ−１と同様にして、実施例Ｉ−２〜１
０、Ｉ−１２〜１６、Ｉ−２５〜２９、Ｉ−３１、Ｉ−
３４〜３６、Ｉ−４０〜５２をそれぞれ合成した。 実施例Ｉ−２： １−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−４，４−ジ
フェニル−５−（ホルミルアミノ）ペンタン 塩酸塩 実施例Ｉ−３： ４，４−ジフェニル−５−ホルミルアミノ−１−（モル
ホリノ）ペンタン 塩酸塩 実施例Ｉ−４： ４，４−ジフェニル−５−ホルミルアミノ−１−（２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
−３−イル）ペンタン 塩酸塩 実施例Ｉ−５： ４，４−ジフェニル−５−ホルミルアミノ−１−（４−
フェニルピペリジノ）ペンタン 塩酸塩 実施例Ｉ−６： １−〔４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−
イル〕−５−ホルミルアミノ−４，４−ジフェニルペン
タン ２塩酸塩
【００８６】実施例Ｉ−７： ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−（５−ホルミ
ルアミノ−４，４−ジフェニルペンチル）スピロ〔ナフ
タレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 ２塩酸塩 実施例Ｉ−８： １−ベンジルアミノ−４，４−ジフェニル−５−（トシ
ルアミノ）ペンタン塩酸塩 実施例Ｉ−９： １−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−４，４−ジ
フェニル−５−（トシルアミノ）ペンタン 塩酸塩 実施例Ｉ−１０： ４，４−ジフェニル−１−（３−ニトロベンジルアミ
ノ）−５−（トシルアミノ）ペンタン 塩酸塩 実施例Ｉ−１２： ４，４−ジフェニル−１−〔３−（メトキシカルボニ
ル）ベンジルアミノ〕−５−（トシルアミノ）ペンタン
塩酸塩 実施例Ｉ−１３： ４，４−ジフェニル−１−（２−ピコリルアミノ）−５
−（トシルアミノ）ペンタン ２塩酸塩 実施例Ｉ−１４： ４，４−ジフェニル−１−（１−ヘキサメチレンイミ
ノ）−５−（トシルアミノ）ペンタン 塩酸塩 実施例Ｉ−１５： ４，４−ジフェニル−１−（４−フェニルピペラジン−
１−イル）−５−（トシルアミノ）ペンタン
【００８７】実施例Ｉ−１６： ４，４−ジフェニル−１−〔４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕−５−（トシルアミノ）ペ
ンタン 塩酸塩 実施例Ｉ−２５： ４−（４−クロロフェニル）−５−ホルミルアミノ−４
−フェニル−１−（４−フェニルピペリジノ）ペンタン
塩酸塩 実施例Ｉ−２６： ４−（４−クロロフェニル）−５−ホルミルアミノ−４
−フェニル−１−（４−フェニルピペラジン−１−イ
ル）ペンタン ２塩酸塩 実施例Ｉ−２７： ４−（４−クロロフェニル）−１−〔４−（４−フルオ
ロフェニル）ピペラジン−１−イル〕−５−ホルミルア
ミノ−４−フェニルペンタン ２塩酸塩 実施例Ｉ−２８： ４−（４−クロロフェニル）−１−〔４−（ジフェニル
メチル）ピペラジン−１−イル〕−５−ホルミルアミノ
−４−フェニルペンタン 実施例Ｉ−２９： ５−ホルミルアミノ−４−（４−メトキシフェニル）−
４−フェニル−１−（４−フェニルピペリジノ）ペンタ
ン 塩酸塩 実施例Ｉ−３１： ４，４−ビス（４−クロロフェニル）−１−〔４−（４
−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル〕−５−
（ホルミルアミノ）ペンタン ２塩酸塩
【００８８】実施例Ｉ−３４： １−〔４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−
イル〕−６−（ホルミルアミノ−５，５−ジフェニルヘ
キサン ２塩酸塩 実施例Ｉ−３５： １−〔４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−
イル〕−６−ホルミルアミノ−４，４−ジフェニルヘキ
サン ２塩酸塩 実施例Ｉ−３６： ４，４−ジフェニル−１−（４−フェニルピペリジノ）
−６−（トシルアミノ）ヘキサン 塩酸塩 実施例Ｉ−３９： ７−アセチルアミノ−４，４−ジフェニル−１−〔３−
（メトキシカルボニル）ベンジルアミノ〕ヘプタン ２
塩酸塩 実施例Ｉ−４０： ７−アセチルアミノ−４，４−ジフェニル−１−（β−
フェネチルアミノ）ヘプタン ２塩酸塩 実施例Ｉ−４１： ７−アセチルアミノ−１−〔２−（６，７−ジメトキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロナフチルアミノ）〕−
４，４−ジフェニルヘプタン ２塩酸塩 実施例Ｉ−４２： ７−アセチルアミノ−１−｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔２−
（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフチル）〕アミノ｝−４，４−ジフェニルヘプタン
２塩酸塩 実施例Ｉ−４３： １′−（７−アセチルアミノ−４，４−ジフェニルヘプ
チル）−３，４−ジヒドロ−８−メトキシスピロ〔ナフ
タレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 ２塩酸塩
【００８９】実施例Ｉ−４４： １′−（７−アセチルアミノ−４，４−ジフェニルヘプ
チル）−３，４−ジヒドロ−６−メトキシスピロ〔ナフ
タレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 ２塩酸塩 実施例Ｉ−４５： １′−（７−アセチルアミノ−４，４−ジフェニルヘプ
チル）−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシスピロ
〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 ２塩
酸塩 実施例Ｉ−４６： ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１′−〔４，
４−ジフェニル−７−（フェニルアセチルアミノ）ヘプ
チル〕スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリ
ジン〕 塩酸塩 実施例Ｉ−４７： ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１′−｛４，
４−ジフェニル−７−〔（４−メトキシフェニル）アセ
チルアミノ〕ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−２（１
Ｈ），２′−ピペリジン〕 塩酸塩 実施例Ｉ−４８： ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１′−｛４，
４−ジフェニル−７−〔（３−フェニルプロピオニル）
アミノ〕ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），
２′−ピペリジン〕 塩酸塩 実施例Ｉ−４９： ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１′−｛４，
４−ジフェニル−７−〔（１−ナフチル）アセチルアミ
ノ〕ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′
−ピペリジン〕 塩酸塩 実施例Ｉ−５０： １−〔４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピ
ペリジノ〕−５−メタンスルフォニルアミノ−４，４−
ジフェニルペンタン 塩酸塩 実施例Ｉ−５１： １−〔４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピ
ペリジノ〕−４，４−ジフェニル−５−（４−トルエン
スルフォニルアミノ）ペンタン 塩酸塩 実施例Ｉ−５２： １−〔４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピ
ペリジノ〕−４，４−ジフェニル−５−（２−チオフェ
ンスルフォニルアミノ）ペンタン 塩酸塩
【００９０】実施例Ｉ−１１ １−（３−アミノベンジルアミノ）−４，４−ジフェニ
ル−５−（トシルアミノ）ペンタン ４，４−ジフェニル−１−（３−ニトロベンジルアミ
ノ）−５−（トシルアミノ）ペンタン（０．１７ｇ）の
エタノール（１０ml）溶液に塩酸（０．１ml）と１０％
パラジウム炭素（８０mg）を加え、混合物を常温常圧
下、接触水素添加した。反応混合物中の触媒を濾過し、
濾液を濃縮乾固した。得られた残渣を水に溶解し、アン
モニア水で塩基性にした。析出した沈殿物を濾取し、水
洗後乾燥し、標題化合物（０．１２ｇ）を淡茶色粉末と
して得た。 実施例Ｉ−１７ ４，４−ジフェニル−５−メシルアミノ−１−（４−フ
ェニルピペリジノ）ペンタン 塩酸塩 ５−アミノ−４，４−ジフェニル−１−（４−フェニル
ピペリジノ）ペンタン（０．４ｇ）とトリエチルアミン
（０．４２ml）の塩化メチレン（１５ml）溶液に、氷冷
撹拌下、塩化メタンスルホニル（０．１ml）を滴下し
た。滴下終了後、混合物を室温に戻し、さらに３時間撹
拌した。反応混合物を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、標題化合物の塩酸塩（０．２
５ｇ）を無色粉末として得た。実施例Ｉ−１７と同様に
して、実施例Ｉ−１８〜２４、Ｉ−３０，Ｉ−３２〜３
３、Ｉ−３７〜３８をそれぞれ合成した。
【００９１】実施例Ｉ−１８： ５−ベンゼンスルホニルアミノ−４，４−ジフェニル−
１−（４−フェニルピペリジノ）ペンタン 実施例Ｉ−１９： ４，４−ジフェニル−１−（４−フェニルピペリジノ）
−５−（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルア
ミノ）ペンタン 実施例Ｉ−２０： ４，４−ジフェニル−１−（４−フェニルピペリジノ）
−５−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホ
ニルアミノ）ペンタン 実施例Ｉ−２１： ４，４−ジフェニル−５−（１−ナフチルスルホニルア
ミノ）−１−（４−フェニルピペリジノ）ペンタン 実施例Ｉ−２２： ４，４−ジフェニル−５−（２−ナフチルスルホニルア
ミノ）−１−（４−フェニルピペリジノ）ペンタン 実施例Ｉ−２３： ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−（５−アセチ
ルアミノ−４，４−ジフェニルペンチル）スピロ〔ナフ
タレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 ２塩酸塩
【００９２】実施例Ｉ−２４： ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−（５−トシル
アミノ−４，４−ジフェニルペンチル）スピロ〔ナフタ
レン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 塩酸塩 実施例Ｉ−３０： ４−（４−メトキシフェニル）−５−（１−ナフチルス
ルホニルアミノ）−４−フェニル−１−（４−フェニル
ピペリジノ）ペンタン 塩酸塩 実施例Ｉ−３２： ４，４−ビス（４−クロロフェニル）−１−〔４−（４
−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル〕−５−
（メシルアミノ）ペンタン ２塩酸塩 実施例Ｉ−３３： ４，４−ビス（４−クロロフェニル）−１−〔４−（４
−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル〕−５−
（トシルアミノ）ペンタン ２塩酸塩 実施例Ｉ−３７： ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−（６−アセチ
ルアミノ−４，４−ジフェニルヘキシル）スピロ〔ナフ
タレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 ２塩酸塩 実施例Ｉ−３８： ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−（６−トシル
アミノ−４，４−ジフェニルヘキシル）スピロ〔ナフタ
レン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 塩酸塩 下記の表１３〜２１にそれぞれ構造式、物性およびＮＭ
Ｒスペクトルを示す。
【００９３】
【表１３】
【００９４】
【表１４】
【００９５】
【表１５】
【００９６】
【表１６】
【００９７】
【表１７】
【００９８】
【表１８】
【００９９】
【表１９】
【０１００】
【表２０】
【０１０１】
【表２１】
【０１０２】製剤例１ (１)実施例Ｉ−３６の化合物 １０．０g (２)乳糖 ６０．０g (３)コーンスターチ ３５．０g (４)ゼラチン ３．０g (５)ステアリン酸マグネシウム ２．０g 実施例Ｉ−３６で得られた化合物１０．０gと乳糖６
０．０gおよびコーンスターチ３５．０gの混合物を１０
重量％ゼラチン水溶液３０ml（ゼラチンとして３．０
g）を用い、１mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、
４０℃で乾燥し再び篩過した。得られた顆粒をステアリ
ン酸マグネシウム２．０gと混合し、圧縮した。得られ
た中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビ
アゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングした。コー
ティングが施された錠剤をミツロウで艶出して１０００
錠のコート錠を得た。 製剤例２ (１)実施例Ｉ−３６の化合物 １０．０g (２)乳糖 ７０．０g (３)コーンスターチ ５０．０g (４)可溶性デンプン ７．０g (５)ステアリン酸マグネシウム ３．０g 実施例Ｉ−３６で得られた化合物１０．０gとステアリ
ン酸マグネシウム３．０gを可溶性デンプンの水溶液７
０ml（可溶性デンプンとして７．０g）で顆粒化した
後、乾燥し、乳糖７０．０gおよびコーンスターチ５
０．０gと混合した。混合物を圧縮して１０００錠の錠
剤を得た。
【０１０３】実験例 モノアミン類の取り込み阻 害活性測定 セロトニン（５−ＨＴ）の 取り込み阻害活性 実験はヒッテル（Hyttel）らの方法に準じた〔サイコフ
ァーマコロジー（Psychopharmacology）６０巻 １３
頁，１９７８〕。ラット全脳を１０μＭのパージリン
（Pargyline）を含む４０倍量の氷冷した０．３２Ｍの
蔗糖溶液中でホモゲナイズ後、１０分間遠心した（６０
０×ｇ）。その上清を５５分間遠心し（２５００×
ｇ）、沈殿物を得た。これを混合ガス（酸素９５％、二
酸化炭素５％）で飽和したクレブス−リンガーリン酸緩
衝液（ｐＨ７.４，１２２mＭ ＮaＣl，４．８２mＭ Ｋ
Ｃl，０．９７２mＭ ＣaＣl2，１．２１mＭ ＭgＳＯ4，
１２．７mＭ Ｎa2ＨＰＯ4，２.９７mＭ ＮaＨ2ＰＯ4，
０．１６２mＭ ＥＤＴＡ−ナトリウム，１０mＭグルコ
ース，１．１４mＭアスコルビン酸）に懸濁し、その９
００μl に被検薬物のＤＭＳＯ溶液（１０μl）を加
え、３７℃ ５分間インキュベートし、3Ｈ−５−ＨＴ
１００μl（最終濃度１０nＭ）を加え、さらに３７℃で
５分間インキュベートした。続いて、減圧下にＧＦ／Ｂ
フィルターを用いて反応液を濾過し、さらに上述の緩衝
液４mlでフィルターを洗浄した。フィルターの上の放射
活性を液体シンチレーション法で測定した。５−ＨＴの
取り込み５０％減弱した時の薬物の量を５０％阻害活性
量（ＩＣ50）として〔表２２〕に表した。
【０１０４】
【表２２】 実施例 ５−ＨＴ取り込み阻害 化合物 作用（ＩＣ50μＭ） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Ｉ−４ １．１８ Ｉ−６ ０．０６３ Ｉ−１５ ０．２７１ Ｉ−１８ ０．２０ Ｉ−１９ ０．５１ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 〔表２２〕より、本件目的化合物（Ｉ）またはその塩
は、優れたセロトニン取り込み阻害活性を有することが
わかる。ノルエピネフリン（ＮＥ） の取り込み阻害活性 ラット大脳皮質を使い、3Ｈ−ＮＥを基質として５−Ｈ
Ｔと同様の方法で行った〔表２３〕。
【表２３】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 実施例 ＮＥ取り込み阻害 化合物 作用（ＩＣ50μＭ） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Ｉ−４ ０．０９０ Ｉ−１５ ０．１５ Ｉ−１８ ０．０５９ Ｉ−１９ ０．１８ Ｉ−２６ ０．９７ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 〔表２３〕より、本件目的化合物（Ｉ）またはその塩は
優れたノルエピネフリン取り込み阻害活性を有すること
がわかる。
【０１０５】 45Ｃａ 2+取り込み阻害実験 ラット大脳皮質を氷冷した１０倍量の０．３２Ｍショ糖
溶液でホモゲナイズし、粗シナプトゾーム画分を得た
（１００×ｇ，１０分間，１２０００×ｇ，２０分
間）。これをトリス緩衝液〔１３２mＭ塩化ナトリウ
ム，５mＭ塩化カリウム，１．３mＭ塩化マグネシウム，
１．２mＭリン酸２水素ナトリウム，１．２mＭ塩化カル
シウム，１０mＭグルコース，２０mＭトリス塩基でｐＨ
７．５とし、混合ガス（酸素９５％；二酸化炭素５％）
で飽和した〕中でホモゲナイズし、その９００μl に被
検薬物のＤＭＳＯ溶液（１０μl）を添加した。３７℃
で１０分間インキュベートし、続いてベラトリン溶液
（０．１８μciの45Ｃａ2+を含む）１００μl を加え、
ベラトリンの最終濃度を３０μＭとした。３７℃で１０
分間インキュベートし、続いて氷冷したＥＧＴＡ溶液
（１２０mＭ塩化ナトリウム，５mＭ塩化カリウム，５m
Ｍ ＥＧＴＡ，ｐＨ＝７．５）４mlを加えてクエンチ
し、ＧＦ／Ｂフィルターで吸引濾過した。フィルターは
洗浄液（１３２mＭ塩化ナトリウム，５mＭ塩化カリウ
ム，１．３mＭ塩化マグネシウム，１．２mＭ塩化カルシ
ウム，２０mＭトリス塩基，ｐＨ７．５）４mlで２回洗
浄し、その放射活性を液体シンチレーション法で測定
し、それを〔表２４〕に表した。45Ｃａ2+取り込み抑制
率は次式によって算出した。
【数１】 Ａ；被検薬物存在下、３０μＭのベラトリン１０分間刺
激による45Ｃａ2+取り込み量 Ｂ；被検薬物存在下ベラトリン非存在下の45Ｃａ2+取り
込み量 Ｃ；被検薬物非存在下３０μＭのベラトリン１０分間刺
激による45Ｃａ2+取り込み量 Ｂ；被検薬物非存在下ベラトリン非存在下の45Ｃａ2+取
り込み量
【０１０６】
【表２４】 実施例 45Ｃａ2+取り込み 化合物 抑制率（％） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Ｉ−１ ４０ Ｉ−８ ４４ Ｉ−１０ ４４ Ｉ−１２ ４７ Ｉ−１７ ４０ Ｉ−１８ ７０ Ｉ−１９ ６４ Ｉ−２０ ４４ Ｉ−２１ ８９ Ｉ−２４ ８８ Ｉ−２７ ８６ Ｉ−３６ ６６ Ｉ−３７ ５０ Ｉ−３８ ７６ Ｉ−３９ ４３ Ｉ−４５ ５０ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 〔表２４〕より、本件目的化合物（Ｉ）またはその塩は
優れたカルシウムイオン取り込み阻害活性を有すること
がわかる。
【０１０７】
【発明の効果】本発明の目的化合物（Ｉ）およびその塩
は、シナプスでのノルエピネフリン（ＮＥ）やセロトニ
ン（５−ＨＴ）などのモノアミン類取り込み阻害活性お
よびカルシウムイオンの過剰流入阻害活性を有すること
から、特にヒトにおける中枢神経系も種々の疾患（例え
ば、中枢神経障害、記憶障害など）の予防、治療のため
に安全に使用することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＡＹ 31/495 ＡＤＲ 31/535 ＡＡＢ 31/55 Ｃ０７Ｃ 311/02 7419−4Ｈ 311/05 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 211/14 211/18 213/36 221/20 223/16 Ｂ 295/12 Ａ Ｚ

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中、Ａｒ1およびＡｒ2はそれぞれ置換基を有してい
    てもよい芳香族基、ＰおよびＱはそれぞれ２価の脂肪族
    炭化水素基、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素原子、アシル
    基または置換基を有していてもよい炭化水素基、あるい
    は一緒になって隣接する窒素原子とともに置換基を有し
    ていてもよい含窒素複素環基を形成していてもよく、Ｒ
    3は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基
    を有していてもよい複素環基、およびｊは１または２を
    示す。〕で表される化合物またはその塩。
  2. 【請求項２】２価の脂肪族炭化水素基の炭素数が６以下
    である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 【化２】 が置換基を有していてもよい含窒素複素環基である請求
    項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】含窒素複素環基が 【化３】 （Ｅa環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示
    す）である請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】含窒素複素環基が 【化４】 （Ｖbは＞Ｃ(Ｗb)Ｗaまたは＞Ｎ−Ｗa、Ｗaは置換基を
    有していてもよいフェニル基、Ｗbは水素またはヒドロ
    キシル基を示す）である請求項３記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｒ1が置換基を有していてもよいアラルキ
    ル基、Ｒ2が水素原子またはアルキル基である請求項１
    記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｒ3が置換基を有していてもよいアリール
    基である請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】一般式 【化５】 〔式中、Ａｒ3およびＡｒ4はそれぞれ置換基を有してい
    てもよいフェニル基、Ｒ3aは置換基を有していてもよい
    Ｃ6-10アリール基、Ａｌｋ1およびＡｌｋ2はそれぞれＣ
    1-6アルキレン基、Ｖbは＞ＣＨ−Ｗaまたは＞Ｎ−Ｗa、
    Ｗaは置換基を有していてもよいフェニル基を示す。〕
    で表される化合物またはその塩である請求項１記載の化
    合物。
  9. 【請求項９】Ａｒ3およびＡｒ4がそれぞれハロゲン原子
    およびハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基
    から選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよい
    フェニル基である請求項８記載の化合物。
  10. 【請求項１０】Ａｌｋ1およびＡｌｋ2がそれぞれＣ2-4
    アルキレン基である請求項８記載の化合物。
  11. 【請求項１１】Ｒ3がハロゲン原子、ハロゲン化されて
    いてもよいＣ1-6アルキル基およびハロゲン化されてい
    てもよいＣ1-6アルコキシ基から選ばれた１ないし３個
    の置換基を有していてもよいＣ6-10アリール基である請
    求項８記載の化合物。
  12. 【請求項１２】一般式 【化６】 で表される化合物またはその塩と一般式 Ｌ−Ｓ(Ｏ)j−Ｒ３ で表される化合物またはその塩〔式中、Ｌは脱離基、そ
    の他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕とを反応
    させることを特徴とする請求項１記載の化合物の製造
    法。
  13. 【請求項１３】一般式 【化７】 〔式中、Ｒ４はアシル基、その他の記号は請求項１記載
    と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩を含
    む中枢性カルシウム拮抗剤。
  14. 【請求項１４】カルシウム流入抑制剤である請求項１３
    記載の拮抗剤。
  15. 【請求項１５】一般式 【化８】 〔式中の記号は請求項１３記載と同意義を示す。〕で表
    される化合物またはその塩を含むモノアミン取り込み阻
    害剤。
  16. 【請求項１６】一般式 【化９】 〔式中の記号は請求項１３記載と同意義を示す。〕で表
    される化合物またはその塩を含む中枢神経障害予防・治
    療剤。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2352240A (en) * 1999-07-13 2001-01-24 Lilly Co Eli Novel sulphonamides useful in treating CNS disorders
WO2001021169A1 (en) * 1999-09-20 2001-03-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Mch antagonists

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