JPH10287651A - プロパノールアミン誘導体、それらの製法、それらを含有する薬剤およびそれらの使用 - Google Patents

プロパノールアミン誘導体、それらの製法、それらを含有する薬剤およびそれらの使用

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JPH10287651A
JPH10287651A JP10107161A JP10716198A JPH10287651A JP H10287651 A JPH10287651 A JP H10287651A JP 10107161 A JP10107161 A JP 10107161A JP 10716198 A JP10716198 A JP 10716198A JP H10287651 A JPH10287651 A JP H10287651A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規な置換されたプロパノールアミン誘導体
およびその酸付加塩の提供。 【解決手段】 この化合物は、式Ｉ 【化１】 （式中、Ｒ1およびＲ2はＣ3-8のシクロアルキルなど、
Ｒ3〜Ｒ8は水素、フッ素、塩素、臭素、沃素、ＯＨ、Ｃ
Ｆ3など、ＸおよびＹはＣＨまたはＮＨであるが同時に
ＣＨとなることはない）で示され、医薬、例えば脂血低
下剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、置換されたプロパノールアミン
誘導体およびその酸付加塩に関するものである。肥満症
および脂質代謝の障害の治療に対して、すでに、いくつ
かの級の活性化合物が記載されている： − 重合体状吸着剤、例えばコレスチラミン − ベンゾチアゼピン（ＷＯ ９３／１６０５５） − 胆汁酸二量体およびコンジュゲート（ＥＰ ０ ４８
９ ４２３） − ４−アミノ−２−ウレイドピリミジン−５−カルボ
キシアミド（ＥＰ ０５５７ ８７９）。 本発明は、治療的に利用することのできる脂血低下作用
を示す化合物を利用せんとする目的に基づくものであ
る。
【０００２】それ故に、本発明は、式Ｉ
【化４】 のプロパノールアミン誘導体およびその生理学的に許容
し得る酸付加塩に関するものである。
【０００３】上記式において、Ｒ1およびＲ2は、相互に
独立して、３〜８個の環炭素原子を有するシクロアルキ
ル、フェニル、ナフチル、フェナントリル、ピリジル、
チエニル、フリル、ピリミジル、インドリル、チアゾリ
ル、イミダゾリル、クマリニル、フタルイミジル、キノ
リル、ピペラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、オ
キサゾリルまたはこれらのチエノ−、ピリジノ−または
ベンゾ−縮合誘導体であり、そしてそのシクロアルキル
環、芳香族またはヘテロ芳香族環は、１〜３個の弗素、
塩素、臭素、沃素、ＯＨ、ＣＦ3、−ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ
1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＮＨ
2、−ＮＨ−Ｒ9、−Ｎ（Ｒ9）Ｒ10、ＣＨＯ、−ＣＯＯ
Ｈ、−ＣＯＯＲ11、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12、（Ｃ1−Ｃ6）
−アルキル−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（−ＯＨ）
−フェニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＦ3、（Ｃ1−
Ｃ6）−アルキル−ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｃ
Ｎ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）−
アルキル−ＮＨ−Ｒ9、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｎ
（Ｒ9）Ｒ10、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＨＯ、（Ｃ1
−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキ
ル−ＣＯＯＲ11、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）
−Ｒ12、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、−Ｏ−
（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＦ3、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）
−アルキル−ＮＯ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−
ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＮＨ2、−Ｏ−
（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＮＨ−Ｒ9、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ
6）−アルキル−Ｎ（Ｒ9）Ｒ10、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−
アルキル−ＣＨＯ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｃ
ＯＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯＲ11、
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12、−
Ｎ−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2−ＣＨ3、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−
アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルフェニル（アル
キル基は、１個または２個以上の水素は弗素により置換
されていてもよい）によって置換されていてもよく；Ｒ
3〜Ｒ8は、相互に独立して、水素、弗素、塩素、臭素、
沃素、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ8）−アル
コキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＮＨ2、−ＮＨ−
Ｒ9、−Ｎ（Ｒ9）Ｒ10、ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ
Ｒ11、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12（アルキル基は、１個または
２個以上の水素は、弗素により置換されていてもよい）
であり；Ｒ9〜Ｒ12は、相互に独立して、水素、（Ｃ1−
Ｃ8）−アルキルであり；Ｘは、ＣＨ、ＮＨであり；Ｙ
は、ＣＨ、ＮＨである；但し、基Ｒ1、Ｒ2、ＸおよびＹ
は、同時的に、Ｒ1がフェニルであり、Ｒ2がフェニルで
あり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであることはない。
【０００４】式Ｉの好ましい化合物は、１個または２個
以上の基が次の意義を有する化合物およびその生理学的
に許容し得る塩である。Ｒ1およびＲ2は、相互に独立し
て、３〜８個の環炭素原子を有するシクロアルキル、フ
ェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリミジル、チ
アゾリル、イミダゾリル、フタルイミジル、キノリル、
ピペラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾ
リルまたはこれらのチエノ−、ピリジノ−またはベンゾ
−縮合誘導体であり、そしてシクロアルキル環、芳香族
またはヘテロ芳香族環は、１〜３個の弗素、塩素、臭
素、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコ
キシ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＮＨ2、−ＮＨ−Ｒ9、
−Ｎ（Ｒ9）Ｒ10、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11、−(Ｃ＝
Ｏ)−Ｒ12（アルキル基は、１個または２個以上の水素
は弗素により置換されていてもよい）によって置換され
ていてもよく;Ｒ3〜Ｒ8は、相互に独立して、水素、弗
素、塩素、臭素、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1−
Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＮＨ2、
−ＮＨ−Ｒ9、−Ｎ（Ｒ9）Ｒ10、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ
Ｒ11、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12（アルキル基は、１個または
２個以上の水素は、弗素により置換されていてもよい）
であり；Ｒ9〜Ｒ12は、相互に独立して、水素、（Ｃ1−
Ｃ8）−アルキルであり；Ｘは、ＣＨ、ＮＨであり；Ｙ
は、ＣＨ、ＮＨである；但し、基Ｒ1、Ｒ2、ＸおよびＹ
は、同時的にＲ1がフェニルであり、Ｒ2がフェニルであ
り、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであることはない。
【０００５】式Ｉの特に好ましい化合物は、１個または
２個以上の基が次の意義を有する化合物およびその生理
学的に許容し得る酸付加塩である。Ｒ1は、ピリジル、
ピリミジル、チエニル、チアゾリルでありそしてこのヘ
テロ芳香族環は、１〜３個の弗素、塩素、臭素、沃素、
ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキ
シ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＮＨ2、−ＮＨ−Ｒ9、−
Ｎ（Ｒ9）Ｒ10、ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11、
−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12によって置換されていてもよく；Ｒ
2は、フェニルでありそしてこの芳香族環は、１〜３個
の弗素、塩素、臭素、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ
1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＮＨ
2、−ＮＨ−Ｒ9、−Ｎ（Ｒ9）Ｒ10、−ＣＯＯＨ、−Ｃ
ＯＯＲ11、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12によって置換されていて
もよく；Ｒ3〜Ｒ8は、相互に独立して、水素、弗素、塩
素、臭素、沃素、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1−
Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＮＨ2、
−ＮＨ−Ｒ9、−Ｎ（Ｒ9）Ｒ10、ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、
−ＣＯＯＲ11、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12（アルキル基は、１
個または２個以上の水素は弗素によって置換されていて
もよい）であり；Ｒ9〜Ｒ12は、相互に独立して、水
素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；Ｘは、ＣＨであ
り；Ｙは、ＮＨである。
【０００６】生理学的に許容し得る酸付加塩は、“Deut
achen Arzneibuch"〔“German Pharmacopeia"〕（9th E
dition 1986, Official Edition, Deutscher Apotheker
-Verlag Stuttgart), 19頁における定義による容易に水
−溶性、可溶性およびより低い可溶性の化合物を意味す
るものとして理解されるべきである。本発明は、式Ｉの
異性体混合物および式Ｉのエナンチオマーの両方に関す
るものである。さらに、本発明は、式Ｉのプロパノール
アミン誘導体の製法に関する。
【０００７】方法Ａ：
【化５】
【０００８】方法Ｂ：
【化６】 式Ｉの化合物を製造する方法Ａは、(ａ)文献の方法によ
って、型IIのアミンおよび型IIIのアルデヒドから、Ｒ1
およびＲ2により置換されたそして文献から未知のイミ
ン（式中、Ｒ1およびＲ2は、式Ｉに対して示した意義を
有す）を製造することからなる。これを実施するため
に、例えば、希釈しない形態でまたは適当な溶剤、例え
ばエタノール、トルエンまたは酢酸中で酸、例えばｐ−
トルエンスルホン酸を添加しまたは添加することなし
に、２０°〜１５０℃の温度で、アミンIIおよびアルデ
ヒドIIIを反応させる。
【０００９】基Ｒ3〜Ｒ8によって置換された式VII（式
中、Ｒ3〜Ｒ8は、式Ｉに対して示した意義を有す）のケ
ト化合物は、文献から既知の方法によってまたはこのよ
うな方法にしたがって製造される。すなわち、例えば、
ピコリン誘導体Ｖを、ｎ−ブチルリチウムのような適当
な塩基で金属化しそしてテトラヒドロフランまたは他の
適当な溶剤中で−８０℃と２０℃との間の温度で、例え
ばカルボン酸ジアルキルアミドまたはエステルとして存
在する相当するカルボン酸誘導体VIと反応させる。式VI
IIの化合物は、それぞれの場合において基Ｒ3〜Ｒ8（Ｒ
3〜Ｒ8は、式Ｉに対して示した意義を有す）によって置
換されている型IVのイミンおよび型VIIのケトンを反応
させることによって得られる。この反応は、例えば、こ
れらの２種の化合物を、それら自体で溶剤なしで混合し
そしてその後加熱することによって、またはこれらの２
種の化合物を、適当な溶剤、例えばエタノール、トルエ
ン、ジグライムまたはテトラデカン中において２０℃〜
１５０℃の温度で混合することによって実施することが
できる(ｃ)。
【００１０】型VIIIのケト化合物は、ＮａＢＨ4または
他の適当な還元剤を使用して、適当な溶剤、例えばメタ
ノール、ＴＨＦまたはＴＨＦ／水中で−３０℃と＋４０
℃との間の温度で還元して、型Ｉのヒドロキシ化合物を
得る。式Ｉの化合物は、基Ｒ3〜Ｒ8によって置換されて
いてもよくそしてＲ3〜Ｒ8は式Ｉに対して示した意義を
有す(ｄ)。式Ｉの化合物は、異性体混合物として上述し
た還元によって得られる。異なる異性体は、分別結晶化
によってまたはカラムクロマトグラフィーによって相互
の異性体から分離することができる。純粋なエナンチオ
マーは、キラルカラム物質上のクロマトグラフィーによ
ってまたはJ. Org. Chem. 44, 1979, 4891に記載されて
いるような光学的に活性な補助試薬を使用する文献から
既知の方法によって、式Ｉの化合物のラセミ体から得る
ことができる。
【００１１】式Ｉの化合物を製造する方法Ｂは、方法Ａ
におけるようなイミン化合物IVを製造しそして単離する
ものではなく、ケトンVII、アミンIIおよびアルデヒドI
IIの３種の成分の反応において、基Ｒ3〜Ｒ8により置換
された型VIIIの化合物を製造することからなる。これを
実施するために、これらの３種の成分を、希釈しない形
態でまたは適当な溶剤、例えばエタノール、テトラデカ
ンまたはトルエン中で２０℃〜１５０℃の温度で反応さ
せるものである(ｅ)。化合物VIIIは、方法Ａに記載した
ように還元されて式Ｉの化合物が得られる(ｆ)。この化
合物VIIIは精製されたケトンとして使用することができ
るけれども、上述した反応からの粗製生成物として使用
することもできる。
【００１２】本発明は、また、非毒性の不活性な医薬的
に適当な賦形剤に加えて本発明による１種または２種以
上の活性化合物を含有する、または本発明による１種ま
たは２種以上の化合物からなる医薬製剤、およびこれら
の製剤を製造する方法に関するものである。非毒性の不
活性な医薬的に適当な賦形剤は、活性化合物と混合した
後に投与に適した形態にされる医薬的に許容し得る固
体、半固体または液状の希釈剤、増量剤およびすべての
型の処方補助剤である。
【００１３】本発明による化合物の適当な投与形態は、
例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル、ピル、水性の溶液、
懸濁液およびエマルジョン、適当である場合は、滅菌し
た注射用溶液、非水性のエマルジョン、懸濁液および溶
液、スプレーおよび活性化合物を徐放する製剤形態であ
る。治療的に活性な化合物は、有利には、全混合物の約
０.１〜９９.０重量％、好ましくは０.５〜７０.０重量
％の濃度において、上述した医薬製剤中に存在させなけ
ればならない。スプレーの形態の溶液そしてまたエーロ
ゾルの投与濃度は、一般に０.１〜２０重量％、好まし
くは０.５〜５重量％である。
【００１４】本発明による活性化合物のほかに、上述し
た医薬製剤は、また他の医薬的に活性な化合物を含有す
ることができる。上述した医薬製剤は、既知方法によっ
て、例えば活性化合物を賦形剤と混合する慣用のやり方
で製造される。活性化合物または医薬製剤は、経口的
に、非経口的に、腹腔内的におよび（または）直腸的に
投与することができる。例えば脂血低下剤として利用す
ることのできる本発明の化合物およびその塩は、賦形剤
と一緒に活性物質の有効な量を含有するそして経腸的お
よび非経口的投与に適した医薬製剤の製造に使用するこ
とができる。好ましくは、希釈剤または賦形剤、例えば
ラクトース、デキストロース、甘蔗糖、マンニトール、
ソルビトール、セルロース、種々の型の澱粉および（ま
たは）グリシン、および滑沢剤、例えばシリカ、タル
ク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マ
グネシウムまたはステアリン酸カルシウムおよび（また
は）ポリエチレングリコールと一緒に、活性化合物を含
有する錠剤またはカプセル（ゼラチンカプセル）が使用
される。錠剤は、また、結合剤、例えば炭酸マグネシウ
ム、珪酸アルミニウムマグネシウム、澱粉、ゼラチン、
トラガントガム、メチルセルロース、ナトリウムカルボ
キシメチルセルロースおよび（または）ポリビニルピロ
リドン、および必要に応じて、着色剤、風味剤および甘
味剤を含有する。注射用の溶液は、好ましくは、等張性
の溶液または懸濁液であり、これらは滅菌することがで
きるそして補助剤、例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤およ
び（または）乳化剤、可溶化剤、滲透圧を調節する塩お
よび（または）緩衝物質を含有することができる。必要
に応じてさらに他の薬理学的に活性な物質を含有するこ
とができる本発明による医薬製剤は、例えば普通の混
合、顆粒化および糖−被覆方法により製造されそして活
性化合物０.１〜８０％、好ましくは約５％〜約６５％
を含有する。
【００１５】経口投与は、医薬的に慣用の製剤、例えば
慣用の賦形剤および（または）成分との混合物として１
日の投与量当たり活性化合物５〜１０００mg、好ましく
は２０〜２００mgを含有する錠剤、被覆錠剤またはカプ
セルの形態で行われる。好ましくは、１日当たり１〜３
回、５〜２００mgの個々の投与量を与えることができ
る。しかしながら、処理される患者の型および体重、障
害の性質および程度、製剤および投与の型および投与が
行われる時間または間隔によって、上述した投与量から
外れることも必要でありうる。すなわち、ある場合にお
いては、上述した量より少ない量の化合物で処理するこ
とで十分である一方で、或る場合においては、活性化合
物の上述した量を超えなければならない。それぞれの場
合において必要な活性化合物の最適な投与量および投与
の型は、専門的知識によって当該技術に精通せし者によ
り確立することができる。
【００１６】式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し
得る塩は、脂質代謝の障害、特に高脂血症の治療に対す
る理想的な薬剤である。式Ｉの化合物は、また血清コレ
ステロールレベルに影響を与えるのにおよび動脈硬化症
状の予防および治療に対して適している。以下の知見
は、本発明による化合物の薬理学的活性を確認するもの
である。本発明による化合物の生物学的試験は、ウサギ
の回腸の刷子縁膜小胞(vesicle）における〔3Ｈ〕−タ
ウロコレート取り込みの阻害の測定によって実施した。
阻害試験は、以下のようにして実施した。
【００１７】１．ウサギの回腸からの刷子縁膜小胞の製
造 小腸の腸細胞からの刷子縁膜小胞の製造は、いわゆるＭ
ｇ2+沈澱法を使用して実施した。雄のニュージランドウ
サギ（体重２〜２.５kg）を、テトラカインＨＣｌ ２.
５mg、エンブトラミド１００mgおよびメベゾニウムヨー
ジド２５mgの水溶液Ｔ６１(R)の０.５mlの静脈内注射に
よって犠牲にした。小腸を除去しそして氷冷生理食塩溶
液ですすいだ。小腸の末端の7／10（経口−直腸方向に
おいて測定した、すなわち活性Ｎａ+−依存性胆汁酸輸
送系を含有する末端回腸）を、刷子縁膜小胞の製造に使
用した。この腸を、−８０℃で窒素下でプラスチック袋
中で凍結した。膜小胞の製造のために、凍結した腸を、
水浴中で３０℃で解凍した。粘膜をばらばらにして除き
そして氷冷した１２mMトリス／ＨＣｌ緩衝液（pH７.
１）／３００mMマンニトール、５mM ＥＧＴＡ／１０mg
／リットルのフェニルメチルスルホニルフルオライド／
１mg／リットルの大豆からのトリプシン阻害剤（３２Ｕ
／mg）／０.５mg／リットルの牛の肺からのトリプシン
阻害剤（１９３Ｕ／mg）／５mg／リットルのバシトラシ
ン６０mlに懸濁した。氷冷した蒸留水で３００mlに稀釈
した後、氷冷しながら、Ultraturrax（18-rod、1KA Wer
k Staufen,Germany）を使用して７５％の最高動力にお
いて３分間均質化を実施した。１ＭＭｇＣｌ2溶液３ml
の添加（最終濃度１０mM）後、均質化物を０℃で正確に
１分間放置した。Ｍｇ+2の添加によって、刷子縁膜を除
いた細胞膜は凝集しそして沈澱する。３０００×ｇで１
５分遠心分離（５０００rpm、ＳＳ−３４ ローター）し
た後、沈澱を捨てそして刷子縁膜を含有する上澄液を、
４８０００×ｇで３０分遠心分離（２００００rpm、Ｓ
Ｓ−３４ ローター）した。上澄液を捨てそして沈澱
を、Potter Elvejhemホモゲナイザー（Braun Melsunge
n、９００rpm、１０ストローク）を使用して、１２mMト
リス／ＨＣｌ緩衝液（pH７.１）／６０mMマンニトー
ル、５mM ＥＧＴＡの６０ml中で再均質化した。１Ｍ Ｍ
ｇＣｌ2溶液０.１mlの添加および０℃における１５分の
インキュベーション時間後に、３０００×ｇにおける遠
心分離を再び１５分実施した。それから、上澄液を、再
び４８０００×ｇで３０分遠心分離（２００００rpm、
ＳＳ−３４ ローター）した。沈澱を、１０mMトリス／
ＨＥＰＥＳ緩衝液（pH７.４）／３００mMマンニトール
の３０mlにとりそして１０００rpmにおけるPotter Elve
jhemホモゲナイザー中で２０ストロークによって均質に
再懸濁した。４８０００×ｇで３０分遠心分離（２００
００rpm、ＳＳ−３４ ローター）した後、沈澱を、トリ
ス／ＨＥＰＥＳ緩衝液（pH７.４）／２８０mMマンニト
ールの０.５〜２mlにとり（最終濃度２０mg／ml）そし
て２７のゲージニードルを有するツベルクリン注射器に
よって再懸濁した。小胞は、製造後直ぐに輸送調査に対
して使用するかまたは４mgずつ−１９６℃で液体窒素中
で貯蔵した。
【００１８】２．回腸の刷子縁膜小胞におけるＮａ+−
依存性〔3Ｈ〕タウロコレート吸収の阻害 上述した刷子縁膜小胞における基質の吸収は、いわゆる
膜濾過技術によって測定した。小胞懸濁液１０μｌ（蛋
白質１００μｇ）を、適当なリガンドを有するインキュ
ベーション培地（９０μｌ）を含有するポリスチレンイ
ンキュベーション管（１１×７０mm）の壁上に小滴とし
てピペット導入した。インキュベーション培地は、〔3
Ｈ(Ｇ)〕−タウロコレート（比活性：２.１Ci／ミリモ
ル）０.７５μｌ＝０.７５μCi／１０mMタウロコレート
０.５μｌ／ナトリウム輸送緩衝液（１０mMトリス／Ｈ
ＥＰＥＳ（pH７.４）／１００mMマンニトール／１００m
M ＮａＣｌ）（Ｎａ−Ｔ−Ｂ）８.７５μｌまたはカリ
ウム輸送緩衝液（１０mMトリス／ＨＥＰＥＳ（pH７.
４）／１００mMマンニトール／１００mM ＫＣｌ）（Ｋ
−Ｔ−Ｂ）８.７５μｌおよび実験によってＮａ−Ｔ−
緩衝液またはＫ−Ｔ−緩衝液に溶解した阻害剤溶液８０
μｌを含有する。インキュベーション培地は、ポリビニ
リデンフルオライド膜フィルター（ＳＹＨＶ ＬＯ ４Ｎ
Ｓ、０.４５μm、４mmφ、Millipore, Eschborn, Germa
ny）を通して濾過した。輸送測定は、小胞をインキュベ
ーション培地と混合することによって開始した。インキ
ュベーションバッチにおけるタウロコレートの濃度は、
５０μMであった。所望のインキュベーション時間（慣
用的には１分）後に、輸送を、氷冷中止溶液（１０mMト
リス／ＨＥＰＥＳ（pH７.４）／１５０μM ＫＣｌ）１m
lの添加によって中止した。得られた混合物を、直ぐに
硝酸セルロースの膜フィルター（ＭＥ ２５、０.４５μ
m、２５mmの直径、Schleicher & Schuell, Dassel, Ger
many）を通して、２５〜３５mbarの真空下で濾去した。
フィルターを、氷冷中止溶液で洗浄した。
【００１９】放射線標識タウロコレートの吸収の測定の
ために、膜フィルターを、シンチレーター Quickazint
361（Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt, Germany）４
mlを使用して溶解しそして放射能を、TriCarb ２５００
装置（Canberra Packard GmbH, Frankfurt, Germany）
における液体シンチレーション測定によって測定した。
標準試料による装置の検定後および存在する化学ルミネ
ッセンスに対する補正後に、測定値はdpm（１分当たり
の分解）として得た。比較対照値は、それぞれの場合に
おいて、Ｎａ−Ｔ−ＢおよびＫ−Ｔ−Ｂにおいて測定し
た。Ｎａ−Ｔ−ＢおよびＫ−Ｔ−Ｂにおける吸収の差異
は、Ｎａ+−依存性輸送フラクションを与える。ＩＣ50
Ｎａ+は、Ｎａ+−依存性輸送フラクションが、比較対照
に関して５０％まで阻害された阻害剤の濃度として示し
た。
【００２０】薬理学的データは、腸胆汁酸輸送系と本発
明による化合物との相互作用が末端小腸において調査さ
れた一連の試験からなる。結果は、表１において要約さ
れる。表１は、ウサギの回腸の刷子縁膜小胞における〔
3Ｈ〕−タウロコレート吸収の阻害の測定値を示す。参
照物質およびタウロケノデオキシコレート（ＴＣＤＣ）
の比およびそれぞれの試験物質を示す。
【００２１】
【表１】 以下の実施例は、本発明を実施例に記載された生成物お
よび実施化に限定することなしに、本発明を説明するた
めに示すものである。
【００２２】実施例１
【化７】 ｐ−トルエンスルホン酸０.７ｇを、トルエン３００ml
中の２−アミノピリジン２５ｇ（２６６ミリモル）およ
び３−ニトロベンズアルデヒド４０ｇ（２６５ミリモ
ル）の溶液に加えそして混合物を還流下で６時間加熱し
た。冷却後、溶剤の半分を真空中で除去しそして残留物
を、一夜放置した。得られた沈澱を、吸引濾去し、冷ト
ルエンで洗浄しそして真空中で乾燥した。次に、２：１
のｎ−ヘプタン／酢酸エチルから再結晶することによっ
て、イミン４８.８ｇ（８１％）を得た。 Ｃ12Ｈ9Ｎ3Ｏ2(２２７.２) ＭＳ(ＦＡＢ)２２８.２ Ｍ
＋Ｈ+
【００２３】
【化８】 ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１５％）２５０mlを−
５５℃で、テトラヒドロフラン７７０ml中の２−ピコリ
ン５０ｇ（０.５４モル）の溶液に滴加しそして混合物
を、１０分撹拌した。それから、それを０℃に加温し、
そしてさらに３０分後に、−５５℃に冷却した。それか
ら、テトラヒドロフラン５７０ml中のＮ,Ｎ−ジメチル
ベンズアミド７７ｇ（０.５２モル）の溶液を徐々に滴
加した。添加後、混合物を、室温に加温しそして１時間
撹拌した。水５００mlおよび濃ＨＣｌ ３５mlの添加
後、有機相を分離しそして水性相を酢酸エチルで２回抽
出した。ＭｇＳＯ4上における乾燥後、抽出液を真空中
で濃縮しそして残留物を高真空中で蒸留した。沸点１３
４〜１３６℃／０.３mbar。収量：ケトン４７.５ｇ（４
７％）。 Ｃ13Ｈ11ＮＯ(１９７.２) ＭＳ(ＦＡＢ)１９８.１ Ｍ
＋Ｈ+
【００２４】
【化９】 実施例１ａからのイミン５.８ｇ（２５.５ミリモル）お
よび実施例１ｂからのケトン５.０ｇ（２５.４ミリモ
ル）を、よく混合しそして蒸気浴上で加温した。約２０
分後に、混合物はとけはじめたそしてさらに加温によっ
て結晶化した。冷後、残留物を酢酸エチル２００ml中で
加熱沸騰し、冷却しそして沈澱を吸引濾去しそして真空
中で乾燥した。収量６.７ｇ（６２％）。 Ｃ25Ｈ20Ｎ4Ｏ3(４２４.２) ＭＳ(ＦＡＢ)４２５.２
Ｍ＋Ｈ+
【００２５】
【化１０】 実施例１ｃからのケト化合物３.０ｇ（７.１ミリモル）
を、１０：１のＴＨＦ／水 ５０mlに溶解し、水素化硼
素ナトリウム１.３５ｇ（３５.７ミリモル）で処理しそ
して室温で１時間撹拌した。２Ｎ ＨＣｌを使用して、
混合物をpH１となしそして５０℃で３０分撹拌した。冷
後、反応混合物を、２Ｎ ＮａＯＨを使用して塩基性と
なしそして酢酸エチルで２回抽出した。有機相を、Ｍｇ
ＳＯ4上で乾燥しそして濃縮した。残留物を、６：４の
ｎ−ヘプタン／酢酸を使用して、シリカゲル上でクロマ
トグラフィー処理した。この方法によって、生成物とし
て２種のラセミ化合物を得た。 第１のフラクション：無極性ラセミ体 １.２６ｇ（４
２％） Ｃ25Ｈ22Ｎ4Ｏ3(４２６.２) ＭＳ(ＦＡＢ)４２７.２
Ｍ＋Ｈ+ 第２のフラクション：極性ラセミ体 １.１５ｇ（３８
％） Ｃ25Ｈ22Ｎ4Ｏ3(４２６.２) ＭＳ(ＦＡＢ)４２７.２
Ｍ＋Ｈ+
【００２６】
【化１１】 実施例１ｄからの無極性ラセミ体５０mgを、分取用ＨＰ
ＬＣによってエナンチオマーに分離した。分離は、溶離
剤として５０：１０のｎ−ヘキサン／２−プロパノール
＋０.１％ジエチルアミンを使用してＣＳＰ Chiralpak
カラム（Daicel,Duesseldorf）によって実施した。第１
のフラクションとして(−)−エナンチオマー２０mgおよ
び第２フラクションとして（＋）−エナンチオマー２０
mgを得た。
【００２７】
【化１２】 実施例１ｄからの無極性ラセミ体１.０ｇ（２.３４ミリ
モル）を、メタノール２００mlに溶解しそして１０％Ｐ
ｄ／Ｃ約２０mgを使用して、Ｈ2雰囲気下室温で３時間
水素添加した。触媒を濾去しそして溶液を蒸発した。残
留物を、４：１の酢酸エチル／ｎ−ヘプタンを使用して
シリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。 収量：アミノ化合物６８０mg（７３％）。 Ｃ25Ｈ24Ｎ4Ｏ(３９６.２) ＭＳ(ＦＡＢ)３９７.３ Ｍ
＋Ｈ+ ｇ．実施例１ｄからの極性ラセミ体２.０ｇ（４.６９ミ
リモル）から、実施例１ｆに対して記載した方法によっ
て、相当するアミノ化合物１.２ｇ（６５％）を得た。 Ｃ25Ｈ24Ｎ4Ｏ(３９６.２) ＭＳ(ＦＡＢ)３９７.２ Ｍ
＋Ｈ+
【００２８】実施例２
【化１３】 実施例１ｂからのケトン７８.８ｇ（０.４モル)、２−
アミノピリジン３７.６ｇ(０.４モル）およびベンズア
ルデヒド２１.２ｇ（０.４モル）を、エタノール１リッ
トルに溶解しそして溶液を、良好な撹拌下で１.５時間
加熱還流した。それから、それを、さらに４時間撹拌し
そして一夜放置した。沈澱を吸引濾去し、小量のエタノ
ールで洗浄しそして真空中で乾燥した。収量１３４ｇ
（８８％） Ｃ25Ｈ21Ｎ3Ｏ(３７９.２) ＭＳ(ＦＡＢ)３８０.１ Ｍ
＋Ｈ+
【００２９】
【化１４】 実施例２ａからのケトン５６.９ｇ（０.１５モル）を、
メタノール１リットルに懸濁しそして水１００ml中のＮ
ａＢＨ4 ６０ｇに徐々に小量ずつ加えた。温度は、２２
℃から３４℃に上昇する。アルコールを、真空中で除去
しそして残留物を水約２００mlで処理しそして酢酸エチ
ルで３回抽出した。有機相を、乾燥しそして蒸発した。
残留物を、２：１のｎ−ヘプタン／酢酸エチルを使用し
てシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。２種の
ラセミ化合物が得られた。 第１のフラクション：無極性ラセミ体 ４３ｇ（７５
％） Ｃ25Ｈ23Ｎ3Ｏ(３８１) ＭＳ(ＦＡＢ)３８２ Ｍ＋Ｈ+ 第２のフラクション：極性ラセミ体 １４ｇ（２４％） Ｃ25Ｈ23Ｎ3Ｏ(３８１) ＭＳ(ＦＡＢ)３８２ Ｍ＋Ｈ+
【００３０】
【化１５】 実施例２ｂからの無極性ラセミ体１００mgを、実施例１
ｅに記載した方法によって分割した。すなわち、溶離剤
として２５：１０のｎ−ヘキサン／２−プロパノール＋
０.１％ジエチルアミンを使用して、第１フラクション
として(−)−エナンチオマー４０mgおよび第２フラクシ
ョンとして(＋)−エナンチオマー３０mgを得た。
【００３１】実施例４
【化１６】 表２における実施例４８の無極性ラセミ体を、実施例２
と同様にして製造した。このメチルエステル１６０mg
（０.３６ミリモル）を、エタノール２０mlに溶解し、
２Ｎ ＮａＯＨ水溶液１.６mlで処理しそして室温で４０
時間撹拌した。それから、溶剤を完全に除去し、残留物
を水に溶解しそして溶液を、２Ｎ塩酸を使用してpH６.
５に調節した。それを、酢酸エチル５０mlで２回抽出し
そして有機相を乾燥しそして濃縮した。残留物を、１：
１のｎ−ヘプタン／酢酸エチルを使用してシリカゲル上
でクロマトグラフィー処理して生成物１１０mg（７１
％）を得た。 Ｃ27Ｈ24Ｎ2Ｏ3(４２４.２) ＦＡＢ ４２５.２ Ｍ＋Ｈ
+ 相当する出発化合物から出発して、実施例１〜４に記載
した方法と同様にして、表２〜６の実施例の化合物を得
た。
【００３２】
【表２】
【００３３】
【表３】
【００３４】
【表４】
【００３５】
【表５】
【００３６】
【表６】
【００３７】
【表７】
【００３８】
【表８】
【００３９】
【表９】
【００４０】
【表１０】
【００４１】実施例９７
【化１７】 実施例６３からのアミノ化合物３００mg（０.７６ミリ
モル）を、ピリジン１０mlに溶解し、無水酢酸７５μｌ
（０.８０ミリモル）およびジメチルアミノピリジン５m
gで処理しそして室温で２時間撹拌した。それから、水
３０mlを加えそして混合物を、酢酸エチルで３回抽出し
た。有機相を、乾燥しそして濃縮した。４：１のｎ−ヘ
プタン／酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラ
フィー処理によって、生成物２００mg（６０％）を得
た。 Ｃ27Ｈ26Ｎ4Ｏ2(４３８.２) ＭＳ(ＦＡＢ) ４３９.２
Ｍ＋Ｈ+
【００４２】実施例９８
【化１８】 実施例９７と同様にして、塩化ピバロイルを使用して、
上記化合物を得た。 Ｃ30Ｈ32Ｎ4Ｏ2(４８０.３) ＭＳ(ＦＡＢ) ４８１.３
Ｍ＋Ｈ+
【００４３】実施例９９
【化１９】 実施例６７の化合物１.９９ｇ(０.００５モル)および粉
末状の炭酸カリウム１ｇをはじめにジメチルホルムアミ
ド５０mlに導入した。ブロモ酢酸エチル０.７ml（０.０
０６モル）を溶液に加えそしてそれを６時間加熱還流し
た。それから、それを真空中で濃縮しそして残留物を、
２：１のｎ−ヘプタン／酢酸エチルを使用してシリカゲ
ル上でクロマトグラフィー処理した。収量１.９４ｇ(８
０％)。 Ｃ29Ｈ29Ｎ3Ｏ4（４８３) ＭＳ(ＦＡＢ) ４８４ Ｍ＋
Ｈ+
【００４４】実施例１００
【化２０】 実施例１００の化合物は、実施例４に記載した方法によ
って、実施例９９の化合物から製造した。 Ｃ27Ｈ25Ｎ3Ｏ4(４５５) ＭＳ(ＦＡＢ) ４５６ Ｍ＋Ｈ
+
【００４５】実施例１０１
【化２１】 実施例６７の化合物１.９９ｇ（０.００５モル）および
炭酸エチレン８.８ｇ（０.１モル）を、油浴中で９０〜
９５℃に加熱した（融解）。この温度で、炭酸カリウム
０.１４ｇ（０.００１モル）を加えそして混合物を５時
間撹拌した。冷後、得られた溶液を、濾過しそして真空
中で濃縮した。１：１のｎ−ヘプタン／酢酸エチルを使
用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して生成
物１.５ｇ（６８％）を得た。 Ｃ27Ｈ27Ｎ3Ｏ3(４４１) ＭＳ(ＦＡＢ) ４４２ Ｍ＋Ｈ
+
【００４６】実施例１０２
【化２２】 実施例１０２の化合物は、実施例１０１に対して記載し
た方法と同様にして実施例７１の化合物から得た。 Ｃ27Ｈ27Ｎ3Ｏ3(４４１) ＭＳ(ＦＡＢ) ４４２ Ｍ＋Ｈ
+
【００４７】実施例１０３
【化２３】 アゾジカルボン酸ジイソプロピル４.０４ｇ（２０ミリ
モル）そしてそれから、実施例７１の化合物３.９７ｇ
（１０ミリモル）を、アルゴン下において乾燥ＴＨＦ
１００ml中のベンジルオキシエタノール１.８３ｇ（１
２ミリモル）およびトリフェニルホスフィン３.６７ｇ
（１４ミリモル）の溶液に加えた。一夜撹拌した後、溶
剤を除去し、そして残留物を、再び酢酸エチルに溶解し
た。こ溶液を、Ｎａ2ＣＯ3溶液と一緒に振盪することに
よって２回抽出し、それから乾燥しそして濃縮した。シ
リカゲルクロマトグラフィー処理によって、生成物３.
８５ｇ（７２％）を得た。 Ｃ34Ｈ33Ｎ3Ｏ3(５３１.３) ＭＳ(ＦＡＢ) ５３２ Ｍ
＋Ｈ+
【００４８】
【表１１】
【００４９】
【表１２】
【００５０】
【表１３】
【００５１】
【表１４】
【００５２】
【表１５】
【００５３】
【表１６】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 213/73 Ｃ０７Ｄ 213/73 213/74 213/74 239/47 239/47 Ｚ 401/12 ２１３ 401/12 ２１３ ２３９ ２３９ 413/12 ２１３ 413/12 ２１３ 417/12 ２１３ 417/12 ２１３ (72)発明者 アルフオンス・エーンゼン ドイツ連邦共和国64572ビユテルボルン. ビルケンヴエーク４ (72)発明者 ヴエルナー・クラーマー ドイツ連邦共和国55130マインツ−ラウベ ンハイム．ヘンリ−モイザント−シユトラ ーセ19 (72)発明者 カール−ハインツ・バーリングハウス ドイツ連邦共和国61200ヴエルフアースハ イム．ヴアインガルテンシユトラーセ31

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 のプロパノールアミン誘導体またはその生理学的に許容
    し得る酸付加塩。上記式において、 Ｒ1およびＲ2は、相互に独立して、３〜８個の環炭素原
    子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチル、フェ
    ナントリル、ピリジル、チエニル、フリル、ピリミジ
    ル、インドリル、チアゾリル、イミダゾリル、クマリニ
    ル、フタルイミジル、キノリル、ピペラジニル、テトラ
    ゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルまたはこれらのチ
    エノ−、ピリジノ−またはベンゾ−縮合誘導体であり、
    そしてそのシクロアルキル環、芳香族またはヘテロ芳香
    族環は、１〜３個の弗素、塩素、臭素、沃素、ＯＨ、Ｃ
    Ｆ3、−ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ
    1−Ｃ8）−アルキル、ＮＨ2、−ＮＨ−Ｒ9、−Ｎ
    （Ｒ9）Ｒ10、ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11、−
    （Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、
    （Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（−ＯＨ）−フェニル、（Ｃ1
    −Ｃ6）−アルキル−ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−
    ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）
    −アルキル−ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＮＨ−
    Ｒ9、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｎ（Ｒ9）Ｒ10、（Ｃ1
    −Ｃ6）−アルキル−ＣＨＯ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル
    −ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯＲ11、
    （Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12、−Ｏ−
    （Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−
    アルキル−ＣＦ3、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｎ
    Ｏ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＮ、−Ｏ−
    （Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＮＨ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）
    −アルキル−ＮＨ−Ｒ9、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキ
    ル−Ｎ（Ｒ9）Ｒ10、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−
    ＣＨＯ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯＨ、−
    Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯＲ11、−Ｏ−（Ｃ
    1−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12、−Ｎ−ＳＯ3
    Ｈ、−ＳＯ2−ＣＨ3、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−
    Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルフェニル（アルキル基は、
    １個または２個以上の水素は弗素により置換されていて
    もよい）によって置換されていてもよく；Ｒ3〜Ｒ8は、
    相互に独立して、水素、弗素、塩素、臭素、沃素、Ｏ
    Ｈ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、
    （Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＮＨ2、−ＮＨ−Ｒ9、−Ｎ
    （Ｒ9）Ｒ10、ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11、−
    （Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12（アルキル基は、１個または２個以上
    の水素は、弗素により置換されていてもよい）であり；
    Ｒ9〜Ｒ12は、相互に独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ8）−
    アルキルであり；Ｘは、ＣＨ、ＮＨであり；Ｙは、Ｃ
    Ｈ、ＮＨである；但し、基Ｒ1、Ｒ2、ＸおよびＹは、同
    時的に、 Ｒ1がフェニルであり、 Ｒ2がフェニルであり、 ＸがＣＨであり、 ＹがＣＨであることはない。
  2. 【請求項２】 Ｒ1およびＲ2は、相互に独立して、３〜
    ８個の環炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、
    ナフチル、チエニル、フリル、ピリミジル、チアゾリ
    ル、イミダゾリル、フタルイミジル、キノリル、ピペラ
    ジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルま
    たはこれらのチエノ−、ピリジノ−またはベンゾ−縮合
    誘導体でありそしてシクロアルキル環、芳香族またはヘ
    テロ芳香族環は、１〜３個の弗素、塩素、臭素、ＯＨ、
    ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ
    1−Ｃ8）−アルキル、ＮＨ2、−ＮＨ−Ｒ9、−Ｎ
    （Ｒ9）Ｒ10、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11、−（Ｃ＝
    Ｏ）−Ｒ12（アルキル基は、１個または２個以上の水素
    は弗素により置換されていてもよい）によって置換され
    ていてもよく；Ｒ3〜Ｒ8は、相互に独立して、水素、弗
    素、塩素、臭素、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1−
    Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＮＨ2、
    −ＮＨ−Ｒ9、−Ｎ（Ｒ9）Ｒ10、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ
    Ｒ11、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12（アルキル基は、１個または
    ２個以上の水素は、弗素により置換されていてもよい）
    であり；Ｒ9〜Ｒ12は、相互に独立して、水素、（Ｃ1−
    Ｃ8）−アルキルであり；Ｘは、ＣＨ、ＮＨであり；Ｙ
    は、ＣＨ、ＮＨである；但し、基Ｒ1、Ｒ2、ＸおよびＹ
    は、同時的にＲ1がフェニルであり、 Ｒ2がフェニルであり、 ＸがＣＨであり、 ＹがＣＨであることはない請求項１記載の式Ｉの化合物
    またはその生理学的に許容し得る酸付加塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ1は、ピリジル、ピリミジル、チエニ
    ル、チアゾリルでありそしてこのヘテロ芳香族環は、１
    〜３個の弗素、塩素、臭素、沃素、ＯＨ、ＣＦ3、Ｎ
    Ｏ2、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ8）
    −アルキル、ＮＨ2、−ＮＨ−Ｒ9、−Ｎ（Ｒ9）Ｒ10、
    ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ
    12によって置換されていてもよく；Ｒ2は、フェニルで
    ありそしてこの芳香族環は、１〜３個の弗素、塩素、臭
    素、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコ
    キシ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＮＨ2、−ＮＨ−Ｒ9、
    −Ｎ（Ｒ9）Ｒ10、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11、−（Ｃ
    ＝Ｏ）−Ｒ12によって置換されていてもよく；Ｒ3〜Ｒ8
    は、相互に独立して、水素、弗素、塩素、臭素、沃素、
    ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキ
    シ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＮＨ2、−ＮＨ−Ｒ9、−
    Ｎ（Ｒ9）Ｒ10、ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11、
    −（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12（アルキル基は、１個または２個以
    上の水素は、弗素によって置換されていてもよい）であ
    り；Ｒ9〜Ｒ12は、相互に独立して、水素、（Ｃ1−
    Ｃ8）−アルキルであり；Ｘは、ＣＨであり；Ｙは、Ｎ
    Ｈである請求項１または２記載の式Ｉの化合物またはそ
    の生理学的に許容し得る酸付加塩。
  4. 【請求項４】 次の反応スキーム 【化２】 によって、 (ａ) 式IIのアミンと式IIIのアルデヒドとの反応によ
    って、式IV（式中、Ｒ1およびＲ2は式Ｉに対して示した
    意義を有す）のイミンを製造し、そして (ｂ) 式Ｖの化合物と式VIの化合物との反応によって、
    式VII（式中、Ｘ、ＹおよびＲ3〜Ｒ8は式Ｉに対して示
    した意義を有す）のケト化合物を製造し、そして (ｃ) 化合物IVと式VIIの化合物との反応によって、式V
    III（式中、Ｘ、ＹおよびＲ1〜Ｒ8は式Ｉに対して示し
    た意義を有す）の化合物を製造し、そして (ｄ) 式VIIIの化合物を、適当な還元剤を使用して、適
    当な溶剤中で−３０℃〜＋４０℃の温度で還元して式Ｉ
    の化合物を得ることからなる請求項１〜３の何れかの項
    記載の式Ｉの化合物の製法。
  5. 【請求項５】 次の反応スキーム 【化３】 によって、 (ｅ) 式II、IIIおよびVIIの化合物を、適当な溶剤中で
    ２０℃〜１５０℃の温度で反応させて式VIIIの化合物を
    得、そして (ｆ) 式VIIIの化合物を、適当な還元剤を使用して、適
    当な溶剤中で−３０℃〜＋４０℃の温度で還元して式Ｉ
    の化合物を得ることからなる請求項１〜３の何れかの項
    記載の式Ｉの化合物の製法。
  6. 【請求項６】 請求項１〜３の何れかの項記載の１種ま
    たは２種以上の化合物を含有する薬剤。
  7. 【請求項７】 請求項１〜３の何れかの項記載の１種ま
    たは２種以上の化合物および１種または２種以上の脂血
    低下活性化合物を含有する薬剤。
  8. 【請求項８】 脂質代謝の疾患を治療する医薬として使
    用するための請求項１〜３の何れかの項記載の化合物。
  9. 【請求項９】 活性化合物を医薬的に適当な担体と混合
    しそしてこの混合物を投与に適した形態にすることから
    なる請求項１〜３の何れかの項記載の１種または２種以
    上の化合物を含有する薬剤の製法。
  10. 【請求項１０】 高脂血症を治療する医薬を製造するた
    めの請求項１〜３の何れかの項記載の化合物の使用。
  11. 【請求項１１】 血清コレステロールレベルに影響を与
    える医薬を製造するための請求項１〜３の何れかの項記
    載の化合物の使用。
  12. 【請求項１２】 動脈硬化症状を予防する医薬を製造す
    るための請求項１〜３の何れかの項記載の化合物の使
    用。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005058790A1 (ja) * 2003-12-19 2005-06-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. リゾホスファチジン酸受容体拮抗作用を有する化合物およびその用途
JP2010509375A (ja) * 2006-11-15 2010-03-25 サイトピア・リサーチ・ピーティーワイ・リミテッド キナーゼ活性の阻害剤
US7820682B2 (en) 2002-10-03 2010-10-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. LPA receptor antagonist

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19845402B4 (de) 1998-10-02 2005-04-07 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Mit Heterocyclen substituierte Propanolaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE69919707T2 (de) 1998-06-19 2005-09-01 Chiron Corp., Emeryville Glycogen synthase kinase 3 inhibitoren
US7045519B2 (en) * 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
DE19845403B4 (de) 1998-10-02 2005-02-10 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Mit Gallensäuren verknüpfte Propanolaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE19845406C2 (de) * 1998-10-02 2001-10-18 Aventis Pharma Gmbh Substituierte 1,3-Diaryl-2-pyridin-2-yl-3-(pyridin-2-ylamino)- propanolderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE19845405C2 (de) 1998-10-02 2000-07-13 Aventis Pharma Gmbh Arylsubstituierte Propanolaminderivate und deren Verwendung
CA2431995A1 (en) 2000-12-21 2002-06-27 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use
JP2005505538A (ja) * 2001-08-22 2005-02-24 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング アリール置換プロパノールアミン誘導体と他の活性成分との組み合わせ物およびその使用
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
CN1869002A (zh) * 2005-05-27 2006-11-29 中国科学院上海药物研究所 一类非甾体雄激素受体调节剂、其制备方法和用途
EP4137137A1 (en) 2010-05-26 2023-02-22 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
EA038594B1 (ru) 2011-10-28 2021-09-21 Шайр Хьюман Дженетик Терапис, Инк. Ингибиторы рециркуляции желчных кислот для лечения гиперхолемии и холестатического заболевания печени
JP6217938B2 (ja) 2011-10-28 2017-10-25 ルメナ ファーマシューティカルズ エルエルシー 小児の胆汁うっ滞性肝疾患の処置のための胆汁酸再循環阻害剤
KR20160002773A (ko) 2013-03-15 2016-01-08 루메나 파마수티컬즈, 인코포레이티드 원발성 담관염 및 염증성 장 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제
AU2014229050A1 (en) 2013-03-15 2015-10-22 Lumena Pharmaceuticals Llc Bile acid recycling inhibitors for treatment of Barrett's esophagus and gastroesophageal reflux disease
CN105553262B (zh) * 2015-08-24 2018-02-16 苏州瑞铬优电子科技有限公司 一种提高dc/dc升压变换器转换效率的方法
EP4424363B1 (en) 2019-02-12 2026-04-29 Mirum Pharmaceuticals, Inc. Methods for increasing growth in pediatric subjects having cholestatic liver disease

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI892341L (fi) * 1988-06-10 1989-12-11 Hoffmann La Roche Propanolaminderivat.
US5250524A (en) * 1990-12-06 1993-10-05 Hoechst Aktiengesellschaft Bile acid derivatives, process for their preparation and use of these compounds as pharmaceuticals
DE4040026A1 (de) * 1990-12-14 1992-06-17 Bayer Ag Substituierte pyridyl-dihydroxy-heptensaeure und deren salze
GB9203347D0 (en) * 1992-02-17 1992-04-01 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds
ES2098570T3 (es) * 1992-02-22 1997-05-01 Hoechst Ag Amidas de un acido 4-amino-2-ureido-pirimidina-5-carboxilico, procedimiento para su preparacion, medicamentos que contienen estos compuestos y su utilizacion.

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7820682B2 (en) 2002-10-03 2010-10-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. LPA receptor antagonist
US8124645B2 (en) 2002-10-03 2012-02-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. LPA receptor antagonist
WO2005058790A1 (ja) * 2003-12-19 2005-06-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. リゾホスファチジン酸受容体拮抗作用を有する化合物およびその用途
JPWO2005058790A1 (ja) * 2003-12-19 2007-07-12 小野薬品工業株式会社 リゾホスファチジン酸受容体拮抗作用を有する化合物およびその用途
US7875745B2 (en) 2003-12-19 2011-01-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compounds having lysophosphatidic acid receptor antagonism and uses thereof
JP4766384B2 (ja) * 2003-12-19 2011-09-07 小野薬品工業株式会社 リゾホスファチジン酸受容体拮抗作用を有する化合物およびその用途
JP2010509375A (ja) * 2006-11-15 2010-03-25 サイトピア・リサーチ・ピーティーワイ・リミテッド キナーゼ活性の阻害剤
JP2014065713A (ja) * 2006-11-15 2014-04-17 Ym Biosciences Australia Pty Ltd キナーゼ活性の阻害剤
US9029386B2 (en) 2006-11-15 2015-05-12 Gilead Sciences, Inc. Pyridine derivatives useful as kinase inhibitors
JP2015164925A (ja) * 2006-11-15 2015-09-17 ワイエム・バイオサイエンスィーズ・オーストラリア・ピーティーワイ・リミテッドＹＭ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ａｕｓｔｒａｌｉａ Ｐｔｙ Ｌｔｄ キナーゼ活性の阻害剤

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