ES2223091T3 - Derivados de propanolamina hipolipidemicos. - Google Patents

Derivados de propanolamina hipolipidemicos.

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ES2223091T3 ES98105256T ES98105256T ES2223091T3 ES 2223091 T3 ES2223091 T3 ES 2223091T3 ES 98105256 T ES98105256 T ES 98105256T ES 98105256 T ES98105256 T ES 98105256T ES 2223091 T3 ES2223091 T3 ES 2223091T3
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Alfons Dr. Enhsen
Werner Dr. Dr. Kramer
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A DERIVADOS PROPANOLAMINA SUSTITUIDOS Y SUS SALES DE ADICION DE ACIDO. SE DESCRIBEN DERIVADOS PROPANOLAMINA DE FORMULA I EN LA QUE R 1 A R 8 , QUE T IENEN LOS SIGNIFICADOS CITADOS, ASI COMO SUS SALES FISIOLOGICAMENTE ACEPTABLES Y PROCEDIMIENTO PARA SU PRODUCCION. LOS COMPUESTOS SON APROPIADOS POR EJEMPLO COMO HIPOLIPIDEMICOS.

Description

Derivados de propanolamina hipolipidémicos.
El invento se refiere a derivados de propanolamina sustituidos y a sus sales por adición de ácidos.
Ya se han descrito varias clases de sustancias activas para el tratamiento de la adiposidad y de trastornos en el metabolismo de los lípidos:
-
adsorbentes polímeros, tales como p. ej. colestiramina
-
benzotiazepinas (documento de patente PCT WO 93/16055)
-
dímeros y conjugados de ácidos biliares (documento de patente europea EP 0.489.423)
-
amidas de ácidos 4-amino-2-ureido-pirimidina-5-carboxílicos (documento EP 0.557.879).
El invento se basó en la misión de poner a disposición nuevos compuestos que desarrollasen un efecto hipolipidémico terapéuticamente aprovechable.
El invento concierne por lo tanto a derivados de propanolamina de la fórmula I,
1
en la que significan
R^{1} y R^{2},
independientemente uno de otro, cicloalquilo con 3-8 átomos de C en el anillo, fenilo, naftilo, fenantrilo, piridilo, tienilo, furilo, pirimidilo, indolilo, tiazolilo, imidazolilo, cumarinilo, ftaliminilo, quinoílo, piperazinilo, tetrazolilo, triazolilo, oxazolilo o sus derivados condensados con tieno, piridino o benzo, pudiendo el anillo de cicloalquilo, el radical aromático o el radical heteroaromático estar sustituidos de una a tres veces con fluoro, cloro, bromo, yodo, OH, CF_{3}, -NO_{2}, CN, alcoxi (C_{1}-C_{8}), alquilo (C_{1}-C_{8}), NH_{2}, -NH-R^{9}, -N(R^{9})R^{10}, -CHO, -COOH, -COOR^{11}, -(C=O) -R^{12}, alquil (C_{1}-C_{6})-OH, alquil (C_{1}-C_{6})(-OH)-fenilo, alquil (C_{1}-C_{6})-CF_{3}, alquil (C_{1}-C_{6})-NO_{2}, alquil (C_{1}-C_{6})-CN, alquil (C_{1}-C_{6})-NH_{2}, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-R^{9}, alquil (C_{1}-C_{6})-N(R^{9})R^{10}, alquil (C_{1}-C_{6})-CHO, alquil (C_{1}-C_{6})-COOH, alquil (C_{1}-C_{6})-COOR^{11}, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-R^{12}, -O-alquil (C_{1}-C_{6})-OH, -O-alquil (C_{1}-C_{6})-CF_{3}, -O-alquil (C_{1}-C_{6})-NO_{2}, -O-alquil (C_{1}-C_{6})-CN, -O-alquil (C_{1}-C_{6})-NH_{2}, -O-alquil (C_{1}-C_{6})-NH-R^{9}, -O-alquil (C_{1}-C_{6})-N(R^{9})R^{10}, -O-alquil (C_{1}-C_{6})-CHO, -O-alquil (C_{1}-C_{6})-COOH, -O-alquil (C_{1}-C_{6})-COOR^{11}, -O-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-R^{12}, -N-SO_{3}H, -SO_{2}-CH_{3}, -O-alquil (C_{1}-C_{6})-O-alquil (C_{1}-C_{6})-fenilo, pudiendo en los radicales alquilo uno (o varios) átomo(s) de hidrógeno estar reemplazados por fluoro;
R^{3} hasta R^{8}, independientemente unos de otros,
\quad
hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, yodo, OH, CF_{3}, -NO_{2}, CN, alcoxi (C_{1}-C_{8}), alquilo (C_{1}-C_{8}), NH_{2}, -NH-R^{9}, -N(R^{9})R^{10}, -CHO, -COOH, -COOR^{11}, -(C=O)-R^{12}, pudiendo en los radicales alquilo uno (o varios) átomo(s) de hidrógeno estar reemplazados por fluoro;
R^{9} hasta R^{12}, independientemente unos de otros,
\quad
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8});
X
CH, NH;
Y
CH, NH;
con la condición de que los radicales R^{1}, R^{2}, X e Y no han de tener al mismo tiempo los siguientes significados
R1
fenilo, incluido fenilo sustituido;
R^{2}
fenilo, incluido fenilo sustituido;
X
CH;
Y
CH;
así como sus sales por adición de ácidos fisiológicamente compatibles.
Se prefieren los compuestos de la fórmula I, en los cuales uno (o varios) radical(es) tiene(n) el (los) siguiente(s) significado(s):
R^{1} y R^{2}
independientemente uno de otro, cicloalquilo con 3-8 átomos de C en el anillo, fenilo, naftilo, tienilo, furilo, pirimidilo, tiazolilo, imidazolilo, ftaliminilo, quinoílo, piperazinilo, tetrazolilo, triazolilo, oxazolilo o sus derivados condensados con tieno, piridino o benzo, pudiendo el anillo de cicloalquilo, el radical aromático o el radical heteroaromático estar sustituido de una a tres veces con fluoro, cloro, bromo, OH, CF_{3}, -NO_{2}, CN, alcoxi (C_{1}-C_{8}), alquilo (C_{1}-C_{8}), NH_{2}, -NH-R^{9}, -N(R^{9})R^{10}, -COOH, -COOR^{11}, -(C=O)-R^{12}, pudiendo en los radicales alquilo uno (o varios) átomo(s) de hidrógeno estar reemplazado(s) por fluoro;
R^{3} hasta R^{8} independientemente unos de otros,
\quad
hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, OH, CF_{3}, -NO_{2}, CN, alcoxi (C_{1}-C_{8}), alquilo (C_{1}-C_{8}), NH_{2}, -NH-R^{9}, -N(R^{9})R^{10}, -COOH, -COOR^{11}, -(C=O)-R^{12}, pudiendo en los radicales alquilo uno (o varios) átomo(s) de hidrógeno estar reemplazados por fluoro;
R^{9} hasta R^{12}, independientemente unos de otros,
\quad
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8});
X
CH, NH;
Y
CH, NH;
con la condición de que los radicales R^{1}, R^{2}, X e Y no han de tener al mismo tiempo los siguientes significados:
R^{1}
fenilo, incluido fenilo sustituido;
R^{2}
fenilo, incluido fenilo sustituido;
X
CH;
Y
CH;
así como sus sales por adición de ácidos fisiológicamente compatibles.
Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I en los cuales uno (o varios) radical(es) tiene(n) el (los) siguiente(s) significado(s):
R^{1}
piridilo, pirimidinilo, tienilo, tiazolilo, pudiendo el radical heteroaromático estar sustituido de una a tres veces con fluoro, cloro, bromo, yodo, OH, CF_{3}, -NO_{2}, CN, alcoxi (C_{1}-C_{8}), alquilo (C_{1}-C_{8}), NH_{2}, -NH-R^{9}, -N(R^{9})R^{10}, -CHO, -COOH, -COOR^{11}, -(C=O)-R^{12};
R^{2}
fenilo, pudiendo el radical aromático estar sustituido de una a tres veces con fluoro, cloro. bromo, OH, CF_{3}, -NO_{2}, CN, alcoxi (C_{1}-C_{8}), alquilo (C_{1}-C_{8}), NH_{2}, -NH-R^{9}, -N(R^{9})R^{10}, -COOH, -COOR^{11}, -(C=O)-R^{12};
R^{3} hasta R^{8}, independientemente unos de otros,
\quad
hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, yodo, OH, CF_{3}, -NO_{2}, CN, alcoxi (C_{1}-C_{8}), alquilo (C_{1}-C_{8}), NH_{2}, -NH-R^{9}, -N(R^{9})R^{10}, -CHO, -COOH, -COOR^{11}, -(C=O)-R^{12}, pudiendo en los radicales alquilo uno (o varios) atomo(s) de hidrógeno estar reemplazado(s) por fluoro;
R^{9} hasta R^{12}, independientemente unos de otros,
\quad
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8});
X
CH;
Y
NH;
así como sus sales fisiológicamente compatibles.
Como sales por adición de ácidos fisiológicamente compatibles se entienden compuestos fácilmente solubles, solubles y poco solubles en agua, de acuerdo con la definición dada en la "Farmacopea Alemana = Deutsche Arzneibuch" (9ª edición de 1986, edición oficial, Deutscher Apotheker-Verlag Stuttgart), página 19. Son preferidos los hidrocloruros y sulfatos de los compuestos.
Son objeto del invento tanto las mezclas de isómeros de la fórmula I, como también los enantiómeros puros de la fórmula I.
El invento concierne además a procedimientos para la preparación de derivados de propanolamina de la fórmula I.
Procedimiento A
2 
\newpage
Procedimiento B
3
El procedimiento A para la preparación de los compuestos de la fórmula I está caracterizado porque
a) se preparan iminas sustituidas con R^{1} y R^{2}, no conocidas en la bibliografía, teniendo R^{1} y R^{2} los significados indicados para la fórmula I, apoyándose en procedimientos de la bibliografía a partir de aminas del tipo II y de aldehídos del tipo III. Para ello, se llevan a reacción por ejemplo la amina II y el aldehído III en sustancia o en un disolvente apropiado tal como etanol, tolueno o ácido acético sin o con adición de un ácido, p. ej. ácido p-toluenosulfónico, a temperaturas de 20ºC - 150ºC.
Los compuestos de ceto de la fórmula VII, sustituidos con radicales R^{3} hasta R^{8}, teniendo R^{3} hasta R^{8} los significados para la fórmula I, se preparan de acuerdo con procedimientos conocidos de la bibliografía o apoyándose en tales procedimientos. Así, por ejemplo se metalan derivados de picolina V con bases apropiadas, tal como n-butil-litio, y se hacen reaccionar en el seno de tetrahidrofurano o de otro disolvente apropiado con los correspondientes derivados de ácidos carboxílicos VI, que se presentan p. ej. como dialquil-amidas o ésteres de ácidos carboxílicos, a temperaturas comprendidas entre -80ºC y 20ºC.
Los compuestos del tipo VIII se obtienen llevando a reacción iminas del tipo IV y cetonas del tipo VII, en cada caso sustituidas con radicales R^{3} hasta R^{8}, teniendo R^{3} hasta R^{8} los significados indicados para la fórmula I. Esta reacción se puede llevar a cabo por ejemplo mezclando ambos compuestos en sustancia, sin disolventes y calentando subsiguientemente, o en el seno de un apropiado disolvente tal como etanol, tolueno, diglima o tetradecano a temperaturas de 20ºC hasta 150ºC (c).
Los compuestos de ceto del tipo VIII se reducen en el seno de un apropiado disolvente, tal como p. ej. metanol, THF o una mezcla de THF y agua con NaBH_{4} o con otro agente de reducción apropiado a temperaturas comprendidas entre -30ºC y +40ºC para formar compuestos hidroxílicos del tipo I, pudiendo el compuesto I estar sustituido con los radicales R^{3} hasta R^{8} y teniendo R^{3} hasta R^{8} los significados indicados para la fórmula I (d).
Los compuestos de la fórmula I resultan como mezclas de isómeros después de la reducción antes descrita. Los diversos racematos se pueden separar unos de otros por cristalización fraccionada o mediante cromatografía en columna. Los enantiómeros puros se pueden obtener a partir de los racematos de los compuestos de la fórmula I por cromatografía a través de un material quiral de columna o mediante procedimientos conocidos de la bibliografía con reactivos auxiliares ópticamente activos, tal como se describe p. ej. en J. Org. Chem. 44, 1979, 4.891.
El procedimiento B para la preparación de los compuestos de la fórmula I, está caracterizado porque el compuesto de imina IV no se prepara ni aísla como en el procedimiento A, sino que los compuestos del tipo VIII, sustituidos con los radicales R^{3} hasta R^{8}, se sintetizan en una reacción de tres componentes a partir de cetonas VII, aminas II y aldehídos III. Para ello, estos tres componentes se llevan a reacción en sustancia o en el seno de un apropiado disolvente, tal como etanol, tetradecano o tolueno a temperaturas de 20ºC hasta 150ºC (e). Los compuestos VIII, tal como se describe para el procedimiento A, se reducen para formar los compuestos de la fórmula I (f), pudiendo emplearse los compuestos VIII como cetonas purificadas, pero también como productos brutos a partir de la reacción antes descrita.
El presente invento concierne también a preparados farmacéuticos, los cuales, junto con materiales de vehículo no tóxicos, inertes y farmacéuticamente apropiados, contienen una (o varias) sustancia(s) activa(s) conforme(s) al invento, o constan de una (o varias) sustancia(s) activa(s) conforme(s) al invento, así como a procedimientos para la producción de estos preparados.
Por materiales de vehículo no tóxicos, inertes y farmacéuticamente apropiados han de entenderse agentes diluyentes sólidos, semisólidos o líquidos, farmacéuticamente inocuos, materiales de carga y agentes coadyuvantes de formulación de cualquier tipo, que después de haberse mezclado con la sustancia activa llevan a ésta a una forma apropiada para la administración.
Como formas apropiadas de aplicación de los compuestos conformes al invento entran en consideración por ejemplo tabletas, grageas, cápsulas, píldoras, soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas, eventualmente soluciones inyectables estériles, emulsiones, suspensiones y soluciones no acuosas, aerosoles, rociadas, así como formas de preparación con liberación retardada de la sustancia activa.
Los compuestos terapéuticamente activos deben estar presentes en los preparados farmacéuticos antes expuestos, convenientemente en una concentración de aproximadamente 0,1 hasta 99,0, preferiblemente de 0,5 hasta 70,0 por ciento en peso de la mezcla total.
Las concentraciones de aplicación para soluciones así como aerosoles en forma de rociadas son por regla general de 0,1 a 20, preferiblemente de 0,5 a 5 por ciento en peso.
Los preparados farmacéuticos antes expuestos pueden contener, aparte de las sustancias activas conformes al invento, también otras sustancias activas farmacéuticas.
La producción de los preparados farmacéuticos antes expuestos se efectúa de modo usual según métodos conocidos, p. ej. mediante mezcladura de la (o las) sustancia(s) activa(s) con la (o las) sustancia(s) de vehículo.
Las sustancias activas o los preparados farmacéuticos se pueden aplicar por vía oral, parenteral, intraperitoneal y/o rectal.
Los compuestos del presente invento y sus sales, utilizables p. ej. como agentes hipolipidémicos, se pueden utilizar para la producción de preparados farmacéuticos, que contengan una cantidad eficaz de la sustancia activa juntamente con sustancias de vehículo y que se adecuen para la administración por las vías enteral y parenteral. Preferiblemente, se utilizan tabletas o cápsulas (cápsulas de gelatina) que contienen la sustancia activa en común con agentes diluyentes o materiales de vehículo, p. ej. lactosa, dextrosa, sacarosa (azúcar de caña), manitol, sorbitol, celulosa, diferentes tipos de almidones y/o glicina, y agentes de deslizamiento, tales como tierra silícea, talco, ácido esteárico o sus sales, tales como estearato de magnesio o calcio, y/o polietilenglicol. Las tabletas contienen asimismo agentes aglutinantes tales como carbonato de magnesio, aluminio-silicato de magnesio, almidones, gelatinas, tragacanto, metilcelulosa, carboximetil-celulosa de sodio y/o poli(vinil-pirrolidona) y, caso de que se necesiten, colorantes, sustancias saboreantes y agentes edulcorantes. Las soluciones inyectables son preferiblemente soluciones o suspensiones acuosas isotónicas, que pueden estar esterilizadas y pueden contener sustancias coadyuvantes tales como agentes de conservación, estabilización, humectación y/o emulsionamiento, solubilizantes, sales para la regulación de la presión osmótica y/o sustancias tamponadoras. Los preparados farmacéuticos conformes al invento, que, cuando se desee, pueden contener otras sustancias activas farmacológicamente, se preparan p. ej. mediante convencionales procedimientos de mezcladura-granulación y grageado, y contienen de 0,1% a preferiblemente 80%, con preferencia de alrededor de 5% a alrededor de 65%, de la sustancia activa.
La aplicación por vía oral se efectúa en preparados farmacéuticamente usuales, por ejemplo en forma de tabletas, grageas o cápsulas, que contienen p. ej. por cada dosis diaria de 5 a 1.000 mg, preferiblemente de 20 a 200 mg, de la sustancia activa, en mezcla con un habitual material de vehículo y/o constituyentes, pudiendo administrarse, preferiblemente de una a tres veces por día, dosis individuales de 5 a 200 mg.
Sin embargo, puede ser necesario apartarse de las dosificaciones mencionadas y concretamente en función del tipo y del peso corporal del sujeto que ha de ser tratado, del tipo y de la gravedad de la enfermedad, del tipo del preparado y de la aplicación del medicamento, así como del período de tiempo o intervalo, dentro del cual se efectúe la administración. Así, en algunos casos puede ser suficiente contentarse con menos de la cantidad antes mencionada de sustancia activa, mientras que en otros casos se debe de sobrepasar la cantidad antes indicada de sustancia activa. En establecimiento de la dosificación óptima en cada caso necesaria y del modo de aplicación de las sustancias activas puede efectuarse fácilmente por cualquier experto en la material en virtud de sus conocimientos de la especialidad.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente compatibles constituyen medicamentos ideales para el tratamiento de trastornos en el metabolismo de los lípidos, especialmente de hiperlipidemia. Los compuestos de la fórmula I se adecuan asimismo para influir sobre el nivel de colesterol en suero, así como para la prevención y el tratamiento de fenómenos arterioescleróticos. Los siguientes hallazgos demuestran la actividad farmacológica de los compuestos conformes al invento.
La prueba biológica de los compuestos conformes al invento se efectuó mediante determinación de la inhibición de la ingestión de [^{3}H]-taurocolato en vesículas de membranas de borde velloso del íleon de conejos. El ensayo de inhibición se llevó a cabo de la siguiente manera:
1. Preparación de vesículas de membranas de borde velloso procedentes del íleon de un conejo
La extracción y preparación de vesículas de membranas de borde velloso a partir de las células intestinales del intestino delgado se efectuó con el denominado método de precipitación con Mg^{2+}. Conejos de Nueva Zelanda machos (con un peso corporal de 2 a 2,5 kg) se trataron por inyección intravenosa de 0,5 ml de T61®, una solución acuosa de 2,5 mg de tetracaínaAHCl, 100 mg de embutramida y 25 mg de yoduro de mebezonio. Se extrajo el intestino delgado y se enjuagó con una solución fisiológica de cloruro de sodio enfriada por hielo. Las 7/10 terminales del intestino delgado (medidas en dirección rectal oral, es decir el íleon terminal, que contiene el sistema activo para transporte de ácidos biliares, dependiente de Na^{+}) se utilizaron para la extracción y preparación de las vesículas de membranas de borde velloso. Los intestinos se congelaron dentro de bolsas de material sintético bajo nitrógeno a -80ºC. Para la extracción y preparación de las vesículas de membranas, los intestinos congelados se descongelaron en un baño de agua a 30ºC. La mucosa se retiró por legrado y se suspendió en 60 ml de una mezcla de tampón Tris/HCl 12 mM enfriado por hielo (pH 7,1), manita 300 mM, EGTA 5 mM, 10 mg/l de fluoruro de fenilmetil-sulfonilo, 1 mg/ml del inhibidor de tripsina procedente de habas de soja (32 U/mg), 0,5 ml/l del inhibidor de tripsina procedente de pulmón bovino (193 U/mg) y 5 mg/l de bacitracina. Después de la dilución hasta 300 ml con agua destilada enfriada por hielo se homogeneizó enfriando por hielo con un Ultraturrax (18-Stab, IKA Factoría de Staufen, Alemania) durante 3 minutos con un rendimiento máximo de 75% mediando enfriamiento por hielo. Después de haberse añadido 3 ml de una solución 1 M de MgCl_{2} (concentración final 10 mM) se dejó reposar a 0ºC exactamente durante 1 minuto. Por adición de Mg^{2+} las membranas celulares se agregan y precipitan con excepción de las membranas de borde velloso. Después de una centrifugación durante 15 minutos a 3.000 x g (5.000 rpm, rotor SS-34) el precipitado se desecha y el material sobrenadante, que contiene las membranas de borde velloso, se centrifuga durante 30 minutos a 48.000 x g (20.000 rpm, rotor SS-34). El material sobrenadante se desechó, y el precipitado se volvió a homogeneizar en 60 ml de una mezcla de tampón Tris/HCl 12 mM (pH 7,1), manita 60 mM y EGTA 5 mM con un homogeneizador Potter Elvejhem (Braun, Melsungen, 900 rpm., 10 carreras). Después de la adición de 0,1 ml de una solución 1 M de MgCl_{2} y de un período de tiempo de incubación de 15 minutos a 0ºC, se centrifugó de nuevo durante 15 minutos a
3.000 x g. El material sobrenadante fue centrifugado a continuación de nuevo durante 30 minutos a 48.000 x g (20.000 rpm, rotor SS-34). El precipitado se recogió en 30 ml de una mezcla de tampón Tris/Hepes 10 mM (pH 7,4) y manita 300 mM, y se volvió a suspender homogéneamente a 1.000 rpm por 20 carreras en un homogeneizador Potter Elvejhem a 1.000 rpm. Después de centrifugación durante 30 minutos a 48.000 x g (20.000 rpm, rotor SS-34) el precipitado se recogió en 0,5 hasta 2 ml de una mezcla de tampón Tris/Hepes (pH 7,4) y manita 280 mM (concentración final 20 mg/ml) y se volvió a suspender con ayuda de una jeringa de tuberculina con una aguja de calibre 27. Las vesículas, o bien fueron utilizadas inmediatamente después de la extracción y preparación para investigaciones de transporte, o bien se conservaron en nitrógeno líquido a -196ºC en porciones de 4 mg.
2. Inhibición de la absorción de [^{3}H]taurocolato dependiente de Na^{+} en vesículas de membranas de borde velloso del íleon
La absorción de substratos en las vesículas de membranas de borde velloso precedentemente descritas se determinó mediante la denominada técnica de filtración por membranas. Se pipetearon 10 \mul de la suspensión de vesículas (100 \mug de proteína) en forma de gotas junto a la pared de un tubito de incubación de poliestireno (11 x 70 mm), que contenía el medio de incubación con los correspondientes ligandos (90 \mul). El medio de incubación contenía 0,75 \mul = 0,75 \muCi [^{3}H(G)]-taurocolato (actividad específica: 2,1 Ci/mmol), 0,5 \mul de taurocolato 10 mM, 8,75 \mul de tampón para transporte de sodio (Tris/Hepes 10 mM, (pH 7,4), manita 100 mM y NaCl 100 mM) (T de Na-T) o 8,75 \mul de tampón para transporte de potasio (Tris/Hepes 10 mM, (pH 7,4), manita 100 mM y KCl 100 mM) (T de K-T) y 80 \mul de la correspondiente solución de inhibidor, disuelta, dependiendo del experimento, en tampón T de Na-T o tampón T de K-T. El medio de incubación fue filtrado a través de un filtro de membrana de poli(fluoruro de vinilideno) (SYHV, LO 4NS, 0,45 \mum, 4 mm de \diameter, Millipore, Eschborn, Alemania). Mediante mezcladura de las vesículas con el medio de incubación se inició la medición del transporte. La concentración de taurocolato en la tanda de incubación fue de 50 \muM. Después del deseado período de tiempo de incubación (usualmente 1 minuto) se detuvo el transporte por adición de una solución de 1 ml de una solución de interrupción enfriada por hielo (Tris/Hepes 10 mM (pH 7,4) y KCl 150 mM). La mezcla resultante se filtró con succión inmediatamente con un vacío de 25 a 35 mbar a través de un filtro de membrana a base de nitrato de celulosa (ME 25, 0,45 \mum, diámetro 25 mm, Schleicher & Schuell, Dassell, Alemania). El filtro se lavó ulteriormente con 5 ml de una solución de interrupción enfriada por hielo.
Para la medición de la absorción del taurocolato marcado radiactivamente, el filtro de membrana se disolvió con 4 ml del agente escintilador Quickszint 361 (Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt, Alemania) y se midió la radiactividad mediante medición de la escintilación en líquido en un aparato de medición TriCarb 2.500 (Canberra Packard GmbH, Frankfurt, Alemania). Los valores medidos se obtuvieron después de calibración del aparato con ayuda de muestras patrones y después de haber corregido la quimioluminiscencia eventualmente presente expresada en dpm (descomposiciones por minuto).
Los valores testigos se determinaron en cada caso en el T de Na-T y el T de K-T. La diferencia entre las absorciones en el T de Na-T y el T de K-T dio la porción de transporte dependiente de Na^{+}. Como CI_{50} de Na^{+} se designó la concentración del inhibidor con la que se había inhibido en un 50% - referido al testigo - la porción de transporte dependiente de Na^{+}.
Los datos farmacológicos abarcan una serie de ensayos, en los cuales se investigó la interacción de los compuestos conformes al invento con el sistema intestinal de transporte de ácidos biliares en el intestino delgado terminal. Los resultados están recopilados en la Tabla 1.
La Tabla 1 muestra los valores medidos de la inhibición de la absorción de [^{3}H]-taurocolato en vesículas de membranas de borde velloso del íleon de conejos. Se indican los cocientes a partir de los valores de CI_{50Na} de la sustancia de referencia como tauroquenodesoxicolato (TCDC) y la respectiva sustancia de ensayo.
TABLA 1
4
Los subsiguientes Ejemplos sirven para explicar el invento con mayor detalle, sin limitarlo a los productos ni a las formas de realización que se describen en los Ejemplos.
Ejemplo 1
a.
5
A una solución de 25 g (266 mmol) de 2-amino-piridina y 40 g (265 mmol) de 3-nitro-benzaldehído en 300 ml de tolueno se le añadieron 0,7 g de ácido p-tolueno-sulfónico y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 h. Después del enfriamiento, la mitad del disolvente se eliminó en vacío y se dejó reposar durante una noche. El precipitado resultante se filtró con succión, se lavó con tolueno frío y se secó en vacío. Mediante subsiguiente recristalización en una mezcla de n-heptano y éster etílico de ácido acético 2:1 se obtuvieron 48,8 g (81%) de la imina.
C_{12}H_{9}N_{3}O_{2} (227,2) MS (FAB) 228,2 M+H^{+}
b.
6
A una solución de 50 g (0,54 mol) de 2-picolina en 770 ml de tetrahidrofurano se le añadieron gota a gota a -55ºC 250 ml de n-butil-litio (al 15% en hexano) y se agitó durante 10 min. A continuación se calentó a 0ºC y después de otros 30 min se enfrió a -55ºC. Seguidamente se añadió gota a gota lentamente una solución de 77 g (0,52 mol) de N,N-dimetil-benzamida en 570 ml de tetrahidrofurano. Después de la adición, se calentó a la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Después de la adición de 500 ml de agua y 35 ml de HCl concentrado, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo 2 veces con éster etílico de ácido acético. Después de haber secado sobre MgSO_{4} se concentró en vacío y el residuo se destiló en alto vacío. Punto de ebullición: 134-136ºC/0,3 mbar. Rendimiento: 47,5 g (47%) de la cetona.
C_{13}H_{11}NO (197,2) MS (FAB) 198,1 M+H^{+}
c.
7
Se mezclaron bien 5,8 g (25,5 mmol) de la imina del Ejemplo 1a y 5,0 g (25,4 mmol) de la cetona del Ejemplo 1b y se calentaron sobre un baño de vapor. Después de aproximadamente 20 min comenzó a fundir la mezcla y cristalizó al seguirse calentando. Después del enfriamiento, el residuo se calentó a ebullición en 200 ml de acetato de etilo, se enfrió, el precipitado se filtró con succión y se secó en vacío. Rendimiento 6,7 g (62%)
C_{25}H_{20}N_{4}O_{3} (424,2) MS (FAB) 425,2 M+H^{+}
d.
8
Se disolvieron 3,0 mg (7,1 mmol) del compuesto de ceto del Ejemplo 1c en 50 ml de una mezcla de THF y agua 10:1, se mezcló con 1,35 g (35,7 mmol) de borohidruro de sodio y se agitó durante 1 h a la temperatura ambiente. Se llevó a pH 1 con HCl 2 N y se agitó durante 30 min a 50ºC. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción ajustó a carácter básico con NaOH 2 N y se extrajo 2 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice con una mezcla de n-heptano y acetato de etilo 6:4. Con ello se obtuvieron 2 compuestos racémicos como producto.
1ª fracción: 1,26 g (42%) de racemato apolar
C_{25}H_{22}N_{4}O_{3} (426,2) MS (FAB) 427,2 M+H^{+}
2ª fracción: 1,15 g (38%) de racemato polar
C_{25}H_{22}N_{4}O_{3} (426,2) MS (FAB) 427,2 M+H^{+}
e.
9
Se separaron en los enantiómeros, mediante HPLC preparativa, 50 mg del racemato apolar procedente del Ejemplo 1d. La separación se efectuó a través de una columna con CSP Chiralpak (entidad Daicel, Düsseldorf) con una mezcla de n-hexano y 2-propanol 50:10 + 0,1% de dietilamina como agente de elución. Como 1ª fracción se obtuvieron 20 mg del enantiómero (-) y como 2ª fracción 20 mg del enantiómero (+).
f.
10
Se disolvieron 1,0 g (2,34 mmol) del racemato apolar procedente del Ejemplo 1d en 200 ml de metanol, y se hidrogenaron a temperatura ambiente con aproximadamente 20 mg de Pd/C al 10% durante 3 h bajo una atmósfera de H_{2}. Se separó por filtración con respecto del catalizador y la solución se concentró por evaporación. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y n-heptano 4:1. Rendimiento: 680 mg (73%) del compuesto amínico.
C_{25}H_{24}N_{4}O (396,2) MS (FAB) 397,3 M+H^{+}
g.
A partir de 2,0 g (4,69 mmol) del racemato polar procedente del Ejemplo 1d, se obtuvieron, de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1f, 1,2 g (65%) del correspondiente compuesto amínico.
C_{25}H_{24}N_{4}O (396,2) MS (FAB) 397,2 M+H^{+}
\newpage
Ejemplo 2
a.
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11 
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Se disolvieron en 1 l de etanol 78,8 g (0,4 mol) de la cetona procedente del Ejemplo 1b, 37,6 g (0,4 mol) de 2-amino-piridina y 21,2 g (0,4 mol) de benzaldehído y se calentaron a reflujo durante 1,5 h mediando buena agitación. A continuación de ello se siguió agitando durante 4 h y se dejó reposar durante una noche. El precipitado se filtró con succión, se lavó con un poco de etanol y se secó en vacío. Rendimiento 134 g (88%).
C_{25}H_{21}N_{3}O (379,2) MS (FAB) 380,1 M+H^{+}
b.
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12 
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Se suspendieron 56,9 g (0,15 mol) de la cetona procedente del Ejemplo 2a en 1 l de metanol y se añadieron lentamente y en porciones a 60 g de NaBH_{4} en 100 ml de agua, con un aumento de la temperatura desde 22ºC a 34ºC. El alcohol se eliminó en vacío, el residuo se mezcló con aproximadamente 200 ml de agua y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron y concentraron por evaporación. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice con una mezcla de n-heptano y acetato de etilo 2:1. Se obtuvieron dos compuestos racémicos.
1ª fracción: 43 g (75%) del racemato apolar
C_{25}H_{23}N_{3}O (381) MS (FAB) 382 M+H^{+}
2ª fracción: 14 g (24%) del racemato polar
C_{25}H_{23}N_{3}O (381) MS (FAB) 382 M+H^{+}
\newpage
c.
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13 
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Se desdoblaron 100 mg del racemato apolar procedente del Ejemplo 2b de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1e. Con una mezcla de n-hexano y 2-propanol 25:10 + 0,1% de dietilamina como agente eluyente, se obtuvieron como 1ª fracción 40 mg del enantiómero (-) y como 2ª fracción 30 mg del enantiómero (+).
Ejemplo 4 
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14 
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El racemato apolar del Ejemplo 48 presentado en la Tabla 2 se preparó análogamente al Ejemplo 2, se disolvieron 160 mg (0,36 mmol) de este éster metílico en 20 ml de etanol, se mezclaron con 1,6 ml de una solución acuosa 2 N de NaOH y se agitaron durante 40 h a la temperatura ambiente. Después de ello, el disolvente se eliminó completamente, el residuo se disolvió en agua y la solución se ajustó a pH 6,5 con ácido clorhídrico 2 N. Se extrajo 2 veces, cada vez con 50 ml de acetato de etilo, las fases orgánicas se secaron y concentraron. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice con una mezcla de n-heptano y acetato de etilo 1:1 proporcionó 110 mg (71%) del producto.
C_{27}H_{24}N_{2}O_{3} (424,2) FAB 425,2 M+H^{+}
Partiendo de los correspondientes compuestos de partida se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos de las Tablas 1 a 5 análogamente a los procedimientos descritos para los Ejemplos 1 a 4.
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
Ejemplo 97
28
Se disolvieron 300 mg (0,76 mmol) del compuesto amínico del Ejemplo 63 en 10 ml de piridina, se mezclaron con 75 \mul (0,80 mmol) de anhídrido de ácido acético y 5 mg de dimetil-amino-piridina y se agitaron durante 2 h a la temperatura ambiente. Después de ello se añadieron 30 ml de agua y se extrajeron 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron y concentraron. La cromatografía en gel de sílice con una mezcla de n-heptano y acetato de etilo 4:1 proporcionó 200 mg (60%) del producto.
C_{27}H_{26}N_{4}O_{2} (438,2) MS (FAB) 439,2 M+H^{+}
Ejemplo 98
29
Por analogía al Ejemplo 97, mediando utilización de cloruro de ácido piválico, se obtuvo el compuesto antes indicado.
C_{30}H_{32}N_{4}O_{2} (480,3) MS (FAB) 481,3 M+H^{+}
Ejemplo 99
30
Se dispusieron previamente 1,99 g (0,005 mol) del Ejemplo 67 y 1 g de carbonato de potasio pulverizado en 50 ml de dimetilformamida. A la solución se le añadieron 0,7 ml (0,006 mol) de éster etílico de ácido bromoacético y se calentaron a reflujo durante 6 h. A continuación, se concentró en vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice con una mezcla de n-heptano y acetato de etilo 2:1. Rendimiento 1,94 g (80%)
C_{29}H_{29}N_{3}O_{4} (483) MS (FAB) 484 M+H^{+}
Ejemplo 100 
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31 
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El compuesto del Ejemplo 100 se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 99 según el procedimiento descrito para el Ejemplo 4.
C_{27}H_{25}N_{3}O_{4} (455) MS (FAB) 456 M+H^{+}
Ejemplo 101 
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32
Se calentaron a 90-95ºC (masa fundida) en un baño de aceite 1,99 g (0,005 mol) del compuesto del Ejemplo 67 y 8,8 g (0,1 mol) de carbonato de etileno. A esta temperatura se añadieron 0,14 g (0,001 mol) de carbonato de potasio y se agitó durante 5 h. Después del enfriamiento, la solución obtenida se filtró y se concentró en vacío. La cromatografía sobre gel de sílice con una mezcla de n-heptano y acetato de etilo 1:1 proporcionó 1,5 g (68%) del producto.
C_{27}H_{27}N_{3}O_{3} (441) MS FAB 442 M+H^{+}
Ejemplo 102 
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33 
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El compuesto del Ejemplo 102 se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo 71 análogamente al procedimiento descrito para el Ejemplo 101.
C_{27}H_{27}N_{3}O_{3} (441) MS (FAB) 442 M+H^{+}
Ejemplo 103 
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34 
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A una solución de 1,83 g (12 mmol) de benciloxietanol y 3,67 g (14 mmol) de trifenilfosfina en 100 ml de THF seco se le añadieron bajo argón 4,04 g (20 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo y a continuación se añadieron 3,97 g (10 mmol) del compuesto del Ejemplo 71. Después de haber agitado durante una noche, el disolvente se eliminó y se disolvió nuevamente en acetato de etilo. Esta solución se extrajo por agitación 2 veces con una solución de Na_{2}CO_{3}, luego se secó y se concentró. La cromatografía en gel de sílice proporcionó 3,85 g (72%) del producto.
C_{34}H_{33}N_{3}O_{3} (531,1) MS (FAB) 532 M+H^{+}
35
36
37
38
39
40
41
42
43

Claims (11)

1. Derivados de propanolamina de la fórmula I
44
en la que significan
R^{1} y R^{2},
independientemente uno de otro, cicloalquilo con 3-8 átomos de C en el anillo, fenilo, naftilo, fenantrilo, piridilo, tienilo, furilo, pirimidilo, indolilo, tiazolilo, imidazolilo, cumarinilo, ftaliminilo, quinoílo, piperazinilo, tetrazolilo, triazolilo, oxazolilo o sus derivados condensados con tieno, piridino o benzo, pudiendo el anillo de cicloalquilo, el radical aromático o el radical heteroaromático estar sustituidos de una a tres veces con fluoro, cloro, bromo, yodo, OH, CF_{3}, -NO_{2}, CN, alcoxi (C_{1}-C_{8}), alquilo (C_{1}-C_{8}), NH_{2}, -NH-R^{9}, -N(R^{9})R^{10}, -CHO, -COOH, -COOR^{11}, -(C=O)-R^{12}, alquil (C_{1}-C_{6})-OH, alquil (C_{1}-C_{6})(-OH)-fenilo, alquil (C_{1}-C_{6})-CF_{3}, alquil (C_{1}-C_{6})-NO_{2}, alquil (C_{1}-C_{6})-CN, alquil (C_{1}-C_{6})-NH_{2}, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-R^{9}, alquil (C_{1}-C_{6})-N(R^{9})R^{10}, alquil (C_{1}-C_{6})-CHO, alquil (C_{1}-C_{6})-COOH, alquil (C_{1}-C_{6})-COOR^{11}, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-R^{12}, -O-alquil (C_{1}-C_{6})-OH, -O-alquil (C_{1}-C_{6})-CF_{3}, -O-alquil (C_{1}-C_{6})-NO_{2}, -O-alquil (C_{1}-C_{6})-CN, -O-alquil (C_{1}-C_{6})-NH_{2}, -O-alquil (C_{1}-C_{6})-NH-R^{9}, -O-alquil (C_{1}-C_{6})-N(R^{9})R^{10}, -O-alquil (C_{1}-C_{6})-CHO, -O-alquil (C_{1}-C_{6})-COOH, -O-alquil (C_{1}-C_{6})-COOR^{11}, -O-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-R^{12}, -N-SO_{3}H, -SO_{2}-CH_{3}, -O-alquil (C_{1}-C_{6})-O-alquil (C_{1}-C_{6})-fenilo, pudiendo en los radicales alquilo uno (o varios) átomo(s) de hidrógeno estar reemplazados por fluoro;
R^{3} hasta R^{8}, independientemente unos de otros,
\quad
hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, yodo, OH, CF_{3}, -NO_{2}, CN, alcoxi (C_{1}-C_{8}), alquilo (C_{1}-C_{8}), NH_{2}, -NH-R^{9}, -N(R^{9})R^{10}, -CHO, -COOH, -COOR^{11}, -(C=O)-R^{12}, pudiendo en los radicales alquilo uno (o varios) átomo(s) de hidrógeno estar reemplazados por fluoro;
R^{9} hasta R^{12}, independientemente unos de otros,
\quad
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8});
X
CH, NH;
Y
CH, NH;
con la condición de que los radicales R^{1}, R^{2}, X e Y no han de tener al mismo tiempo los siguientes significados
R^{1}
fenilo, incluido fenilo sustituido;
R^{2}
fenilo, incluido fenilo sustituido;
X
CH;
Y
CH;
así como sus sales por adición de ácidos fisiológicamente compatibles.
2. Compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1, caracterizados porque en esta fórmula significan
R^{1} y R^{2}
independientemente uno de otro, cicloalquilo con 3-8 átomos de C en el anillo, fenilo, naftilo, tienilo, furilo, pirimidilo, tiazolilo, imidazolilo, ftaliminilo, quinoílo, piperazinilo, tetrazolilo, triazolilo, oxazolilo o sus derivados condensados con benzo, pudiendo el anillo de cicloalquilo, el radical aromático o el radical heteroaromático estar sustituido de una a tres veces con fluoro, cloro, bromo, OH, CF_{3}, -NO_{2}, CN, alcoxi (C_{1}-C_{8}), alquilo (C_{1}-C_{8}), NH_{2}, -NH-R^{9}, -N(R^{9})R^{10}, -COOH, -COOR^{11}, -(C=O)-R^{12},pudiendo en los radicales alquilo uno (o varios) átomo(s) de hidrógeno estar reemplazado(s) por fluoro;
R^{3} hasta R^{8}, independientemente unos de otros,
\quad
hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, yodo, OH, CF_{3}, -NO_{2}, CN, alcoxi (C_{1}-C_{8}), alquilo (C_{1}-C_{8}), NH_{2}, -NH-R^{9}, -N(R^{9})R^{10}, -CHO, -COOH, -COOR^{11}, -(C=O)-R^{12}, pudiendo en los radicales alquilo uno (o varios) átomo(s) de hidrógeno estar reemplazado(s) por fluoro;
R^{9} hasta R^{12}, independientemente unos de otros,
\quad
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8});
X
CH;
Y
NH;
con la condición de que los radicales R^{1}, R^{2}, X e Y no han de tener al mismo tiempo los siguientes significados
R^{1}
fenilo, incluido fenilo sustituido;
R^{2}
fenilo, incluido fenilo sustituido;
X
CH;
Y
CH;
así como sus sales por adición de ácidos fisiológicamente compatibles.
3. Compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque en ella significan:
R^{1}
piridilo, pirimidinilo, tienilo, tiazolilo, pudiendo el radical heteroaromático estar sustituido de una a tres veces con fluoro, cloro, bromo, yodo, OH, CF_{3}, -NO_{2}, CN, alcoxi (C_{1}-C_{8}), alquilo (C_{1}-C_{8}), NH_{2}, -NH-R^{9}, -N(R^{9})R^{10}, -CHO, -COOH, -COOR^{11}, -(C=O)-R^{12};
R^{2}
fenilo, pudiendo el radical aromático estar sustituido de una a tres veces con fluoro, cloro. bromo, OH, CF_{3}, -NO_{2}, CN, alcoxi (C_{1}-C_{8}), alquilo (C_{1}-C_{8}), NH_{2}, -NH-R^{9}, -N(R^{9})R^{10}, -COOH, -COOR^{11}, -(C=O)-R^{12};
R^{3} hasta R^{8}, independientemente unos de otros,
\quad
hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, yodo, OH, CF_{3}, -NO_{2}, CN, alcoxi (C_{1}-C_{8}), alquilo (C_{1}-C_{8}), NH_{2}, -NH-R^{9}, -N(R^{9})R^{10}, -CHO, -COOH, -COOR^{11}, -(C=O)-R^{12}, pudiendo en los radicales alquilo uno (o varios) átomo(s) de hidrógeno estar reemplazado(s) por fluoro;
R^{9} hasta R^{12}, independientemente unos de otros,
\quad
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8});
X
CH;
Y
NH;
así como sus sales fisiológicamente compatibles.
4. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula I, según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque de acuerdo con el siguiente esquema de fórmulas
45
a)
una imina de la fórmula IV, en la que R^{1} y R^{2} tienen los significados indicados para la fórmula I, se prepara por reacción de una amina de la fórmula II con un aldehído de la fórmula III, y
b)
un compuesto de ceto de la fórmula VII en la que X, Y y R^{3} hasta R^{8} tienen los significados indicados para la fórmula I, se prepara por reacción de un compuesto de la fórmula V con un compuesto de la fórmula VI, y
c)
un compuesto de la fórmula VIII en la que X, Y y R^{1} hasta R^{8} tienen los significados indicados para la fórmula I, se prepara por reacción de un compuesto de la fórmula IV con un compuesto de la fórmula VII, y
d)
el compuesto de la fórmula VIII se reduce en el seno de un apropiado disolvente a una temperatura de -30ºC hasta +40ºC con un agente de reducción apropiado para formar un compuesto de la fórmula I.
5. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque de acuerdo con el siguiente esquema de fórmulas
46
e)
los compuestos de las fórmulas II, III y VII se hacen reaccionar en el seno de un apropiado disolvente a una temperatura de 20ºC hasta 250ºC para dar un compuesto de la fórmula VIII y
f)
el compuesto de la fórmula VIII se reduce en el seno de un disolvente apropiado a una temperatura de -30ºC hasta +40ºC con un agente de reducción apropiado para formar un compuesto de la fórmula I.
6. Medicamentos, que contienen uno o varios de los compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3.
7. Medicamentos, que contienen uno o varios de los compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 y una o varias sustancias activas hipolipidémicas.
8. Procedimiento para la preparación de un medicamento que contiene uno o varios de los compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la sustancia activa se mezcla con un vehículo farmacéuticamente apropiado y esta mezcla se lleva a una forma apropiada para la administración.
9. Utilización de los compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la hiperlipidemia.
10. Utilización de los compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento destinado a influir sobre el nivel de colesterol en suero.
11. Utilización de los compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención de fenómenos arterioescleróticos.
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