JPH10291992A - （９ｒ）−光学活性体の製造方法及びその中間体 - Google Patents
（９ｒ）−光学活性体の製造方法及びその中間体Info
- Publication number
- JPH10291992A JPH10291992A JP9103466A JP10346697A JPH10291992A JP H10291992 A JPH10291992 A JP H10291992A JP 9103466 A JP9103466 A JP 9103466A JP 10346697 A JP10346697 A JP 10346697A JP H10291992 A JPH10291992 A JP H10291992A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- general formula
- alkyl
- compound
- azepine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】心不全予防・治療剤として有効な９位のアルキ
ル基がＲ配位であるパーヒドロチアゾロ［３，２−ａ］
アゼピン誘導体の効率のよい製造方法および新規な中間
体を提供する。 【解決手段】一般式 【化１】 （式中Ｒ1およびＲ2は互いに同一又は相異なり置換基を
有していてもよい直鎖又は分子低級アルキル基、置換基
を有していてもよいシクロアルキル基、直鎖又は分子低
級アルキルシリル基、置換基を有していてもよいフェナ
シル基、ビニル基又はアリル基を意味する。）を出発物
質として下記一般式 【化２】 （式中Ｒ2は前記を意味し、Ｒ3は低級アルキル基を、Ｒ
5は水素原子、置換基を有していてもよい直鎖又は分子
低級アルキル基、直鎖又は分子低級アルキルシリル基又
はアリル基を意味する。）を経由する製造方法。
ル基がＲ配位であるパーヒドロチアゾロ［３，２−ａ］
アゼピン誘導体の効率のよい製造方法および新規な中間
体を提供する。 【解決手段】一般式 【化１】 （式中Ｒ1およびＲ2は互いに同一又は相異なり置換基を
有していてもよい直鎖又は分子低級アルキル基、置換基
を有していてもよいシクロアルキル基、直鎖又は分子低
級アルキルシリル基、置換基を有していてもよいフェナ
シル基、ビニル基又はアリル基を意味する。）を出発物
質として下記一般式 【化２】 （式中Ｒ2は前記を意味し、Ｒ3は低級アルキル基を、Ｒ
5は水素原子、置換基を有していてもよい直鎖又は分子
低級アルキル基、直鎖又は分子低級アルキルシリル基又
はアリル基を意味する。）を経由する製造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、工業的に有用な光
学活性な置換チアゾロ［３，２−ａ］アゼピン誘導体の
新規な製造方法に関する。更に詳しくは、９位にＲ配位
の置換基を有する光学活性なチアゾロ［３，２−ａ］パ
ーヒドロアゼピン誘導体の新規な製造方法に関する。
学活性な置換チアゾロ［３，２−ａ］アゼピン誘導体の
新規な製造方法に関する。更に詳しくは、９位にＲ配位
の置換基を有する光学活性なチアゾロ［３，２−ａ］パ
ーヒドロアゼピン誘導体の新規な製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、心不全治療剤として新たに、心房
性ナトリウム利尿ペプチド分解酵素（Ｎｅｕｔｒａｌ
Ｅｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ：ＮＥＰ−２４，１１ 以
下、ＮＥＰと略記する。）およびアンジオテンシンＩ変
換酵素（以下、ＡＣＥと略記する。）阻害剤が注目され
てきている。心房性ナトリウムリ利尿ペプチド（Ａｒｔ
ｅｒｉａｌ ＮａｔｒｉｕｒｅｔｉｃＰｅｐｔｉｄｅ：
以下、ＡＮＰと略記する。）は生体内に存在するホルモ
ンで、強力な水・ナトリウム利尿作用および血管拡張作
用などを示すほか、交感神経抑制によるノルエピネフリ
ン遊離抑制作用、腎からのレニン分泌抑制作用、副腎か
らのアルドステロン分泌抑制作用、さらには、静脈にお
ける水透過性を亢進させることによる灌流低下作用など
も示す。これらのＡＮＰの作用は、前負荷の上昇を伴う
鬱血性心不全患者に好ましく、さらに高血圧症の治療に
も好ましい作用であると考えられている。しかし、ＡＮ
Ｐはペプチドであるため、経口投与が不可能な上に、代
謝的安定性も低く、臨床での使用は急性期に限られてい
る。また、長期投与による作用の減弱化も報告されてお
り、その使用には注意が必要である。そこで、ＡＮＰの
上記の特徴をふまえ、経口投与型のＡＮＰ関連製剤とし
て注目を集めてきたのが、先に述べたＡＮＰ分解酵素阻
害剤（以下、ＮＥＰ阻害剤と略記する。）である。ＮＥ
Ｐ阻害剤は心不全患者への投与により血中ＡＮＰ濃度を
上昇させ、ナトリウム利尿作用を示すことが報告されて
いる。しかしながら、既存のＮＥＰ阻害剤の心血行動態
に対する作用は軽微であり、その前負荷および後負荷軽
減作用は明確ではない。一方、血管拡張薬の一つである
ＡＣＥ阻害剤は、心不全の憎悪因子であるアンジオテン
シンＩＩ（以下、ＡＴ−ＩＩと略記する。）の生成を抑
制することにより、慢性心不全に対し、ＮＹＨＡ重症度
の有為な改善と運動耐容能の向上を示し、延命効果も含
めその有用性が証明されている。しかし、既存のＡＣＥ
阻害剤の有効率は必ずしも高いものではなく、個々の患
者により、その効果のばらつきは大きい。また、低血圧
症を起こすなどの副作用を有するため、腎機能低下患者
ではその投与が制限されている。以上述べたように、Ｎ
ＥＰ阻害剤およびＡＣＥ阻害剤は心不全治療薬として注
目されているが、既存のＮＥＰ阻害剤およびＡＣＥ阻害
剤はいずれも有用性の点で限界がある。そこで、両阻害
剤の長所を合わせ持つ薬剤の研究が盛んになっている。
性ナトリウム利尿ペプチド分解酵素（Ｎｅｕｔｒａｌ
Ｅｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ：ＮＥＰ−２４，１１ 以
下、ＮＥＰと略記する。）およびアンジオテンシンＩ変
換酵素（以下、ＡＣＥと略記する。）阻害剤が注目され
てきている。心房性ナトリウムリ利尿ペプチド（Ａｒｔ
ｅｒｉａｌ ＮａｔｒｉｕｒｅｔｉｃＰｅｐｔｉｄｅ：
以下、ＡＮＰと略記する。）は生体内に存在するホルモ
ンで、強力な水・ナトリウム利尿作用および血管拡張作
用などを示すほか、交感神経抑制によるノルエピネフリ
ン遊離抑制作用、腎からのレニン分泌抑制作用、副腎か
らのアルドステロン分泌抑制作用、さらには、静脈にお
ける水透過性を亢進させることによる灌流低下作用など
も示す。これらのＡＮＰの作用は、前負荷の上昇を伴う
鬱血性心不全患者に好ましく、さらに高血圧症の治療に
も好ましい作用であると考えられている。しかし、ＡＮ
Ｐはペプチドであるため、経口投与が不可能な上に、代
謝的安定性も低く、臨床での使用は急性期に限られてい
る。また、長期投与による作用の減弱化も報告されてお
り、その使用には注意が必要である。そこで、ＡＮＰの
上記の特徴をふまえ、経口投与型のＡＮＰ関連製剤とし
て注目を集めてきたのが、先に述べたＡＮＰ分解酵素阻
害剤（以下、ＮＥＰ阻害剤と略記する。）である。ＮＥ
Ｐ阻害剤は心不全患者への投与により血中ＡＮＰ濃度を
上昇させ、ナトリウム利尿作用を示すことが報告されて
いる。しかしながら、既存のＮＥＰ阻害剤の心血行動態
に対する作用は軽微であり、その前負荷および後負荷軽
減作用は明確ではない。一方、血管拡張薬の一つである
ＡＣＥ阻害剤は、心不全の憎悪因子であるアンジオテン
シンＩＩ（以下、ＡＴ−ＩＩと略記する。）の生成を抑
制することにより、慢性心不全に対し、ＮＹＨＡ重症度
の有為な改善と運動耐容能の向上を示し、延命効果も含
めその有用性が証明されている。しかし、既存のＡＣＥ
阻害剤の有効率は必ずしも高いものではなく、個々の患
者により、その効果のばらつきは大きい。また、低血圧
症を起こすなどの副作用を有するため、腎機能低下患者
ではその投与が制限されている。以上述べたように、Ｎ
ＥＰ阻害剤およびＡＣＥ阻害剤は心不全治療薬として注
目されているが、既存のＮＥＰ阻害剤およびＡＣＥ阻害
剤はいずれも有用性の点で限界がある。そこで、両阻害
剤の長所を合わせ持つ薬剤の研究が盛んになっている。
【０００３】ＷＯ９６／０２５４９Ａ１には上記両阻害
剤の長所を合わせ持ち、経口投与が可能で、且つ代謝的
安定性も良好であり、心不全や高血圧症に対して極めて
優れて有効性が期待される化合物として、一般式（Ａ）
剤の長所を合わせ持ち、経口投与が可能で、且つ代謝的
安定性も良好であり、心不全や高血圧症に対して極めて
優れて有効性が期待される化合物として、一般式（Ａ）
【０００４】
【化６８】
【０００５】（式中、Ｒ21は水素原子又はチオール基の
保護基を意味する。Ｒ22は水素原子、低級アルキル基、
置換基を有していてもよいヘテロアリール基、低級アル
コキシ基、低級アルキルチオ基を意味する。Ｒ23、
Ｒ24、およびＲ25は同一又は相異なる水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、置
換基を有していてもよいアリール基、置換基を有してい
てもよいヘテロアリール基を意味する。また、Ｒ23、Ｒ
24又はＲ25は、それらが結合している炭素原子と一緒に
なって、環を形成していてもよい。但し、Ｒ23、Ｒ24、
およびＲ25がいずれも水素原子である場合は除くものと
する。Ｒ26およびＲ27は同一又は相異なる水素原子、低
級アルキル基を意味する。Ｒ28は水素原子又はカルボキ
シル基の保護基を意味する。ｎ、ｍは独立して０又は
１、２を意味する。）で示される化合物群が開示されて
いる。なかでも一般式（Ａ’）
保護基を意味する。Ｒ22は水素原子、低級アルキル基、
置換基を有していてもよいヘテロアリール基、低級アル
コキシ基、低級アルキルチオ基を意味する。Ｒ23、
Ｒ24、およびＲ25は同一又は相異なる水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、置
換基を有していてもよいアリール基、置換基を有してい
てもよいヘテロアリール基を意味する。また、Ｒ23、Ｒ
24又はＲ25は、それらが結合している炭素原子と一緒に
なって、環を形成していてもよい。但し、Ｒ23、Ｒ24、
およびＲ25がいずれも水素原子である場合は除くものと
する。Ｒ26およびＲ27は同一又は相異なる水素原子、低
級アルキル基を意味する。Ｒ28は水素原子又はカルボキ
シル基の保護基を意味する。ｎ、ｍは独立して０又は
１、２を意味する。）で示される化合物群が開示されて
いる。なかでも一般式（Ａ’）
【０００６】
【化６９】
【０００７】（式中、Ｒ30は水素原子又はチオール基の
保護基を、Ｒ31は低級アルキル基を、Ｒ32は水素原子又
はカルボキシル基の保護基を意味する。）で表される化
合物群がより優れた効果を発揮することが開示されてい
る。この一般式（Ａ’）を有する化合物の基本的な合成
法は、環状のアミン化合物（Ｂ）
保護基を、Ｒ31は低級アルキル基を、Ｒ32は水素原子又
はカルボキシル基の保護基を意味する。）で表される化
合物群がより優れた効果を発揮することが開示されてい
る。この一般式（Ａ’）を有する化合物の基本的な合成
法は、環状のアミン化合物（Ｂ）
【０００８】
【化７０】
【０００９】（式中、Ｒ31およびＲ32は前記を意味す
る。）と側鎖の部分に相当する一般式（Ｃ）
る。）と側鎖の部分に相当する一般式（Ｃ）
【００１０】
【化７１】
【００１１】（式中、Ｒ33はチオール基の保護基を意味
する。）で表されるチオール基が保護された（２Ｓ，３
Ｓ）−２−メルカプト−３−メチルペンタン酸との縮合
反応である。ＷＯ９６／０２５４９Ａ１では置換基Ｒ31
のＲ配位およびＳ配位の化合物は縮合後それぞれの光学
活性体に分離されている。また環状アミン化合物（Ｂ）
における９位の置換基Ｒ31のＳ配位およびＲ配位の光学
活性体についても若干開示されている。しかし、何れの
方法にせよ、ＷＯ９６／０２５４９Ａ１に開示されてい
る方法はＲ体に比べＳ体の方の生成比率が高いので、Ｒ
体が必要な場合には有利な方法とは言えない。また、好
ましい化合物の側鎖部分に相当するチオール基が保護さ
れた（２Ｓ，３Ｓ）−２−メルカプト−３−メチルペン
タン酸（Ｃ）の製造方法はＷＯ９４／２８９０１Ａ１に
開示されてはいるが、出発原料として高価なＤ−アロ−
イソロイシンが使用されており、この化合物の製造法も
工業的に有利とは言えない。
する。）で表されるチオール基が保護された（２Ｓ，３
Ｓ）−２−メルカプト−３−メチルペンタン酸との縮合
反応である。ＷＯ９６／０２５４９Ａ１では置換基Ｒ31
のＲ配位およびＳ配位の化合物は縮合後それぞれの光学
活性体に分離されている。また環状アミン化合物（Ｂ）
における９位の置換基Ｒ31のＳ配位およびＲ配位の光学
活性体についても若干開示されている。しかし、何れの
方法にせよ、ＷＯ９６／０２５４９Ａ１に開示されてい
る方法はＲ体に比べＳ体の方の生成比率が高いので、Ｒ
体が必要な場合には有利な方法とは言えない。また、好
ましい化合物の側鎖部分に相当するチオール基が保護さ
れた（２Ｓ，３Ｓ）−２−メルカプト−３−メチルペン
タン酸（Ｃ）の製造方法はＷＯ９４／２８９０１Ａ１に
開示されてはいるが、出発原料として高価なＤ−アロ−
イソロイシンが使用されており、この化合物の製造法も
工業的に有利とは言えない。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】従って、前記一般式
（Ｂ）で表される９位の置換基Ｒ31がＲ配位である光学
活体を高収率で、操作性良く低コストで合成できる工業
的製造方法の確立およびチオール基が保護された（２
Ｓ，３Ｓ）−２−メルカプト−３−メチルペンタン酸
（Ｃ）の安価な製造方法の確立が本発明の課題である。
（Ｂ）で表される９位の置換基Ｒ31がＲ配位である光学
活体を高収率で、操作性良く低コストで合成できる工業
的製造方法の確立およびチオール基が保護された（２
Ｓ，３Ｓ）−２−メルカプト−３−メチルペンタン酸
（Ｃ）の安価な製造方法の確立が本発明の課題である。
【課題を解決するための手段】本発明者等は上記の状況
に鑑み、より重要な中間体である一般式（Ｂ）で表され
るアミノ酸誘導体の９位の置換基Ｒ31のＲ配位の光学活
性体の工業的製造方法、一般式（Ｃ）で表されるチオー
ル基が保護された（２Ｓ，３Ｓ）−２−メルカプト−３
−メチルペンタン酸の安価な原料からの製造方法および
これらの縮合方法について鋭意検討を重ねた。そして、
アミノアジピン酸あるいは２−ピペリジンカルボン酸か
ら得られる（２Ｓ）−Ｎ−ＣＯ2-Ｒ40−６−オキソ−２
−ピペリジンカルボン酸（Ｒ40は置換基を有していても
よい直鎖又は分枝低級アルキル基、置換基を有していて
もよいシクロアルキル基、直鎖又は分枝低級アルキルシ
リル基、置換基を有していてもよいフェナシル基、ビニ
ル基又はアリル基を意味する。）のエステル誘導体のア
ルキル化を経由する該アミノ酸誘導体の製造方法が、一
般式（Ｂ）で表されるアミノ酸誘導体の９位の置換基Ｒ
31のＲ配位の光学活性体の効率的製造方法であることを
見いだした。この場合、ＮＨ基の保護基はアシル基では
なくＷＯ９６／０２５４９Ａ１には具体的に開示されて
いない−ＣＯ 2-Ｒ40（Ｒ40は置換基を有していてもよい
直鎖又は分枝低級アルキル基、置換基を有していてもよ
いシクロアルキル基、直鎖又は分枝低級アルキルシリル
基、置換基を有していてもよいフェナシル基、ビニル基
又はアリル基を意味する。）である。また、チオール基
が保護されている（２Ｓ，３Ｓ）−２−メルカプト−３
−メチルペンタン酸の製造方法についても、安価なＬ−
イソロイシンを出発原料として用い、低コストで製造す
る方法を見いだした。即ち、本発明は、一般式（ＶＩ
Ｉ）
に鑑み、より重要な中間体である一般式（Ｂ）で表され
るアミノ酸誘導体の９位の置換基Ｒ31のＲ配位の光学活
性体の工業的製造方法、一般式（Ｃ）で表されるチオー
ル基が保護された（２Ｓ，３Ｓ）−２−メルカプト−３
−メチルペンタン酸の安価な原料からの製造方法および
これらの縮合方法について鋭意検討を重ねた。そして、
アミノアジピン酸あるいは２−ピペリジンカルボン酸か
ら得られる（２Ｓ）−Ｎ−ＣＯ2-Ｒ40−６−オキソ−２
−ピペリジンカルボン酸（Ｒ40は置換基を有していても
よい直鎖又は分枝低級アルキル基、置換基を有していて
もよいシクロアルキル基、直鎖又は分枝低級アルキルシ
リル基、置換基を有していてもよいフェナシル基、ビニ
ル基又はアリル基を意味する。）のエステル誘導体のア
ルキル化を経由する該アミノ酸誘導体の製造方法が、一
般式（Ｂ）で表されるアミノ酸誘導体の９位の置換基Ｒ
31のＲ配位の光学活性体の効率的製造方法であることを
見いだした。この場合、ＮＨ基の保護基はアシル基では
なくＷＯ９６／０２５４９Ａ１には具体的に開示されて
いない−ＣＯ 2-Ｒ40（Ｒ40は置換基を有していてもよい
直鎖又は分枝低級アルキル基、置換基を有していてもよ
いシクロアルキル基、直鎖又は分枝低級アルキルシリル
基、置換基を有していてもよいフェナシル基、ビニル基
又はアリル基を意味する。）である。また、チオール基
が保護されている（２Ｓ，３Ｓ）−２−メルカプト−３
−メチルペンタン酸の製造方法についても、安価なＬ−
イソロイシンを出発原料として用い、低コストで製造す
る方法を見いだした。即ち、本発明は、一般式（ＶＩ
Ｉ）
【００１３】
【化７２】
【００１４】（式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一又は相異な
り置換基を有していてもよい直鎖又は分枝低級アルキル
基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、直鎖
又は分枝低級アルキルシリル基、置換基を有していても
よいフェナシル基、ビニル基又はアリル基を意味す
る。）で示される（２Ｓ）−６−オキソ−２−ピペリジ
ンカルボン酸誘導体をアルキル化し、一般式（Ｉ）
り置換基を有していてもよい直鎖又は分枝低級アルキル
基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、直鎖
又は分枝低級アルキルシリル基、置換基を有していても
よいフェナシル基、ビニル基又はアリル基を意味す
る。）で示される（２Ｓ）−６−オキソ−２−ピペリジ
ンカルボン酸誘導体をアルキル化し、一般式（Ｉ）
【００１５】
【化７３】
【００１６】（式中、Ｒ1およびＲ2は前記を意味し、Ｒ
3は直鎖または分枝低級アルキル基を意味する。）で示
される（２Ｓ）−５−アルキル−６−オキソ−２−ピペ
リジンカルボン酸誘導体を得、これを還元し、一般式
（ＩＩ’）
3は直鎖または分枝低級アルキル基を意味する。）で示
される（２Ｓ）−５−アルキル−６−オキソ−２−ピペ
リジンカルボン酸誘導体を得、これを還元し、一般式
（ＩＩ’）
【００１７】
【化７４】
【００１８】（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記を意味
する。）で示される（２Ｓ）−５−アルキル−６−ヒド
ロキシ−２−ピペリジンカルボン酸誘導体とし、これに
カルボキシ基が保護基を有していてもよいシステインと
反応させるか、又は一般式（ＩＩ”）
する。）で示される（２Ｓ）−５−アルキル−６−ヒド
ロキシ−２−ピペリジンカルボン酸誘導体とし、これに
カルボキシ基が保護基を有していてもよいシステインと
反応させるか、又は一般式（ＩＩ”）
【化７５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記を意味し、Ｒ4’は低
級アルキル基を意味する。）で示される（２Ｓ）−５−
アルキル−６−アルコキシ−２−ピペリジンカルボン酸
誘導体とカルボキシ基が保護基を有していてもよいシス
テインと反応させて、一般式（ＩＩＩ）
級アルキル基を意味する。）で示される（２Ｓ）−５−
アルキル−６−アルコキシ−２−ピペリジンカルボン酸
誘導体とカルボキシ基が保護基を有していてもよいシス
テインと反応させて、一般式（ＩＩＩ）
【００１９】
【化７６】
【００２０】（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記を意味
し、Ｒ5は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ5は直鎖ま
たは分枝低級アルキル基を意味する。）で示される（２
ＲＳ，４Ｒ）−２−［（１ＲＳ，４Ｓ）−４−置換アミ
ノ−４−カルボキシ−１−アルキルブチル］チアゾリジ
ン−４−カルボン酸のジエステル誘導体とし、選択的に
Ｒ1を脱離して、一般式（ＩＶ）
し、Ｒ5は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ5は直鎖ま
たは分枝低級アルキル基を意味する。）で示される（２
ＲＳ，４Ｒ）−２−［（１ＲＳ，４Ｓ）−４−置換アミ
ノ−４−カルボキシ−１−アルキルブチル］チアゾリジ
ン−４−カルボン酸のジエステル誘導体とし、選択的に
Ｒ1を脱離して、一般式（ＩＶ）
【００２１】
【化７７】
【００２２】（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は前記を意味
する。）で示される（２ＲＳ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ
Ｓ，４Ｓ）−カルボキシブチル］チアゾリジン誘導体を
得、閉環することを特徴とする一般式（Ｖ）
する。）で示される（２ＲＳ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ
Ｓ，４Ｓ）−カルボキシブチル］チアゾリジン誘導体を
得、閉環することを特徴とする一般式（Ｖ）
【００２３】
【化７８】
【００２４】（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は前記を意味
する。）で示される（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−９
−アルキル−５−オキソオクタヒドロチアゾロ［３，２
−ａ］アゼピンのカルバメート誘導体の製造方法であ
り、さらに、上記一般式（Ｖ）のＲ5を脱離し、一般式
（ＶＩ）
する。）で示される（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−９
−アルキル−５−オキソオクタヒドロチアゾロ［３，２
−ａ］アゼピンのカルバメート誘導体の製造方法であ
り、さらに、上記一般式（Ｖ）のＲ5を脱離し、一般式
（ＶＩ）
【００２５】
【化７９】
【００２６】（式中、Ｒ2およびＲ3は前記を意味す
る。）で示される（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−９−
アルキル−５−オキソオクタヒドロチアゾロ［３，２−
ａ］アゼピン−３−カルボン酸のカルバメート誘導体に
導き、次にＲ2を脱離するか、あるいは先にＲ2を脱離し
て一般式（ＸＩ）
る。）で示される（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−９−
アルキル−５−オキソオクタヒドロチアゾロ［３，２−
ａ］アゼピン−３−カルボン酸のカルバメート誘導体に
導き、次にＲ2を脱離するか、あるいは先にＲ2を脱離し
て一般式（ＸＩ）
【００２７】
【化８０】
【００２８】（式中、Ｒ3およびＲ5は前記を意味す
る。）で示される（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６−
アミノ−９−アルキル−５−オキソオクタヒドロチアゾ
ロ［３，２−ａ］アゼピン誘導体に導き、次にＲ5を脱
離するというようにＲ2およびＲ5の脱離順序を入れ換え
るか、あるいはＲ2およびＲ5を一度に脱離して、一般式
（ＶＩＩＩ）
る。）で示される（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６−
アミノ−９−アルキル−５−オキソオクタヒドロチアゾ
ロ［３，２−ａ］アゼピン誘導体に導き、次にＲ5を脱
離するというようにＲ2およびＲ5の脱離順序を入れ換え
るか、あるいはＲ2およびＲ5を一度に脱離して、一般式
（ＶＩＩＩ）
【００２９】
【化８１】
【００３０】（式中、Ｒ3は前記を意味する。）で示さ
れる（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６−アミノ−９−
アルキル−５−オキソオクタヒドロチアゾロ［３，２−
ａ］アゼピン−３−カルボン酸誘導体を得、これに一般
式（ＩＸ）
れる（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６−アミノ−９−
アルキル−５−オキソオクタヒドロチアゾロ［３，２−
ａ］アゼピン−３−カルボン酸誘導体を得、これに一般
式（ＩＸ）
【００３１】
【化８２】
【００３２】（式中、Ｒ6は前記を意味する。）で示さ
れる（２Ｓ，３Ｓ）−２−アシルチオ−３−メチルペン
タン酸又はその酸の反応性誘導体とを反応させることを
特徴とする一般式（Ｘ）
れる（２Ｓ，３Ｓ）−２−アシルチオ−３−メチルペン
タン酸又はその酸の反応性誘導体とを反応させることを
特徴とする一般式（Ｘ）
【００３３】
【化８３】
【００３４】（式中、Ｒ3およびＲ5は前記を意味す
る。）で示される（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６−
［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アシルチオ−３−メチル−１
−オキソペンチル］アミノ］−９−アルキル−５−オキ
ソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−
カルボン酸誘導体の製造方法およびその中間体に関する
ものである。また先の一般式（ＸＩ）で示される化合物
に一般式（ＩＸ）で示される（２Ｓ，３Ｓ）−２−アシ
ルチオ−３−メチルペンタン酸又はその反応性誘導体を
反応させて一般式（ＸＩＩ）
る。）で示される（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６−
［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アシルチオ−３−メチル−１
−オキソペンチル］アミノ］−９−アルキル−５−オキ
ソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−
カルボン酸誘導体の製造方法およびその中間体に関する
ものである。また先の一般式（ＸＩ）で示される化合物
に一般式（ＩＸ）で示される（２Ｓ，３Ｓ）−２−アシ
ルチオ−３−メチルペンタン酸又はその反応性誘導体を
反応させて一般式（ＸＩＩ）
【００３５】
【化８４】
【００３６】（式中、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6は前記を意味
する。）で示される（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６
−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アシルチオ−３−メチル−
１−オキソペンチル］アミノ］−９−アルキル−５−オ
キソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３
−カルボン酸誘導体のエステル体とし、Ｒ5を選択的に
脱離して一般式（Ｘ）で示される化合物に導く製造方法
および一般式（ＸＩＩ）のＲ5およびＲ6を同時に脱離し
て一般式（ＸＩＩＩ）とした後、再度−ＳＨ基をアシル
化して一般式（Ｘ）で示される化合物を製造する方法に
関する。さらに本発明は、安価なＬ−イソロイシンを出
発原料として用い、一般式（ＩＸ）で示される（２Ｓ，
３Ｓ）−２−アシルチオ−３−メチルペンタン酸を製造
する方法に関する。
する。）で示される（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６
−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アシルチオ−３−メチル−
１−オキソペンチル］アミノ］−９−アルキル−５−オ
キソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３
−カルボン酸誘導体のエステル体とし、Ｒ5を選択的に
脱離して一般式（Ｘ）で示される化合物に導く製造方法
および一般式（ＸＩＩ）のＲ5およびＲ6を同時に脱離し
て一般式（ＸＩＩＩ）とした後、再度−ＳＨ基をアシル
化して一般式（Ｘ）で示される化合物を製造する方法に
関する。さらに本発明は、安価なＬ−イソロイシンを出
発原料として用い、一般式（ＩＸ）で示される（２Ｓ，
３Ｓ）−２−アシルチオ−３−メチルペンタン酸を製造
する方法に関する。
【００３７】本発明において、新規な中間体である（２
ＲＳ，４Ｒ）−２−［（１ＲＳ，４Ｓ）−４−置換アミ
ノ−４−カルボキシ−１−アルキルブチル］チアゾリジ
ン−４−カルボン酸のジエステル誘導体、（２ＲＳ，４
Ｒ）−２−［（１ＲＳ，４Ｓ）−カルボキシブチル］チ
アゾリジン誘導体および（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）
−９−アルキル−５−オキソオクタヒドロチアゾロ
［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸のカルバメー
ト誘導体は酸又は塩基の存在下に塩を形成しうるが、そ
れらの塩も本発明に包含されることは言うまでもない。
それらの塩として、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素
酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、トリフロロ酢酸塩あ
るいはメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩
等のスルホン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の金属
塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等
のアルキルアミン塩等を挙げることができる。また、
（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６−アミノ−９−アル
キル−５−オキソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］
アゼピン−３−カルボン酸誘導体の塩を用いる（３Ｒ，
６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−
アシルチオ−３−メチル−１−オキソペンチル］アミ
ノ］−９−アルキル−５−オキソオクタヒドロチアゾロ
［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸誘導体の製造
方法も本発明に含まれることは言うまでもない。それら
の塩として上記のものを挙げることができる。
ＲＳ，４Ｒ）−２−［（１ＲＳ，４Ｓ）−４−置換アミ
ノ−４−カルボキシ−１−アルキルブチル］チアゾリジ
ン−４−カルボン酸のジエステル誘導体、（２ＲＳ，４
Ｒ）−２−［（１ＲＳ，４Ｓ）−カルボキシブチル］チ
アゾリジン誘導体および（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）
−９−アルキル−５−オキソオクタヒドロチアゾロ
［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸のカルバメー
ト誘導体は酸又は塩基の存在下に塩を形成しうるが、そ
れらの塩も本発明に包含されることは言うまでもない。
それらの塩として、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素
酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、トリフロロ酢酸塩あ
るいはメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩
等のスルホン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の金属
塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等
のアルキルアミン塩等を挙げることができる。また、
（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６−アミノ−９−アル
キル−５−オキソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］
アゼピン−３−カルボン酸誘導体の塩を用いる（３Ｒ，
６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−
アシルチオ−３−メチル−１−オキソペンチル］アミ
ノ］−９−アルキル−５−オキソオクタヒドロチアゾロ
［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸誘導体の製造
方法も本発明に含まれることは言うまでもない。それら
の塩として上記のものを挙げることができる。
【００３８】本発明において、Ｒ3 およびＲ4 の定義に
みられる低級アルキル基とは、炭素数１−６の直鎖状ま
たは分枝状のアルキル基を意味する。例を挙げれば、メ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、
ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペン
チル基、ｎ−ヘキシル基などを挙げることができる。
みられる低級アルキル基とは、炭素数１−６の直鎖状ま
たは分枝状のアルキル基を意味する。例を挙げれば、メ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、
ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペン
チル基、ｎ−ヘキシル基などを挙げることができる。
【００３９】Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＲ40の定義にみられ
る置換基を有していてもよい直鎖又は分枝低級アルキル
基とは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプ
ロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル
基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基などの炭素数１−
６の無置換低級アルキル基、クロロエチル基、ブロモエ
チル基、ヨー化エチル基、２，２−ジクロロエチル基、
２，２−ジブロモエチル基、２，２，２−トリクロロエ
チル基、２，２，２−トリブロモエチル基などの２−ハ
ロエチル基、ベンジル基、４−ニトロベンジル基、４−
ブロモベンジル基、２，４，６−トリメチルベンジル
基、４−メトキシベンジル基、３，５−ジメトキシベン
ジル基、１−メチル−１−フェニルエチル基、１−メチ
ル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル基、１
−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチル基、ベンツ
ヒドリル基、などのアリールアルキル基、シクロプロピ
ルメチル基、１−メチル−１−シクロプロピルメチル
基、９−フロレニルメチル基、ジイソプロピルメチル
基、１，１−ジメチルプロピニル基、１，１−ジメチル
−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル
基、１，１−ジフェニル−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミ
ノ）プロピル基、１−メチル−１−（１−アダマンチ
ル）エチル基、１，１−ジメチル−２，２，２−トリク
ロロエチル基、１，１−ジメチル−２−シアノエチル
基、５−ベンツイソキサゾリルメチル基、１−メチル−
１−（４−ピリジル）エチル基などを意味する。
る置換基を有していてもよい直鎖又は分枝低級アルキル
基とは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプ
ロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル
基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基などの炭素数１−
６の無置換低級アルキル基、クロロエチル基、ブロモエ
チル基、ヨー化エチル基、２，２−ジクロロエチル基、
２，２−ジブロモエチル基、２，２，２−トリクロロエ
チル基、２，２，２−トリブロモエチル基などの２−ハ
ロエチル基、ベンジル基、４−ニトロベンジル基、４−
ブロモベンジル基、２，４，６−トリメチルベンジル
基、４−メトキシベンジル基、３，５−ジメトキシベン
ジル基、１−メチル−１−フェニルエチル基、１−メチ
ル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル基、１
−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチル基、ベンツ
ヒドリル基、などのアリールアルキル基、シクロプロピ
ルメチル基、１−メチル−１−シクロプロピルメチル
基、９−フロレニルメチル基、ジイソプロピルメチル
基、１，１−ジメチルプロピニル基、１，１−ジメチル
−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル
基、１，１−ジフェニル−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミ
ノ）プロピル基、１−メチル−１−（１−アダマンチ
ル）エチル基、１，１−ジメチル−２，２，２−トリク
ロロエチル基、１，１−ジメチル−２−シアノエチル
基、５−ベンツイソキサゾリルメチル基、１−メチル−
１−（４−ピリジル）エチル基などを意味する。
【００４０】Ｒ1およびＲ2の定義における置換基を有し
ていてもよいシクロアルキル基とはシクロブチル基、１
−メチルシクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘ
キシル基、１−メチルシクロヘキシル基などを意味す
る。Ｒ1、Ｒ2およびＲ5 の定義にみられる直鎖又は分枝
低級アルキルシリル基とはトリメチルシリル基、トリエ
チルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、イソプロ
ピルジメチルシリル基などを意味する。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5
およびＲ40の定義にみられる置換基を有していてもよい
フェナシル基とはフェナシル基、ｐ−ブロモフェナシル
基、α−メチルフェナシル基、ｐ−メトキシフェナシル
基などを意味する。
ていてもよいシクロアルキル基とはシクロブチル基、１
−メチルシクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘ
キシル基、１−メチルシクロヘキシル基などを意味す
る。Ｒ1、Ｒ2およびＲ5 の定義にみられる直鎖又は分枝
低級アルキルシリル基とはトリメチルシリル基、トリエ
チルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、イソプロ
ピルジメチルシリル基などを意味する。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5
およびＲ40の定義にみられる置換基を有していてもよい
フェナシル基とはフェナシル基、ｐ−ブロモフェナシル
基、α−メチルフェナシル基、ｐ−メトキシフェナシル
基などを意味する。
【００４１】Ｒ6の定義にみられるアシル基とは、ホル
ミル基、アセチル基、プロピオニル基、アクリロイル
基、プロピオロイル基などの飽和あるいは不飽和脂肪酸
から誘導される基、シクロヘキシルカルボニル基、ベン
ゾイル基、トルオイル基、シンナモイル基、ナフトイル
基などの炭素環式カルボン酸から誘導される基、フロイ
ル基、テノイル基、ニコチノイル基などの複素環カルボ
ン酸から誘導される基、モルホリニルアセチル基、チオ
モルホリニルアセチル基などを意味する。
ミル基、アセチル基、プロピオニル基、アクリロイル
基、プロピオロイル基などの飽和あるいは不飽和脂肪酸
から誘導される基、シクロヘキシルカルボニル基、ベン
ゾイル基、トルオイル基、シンナモイル基、ナフトイル
基などの炭素環式カルボン酸から誘導される基、フロイ
ル基、テノイル基、ニコチノイル基などの複素環カルボ
ン酸から誘導される基、モルホリニルアセチル基、チオ
モルホリニルアセチル基などを意味する。
【００４２】
【発明の実施の形態】以下に、本発明にかかる製造方法
の例について更に詳述する。
の例について更に詳述する。
【００４３】
【化８５】
【００４４】（工程Ａ）本工程は、（２Ｓ）−６−オキ
ソ−２−ピペリジンカルボン酸のエステル誘導体（１）
を非プロトン性溶媒中塩基の存在下にアルキル化剤でア
ルキル化する工程である。アルキル化剤としてはブロモ
アルキル、ヨー化アルキル等のハロゲン化アルキルが使
われる。塩基としてはｎ−ブチルリチュウム（ｎ−Ｂｕ
Ｌｉ）、リチュウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、
リチュウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、
ナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＮａＨＭＤＳ）な
どが挙げられるがリチウムヘキサメチルジシラザン（Ｌ
ｉＨＭＤＳ）あるいはナトリウムヘキサメチルジシラザ
ン（ＮａＨＭＤＳ）が好ましい。非プロトン性溶媒とし
てはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，
３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ジメ
チルアセタミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等を挙げる
ことができる。また反応は−４０℃から−１００℃で行
われる。 （工程Ｂ）本工程は、工程Ａで得られた（２Ｓ）−５−
アルキル−６−オキソ−２−ピペリジンカルボン酸のエ
ステル誘導体（２）のカルボニル基をヒドリド還元剤で
還元する工程である。ヒドリド還元剤としては水素化ホ
ウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化リチウ
ムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水
素化トリ−ｔ−ブトキシアルミニウム等を挙げることが
できる。反応は、還元剤の種類によるが、メタノール、
エタノール等のアルコール系溶媒からテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、酢酸エチル等の非プロトン性溶媒まで
広く使用できる。また、Ｒ4が低級アルキル基である化
合物はカルボニル基を還元して得られたヒドロキシ体を
低級アルコール溶媒中で酸で処理することにより得られ
る。 （工程Ｃ）本工程は、工程Ｂで得られた化合物（３）に
システイン又はそのエステル誘導体を反応させてチアゾ
リジン誘導体（４）を得る工程である。システインエス
テルの塩を用いた場合には、反応は酢酸ナトリウム等の
存在下に水−メタノール−酢酸等の混合溶媒中で行うの
が好ましいが、特に限定されることはない。また、反応
温度は０から１００℃で行うことができるが、室温付近
が好ましい。 （工程Ｄ）本工程は、チアゾリジン誘導体（４）の鎖上
末端のカルボン酸の保護基Ｒ1を選択的に脱離し、モノ
カルボン酸誘導体（５）を得る工程である。Ｒ1、Ｒ2お
よびＲ5の種類およびその組み合わせにもよるが、脱離
条件としてトリフルオロ酢酸−アニソール、メタンスル
ホン酸−アニソール、塩化水素−アニソール、ヨウ化ト
リメチルシリル、接触還元等を挙げることができる。例
えば、Ｒ1がベンジル基またはｔ−ブチル基で、Ｒ2がベ
ンツヒドリル基またはメチル基で、Ｒ5がメチル基の場
合はトリフロロ酢酸−アニソールが、Ｒ1がｐ−ニトロ
ベンジル基で、Ｒ2がｔ−ブチル基で、Ｒ5がメチル基で
ある場合は接触還元が好ましい。また、Ｒ1、だけがア
リル基である場合はＰｄ触媒[例えば、Pd(PPh3)4]存在
下ギ酸−低級アルキルアミン（例えば、トリエチルアミ
ン）で処理し、Ｒ1のみを脱離することが可能である。 （工程Ｅ）本工程は、モノカルボン酸誘導体（５）を閉
環してパーヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン誘導
体（６）を得る工程である。閉環に際しては縮合剤を用
いるのが好ましく、縮合剤として１−エトキシカルボニ
ル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、クロロ
炭酸エチル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、など
化合物（４）のカルボン酸基を反応性誘導体に変換でき
る試薬ならいずれも使用できる。最も好ましい試薬とし
ては１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−
ジヒドロキノリンまたはクロロ炭酸エチルを挙げること
ができる。反応溶媒としては酢酸エチル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等の非プロトン性溶媒が使用でき
る。
ソ−２−ピペリジンカルボン酸のエステル誘導体（１）
を非プロトン性溶媒中塩基の存在下にアルキル化剤でア
ルキル化する工程である。アルキル化剤としてはブロモ
アルキル、ヨー化アルキル等のハロゲン化アルキルが使
われる。塩基としてはｎ−ブチルリチュウム（ｎ−Ｂｕ
Ｌｉ）、リチュウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、
リチュウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、
ナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＮａＨＭＤＳ）な
どが挙げられるがリチウムヘキサメチルジシラザン（Ｌ
ｉＨＭＤＳ）あるいはナトリウムヘキサメチルジシラザ
ン（ＮａＨＭＤＳ）が好ましい。非プロトン性溶媒とし
てはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，
３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ジメ
チルアセタミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等を挙げる
ことができる。また反応は−４０℃から−１００℃で行
われる。 （工程Ｂ）本工程は、工程Ａで得られた（２Ｓ）−５−
アルキル−６−オキソ−２−ピペリジンカルボン酸のエ
ステル誘導体（２）のカルボニル基をヒドリド還元剤で
還元する工程である。ヒドリド還元剤としては水素化ホ
ウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化リチウ
ムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水
素化トリ−ｔ−ブトキシアルミニウム等を挙げることが
できる。反応は、還元剤の種類によるが、メタノール、
エタノール等のアルコール系溶媒からテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、酢酸エチル等の非プロトン性溶媒まで
広く使用できる。また、Ｒ4が低級アルキル基である化
合物はカルボニル基を還元して得られたヒドロキシ体を
低級アルコール溶媒中で酸で処理することにより得られ
る。 （工程Ｃ）本工程は、工程Ｂで得られた化合物（３）に
システイン又はそのエステル誘導体を反応させてチアゾ
リジン誘導体（４）を得る工程である。システインエス
テルの塩を用いた場合には、反応は酢酸ナトリウム等の
存在下に水−メタノール−酢酸等の混合溶媒中で行うの
が好ましいが、特に限定されることはない。また、反応
温度は０から１００℃で行うことができるが、室温付近
が好ましい。 （工程Ｄ）本工程は、チアゾリジン誘導体（４）の鎖上
末端のカルボン酸の保護基Ｒ1を選択的に脱離し、モノ
カルボン酸誘導体（５）を得る工程である。Ｒ1、Ｒ2お
よびＲ5の種類およびその組み合わせにもよるが、脱離
条件としてトリフルオロ酢酸−アニソール、メタンスル
ホン酸−アニソール、塩化水素−アニソール、ヨウ化ト
リメチルシリル、接触還元等を挙げることができる。例
えば、Ｒ1がベンジル基またはｔ−ブチル基で、Ｒ2がベ
ンツヒドリル基またはメチル基で、Ｒ5がメチル基の場
合はトリフロロ酢酸−アニソールが、Ｒ1がｐ−ニトロ
ベンジル基で、Ｒ2がｔ−ブチル基で、Ｒ5がメチル基で
ある場合は接触還元が好ましい。また、Ｒ1、だけがア
リル基である場合はＰｄ触媒[例えば、Pd(PPh3)4]存在
下ギ酸−低級アルキルアミン（例えば、トリエチルアミ
ン）で処理し、Ｒ1のみを脱離することが可能である。 （工程Ｅ）本工程は、モノカルボン酸誘導体（５）を閉
環してパーヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン誘導
体（６）を得る工程である。閉環に際しては縮合剤を用
いるのが好ましく、縮合剤として１−エトキシカルボニ
ル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、クロロ
炭酸エチル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、など
化合物（４）のカルボン酸基を反応性誘導体に変換でき
る試薬ならいずれも使用できる。最も好ましい試薬とし
ては１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−
ジヒドロキノリンまたはクロロ炭酸エチルを挙げること
ができる。反応溶媒としては酢酸エチル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等の非プロトン性溶媒が使用でき
る。
【００４５】
【化８６】
【００４６】（工程Ｆ）本工程は、パーヒドロチアゾロ
［３，２−ａ］アゼピン誘導体（６）のチアゾリン環上
のカルボン酸の保護基を脱離する工程である。脱離試薬
はＲ2およびＲ5の種類により変わることがあるが、水酸
化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水
酸化アルカリ金属類はいずれの保護基にも適用可能であ
る。Ｒ5がベンジル基やベンツヒドリル基のようなアリ
ールアルキル基又はｔ−ブチル基でＲ2がメチル基の場
合はトリフルオロ酢酸−アニソール、メタンスルホン酸
−アニソール、塩化水素−アニソール等が適用でき、ア
リールアルキル基などの場合には接触還元等により脱離
可能である。この他にもギ酸、三臭化ホウ素等が使用で
きる。溶媒としてはメタノール、エタノール、アセトニ
トリル、アセトン、テトラヒドロフラン等あるいはこれ
らの溶媒と水との混合溶媒又はジクロロメタン、クロロ
ホルム、水溶媒を挙げることができる。反応温度は−２
０℃から１００℃の範囲である。また、Ｒ5のみがアリ
ル基である場合はＰｄ触媒[例えば、Pd(PPh3)4]存在下
ギ酸−低級アルキルアミン（例えば、トリエチルアミ
ン）で処理し、Ｒ5のみを脱離することが可能である。 （工程Ｇ）本工程はパーヒドロチアゾロ［３，２−ａ］
アゼピンカルボン酸誘導体（７）のアミノ基の保護基、
−ＣＯ2Ｒ2、を脱離する工程である。脱離試薬としては
トリフルオロ酢酸−アニソール、メタンスルホン酸−ア
ニソール、塩化水素−アニソール、ヨウ化トリメチルシ
ラン等および接触還元が利用できる。また、Ｒ2がアリ
ル基である場合はＰｄ触媒[例えば、Pd(PPh3)4]存在下
ギ酸−低級アルキルアミン（例えば、トリエチルアミ
ン）で処理し、アミノ体を得ることができる。反応溶媒
としてはテトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニト
リル等を挙げることができる。本工程では、目的のアミ
ノ体はトリフロロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、塩酸
塩、ヨウ化水素酸塩等の塩としても、あるいは遊離の塩
基としても得ることができる。 （工程Ｈ）本工程はパーヒドロチアゾロ［３，２−ａ］
アゼピン誘導体（６）から、パーヒドロチアゾロ［３，
２−ａ］アゼピンカルボン酸誘導体（７）を経ることな
く、同時に−ＣＯ2Ｒ2およびＲ5を脱離してアミノカル
ボン酸（８）を得る工程である。Ｒ2およびＲ5の種類お
よび組み合わせにもよるが、脱離試薬としてはトリフル
オロ酢酸−アニソール、メタンスルホン酸−アニソー
ル、塩化水素−アニソール、ヨウ化トリメチルシラン、
Ｐｄ触媒[例えば、Pd(PPh3)4]存在下ギ酸−低級アルキ
ルアミン（例えば、トリエチルアミン）等および接触還
元が利用できる。例えば、Ｒ2およびＲ5がｔ−ブチル基
又はベンジル基の場合はトリフルオロ酢酸−アニソール
が、ともにアリル基の場合はＰｄ触媒[例えば、Pd(PP
h3)4]存在下ギ酸−低級アルキルアミン（例えば、トリ
エチルアミン）が、ともにベンジル基またはベンツヒド
リル基である場合はヨウ化トリメチルシラン又は接触還
元法が利用できる。 反応溶媒としてはテトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル、アセトニトリル等を挙げることがで
きる。 （工程Ｉ）本工程は、（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−
６−アミノ−９−アルキル−５−オキソオクタヒドロチ
アゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸（７）
と（２Ｓ，３Ｓ）−２−アシルチオ−３−メチルペンタ
ン酸 又はその酸の反応性誘導体とを反応させてアミド
結合を形成させ、（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６−
［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アシルチオ−３−メチル−１
−オキソペンチル］アミノ］−９−アルキル−５−オキ
ソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−
カルボン酸誘導体（９）を得る工程である。（２Ｓ，３
Ｓ）−２−アシルチオ−３−メチルチオペンタン酸は
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニ
ルジイミダゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド、２−エトキシ−１−エ
トキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、ビルス
マイヤー試薬（Ｎ，Ｎ−ジメチルクロロホルムイミニウ
ムクロリド）等の縮合剤の存在下に反応させてもよい。
またその反応性誘導体としては対称酸無水物・混合酸無
水物等の酸無水物、酸ハロゲン化物、Ｎ−ヒドロキシス
クシンイミド・Ｎ−ヒドロキシフタルイミド・１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール等とのエステル、アラルキル
チオールエステル、異項環チオールエステル、ニトロフ
ェニルエステル等を挙げることができる。混合酸無水物
の合成試薬としてはクロロ炭酸イソプロピル、クロロ炭
酸エチル、メタンスルホン酸クロリドまたはクロロ亜リ
ン酸ジエチル等を挙げることができる。酸クロリドの合
成試薬としては塩化チオニル、五塩化リン、ビルスマイ
ヤー試薬（Ｎ，Ｎ−ジメチルクロロホルムイミニウムク
ロリド）等を挙げることができる。これらの試薬の中で
はビルスマイヤー試薬を用いるのが好ましい。本反応は
ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、
アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスル
ホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶
媒中、反応温度−５０℃〜＋５０℃で行うことができ
る。また、化合物（９）を反応溶媒に溶解させるため及
びカルボン酸の保護を目的としてビストリメチルアセタ
ミド（ＢＳＡ）を添加してもよい。 （工程Ｊ）本工程はチアゾロ［３，２−ａ］パーヒドロ
アゼピン誘導体（６）のアミノ基の保護基−ＣＯ2Ｒ2を
脱離して、（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６−アミノ
−５−オキソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼ
ピン−３−カルボン酸エステル誘導体（１０）を得る工
程である。用いる試薬はＲ2およびＲ5の種類により異な
るが、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、ジメチルスル
フィド−メタンスルホン酸、トリフロロ酢酸、ヨウ化ト
リメチルシラン、トリエチルシラン、亜鉛末、Ｈ2／Ｐ
ｄ−Ｃ、ニッケルカルボニル、パラジウム−ホスフィン
錯体等を挙げることができる。Ｒ2およびＲ5が直鎖の低
級アルキル基の場合にはジメチルスルフィド−メタンス
ルホン酸が好ましい。
［３，２−ａ］アゼピン誘導体（６）のチアゾリン環上
のカルボン酸の保護基を脱離する工程である。脱離試薬
はＲ2およびＲ5の種類により変わることがあるが、水酸
化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水
酸化アルカリ金属類はいずれの保護基にも適用可能であ
る。Ｒ5がベンジル基やベンツヒドリル基のようなアリ
ールアルキル基又はｔ−ブチル基でＲ2がメチル基の場
合はトリフルオロ酢酸−アニソール、メタンスルホン酸
−アニソール、塩化水素−アニソール等が適用でき、ア
リールアルキル基などの場合には接触還元等により脱離
可能である。この他にもギ酸、三臭化ホウ素等が使用で
きる。溶媒としてはメタノール、エタノール、アセトニ
トリル、アセトン、テトラヒドロフラン等あるいはこれ
らの溶媒と水との混合溶媒又はジクロロメタン、クロロ
ホルム、水溶媒を挙げることができる。反応温度は−２
０℃から１００℃の範囲である。また、Ｒ5のみがアリ
ル基である場合はＰｄ触媒[例えば、Pd(PPh3)4]存在下
ギ酸−低級アルキルアミン（例えば、トリエチルアミ
ン）で処理し、Ｒ5のみを脱離することが可能である。 （工程Ｇ）本工程はパーヒドロチアゾロ［３，２−ａ］
アゼピンカルボン酸誘導体（７）のアミノ基の保護基、
−ＣＯ2Ｒ2、を脱離する工程である。脱離試薬としては
トリフルオロ酢酸−アニソール、メタンスルホン酸−ア
ニソール、塩化水素−アニソール、ヨウ化トリメチルシ
ラン等および接触還元が利用できる。また、Ｒ2がアリ
ル基である場合はＰｄ触媒[例えば、Pd(PPh3)4]存在下
ギ酸−低級アルキルアミン（例えば、トリエチルアミ
ン）で処理し、アミノ体を得ることができる。反応溶媒
としてはテトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニト
リル等を挙げることができる。本工程では、目的のアミ
ノ体はトリフロロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、塩酸
塩、ヨウ化水素酸塩等の塩としても、あるいは遊離の塩
基としても得ることができる。 （工程Ｈ）本工程はパーヒドロチアゾロ［３，２−ａ］
アゼピン誘導体（６）から、パーヒドロチアゾロ［３，
２−ａ］アゼピンカルボン酸誘導体（７）を経ることな
く、同時に−ＣＯ2Ｒ2およびＲ5を脱離してアミノカル
ボン酸（８）を得る工程である。Ｒ2およびＲ5の種類お
よび組み合わせにもよるが、脱離試薬としてはトリフル
オロ酢酸−アニソール、メタンスルホン酸−アニソー
ル、塩化水素−アニソール、ヨウ化トリメチルシラン、
Ｐｄ触媒[例えば、Pd(PPh3)4]存在下ギ酸−低級アルキ
ルアミン（例えば、トリエチルアミン）等および接触還
元が利用できる。例えば、Ｒ2およびＲ5がｔ−ブチル基
又はベンジル基の場合はトリフルオロ酢酸−アニソール
が、ともにアリル基の場合はＰｄ触媒[例えば、Pd(PP
h3)4]存在下ギ酸−低級アルキルアミン（例えば、トリ
エチルアミン）が、ともにベンジル基またはベンツヒド
リル基である場合はヨウ化トリメチルシラン又は接触還
元法が利用できる。 反応溶媒としてはテトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル、アセトニトリル等を挙げることがで
きる。 （工程Ｉ）本工程は、（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−
６−アミノ−９−アルキル−５−オキソオクタヒドロチ
アゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸（７）
と（２Ｓ，３Ｓ）−２−アシルチオ−３−メチルペンタ
ン酸 又はその酸の反応性誘導体とを反応させてアミド
結合を形成させ、（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６−
［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アシルチオ−３−メチル−１
−オキソペンチル］アミノ］−９−アルキル−５−オキ
ソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−
カルボン酸誘導体（９）を得る工程である。（２Ｓ，３
Ｓ）−２−アシルチオ−３−メチルチオペンタン酸は
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニ
ルジイミダゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド、２−エトキシ−１−エ
トキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、ビルス
マイヤー試薬（Ｎ，Ｎ−ジメチルクロロホルムイミニウ
ムクロリド）等の縮合剤の存在下に反応させてもよい。
またその反応性誘導体としては対称酸無水物・混合酸無
水物等の酸無水物、酸ハロゲン化物、Ｎ−ヒドロキシス
クシンイミド・Ｎ−ヒドロキシフタルイミド・１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール等とのエステル、アラルキル
チオールエステル、異項環チオールエステル、ニトロフ
ェニルエステル等を挙げることができる。混合酸無水物
の合成試薬としてはクロロ炭酸イソプロピル、クロロ炭
酸エチル、メタンスルホン酸クロリドまたはクロロ亜リ
ン酸ジエチル等を挙げることができる。酸クロリドの合
成試薬としては塩化チオニル、五塩化リン、ビルスマイ
ヤー試薬（Ｎ，Ｎ−ジメチルクロロホルムイミニウムク
ロリド）等を挙げることができる。これらの試薬の中で
はビルスマイヤー試薬を用いるのが好ましい。本反応は
ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、
アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスル
ホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶
媒中、反応温度−５０℃〜＋５０℃で行うことができ
る。また、化合物（９）を反応溶媒に溶解させるため及
びカルボン酸の保護を目的としてビストリメチルアセタ
ミド（ＢＳＡ）を添加してもよい。 （工程Ｊ）本工程はチアゾロ［３，２−ａ］パーヒドロ
アゼピン誘導体（６）のアミノ基の保護基−ＣＯ2Ｒ2を
脱離して、（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６−アミノ
−５−オキソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼ
ピン−３−カルボン酸エステル誘導体（１０）を得る工
程である。用いる試薬はＲ2およびＲ5の種類により異な
るが、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、ジメチルスル
フィド−メタンスルホン酸、トリフロロ酢酸、ヨウ化ト
リメチルシラン、トリエチルシラン、亜鉛末、Ｈ2／Ｐ
ｄ−Ｃ、ニッケルカルボニル、パラジウム−ホスフィン
錯体等を挙げることができる。Ｒ2およびＲ5が直鎖の低
級アルキル基の場合にはジメチルスルフィド−メタンス
ルホン酸が好ましい。
【００４７】
【化８７】
【００４８】（工程Ｋ）本工程は（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，
９ａＲ）−６−アミノ−９−アルキル−５−オキソオク
タヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボ
ン酸エステル誘導体（１０）のアミノ基に（２Ｓ，３
Ｓ）−２−アシルチオ−３−メチルペンタン酸 又はそ
の酸の反応性誘導体を作用させて、（３Ｒ，６Ｓ，９
Ｒ，９ａＲ）−６−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アシルチ
オ−３−メチル−１−オキソペンチル］アミノ］−９−
アルキル−５−オキソオクタヒドロチアゾロ［３，２−
ａ］アゼピン−３−カルボン酸のエステル誘導体（１
１）を得る工程である。（２Ｓ，３Ｓ）−２−アシルチ
オ−３−メチルペンタン酸はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２
−ジヒドロキノリン、ビルスマイヤー試薬（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルクロロホルムイミニウムクロリド）等の縮合剤の
存在下に反応させてもよい。またその反応性誘導体とし
ては対称酸無水物・混合酸無水物等の酸無水物、酸ハロ
ゲン化物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド・Ｎ−ヒドロ
キシフタルイミド・１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
等とのエステル、アラルキルチオールエステル、異項環
チオールエステル、ニトロフェニルエステル等を挙げる
ことができる。本反応はジクロロメタン、クロロホル
ム、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、ジメ
チルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の
不活性溶媒中、反応温度−５０℃〜＋５０℃で行うこと
ができる。 （工程Ｌ）本工程は（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６
−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アシルチオ−３−メチル−
１−オキソペンチル］アミノ］−９−アルキル−５−オ
キソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３
−カルボン酸のエステル誘導体（１１）のアシル基とカ
ルボン酸の保護基を加水分解して脱離し、（３Ｒ，６
Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６−［［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メ
チル−２−メルカプト−１−オキソペンチル］アミノ］
−９−アルキル−５−オキソオクタヒドロチアゾロ
［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸誘導体（１
２）を得る工程である。水酸化カリウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化リチウムの水溶液あるいは低級アルコール
溶液、又は含水低級アルコール溶液を作用させて行われ
る。 （工程Ｍ）本工程は（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６
−［［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−メルカプト−
１−オキソペンチル］アミノ］−９−アルキル−５−オ
キソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３
−カルボン酸誘導体（１２）の−ＳＨ基をアシル化し、
（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６−［［（２Ｓ，３
Ｓ）−２−アシルチオ−３−メチル−１−オキソペンチ
ル］アミノ］−９−アルキル−５−オキソオクタヒドロ
チアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸誘導
体（９）を得る工程である。反応は通常用いられる方法
により行われる。化合物（１２）と所望するアシル基に
対応する有機酸とを無水塩化コバルト、Ｎ，Ｎ’−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾー
ル、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド、２−エトキシ−１−エトキシカルボニ
ル−１，２−ジヒドロキノリン等の縮合剤の存在下に反
応させるか、その有機酸の反応性誘導体とを反応させて
もよい。酸の反応性誘導体としては対称酸無水物・混合
酸無水物等の酸無水物、酸ハロゲン化物、Ｎ−ヒドロキ
シスクシンイミド・Ｎ−ヒドロキシフタルイミド・１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール等とのエステル、アラル
キルチオールエステル、異項環チオールエステル、ニト
ロフェニルエステル等を挙げることができる。混合酸無
水物の合成試薬としてはクロロ炭酸イソプロピル、クロ
ロ炭酸エチル、メタンスルホン酸クロリドまたはクロロ
亜リン酸ジエチル等を挙げることができる。酸クロリド
の合成試薬としては塩化チオニル、五塩化リン、ビルス
マイヤー試薬（Ｎ，Ｎ−ジメチルクロロホルムイミニウ
ムクロリド）等を挙げることができる。これらの試薬の
中ではビルスマイヤー試薬を用いるのが好ましい。本反
応はジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラ
ン、アセトン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、反応
温度−５０℃〜＋５０℃で行うことができる。 （工程Ｎ）本工程は（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６
−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アシルチオ−３−メチル−
１−オキソペンチル］アミノ］−９−アルキル−５−オ
キソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３
−カルボン酸のエステル誘導体（１１）のエステル部分
のＲ5のみを脱離して、（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）
−６−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アシルチオ−３−メチ
ル−１−オキソペンチル］アミノ］−９−アルキル−５
−オキソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン
−３−カルボン酸誘導体（９）を得る工程である。この
工程はＲ5により脱離に用いる試薬は異なる。例えば、
Ｒ5がｔ−ブチル基の場合は臭化水素酸、ベンジル基、
ｐ−ニトロベンジル基、ベンツヒドリル基の場合は接触
還元（例えば、Ｈ2−Ｐｄ）、アリル基の場合はパラジ
ウムのホスフィン錯体［例えば、Pd(PPh3)4］存在下ギ
酸−低級アルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）
が用いられる。チオール基が保護された（２Ｓ，３Ｓ）
−２−メルカプト−３−メチルペンタン酸の一般的製造
方法は以下の通りである。
９ａＲ）−６−アミノ−９−アルキル−５−オキソオク
タヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボ
ン酸エステル誘導体（１０）のアミノ基に（２Ｓ，３
Ｓ）−２−アシルチオ−３−メチルペンタン酸 又はそ
の酸の反応性誘導体を作用させて、（３Ｒ，６Ｓ，９
Ｒ，９ａＲ）−６−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アシルチ
オ−３−メチル−１−オキソペンチル］アミノ］−９−
アルキル−５−オキソオクタヒドロチアゾロ［３，２−
ａ］アゼピン−３−カルボン酸のエステル誘導体（１
１）を得る工程である。（２Ｓ，３Ｓ）−２−アシルチ
オ−３−メチルペンタン酸はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２
−ジヒドロキノリン、ビルスマイヤー試薬（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルクロロホルムイミニウムクロリド）等の縮合剤の
存在下に反応させてもよい。またその反応性誘導体とし
ては対称酸無水物・混合酸無水物等の酸無水物、酸ハロ
ゲン化物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド・Ｎ−ヒドロ
キシフタルイミド・１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
等とのエステル、アラルキルチオールエステル、異項環
チオールエステル、ニトロフェニルエステル等を挙げる
ことができる。本反応はジクロロメタン、クロロホル
ム、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、ジメ
チルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の
不活性溶媒中、反応温度−５０℃〜＋５０℃で行うこと
ができる。 （工程Ｌ）本工程は（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６
−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アシルチオ−３−メチル−
１−オキソペンチル］アミノ］−９−アルキル−５−オ
キソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３
−カルボン酸のエステル誘導体（１１）のアシル基とカ
ルボン酸の保護基を加水分解して脱離し、（３Ｒ，６
Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６−［［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メ
チル−２−メルカプト−１−オキソペンチル］アミノ］
−９−アルキル−５−オキソオクタヒドロチアゾロ
［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸誘導体（１
２）を得る工程である。水酸化カリウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化リチウムの水溶液あるいは低級アルコール
溶液、又は含水低級アルコール溶液を作用させて行われ
る。 （工程Ｍ）本工程は（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６
−［［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−メルカプト−
１−オキソペンチル］アミノ］−９−アルキル−５−オ
キソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３
−カルボン酸誘導体（１２）の−ＳＨ基をアシル化し、
（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６−［［（２Ｓ，３
Ｓ）−２−アシルチオ−３−メチル−１−オキソペンチ
ル］アミノ］−９−アルキル−５−オキソオクタヒドロ
チアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸誘導
体（９）を得る工程である。反応は通常用いられる方法
により行われる。化合物（１２）と所望するアシル基に
対応する有機酸とを無水塩化コバルト、Ｎ，Ｎ’−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾー
ル、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド、２−エトキシ−１−エトキシカルボニ
ル−１，２−ジヒドロキノリン等の縮合剤の存在下に反
応させるか、その有機酸の反応性誘導体とを反応させて
もよい。酸の反応性誘導体としては対称酸無水物・混合
酸無水物等の酸無水物、酸ハロゲン化物、Ｎ−ヒドロキ
シスクシンイミド・Ｎ−ヒドロキシフタルイミド・１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール等とのエステル、アラル
キルチオールエステル、異項環チオールエステル、ニト
ロフェニルエステル等を挙げることができる。混合酸無
水物の合成試薬としてはクロロ炭酸イソプロピル、クロ
ロ炭酸エチル、メタンスルホン酸クロリドまたはクロロ
亜リン酸ジエチル等を挙げることができる。酸クロリド
の合成試薬としては塩化チオニル、五塩化リン、ビルス
マイヤー試薬（Ｎ，Ｎ−ジメチルクロロホルムイミニウ
ムクロリド）等を挙げることができる。これらの試薬の
中ではビルスマイヤー試薬を用いるのが好ましい。本反
応はジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラ
ン、アセトン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、反応
温度−５０℃〜＋５０℃で行うことができる。 （工程Ｎ）本工程は（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６
−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アシルチオ−３−メチル−
１−オキソペンチル］アミノ］−９−アルキル−５−オ
キソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３
−カルボン酸のエステル誘導体（１１）のエステル部分
のＲ5のみを脱離して、（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）
−６−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アシルチオ−３−メチ
ル−１−オキソペンチル］アミノ］−９−アルキル−５
−オキソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン
−３−カルボン酸誘導体（９）を得る工程である。この
工程はＲ5により脱離に用いる試薬は異なる。例えば、
Ｒ5がｔ−ブチル基の場合は臭化水素酸、ベンジル基、
ｐ−ニトロベンジル基、ベンツヒドリル基の場合は接触
還元（例えば、Ｈ2−Ｐｄ）、アリル基の場合はパラジ
ウムのホスフィン錯体［例えば、Pd(PPh3)4］存在下ギ
酸−低級アルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）
が用いられる。チオール基が保護された（２Ｓ，３Ｓ）
−２−メルカプト−３−メチルペンタン酸の一般的製造
方法は以下の通りである。
【００４９】
【化８８】
【００５０】（工程Ｏ）本工程はＬ−イソロイシン（１
３）のアミノ基を、ジアゾニウム塩を経由し水酸基に変
換する工程である。鉱酸水溶液中亜硝酸ナトリウムを作
用させることにより行われる。又は酢酸中亜硝酸ナトリ
ウムを作用させてアセテートとした後、加水分解するこ
とにより行われる。 （工程Ｐ）本工程は工程Ｏで得られた（２Ｓ，３Ｓ）−
２−ヒドロキシ−３−メチルペンタン酸（１４）のカル
ボキシル基を保護する工程である。例えば、酸の存在下
に低級アルコールあるいはアラルキルアルコールを作用
させるか、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル等の溶媒中塩基の存在下にベンジル
ブロミド、ジフェニルブロモメタン、トリフェニルブロ
モメタン、トリメチルシリルブロミド等を作用させるこ
とにより行われる。 （工程Ｑ）本工程はカルボキシル基の保護基を有する
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチルペンタン
酸（１５）の水酸基をＲ配位に反転させながらハロゲン
原子に変換する工程である。立体反転的にハロゲン化を
行う方法であれば、通常用いられるいかなる方法でもよ
い。例えば、(i) テトラヒドロフランなどの有機溶媒
中、アゾジカルボン酸ジアルキル、トリフェニルホスフ
ィン及び臭化亜鉛あるいはヨウ化亜鉛と反応させる方法
(ii) アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、または
ジクロロメタン等の有機溶媒中、ピリジンなどの塩基の
存在下あるいは非存在下に、トリアルキルホスフィン、
トリフェニルホスフィンまたは亜リン酸トリフェニル等
の有機リン化合物及びＮ−ハロスクシイミド、臭素また
はヨウ素等のハロゲン化合物を反応させる方法 (iii)
ジクロロメタン等の不活性溶媒中、ピリジンまたはトリ
エチルアミン等の塩基の存在下に、トシル酸クロリドあ
るいはトリフルオロメタンスルホン酸無水物などと反応
させスルホン酸エステルとした後、リチウムハライド等
のハロゲン化試薬を反応させる方法（iv）ジメチルホル
ムアミドの存在下あるいは非存在下に三臭化リン、オキ
シ臭化リンまたは臭化チオニルとを反応させる方法など
を挙げることができるが、特に (ii) の方法が好まし
く、なかでもトリフェニルホスフィンと臭素を用いる方
法が好ましい。 （工程Ｒ）本工程はカルボキシル基の保護基を有する
（２Ｒ，３Ｓ）−２−ブロモ−３−メチルペンタン酸
（１６）の保護基を脱離する工程である。保護基の種類
により脱離試薬は異なるが、保護基が低級アルキル基の
場合は鉱酸水溶液が、ベンジル基やベンツヒドリル基の
ようなアリールアルキル基又はｔ−ブチル基等の場合は
トリフルオロ酢酸−アニソール、メタンスルホン酸−ア
ニソール、塩化水素−アニソール等が適用でき、アリー
ルアルキル基などの場合には接触還元等により脱離可能
である。この他にもギ酸、三臭化ホウ素等が使用でき
る。溶媒としてはメタノール、エタノール、アセトニト
リル、アセトン、テトラヒドロフラン等あるいはこれら
の溶媒と水との混合溶媒又はジクロロメタン、クロロホ
ルム、水溶媒を挙げることができる。安価に行うには工
程Ｐで、保護基をメチル基とし、硫酸等の鉱酸の水溶液
で脱保護するのが好ましい。 （工程Ｓ）本工程は（２Ｒ，３Ｓ）−２−ブロモ−３−
メチルペンタン酸（１７）のブロム基をアシルチオ化す
る工程である。反応は定法に従って行われるが、例え
ば、アセトニトリル、アセトンなどの極性溶媒中チオ酢
酸カリウム、チオ酢酸ナトリウムなどのチオカルボン酸
塩と反応させることにより、あるいは、炭酸カリウム、
炭酸セシウムなどの塩基の存在下にチオ酢酸、チオ安息
香酸などのチオカルボン酸を作用させることにより行わ
れる。
３）のアミノ基を、ジアゾニウム塩を経由し水酸基に変
換する工程である。鉱酸水溶液中亜硝酸ナトリウムを作
用させることにより行われる。又は酢酸中亜硝酸ナトリ
ウムを作用させてアセテートとした後、加水分解するこ
とにより行われる。 （工程Ｐ）本工程は工程Ｏで得られた（２Ｓ，３Ｓ）−
２−ヒドロキシ−３−メチルペンタン酸（１４）のカル
ボキシル基を保護する工程である。例えば、酸の存在下
に低級アルコールあるいはアラルキルアルコールを作用
させるか、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル等の溶媒中塩基の存在下にベンジル
ブロミド、ジフェニルブロモメタン、トリフェニルブロ
モメタン、トリメチルシリルブロミド等を作用させるこ
とにより行われる。 （工程Ｑ）本工程はカルボキシル基の保護基を有する
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチルペンタン
酸（１５）の水酸基をＲ配位に反転させながらハロゲン
原子に変換する工程である。立体反転的にハロゲン化を
行う方法であれば、通常用いられるいかなる方法でもよ
い。例えば、(i) テトラヒドロフランなどの有機溶媒
中、アゾジカルボン酸ジアルキル、トリフェニルホスフ
ィン及び臭化亜鉛あるいはヨウ化亜鉛と反応させる方法
(ii) アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、または
ジクロロメタン等の有機溶媒中、ピリジンなどの塩基の
存在下あるいは非存在下に、トリアルキルホスフィン、
トリフェニルホスフィンまたは亜リン酸トリフェニル等
の有機リン化合物及びＮ−ハロスクシイミド、臭素また
はヨウ素等のハロゲン化合物を反応させる方法 (iii)
ジクロロメタン等の不活性溶媒中、ピリジンまたはトリ
エチルアミン等の塩基の存在下に、トシル酸クロリドあ
るいはトリフルオロメタンスルホン酸無水物などと反応
させスルホン酸エステルとした後、リチウムハライド等
のハロゲン化試薬を反応させる方法（iv）ジメチルホル
ムアミドの存在下あるいは非存在下に三臭化リン、オキ
シ臭化リンまたは臭化チオニルとを反応させる方法など
を挙げることができるが、特に (ii) の方法が好まし
く、なかでもトリフェニルホスフィンと臭素を用いる方
法が好ましい。 （工程Ｒ）本工程はカルボキシル基の保護基を有する
（２Ｒ，３Ｓ）−２−ブロモ−３−メチルペンタン酸
（１６）の保護基を脱離する工程である。保護基の種類
により脱離試薬は異なるが、保護基が低級アルキル基の
場合は鉱酸水溶液が、ベンジル基やベンツヒドリル基の
ようなアリールアルキル基又はｔ−ブチル基等の場合は
トリフルオロ酢酸−アニソール、メタンスルホン酸−ア
ニソール、塩化水素−アニソール等が適用でき、アリー
ルアルキル基などの場合には接触還元等により脱離可能
である。この他にもギ酸、三臭化ホウ素等が使用でき
る。溶媒としてはメタノール、エタノール、アセトニト
リル、アセトン、テトラヒドロフラン等あるいはこれら
の溶媒と水との混合溶媒又はジクロロメタン、クロロホ
ルム、水溶媒を挙げることができる。安価に行うには工
程Ｐで、保護基をメチル基とし、硫酸等の鉱酸の水溶液
で脱保護するのが好ましい。 （工程Ｓ）本工程は（２Ｒ，３Ｓ）−２−ブロモ−３−
メチルペンタン酸（１７）のブロム基をアシルチオ化す
る工程である。反応は定法に従って行われるが、例え
ば、アセトニトリル、アセトンなどの極性溶媒中チオ酢
酸カリウム、チオ酢酸ナトリウムなどのチオカルボン酸
塩と反応させることにより、あるいは、炭酸カリウム、
炭酸セシウムなどの塩基の存在下にチオ酢酸、チオ安息
香酸などのチオカルボン酸を作用させることにより行わ
れる。
【００５１】
【実施例】以下に本発明の理解をさらに容易にするため
に実施例を掲げ得るが、本発明はこれに限定されないこ
とはいうまでもない。また実施例に先立って本発明製造
方法の原料となる化合物の製造例も示した。
に実施例を掲げ得るが、本発明はこれに限定されないこ
とはいうまでもない。また実施例に先立って本発明製造
方法の原料となる化合物の製造例も示した。
【００５２】製造例１（２Ｓ）−６−オキソ−２−ピペリジンカルボン酸
【００５３】
【化８９】
【００５４】L-α-アミノアジピン酸（５０ｇ，0.30 mo
l）を酢酸（２５０ｍＬ）中で１２０℃６時間加熱攪拌
した。冷却後、溶媒を減圧留去し、さらに残渣にトルエ
ン（１００ｍＬ）とエタノール（２０ｍＬ）を加え溶解
した後、再び減圧濃縮した。残渣にＴＨＦ（２００ｍ
Ｌ）を加え攪拌し、析出する結晶を濾取して表記化合物
を３２ｇ得た（無色結晶、収率７５％）。1 H NMR (DMSO-d6) δ: 1.55−1.70 (2H, m), 1.70−1.8
4 (2H, m), 1.90−2.00(2H, m), 2.08−2.20 (2H, m),
3.94−3.98 (1H, m), 7.24 (1H, s)
l）を酢酸（２５０ｍＬ）中で１２０℃６時間加熱攪拌
した。冷却後、溶媒を減圧留去し、さらに残渣にトルエ
ン（１００ｍＬ）とエタノール（２０ｍＬ）を加え溶解
した後、再び減圧濃縮した。残渣にＴＨＦ（２００ｍ
Ｌ）を加え攪拌し、析出する結晶を濾取して表記化合物
を３２ｇ得た（無色結晶、収率７５％）。1 H NMR (DMSO-d6) δ: 1.55−1.70 (2H, m), 1.70−1.8
4 (2H, m), 1.90−2.00(2H, m), 2.08−2.20 (2H, m),
3.94−3.98 (1H, m), 7.24 (1H, s)
【００５５】製造例２ジフェニルメチル （２Ｓ）−６−オキソ−２−ピペリ
ジンカルボキシラート
ジンカルボキシラート
【００５６】
【化９０】
【００５７】（２Ｓ）−６−オキソ−２−ピペリジンカ
ルボン酸（４３ｇ，0.30mol）をＤＭＦ（２１５ｍＬ）
に溶かし、氷浴中で冷却しながらジフェニルジアゾメタ
ン（６１ｇ，0.32mol）を溶かした酢酸エチル溶液（２
１５ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、室温にて１８時間
攪拌し、さらに６０℃で一時間攪拌した。酢酸エチル
（４００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）を加え、有機層を分
離し、さらに有機層を水洗（３００ｍＬｘ２）、食塩水
洗（３００ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧
濃縮した。残渣を酢酸ブチル（５０ｍＬ）に熱時溶解
し、イソプロピルエーテル（１５０ｍＬ）を加えて、析
出した結晶を濾取して表記化合物を７０ｇ得た（無色結
晶、収率７６％）。 mp. 100−101 ℃1 H NMR (CDCl3) δ: 1.70−1.95 (3H, m), 2.05−2.45
(3H, m), 4.18−4.20 (1H, m), 6.17 (1H, s), 6.94 (1
H, s), 7.28−7.40 (10H, m)MS *m/z); 310 (MH+)
ルボン酸（４３ｇ，0.30mol）をＤＭＦ（２１５ｍＬ）
に溶かし、氷浴中で冷却しながらジフェニルジアゾメタ
ン（６１ｇ，0.32mol）を溶かした酢酸エチル溶液（２
１５ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、室温にて１８時間
攪拌し、さらに６０℃で一時間攪拌した。酢酸エチル
（４００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）を加え、有機層を分
離し、さらに有機層を水洗（３００ｍＬｘ２）、食塩水
洗（３００ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧
濃縮した。残渣を酢酸ブチル（５０ｍＬ）に熱時溶解
し、イソプロピルエーテル（１５０ｍＬ）を加えて、析
出した結晶を濾取して表記化合物を７０ｇ得た（無色結
晶、収率７６％）。 mp. 100−101 ℃1 H NMR (CDCl3) δ: 1.70−1.95 (3H, m), 2.05−2.45
(3H, m), 4.18−4.20 (1H, m), 6.17 (1H, s), 6.94 (1
H, s), 7.28−7.40 (10H, m)MS *m/z); 310 (MH+)
【００５８】製造例３ジフェニルメチル （Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシカル
ボニル）−６−オキソ−２−ピペリジンカルボキシラー
ト
ボニル）−６−オキソ−２−ピペリジンカルボキシラー
ト
【００５９】
【化９１】
【００６０】ジフェニルメチル （２Ｓ）−６−オキソ
−２−ピペリジンカルボキシラート（２５０ｇ，0.81mo
l）をクロロベンゼン（３Ｌ）とＴＨＦ（２.５Ｌ）の混
液に溶解し、ドライアイスーアセトン浴で冷却した。こ
の溶液に１Ｍ LiHMDS 溶液（８５０ｍＬ、0.85mol）を
滴下して加え、ベンジルオキシカルボニルクロリド（１
４１ｇ，1mol）を含むＴＨＦ溶液（３００ｍＬ）を滴下
した。１時間そのまま攪拌を続け、酢酸（１５０ｍＬ）
を含むクロロベンセン（４０ｍＬ）溶液を加えた。０℃
まで温度を上昇させた後、トルエン（６Ｌ）を加え４０
℃に加熱した。水（５Ｌ）で有機層を４回洗浄し、食塩
水（２Ｌ）で一回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥して、減圧濃縮した。残渣にエタノール（４Ｌ）を
加え結晶化した。析出した結晶を濾取し表記化合物を３
０３ｇ（無色結晶、収率８５％）得た。 mp; 140−141℃1 H NMR (CDCl3) δ: 1.45−1.75 (2H, m), 1.98−2.10
(1H, m), 2.18−2.28 (1H, m), 2.42−2.58 (2H, m),
4.92−4.96 (1H, m), 5.10 (1H, d, J=12Hz), 5.24 (1
H, d, J=12Hz), 6.91 (1H, s), 7.25−7.38 (15H, m)MS
(m/z); 444 (MH+)
−２−ピペリジンカルボキシラート（２５０ｇ，0.81mo
l）をクロロベンゼン（３Ｌ）とＴＨＦ（２.５Ｌ）の混
液に溶解し、ドライアイスーアセトン浴で冷却した。こ
の溶液に１Ｍ LiHMDS 溶液（８５０ｍＬ、0.85mol）を
滴下して加え、ベンジルオキシカルボニルクロリド（１
４１ｇ，1mol）を含むＴＨＦ溶液（３００ｍＬ）を滴下
した。１時間そのまま攪拌を続け、酢酸（１５０ｍＬ）
を含むクロロベンセン（４０ｍＬ）溶液を加えた。０℃
まで温度を上昇させた後、トルエン（６Ｌ）を加え４０
℃に加熱した。水（５Ｌ）で有機層を４回洗浄し、食塩
水（２Ｌ）で一回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥して、減圧濃縮した。残渣にエタノール（４Ｌ）を
加え結晶化した。析出した結晶を濾取し表記化合物を３
０３ｇ（無色結晶、収率８５％）得た。 mp; 140−141℃1 H NMR (CDCl3) δ: 1.45−1.75 (2H, m), 1.98−2.10
(1H, m), 2.18−2.28 (1H, m), 2.42−2.58 (2H, m),
4.92−4.96 (1H, m), 5.10 (1H, d, J=12Hz), 5.24 (1
H, d, J=12Hz), 6.91 (1H, s), 7.25−7.38 (15H, m)MS
(m/z); 444 (MH+)
【００６１】製造例４（２Ｓ）−Ｎ−メトキシカルボニル−２−ピペリジンカ
ルボン酸
ルボン酸
【００６２】
【化９２】
【００６３】４頚フラスコに（２Ｓ）−２−ピペリジン
カルボン酸（４３５ｇ, 3.37mol）と水（６．５L）加え
て溶解させた後、攪拌下にNaHCO3 (８４９ｇ, 10.11mo
l）を室温で徐々に加えた。この懸濁液を激しく攪拌し
ながら、室温でクロロ炭酸メチル（３１３mL, 4.04mol)
を７５分かけて徐々に滴下し、滴下終了後一晩（１８時
間）攪拌した。反応液を２０Ｌの攪拌型抽出器にて酢酸
エチル(１L）で洗浄した。水層を分取しこれに酢酸エチ
ル（２.０L）とNaCl（１.５kg）を加えた。NaClで飽和
した後、濃塩酸（５６１mＬ,6.73mol）を攪拌下に徐々
に加え、系を酸性にしてから酢酸エチル層を分取した。
さらに水層を酢酸エチル（２.０L）で再抽出し、これら
の有機層を合してて飽和食塩水（１.０L）で洗浄し、無
水硫酸マグネシウム（５００g）で乾燥した。ろ過後、
ろ液をエバポレーターで濃縮後、真空ポンプ(40℃,2h
r)、真空ライン(室温,63hr)で乾燥し、表記化合物の粗
生成物５６４.９g（収率８９.６％）を無色結晶として
得た。 mp 104−105℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：4.99 (0.6H, brd, J=4.5Hz),
4.85 (0.4H, br), 4.12(0.4H, brd, J=13.5Hz), 3.99
(0.6H, brd, J=12.0Hz), 3.74 (0.6x3H, s), 3.71 (0.4
x3H, s), 3.10−2.92 (1H, m), 2.34−2.18 (1H, m),
1.80−1.62 (3H,m), 1.52−1.24 (2H, m) HPLC RT=7.62,純度100%ee, condition CHIRACEL OF(4.6
x250mm,Lot.081-012-50306), hexane-iPrOH-TFA(90:10:
0.1), 1.5ml/min,UV 210nm,40℃FABMS (m/e) 188(MH+)
カルボン酸（４３５ｇ, 3.37mol）と水（６．５L）加え
て溶解させた後、攪拌下にNaHCO3 (８４９ｇ, 10.11mo
l）を室温で徐々に加えた。この懸濁液を激しく攪拌し
ながら、室温でクロロ炭酸メチル（３１３mL, 4.04mol)
を７５分かけて徐々に滴下し、滴下終了後一晩（１８時
間）攪拌した。反応液を２０Ｌの攪拌型抽出器にて酢酸
エチル(１L）で洗浄した。水層を分取しこれに酢酸エチ
ル（２.０L）とNaCl（１.５kg）を加えた。NaClで飽和
した後、濃塩酸（５６１mＬ,6.73mol）を攪拌下に徐々
に加え、系を酸性にしてから酢酸エチル層を分取した。
さらに水層を酢酸エチル（２.０L）で再抽出し、これら
の有機層を合してて飽和食塩水（１.０L）で洗浄し、無
水硫酸マグネシウム（５００g）で乾燥した。ろ過後、
ろ液をエバポレーターで濃縮後、真空ポンプ(40℃,2h
r)、真空ライン(室温,63hr)で乾燥し、表記化合物の粗
生成物５６４.９g（収率８９.６％）を無色結晶として
得た。 mp 104−105℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：4.99 (0.6H, brd, J=4.5Hz),
4.85 (0.4H, br), 4.12(0.4H, brd, J=13.5Hz), 3.99
(0.6H, brd, J=12.0Hz), 3.74 (0.6x3H, s), 3.71 (0.4
x3H, s), 3.10−2.92 (1H, m), 2.34−2.18 (1H, m),
1.80−1.62 (3H,m), 1.52−1.24 (2H, m) HPLC RT=7.62,純度100%ee, condition CHIRACEL OF(4.6
x250mm,Lot.081-012-50306), hexane-iPrOH-TFA(90:10:
0.1), 1.5ml/min,UV 210nm,40℃FABMS (m/e) 188(MH+)
【００６４】製造例５ｔ−ブチル （２Ｓ）−N−メトキシカルボニル−２−ピ
ペリジンカルボキシラート
ペリジンカルボキシラート
【００６５】
【化９３】
【００６６】メカニカルエアースターラー、10Lバルー
ン(2ケ)付き三方コック、イソブテンガス導入用10Lバル
ーン付き三方コック、温度計の装着された10Lの4頚フラ
スコに、製造例３で得られた（２Ｓ）−Ｎ−メトキシカ
ルボニル−２−ピペリジンカルボン酸(564.15g,3.01mo
l,1eq.)と脱水CHCl3(5.0L)を加えて溶解させた。この溶
液を水浴で冷却し、濃硫酸(80ml, 1.51mol)を加え、攪
拌下にイソブテンガスガス(excess)を10Lバルーンを介
して３０分かけて持続注入した(反応温度が、13℃−33
℃まで上昇した)。10Lバルーン内のイソブテンが消費さ
れたら、ボンベからイソブテンをバルーンに注入して補
った(3回繰り返した)。最初の注入から５時間後にTLC分
析(CHCl3/MeOH/ AcOH=90/9/1 or hexane/AcOEt=4/1,ア
ニスアルデヒド or PMA)によりほぼ反応が完結している
ことを確認した。真空ラインにより系内に残存したイソ
ブテンを留去した(３０分)。20Lの攪拌型抽出器を用
い、反応溶液をNa2CO3水溶液（480g,4.53mol,1.5eq. /
4.5L-water)に注いで中和した。有機層を分取後飽和食
塩水(2.5L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(1.5kg)で乾
燥した。ろ過後、ろ液を外温25−30℃で減圧濃縮した
(４時間)。得られた結晶を含む残渣をフラッシュシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル：5kg、溶
出液：hexane-AcOEt(6:1)］により精製し、表記化合物
を無色油状物(後に冷凍保存中に結晶化した)として734.
0g(収率100%)得た。 mp 32−33℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3) δ：4.81 (0.55H, br), 4.63
(0.45H, br), 4.07 (0.45H, brd, J=12.0Hz), 3.95 (0.
55H, brd, J=12.0Hz), 3.71 (0.55x3H, s), 3.69 (0.45
x3H, s), 3.10−2.90 (1H, m), 2.24−2.14 (1H, m),
1.72−1.56 (3H, m),1.46 (9H, s), 1.46−1.20 (2H,
m) HPLC RT=4.46,純度100%ee, condition CHIRACEL OF(4.6
x250mm,Lot.081-012-50306), hexane-iPrOH-TFA(90:10:
0.1), 1.5ml/min,UV 210nm,40℃ FABMS (m/e) 244(MH+) [α]D25−46.2°(C1.05,CHCl3)
ン(2ケ)付き三方コック、イソブテンガス導入用10Lバル
ーン付き三方コック、温度計の装着された10Lの4頚フラ
スコに、製造例３で得られた（２Ｓ）−Ｎ−メトキシカ
ルボニル−２−ピペリジンカルボン酸(564.15g,3.01mo
l,1eq.)と脱水CHCl3(5.0L)を加えて溶解させた。この溶
液を水浴で冷却し、濃硫酸(80ml, 1.51mol)を加え、攪
拌下にイソブテンガスガス(excess)を10Lバルーンを介
して３０分かけて持続注入した(反応温度が、13℃−33
℃まで上昇した)。10Lバルーン内のイソブテンが消費さ
れたら、ボンベからイソブテンをバルーンに注入して補
った(3回繰り返した)。最初の注入から５時間後にTLC分
析(CHCl3/MeOH/ AcOH=90/9/1 or hexane/AcOEt=4/1,ア
ニスアルデヒド or PMA)によりほぼ反応が完結している
ことを確認した。真空ラインにより系内に残存したイソ
ブテンを留去した(３０分)。20Lの攪拌型抽出器を用
い、反応溶液をNa2CO3水溶液（480g,4.53mol,1.5eq. /
4.5L-water)に注いで中和した。有機層を分取後飽和食
塩水(2.5L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(1.5kg)で乾
燥した。ろ過後、ろ液を外温25−30℃で減圧濃縮した
(４時間)。得られた結晶を含む残渣をフラッシュシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル：5kg、溶
出液：hexane-AcOEt(6:1)］により精製し、表記化合物
を無色油状物(後に冷凍保存中に結晶化した)として734.
0g(収率100%)得た。 mp 32−33℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3) δ：4.81 (0.55H, br), 4.63
(0.45H, br), 4.07 (0.45H, brd, J=12.0Hz), 3.95 (0.
55H, brd, J=12.0Hz), 3.71 (0.55x3H, s), 3.69 (0.45
x3H, s), 3.10−2.90 (1H, m), 2.24−2.14 (1H, m),
1.72−1.56 (3H, m),1.46 (9H, s), 1.46−1.20 (2H,
m) HPLC RT=4.46,純度100%ee, condition CHIRACEL OF(4.6
x250mm,Lot.081-012-50306), hexane-iPrOH-TFA(90:10:
0.1), 1.5ml/min,UV 210nm,40℃ FABMS (m/e) 244(MH+) [α]D25−46.2°(C1.05,CHCl3)
【００６７】製造例６ｔ−ブチル （２Ｓ）−Ｎ−メトキシカルボニル−６−
オキソ−２−ピペリジンカルボキシラート
オキソ−２−ピペリジンカルボキシラート
【００６８】
【化９４】
【００６９】メカニカルスターラー、バルーン、滴下ロ
ートを装着し系内を外部と遮断した10Lの4頚フラスコに
過ヨウ素酸ナトリウム(440g, 2.06mol)と水(3.52L) を
入れ溶解させ、これにRuO2・(H2O)n (3.28g, 24.7mmol)
を加えて黄緑色 (RuO4) の溶液とした。これに、酢酸エ
チル(1.21L;あらかじめ水で洗浄済み)に溶解させたｔ−
ブチル （２Ｓ）−N−メトキシカルボニル−２−ピペリ
ジンカルボキシラート(100g, 411mmol)を、室温下で激
しく攪拌させながら５.３時間かけて徐々に滴下した。
滴下終了後室温で一晩攪拌し、TLC分析(hexane/AcOEt=1
/1,アニスアルデヒド)でほぼ反応が終了したことを確認
した。20Lの攪拌型抽出器に移し水(1L)を加えた後に、
酢酸エチル層を分離し、さらに水層を酢酸エチル(1.17
L)で再抽出した。抽出した有機層(約2L)をまとめヘキサ
ン(1.75L)、イソプロパノール(65ml)、飽和食塩水(1.5
L)を加えて室温で３.３時間攪拌し、RuO2(黒色固体)を
沈殿させた。グラスフィルターにセライトをつめ上記溶
液をろ過した後、この無色のろ液を20Lの攪拌型抽出器
に移し水層を除去した。さらに飽和重曹水(0.5L, 1Lx2)
で洗浄し、洗液の水層を酢酸エチル−ヘキサン(250ml-2
50ml)で再抽出し、有機層をまとめて飽和亜硫酸ナトリ
ウム水溶液(1L)、飽和食塩水(1L)で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム(1kg)で乾燥した。グラスフィルターでろ過
後、外温40℃で減圧濃縮した。残渣を（51.6g）をフラ
ッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲ
ル：550g、溶出液：hexane-AcOEt(2:1)］により精製
し、表記化合物を無色油状物(後に冷凍保存中に結晶化
した)として48.52g(収率45.9%)得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：4.68 (1H, dd, J=3.5, 5.5H
z), 3.86 (3H, s), 2.61(1H, dddd, J=1.5, 4.5, 6.0,
17.5Hz), 2.49 (1H, ddd, J=7.0, 10.0, 17.5Hz), 2.24
−2.16 (1H, m), 2.07−1.96 (1H, m), 1.87−1.70 (2
H, m), 1.47 (9H,s) HRMS(FAB) (m/e) calcd for C12H
20O5N(MH+) 258.1341,found 258.1331IR(neat) 2955, 1
780, 1720, 1440, 1370, 1285, 1250, 1220, 1145, 106
0, 950, 790 cm-1[α]D24＋6.69°(C1.075,CHCl3).
ートを装着し系内を外部と遮断した10Lの4頚フラスコに
過ヨウ素酸ナトリウム(440g, 2.06mol)と水(3.52L) を
入れ溶解させ、これにRuO2・(H2O)n (3.28g, 24.7mmol)
を加えて黄緑色 (RuO4) の溶液とした。これに、酢酸エ
チル(1.21L;あらかじめ水で洗浄済み)に溶解させたｔ−
ブチル （２Ｓ）−N−メトキシカルボニル−２−ピペリ
ジンカルボキシラート(100g, 411mmol)を、室温下で激
しく攪拌させながら５.３時間かけて徐々に滴下した。
滴下終了後室温で一晩攪拌し、TLC分析(hexane/AcOEt=1
/1,アニスアルデヒド)でほぼ反応が終了したことを確認
した。20Lの攪拌型抽出器に移し水(1L)を加えた後に、
酢酸エチル層を分離し、さらに水層を酢酸エチル(1.17
L)で再抽出した。抽出した有機層(約2L)をまとめヘキサ
ン(1.75L)、イソプロパノール(65ml)、飽和食塩水(1.5
L)を加えて室温で３.３時間攪拌し、RuO2(黒色固体)を
沈殿させた。グラスフィルターにセライトをつめ上記溶
液をろ過した後、この無色のろ液を20Lの攪拌型抽出器
に移し水層を除去した。さらに飽和重曹水(0.5L, 1Lx2)
で洗浄し、洗液の水層を酢酸エチル−ヘキサン(250ml-2
50ml)で再抽出し、有機層をまとめて飽和亜硫酸ナトリ
ウム水溶液(1L)、飽和食塩水(1L)で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム(1kg)で乾燥した。グラスフィルターでろ過
後、外温40℃で減圧濃縮した。残渣を（51.6g）をフラ
ッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲ
ル：550g、溶出液：hexane-AcOEt(2:1)］により精製
し、表記化合物を無色油状物(後に冷凍保存中に結晶化
した)として48.52g(収率45.9%)得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：4.68 (1H, dd, J=3.5, 5.5H
z), 3.86 (3H, s), 2.61(1H, dddd, J=1.5, 4.5, 6.0,
17.5Hz), 2.49 (1H, ddd, J=7.0, 10.0, 17.5Hz), 2.24
−2.16 (1H, m), 2.07−1.96 (1H, m), 1.87−1.70 (2
H, m), 1.47 (9H,s) HRMS(FAB) (m/e) calcd for C12H
20O5N(MH+) 258.1341,found 258.1331IR(neat) 2955, 1
780, 1720, 1440, 1370, 1285, 1250, 1220, 1145, 106
0, 950, 790 cm-1[α]D24＋6.69°(C1.075,CHCl3).
【００７０】製造例７ｔ−ブチル （２Ｓ）−６−オキソ−２−ピペリジンカ
ルボキシラート
ルボキシラート
【００７１】
【化９５】
【００７２】メカニカルエアースターラー、10Lバルー
ン(2ケ)付き三方コック、イソブテンガス導入用10Lバル
ーン付き三方コック、温度計の装着された5Lの4頚フラ
スコに、（２Ｓ）−６−オキソ−２−ピペリジンカルボ
ン酸(75.5g,0.527mol,1eq.)と脱水CHCl3(2.5L)を加えて
溶解させた。この溶液を水浴で冷却し、BF3・Et2O(65m
l,0.528mol)を加え、攪拌下にイソブテンガス(excess)
を10Lバルーンを介して持続注入した。10Lバルーン内の
イソブテンが消費されたら、ボンベからイソブテンをバ
ルーンに注入して補った。最初の注入から３時間後にTL
C分析(BuOH/AcOEt/AcOH/H2O=1/1/1/1,ニンヒドリン)に
よりほぼ反応が完結していることを確認した。４時間
後、ドライアイス/エタノール浴で冷却した2Lのナスフ
ラスコをトラップにして、真空ラインにより系内に残存
したイソブテンを留去した(６０分)。反応溶液を氷冷
下、Na2CO3水溶液(106g,1.0mol/1L水)に注いで中和し
た。有機層を分取後、水(500ml), 飽和食塩水(500ml)で
洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を
減圧濃縮し、得られた残渣(26.1g)をフラッシュシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル：380g、溶
出液：hexane-AcOEt(1:1)、AcOEt］により精製し、表記
化合物21.1gを結晶として得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3) δ： 6.16 (1H, br), 3.96 (1H,
m), 2.50−2.25 (2H, m), 2.25−2.10 (1H, m), 2.00
−1.70 (3H, m), 1.47 (9H, s)FABMS (m/e) 200(MH+)
ン(2ケ)付き三方コック、イソブテンガス導入用10Lバル
ーン付き三方コック、温度計の装着された5Lの4頚フラ
スコに、（２Ｓ）−６−オキソ−２−ピペリジンカルボ
ン酸(75.5g,0.527mol,1eq.)と脱水CHCl3(2.5L)を加えて
溶解させた。この溶液を水浴で冷却し、BF3・Et2O(65m
l,0.528mol)を加え、攪拌下にイソブテンガス(excess)
を10Lバルーンを介して持続注入した。10Lバルーン内の
イソブテンが消費されたら、ボンベからイソブテンをバ
ルーンに注入して補った。最初の注入から３時間後にTL
C分析(BuOH/AcOEt/AcOH/H2O=1/1/1/1,ニンヒドリン)に
よりほぼ反応が完結していることを確認した。４時間
後、ドライアイス/エタノール浴で冷却した2Lのナスフ
ラスコをトラップにして、真空ラインにより系内に残存
したイソブテンを留去した(６０分)。反応溶液を氷冷
下、Na2CO3水溶液(106g,1.0mol/1L水)に注いで中和し
た。有機層を分取後、水(500ml), 飽和食塩水(500ml)で
洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を
減圧濃縮し、得られた残渣(26.1g)をフラッシュシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル：380g、溶
出液：hexane-AcOEt(1:1)、AcOEt］により精製し、表記
化合物21.1gを結晶として得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3) δ： 6.16 (1H, br), 3.96 (1H,
m), 2.50−2.25 (2H, m), 2.25−2.10 (1H, m), 2.00
−1.70 (3H, m), 1.47 (9H, s)FABMS (m/e) 200(MH+)
【００７３】製造例８ｔ−ブチル （２Ｓ）−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−６−オキソ−２−ピペリジンカルボキ
シラート
シカルボニル）−６−オキソ−２−ピペリジンカルボキ
シラート
【００７４】
【化９６】
【００７５】滴下ロート、バルーンを装着した2Lの4頚
フラスコに、ｔ−ブチル （２Ｓ）−６−オキソ−２−
ピペリジンカルボキシラート(21.1g,106mmol)、脱水テ
トラヒドロフラン(350ml,)を加え外温を−78℃に冷却し
た。この溶液にリチウム ビス(トリメチルシリル)アミ
ド 1.0M in THF(LHMDS;117ml,117mmol)を外温−78℃で
４０分かけて滴下した。滴下後−78℃に保ったまま１５
分攪拌した後、クロロ炭酸４−ニトロベンジル(27.42g,
127mmol)の脱水テトラヒドロフラン(150ml)溶液を２５
分かけて滴下した。滴下１０分後のTLC分析(AcOEt,ニン
ヒドリン)でほぼ反応が終了したことを確認した。−78
℃の反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(300ml)を加
え反応を停止し、室温付近まで昇温させた。これに水(2
00ml)、酢酸エチル(300ml)を加えた後、酢酸エチル層を
分取し、これを飽和食塩水(200ml)で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過し、ろ液を減圧濃
縮した。得られた残渣(55.8g)にhexane/AcOEt=5/1(60m
l),CH2Cl2(20ml)を加えた後、ろ過し、ろ液をフラッシ
ュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル：
900g、溶出液：hexane−AcOEt(5:1)、hexane-AcOEt(4:
1)、hexane-AcOEt(3:1)22L、加圧度：6kg/cm2)により精
製し、表記化合物 33.22g(収率83%)を淡黄色結晶として
得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ： 8.23 (2H, d, J=9.0Hz), 7.
63 (2H, d, J=9.0Hz), 5.43 (1H, d, J=14.0Hz), 5.35
(1H, d, J=14.0Hz), 4.71 (1H, dd, J=3.5, 6.0Hz), 2.
65 (1H, dddd, J=1.5, 4.0, 6.0, 17.5Hz), 2.53 (1H,
ddd, J=7.0, 10.5, 17.5Hz), 2.30−2.20 (1H, m), 2.1
0−1.95 (1H, m), 1.90−1.70 (2H, m), 1.44 (9H, s) FABMS (m/e) 379(MH+)
フラスコに、ｔ−ブチル （２Ｓ）−６−オキソ−２−
ピペリジンカルボキシラート(21.1g,106mmol)、脱水テ
トラヒドロフラン(350ml,)を加え外温を−78℃に冷却し
た。この溶液にリチウム ビス(トリメチルシリル)アミ
ド 1.0M in THF(LHMDS;117ml,117mmol)を外温−78℃で
４０分かけて滴下した。滴下後−78℃に保ったまま１５
分攪拌した後、クロロ炭酸４−ニトロベンジル(27.42g,
127mmol)の脱水テトラヒドロフラン(150ml)溶液を２５
分かけて滴下した。滴下１０分後のTLC分析(AcOEt,ニン
ヒドリン)でほぼ反応が終了したことを確認した。−78
℃の反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(300ml)を加
え反応を停止し、室温付近まで昇温させた。これに水(2
00ml)、酢酸エチル(300ml)を加えた後、酢酸エチル層を
分取し、これを飽和食塩水(200ml)で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過し、ろ液を減圧濃
縮した。得られた残渣(55.8g)にhexane/AcOEt=5/1(60m
l),CH2Cl2(20ml)を加えた後、ろ過し、ろ液をフラッシ
ュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル：
900g、溶出液：hexane−AcOEt(5:1)、hexane-AcOEt(4:
1)、hexane-AcOEt(3:1)22L、加圧度：6kg/cm2)により精
製し、表記化合物 33.22g(収率83%)を淡黄色結晶として
得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ： 8.23 (2H, d, J=9.0Hz), 7.
63 (2H, d, J=9.0Hz), 5.43 (1H, d, J=14.0Hz), 5.35
(1H, d, J=14.0Hz), 4.71 (1H, dd, J=3.5, 6.0Hz), 2.
65 (1H, dddd, J=1.5, 4.0, 6.0, 17.5Hz), 2.53 (1H,
ddd, J=7.0, 10.5, 17.5Hz), 2.30−2.20 (1H, m), 2.1
0−1.95 (1H, m), 1.90−1.70 (2H, m), 1.44 (9H, s) FABMS (m/e) 379(MH+)
【００７６】製造例９４−ニトロベンジル （２Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル−２−ピペリジンカルボキシラート
カルボニル−２−ピペリジンカルボキシラート
【００７７】
【化９７】
【００７８】（２Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−２−ピペリジンカルボン酸(10g,43.6mmol)の無水DM
F(87ml)溶液に、室温下に炭酸セシウム(CsCO3; 7.82g,
24.0mmol,)を加え、N2雰囲気下に９０分攪拌した。４−
ニトロベンジルブロミド(9.89g, 45.8mmol)を加え 室温
にて攪拌した。６３時間後にTLC分析(hexane/AcOEt=2/
1, ninhydrin)で反応の進行を確認した。反応液にhexan
e/AcOEt=1/1及び飽和重曹水を加え、抽出した。有機層
を水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、粗生成物をフラッシ
ュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル：
100g、溶出液： hexaneからhexane-AcOEt(1:1)］により
精製し、表記化合物15.92g(収率100%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.22 (2H, d, J=8.4Hz), 7.5
2 (2H, d, J=8.4Hz), 5.35−5.19 (2H, m,), 4.99 (0.5
9H, brs), 4.81 (0.41H, brs), 4.06 (0.41H, m), 3.94
(0.59H, m), 3.01−2.80 (1H, m), 2.29−2.17 (1H,
m), 1.77−1.13 (5H, m), 1.47 (0.59x9H, s), 1.39(0.
41x9H, s)
ル−２−ピペリジンカルボン酸(10g,43.6mmol)の無水DM
F(87ml)溶液に、室温下に炭酸セシウム(CsCO3; 7.82g,
24.0mmol,)を加え、N2雰囲気下に９０分攪拌した。４−
ニトロベンジルブロミド(9.89g, 45.8mmol)を加え 室温
にて攪拌した。６３時間後にTLC分析(hexane/AcOEt=2/
1, ninhydrin)で反応の進行を確認した。反応液にhexan
e/AcOEt=1/1及び飽和重曹水を加え、抽出した。有機層
を水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、粗生成物をフラッシ
ュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル：
100g、溶出液： hexaneからhexane-AcOEt(1:1)］により
精製し、表記化合物15.92g(収率100%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.22 (2H, d, J=8.4Hz), 7.5
2 (2H, d, J=8.4Hz), 5.35−5.19 (2H, m,), 4.99 (0.5
9H, brs), 4.81 (0.41H, brs), 4.06 (0.41H, m), 3.94
(0.59H, m), 3.01−2.80 (1H, m), 2.29−2.17 (1H,
m), 1.77−1.13 (5H, m), 1.47 (0.59x9H, s), 1.39(0.
41x9H, s)
【００７９】製造例１０４−ニトロベンジル （２Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−６−オキソ−２−ピペリジンカルボキシラート
ボニル−６−オキソ−２−ピペリジンカルボキシラート
【００８０】
【化９８】
【００８１】４−ニトロベンジル （２Ｓ）−Ｎ−ｔ−
ブチルオキシカルボニル−２−ピペリジンカルボキシラ
ート(1.0g, 2.74mmol)を用いて製造例６と同様に処理
し、粗生成物825mgを得、これをフラッシュシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(シリカゲル：39g、溶出液：
hexane-AcOEt(2:1))により精製し、表記化合物696mg(収
率67%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.23 (2H, d, J=6.8Hz), 7.5
3 (2H, d, J=8.8Hz), 5.34 (1H, d, J=13.2Hz), 5.28
(1H, d, J=13.2Hz), 4.79 (1H, dd, J=3.8, 5.8Hz), 2.
62−2.46 (2H, m), 2.23−2.05 (2H, m), 1.87−1.63
(2H, m), 1.48 (9H,s)
ブチルオキシカルボニル−２−ピペリジンカルボキシラ
ート(1.0g, 2.74mmol)を用いて製造例６と同様に処理
し、粗生成物825mgを得、これをフラッシュシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(シリカゲル：39g、溶出液：
hexane-AcOEt(2:1))により精製し、表記化合物696mg(収
率67%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.23 (2H, d, J=6.8Hz), 7.5
3 (2H, d, J=8.8Hz), 5.34 (1H, d, J=13.2Hz), 5.28
(1H, d, J=13.2Hz), 4.79 (1H, dd, J=3.8, 5.8Hz), 2.
62−2.46 (2H, m), 2.23−2.05 (2H, m), 1.87−1.63
(2H, m), 1.48 (9H,s)
【００８２】実施例１ジフェニルメチル （２Ｓ、５Ｒ）−Ｎ−（ベンジルオ
キシカルボニル）−５−メチル−６−オキソ−２−ピペ
リジンカルボキシラート および ジフェニルメチル
（２Ｓ、５Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−
５−メチル−６−オキソ−２−ピペリジンカルボキシラ
ート
キシカルボニル）−５−メチル−６−オキソ−２−ピペ
リジンカルボキシラート および ジフェニルメチル
（２Ｓ、５Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−
５−メチル−６−オキソ−２−ピペリジンカルボキシラ
ート
【００８３】
【化９９】
【００８４】ジフェニルメチル （Ｓ）−Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）−６−オキソ−２−ピペリジンカ
ルボキシラート （６６ｇ，148mmol）をＴＨＦ（２.３
Ｌ）と１．３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（８１
ｍＬ）の混液に溶解し、ヨウ化メチル（２８ｍＬ、 444
mmol）を加え、−６０℃に冷却した。この溶液に１ＭLi
HMDS 溶液（１９３ｍＬ、192mol）を滴下して加え、同
温度で２時間攪拌した。酢酸（５５ｍＬ）を加え、室温
まで温度を上昇させた。トルエン（２Ｌ）を加え、有機
層を水（６５０ｍＬ）で２回、飽和重曹水（６５０ｍ
Ｌ）、食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製を行い、表記化合物の混合物
（５Ｒ：５Ｓ＝４：１）を油状物として５５ｇ（収率８
１％）得た。 ５Ｒ体1 H NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, d, J=7Hz), 1.37−1.46
(1H, m), 1.76−1.83 (1H, m), 2.11−2.17 (2H, m),
2.29 (1H, ddd, J=7Hz, 7Hz, 8Hz), 4.98 (1H, dd, J=5
Hz, 6 Hz), 5.12 (1H, d, J=8Hz), 5.24 (1H, d, J=8H
z), 6.90 (1H, s),7.20−7.40 (15H, m) ５Ｓ体1 H NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, d, J=7Hz), 1.19−1.32
(1H, m), 1.73−1.80 (1H, m), 2.04−2.13 (1H, m),
2.21−2.27 (1H, m), 2.41−2.51 (1H, m), 5.10(1H,
d, J=7Hz), 5.25 (1H, d, J=7Hz), 6.92 (1H, s), 7.25
−7.34 (15H, m)
ルオキシカルボニル）−６−オキソ−２−ピペリジンカ
ルボキシラート （６６ｇ，148mmol）をＴＨＦ（２.３
Ｌ）と１．３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（８１
ｍＬ）の混液に溶解し、ヨウ化メチル（２８ｍＬ、 444
mmol）を加え、−６０℃に冷却した。この溶液に１ＭLi
HMDS 溶液（１９３ｍＬ、192mol）を滴下して加え、同
温度で２時間攪拌した。酢酸（５５ｍＬ）を加え、室温
まで温度を上昇させた。トルエン（２Ｌ）を加え、有機
層を水（６５０ｍＬ）で２回、飽和重曹水（６５０ｍ
Ｌ）、食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製を行い、表記化合物の混合物
（５Ｒ：５Ｓ＝４：１）を油状物として５５ｇ（収率８
１％）得た。 ５Ｒ体1 H NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, d, J=7Hz), 1.37−1.46
(1H, m), 1.76−1.83 (1H, m), 2.11−2.17 (2H, m),
2.29 (1H, ddd, J=7Hz, 7Hz, 8Hz), 4.98 (1H, dd, J=5
Hz, 6 Hz), 5.12 (1H, d, J=8Hz), 5.24 (1H, d, J=8H
z), 6.90 (1H, s),7.20−7.40 (15H, m) ５Ｓ体1 H NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, d, J=7Hz), 1.19−1.32
(1H, m), 1.73−1.80 (1H, m), 2.04−2.13 (1H, m),
2.21−2.27 (1H, m), 2.41−2.51 (1H, m), 5.10(1H,
d, J=7Hz), 5.25 (1H, d, J=7Hz), 6.92 (1H, s), 7.25
−7.34 (15H, m)
【００８５】実施例２ｔ−ブチル （２Ｓ，５ＲＳ）−Ｎ−メトキシカルボニ
ル−５−メチル−６−オキソ−２−ピペリジンカルボキ
シラート
ル−５−メチル−６−オキソ−２−ピペリジンカルボキ
シラート
【００８６】
【化１００】
【００８７】ｔ−ブチル （２Ｓ）−Ｎ−メトキシカル
ボニル−６−オキソ−２−ピペリジンカルボキシラート
(340.6g, 1.32mol)を用い実施例１と同様に処理し、表
記化合物を淡黄色油状物として297.7g(収率82.9%)得
た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：4.70 (0.66H, dd, J=5.0, 6.
5Hz), 4.64 (0.34H, ddd, J=1.0, 2.5, 5.5Hz), 3.86
(0.66x3H, s), 3.85 (0.34x3H, s), 2.64−2.44 (1H,
m), 2.26−1.94 (3H, m), 1.56−1.46 (1H, m), 1.47
(9H, s), 1.27 (0.34x3H, d, J=7.0Hz), 1.26 (0.66x3
H, d, J=7.0Hz) HRMS(FAB) (m/e) calcd for C13H22O5N(MH+) 272.1496,
found 272.1497IR(neat) 2950, 1785, 1720, 1440, 137
0, 1285, 1260, 1160, 1150, 1005, 845,790 cm-1
ボニル−６−オキソ−２−ピペリジンカルボキシラート
(340.6g, 1.32mol)を用い実施例１と同様に処理し、表
記化合物を淡黄色油状物として297.7g(収率82.9%)得
た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：4.70 (0.66H, dd, J=5.0, 6.
5Hz), 4.64 (0.34H, ddd, J=1.0, 2.5, 5.5Hz), 3.86
(0.66x3H, s), 3.85 (0.34x3H, s), 2.64−2.44 (1H,
m), 2.26−1.94 (3H, m), 1.56−1.46 (1H, m), 1.47
(9H, s), 1.27 (0.34x3H, d, J=7.0Hz), 1.26 (0.66x3
H, d, J=7.0Hz) HRMS(FAB) (m/e) calcd for C13H22O5N(MH+) 272.1496,
found 272.1497IR(neat) 2950, 1785, 1720, 1440, 137
0, 1285, 1260, 1160, 1150, 1005, 845,790 cm-1
【００８８】実施例３４−ニトロベンジル （２Ｓ，５ＲＳ）−５−メチル−
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−オキソ−２−ピペリ
ジンカルボキシラート
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−オキソ−２−ピペリ
ジンカルボキシラート
【００８９】
【化１０１】
【００９０】 ４−ニトロベンジル （２Ｓ）−Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル−６−オキソ−２−ピペリジンカル
ボキシラート(695mg, 1.84mol)を用い実施例１と同様に
して得た粗生成物740mgをフラッシュシリカゲルカラム
クロマトグラフィー［シリカゲル：39g、溶出液：hexan
e-AcOEt(3:1)］により精製し、表記化合物を511mg(収率
71%)を得た。
ブトキシカルボニル−６−オキソ−２−ピペリジンカル
ボキシラート(695mg, 1.84mol)を用い実施例１と同様に
して得た粗生成物740mgをフラッシュシリカゲルカラム
クロマトグラフィー［シリカゲル：39g、溶出液：hexan
e-AcOEt(3:1)］により精製し、表記化合物を511mg(収率
71%)を得た。
【００９１】実施例４ｔ−ブチル （２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−Ｎ−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−６−オキソ−２−
ピペリジンカルボキシラート および ｔ−ブチル
（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−Ｎ−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−６−オキソ−２−ピペリジンカ
ルボキシラート
ニトロベンジルオキシカルボニル）−６−オキソ−２−
ピペリジンカルボキシラート および ｔ−ブチル
（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−Ｎ−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−６−オキソ−２−ピペリジンカ
ルボキシラート
【００９２】
【化１０２】
【００９３】ｔ−ブチル （２Ｓ）−Ｎ−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−６−オキソ−２−ピペリ
ジンカルボキシラート(32.78g,86.6mmol)を用いて実施
例１と同様にして得られた黄色油状の残渣(46.08g)をフ
ラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出
液：hexane-AcOEt(3:1)］による精製を繰り返し行い、
表記化合物（５Ｒ体）を黄色油状物として12.12g (HPL
C; chemical purity 97.4%, ５Ｒ：５Ｓ＝98.5:1.5)(収
率35.7%)得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.23 (2H, d, J=9.0Hz), 7.6
3 (2H, d, J=9.0Hz), 5.42 (1H, d, J=14.0Hz), 5.35
(1H, d, J=14.0Hz), 4.74 (1H, dd, J=5.5, 6.5Hz), 2.
61 (1H, m), 2.26−1.96 (3H, m), 1.63−1.50 (1H,
m), 1.44 (9H, s), 1.28 (3H, d, J=7.0Hz) FABMS (m/e) 379(MH+) また、表記化合物（５Ｓ体）を黄色油状物として7.33g
(HPLC; chemical purity 95.8%, ５Ｒ：５Ｓ＝1.0:99.
0)(収率21.6%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.23 (2H, d, J=9.0Hz), 7.6
2 (2H, d, J=9.0Hz), 5.43 (1H, d, J=14.0Hz), 5.31
(1H, d, J=14.0Hz), 4.66 (1H, ddd, J=1.0, 2.5,5.5H
z), 2.52 (1H, m), 2.24 (1H, m), 2.10 (1H, m), 1.94
(1H, m), 1.86 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.28 (3H, d,
J=6.5Hz) FABMS (m/e) 379(MH+)
ベンジルオキシカルボニル）−６−オキソ−２−ピペリ
ジンカルボキシラート(32.78g,86.6mmol)を用いて実施
例１と同様にして得られた黄色油状の残渣(46.08g)をフ
ラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出
液：hexane-AcOEt(3:1)］による精製を繰り返し行い、
表記化合物（５Ｒ体）を黄色油状物として12.12g (HPL
C; chemical purity 97.4%, ５Ｒ：５Ｓ＝98.5:1.5)(収
率35.7%)得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.23 (2H, d, J=9.0Hz), 7.6
3 (2H, d, J=9.0Hz), 5.42 (1H, d, J=14.0Hz), 5.35
(1H, d, J=14.0Hz), 4.74 (1H, dd, J=5.5, 6.5Hz), 2.
61 (1H, m), 2.26−1.96 (3H, m), 1.63−1.50 (1H,
m), 1.44 (9H, s), 1.28 (3H, d, J=7.0Hz) FABMS (m/e) 379(MH+) また、表記化合物（５Ｓ体）を黄色油状物として7.33g
(HPLC; chemical purity 95.8%, ５Ｒ：５Ｓ＝1.0:99.
0)(収率21.6%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.23 (2H, d, J=9.0Hz), 7.6
2 (2H, d, J=9.0Hz), 5.43 (1H, d, J=14.0Hz), 5.31
(1H, d, J=14.0Hz), 4.66 (1H, ddd, J=1.0, 2.5,5.5H
z), 2.52 (1H, m), 2.24 (1H, m), 2.10 (1H, m), 1.94
(1H, m), 1.86 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.28 (3H, d,
J=6.5Hz) FABMS (m/e) 379(MH+)
【００９４】実施例５ｔ−ブチル （２Ｓ，５ＲＳ，６ＲＳ）−６−ヒドロキ
シ−Ｎ−メトキシカルボニル−５−メチル−２−ピペリ
ジンカルボキシラート
シ−Ｎ−メトキシカルボニル−５−メチル−２−ピペリ
ジンカルボキシラート
【００９５】
【化１０３】
【００９６】メカニカルスターラー、バルーンを装着し
た10Lの4頚フラスコに、ｔ−ブチル（２Ｓ，５ＲＳ）−
Ｎ−メトキシカルボニル−５−メチル−６−オキソ−２
−ピペリジンカルボキシラート(296.3g,1.09mol)、脱水
THF(4L)を加えて溶解させ外温を−78℃に冷却した。窒
素雰囲気下に−78℃で、水素化ジイソブチルアルミニウ
ム0.95M in hexane(DIBAH;1.70L,1.62mol)をカニューレ
を用いて５０分かけて滴下した。滴下終了７０分のTLC
分析で反応未完結であったため、DIBAH(100ml,95mmol)
を１０分かけて滴下した。再度TLC分析で反応未完結で
あったため、DIBAH(100ml,95mmol)を１０分かけて滴下
した。最初の滴下後１６０分後、飽和塩化アンモニウム
溶液(200ml)を−78℃で反応溶液に注いだ。酒石酸ナト
リウムカリウム４水和物(Rochelle salt,Seignette sal
t;5kg)を水(8L)に溶解し、これに先の反応溶液と酢酸エ
チル(4L)を加えて、メカニカルスターラーにて室温下に
激しく攪拌した。２時間後に水層、有機層とも透明にな
った時点で、20Lの攪拌型抽出器に移し有機層を分取し
た。水層を酢酸エチル(1L)で再抽出し、合わせた有機層
を飽和食塩水(1.5L)で洗浄後、無水硫酸マグネシウム(1
kg)で乾燥した。グラスフィルターでろ過後、ろ液を外
温40℃で減圧濃縮し、表記化合物を無色油状物として27
7.1g得た。
た10Lの4頚フラスコに、ｔ−ブチル（２Ｓ，５ＲＳ）−
Ｎ−メトキシカルボニル−５−メチル−６−オキソ−２
−ピペリジンカルボキシラート(296.3g,1.09mol)、脱水
THF(4L)を加えて溶解させ外温を−78℃に冷却した。窒
素雰囲気下に−78℃で、水素化ジイソブチルアルミニウ
ム0.95M in hexane(DIBAH;1.70L,1.62mol)をカニューレ
を用いて５０分かけて滴下した。滴下終了７０分のTLC
分析で反応未完結であったため、DIBAH(100ml,95mmol)
を１０分かけて滴下した。再度TLC分析で反応未完結で
あったため、DIBAH(100ml,95mmol)を１０分かけて滴下
した。最初の滴下後１６０分後、飽和塩化アンモニウム
溶液(200ml)を−78℃で反応溶液に注いだ。酒石酸ナト
リウムカリウム４水和物(Rochelle salt,Seignette sal
t;5kg)を水(8L)に溶解し、これに先の反応溶液と酢酸エ
チル(4L)を加えて、メカニカルスターラーにて室温下に
激しく攪拌した。２時間後に水層、有機層とも透明にな
った時点で、20Lの攪拌型抽出器に移し有機層を分取し
た。水層を酢酸エチル(1L)で再抽出し、合わせた有機層
を飽和食塩水(1.5L)で洗浄後、無水硫酸マグネシウム(1
kg)で乾燥した。グラスフィルターでろ過後、ろ液を外
温40℃で減圧濃縮し、表記化合物を無色油状物として27
7.1g得た。
【００９７】実施例６４−ニトロベンジル （２Ｓ，５ＲＳ，６ＲＳ）−６−
ヒドロキシ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−５−メチル
−２−ピペリジンカルボキシラート
ヒドロキシ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−５−メチル
−２−ピペリジンカルボキシラート
【００９８】
【化１０４】
【００９９】４−ニトロベンジル （２Ｓ，５ＲＳ）−
５−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−オキソ
−２−ピペリジンカルボキシラート(510mg,1.30mmol)を
水素化ジイソプロピルアルミニウム 1.0M in hexane(D
IBAH;1.43ml,1.43mmol,1.1eq.)を滴下した。45分後、メ
タノール(0.11ml, 2eq.)を-78℃の反応溶液に加え10分
攪拌した。更に飽和アンモニア水(0.1ml)を-78℃の反応
溶液に加えた後、室温まで昇温した。酒石酸ナトリウム
カリウム四水和物(Rochelle salt)水溶液と酢酸エチル
を加えて、室温下に激しく攪拌した。1.３時間後に分液
し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。グラスフィルターでろ過後、ろ液を減圧
濃縮し、表記化合物504mgを得た。
５−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−オキソ
−２−ピペリジンカルボキシラート(510mg,1.30mmol)を
水素化ジイソプロピルアルミニウム 1.0M in hexane(D
IBAH;1.43ml,1.43mmol,1.1eq.)を滴下した。45分後、メ
タノール(0.11ml, 2eq.)を-78℃の反応溶液に加え10分
攪拌した。更に飽和アンモニア水(0.1ml)を-78℃の反応
溶液に加えた後、室温まで昇温した。酒石酸ナトリウム
カリウム四水和物(Rochelle salt)水溶液と酢酸エチル
を加えて、室温下に激しく攪拌した。1.３時間後に分液
し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。グラスフィルターでろ過後、ろ液を減圧
濃縮し、表記化合物504mgを得た。
【０１００】実施例７ｔ−ブチル （２Ｓ，５ＲＳ，６ＲＳ）−６−メトキシ
−Ｎ−メトキシカルボニル−５−メチル−２−ピペリジ
ンカルボキシラート
−Ｎ−メトキシカルボニル−５−メチル−２−ピペリジ
ンカルボキシラート
【０１０１】
【化１０５】
【０１０２】ｔ−ブチル （２Ｓ，５ＲＳ，６ＲＳ）−
６−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシカルボニル−５−メチル
−２−ピペリジンカルボキシラート (0.188g, 0.689mmo
l)をメタノール (10ml) に溶解し、窒素雰囲気下に外温
を０℃に冷却した。これに10%HCl/メタノール (0.02ml)
を加えた。５分後、反応液に飽和重曹水 (0.1ml)を加
え、減圧下に濃縮した。残渣に酢酸エチルおよび飽和重
曹水を加えて分液し、酢酸エチル層を分取し、飽和重曹
水および飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。ろ過後、溶媒を減圧下に濃縮し、表記化合物を
油状物として0.177g 得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：5.20−4.15 (2H, m), 3.80−
3.67 (3H, m), 3.41−3.28 (3H, m), 2.32−1.11 (5H,
m), 1.41−1.46 (9H, m), 1.01−0.88 (3H, m)
６−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシカルボニル−５−メチル
−２−ピペリジンカルボキシラート (0.188g, 0.689mmo
l)をメタノール (10ml) に溶解し、窒素雰囲気下に外温
を０℃に冷却した。これに10%HCl/メタノール (0.02ml)
を加えた。５分後、反応液に飽和重曹水 (0.1ml)を加
え、減圧下に濃縮した。残渣に酢酸エチルおよび飽和重
曹水を加えて分液し、酢酸エチル層を分取し、飽和重曹
水および飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。ろ過後、溶媒を減圧下に濃縮し、表記化合物を
油状物として0.177g 得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：5.20−4.15 (2H, m), 3.80−
3.67 (3H, m), 3.41−3.28 (3H, m), 2.32−1.11 (5H,
m), 1.41−1.46 (9H, m), 1.01−0.88 (3H, m)
【０１０３】実施例８メチル （２ＲＳ、４Ｒ）−２−［（１ＲＳ，４Ｓ）−
４−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニル
アミノ−１−メチルブチル］チアゾリジン−４−カルボ
キシラート
４−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニル
アミノ−１−メチルブチル］チアゾリジン−４−カルボ
キシラート
【０１０４】
【化１０６】
【０１０５】10Lの4頚フラスコにH2O(1.56L)を加え、攪
拌下減圧にして脱気し窒素で置換した。ついでメタノー
ル(6.24L)に溶解した実施例５で得られたｔ−ブチル
（２Ｓ，５ＲＳ，６ＲＳ）−６−ヒドロキシ−Ｎ−メト
キシカルボニル−５−メチルピペコラート(277.1g,1.09
mol)を加え、窒素置換を行った。これにＬ−システイン
メチル塩酸塩(L-Cys-OMe・HCl;187.5g,1.09mol)と酢酸
ナトリウム(89.6g,1.09mol)を同時に加え、最後に酢酸
(105.3ml,1.86mol)を加えて、室温で窒素雰囲気下にて
攪拌した。１２.５時間後にTLC分析(hexane/AcOEt =2/1
で2回展開,アニスアルデヒド)で反応完結を確認した
後、メタノールが留去しなくなるくらいまで外温30℃で
減圧濃縮した。濃縮後残渣を20Lの攪拌型抽出器に移し
酢酸エチル(3L)で抽出した。この有機層を5%クエン酸水
溶液(2L)、飽和重曹水(1L)、飽和食塩水(1L)で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウム(500g)で乾燥した。グラスフィ
ルターでろ過後、ろ液を外温40℃で減圧濃縮し、褐色油
状物334.7gを得た。これをフラッシュシリカゲルカラム
クロマトグラフィー［シリカゲル：10kg、溶出液：hexa
ne-AcOEt(3:1)、hexane-AcOEt(2:1)、hexane-AcOEt(1:
1)］にて精製し、表記化合物178.6g(実施例５からの2段
階収率 42.0%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：5.27 (0.55H, brd, J=6.5H
z), 4.53 (0.45H, d, J=7.0Hz), 4.44−4.04 (2H, m),
3.79 (0.55x3H, s), 3.77 (0.45x3H, s), 3.68 (3H,
s), 3.28 (0.55H, dd, J=7.0, 10.0Hz), 3.18 (0.45H,
dd, J=7.0, 11.0Hz),3.00 (0.45H, dd, J=6.5, 11.0H
z), 2.77 (0.55H, t, J=10.0Hz), 1.96−1.22 (6H, m),
1.48 (0.55x9H, s), 1.47 (0.45x9H, s), 1.11 (0.55x
3H, d, J=7.0Hz), 0.96 (0.45x3H, d, J=7.0Hz) HRMS(FAB) (m/e) calcd for C17H31O6N2S(MH+) 391.189
5, found 391.1899IR(neat) 3325, 2950, 1720, 1520,
1450, 1365, 1240, 1150, 1050, 840, 780cm-1
拌下減圧にして脱気し窒素で置換した。ついでメタノー
ル(6.24L)に溶解した実施例５で得られたｔ−ブチル
（２Ｓ，５ＲＳ，６ＲＳ）−６−ヒドロキシ−Ｎ−メト
キシカルボニル−５−メチルピペコラート(277.1g,1.09
mol)を加え、窒素置換を行った。これにＬ−システイン
メチル塩酸塩(L-Cys-OMe・HCl;187.5g,1.09mol)と酢酸
ナトリウム(89.6g,1.09mol)を同時に加え、最後に酢酸
(105.3ml,1.86mol)を加えて、室温で窒素雰囲気下にて
攪拌した。１２.５時間後にTLC分析(hexane/AcOEt =2/1
で2回展開,アニスアルデヒド)で反応完結を確認した
後、メタノールが留去しなくなるくらいまで外温30℃で
減圧濃縮した。濃縮後残渣を20Lの攪拌型抽出器に移し
酢酸エチル(3L)で抽出した。この有機層を5%クエン酸水
溶液(2L)、飽和重曹水(1L)、飽和食塩水(1L)で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウム(500g)で乾燥した。グラスフィ
ルターでろ過後、ろ液を外温40℃で減圧濃縮し、褐色油
状物334.7gを得た。これをフラッシュシリカゲルカラム
クロマトグラフィー［シリカゲル：10kg、溶出液：hexa
ne-AcOEt(3:1)、hexane-AcOEt(2:1)、hexane-AcOEt(1:
1)］にて精製し、表記化合物178.6g(実施例５からの2段
階収率 42.0%)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：5.27 (0.55H, brd, J=6.5H
z), 4.53 (0.45H, d, J=7.0Hz), 4.44−4.04 (2H, m),
3.79 (0.55x3H, s), 3.77 (0.45x3H, s), 3.68 (3H,
s), 3.28 (0.55H, dd, J=7.0, 10.0Hz), 3.18 (0.45H,
dd, J=7.0, 11.0Hz),3.00 (0.45H, dd, J=6.5, 11.0H
z), 2.77 (0.55H, t, J=10.0Hz), 1.96−1.22 (6H, m),
1.48 (0.55x9H, s), 1.47 (0.45x9H, s), 1.11 (0.55x
3H, d, J=7.0Hz), 0.96 (0.45x3H, d, J=7.0Hz) HRMS(FAB) (m/e) calcd for C17H31O6N2S(MH+) 391.189
5, found 391.1899IR(neat) 3325, 2950, 1720, 1520,
1450, 1365, 1240, 1150, 1050, 840, 780cm-1
【０１０６】実施例９メチル （２ＲＳ、４Ｒ）−２−［（１ＲＳ，４Ｓ）−
４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−１−メチルブチル］チア
ゾリジン−４−カルボキシラート
４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−１−メチルブチル］チア
ゾリジン−４−カルボキシラート
【０１０７】
【化１０７】
【０１０８】実施例６で得られた４−ニトロベンジル
（２Ｓ，５ＲＳ，６ＲＳ）−６−ヒドロキシ−Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル−５−メチル−２−ピペリジンカル
ボキシラート(504mg,1.30mmol)を用いて実施例７と同様
にして得られた粗生成物579mgをフラッシュシリカゲル
カラムクロマトグラフィー［シリカゲル：34g、溶出
液：hexane-AcOEt(2:1)］にて精製し、表記化合物349mg
(実施例６からの2段階収率52.0%)得をた。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.23 (2H, d, J=8.8Hz), 7.5
4 (2H, d, J=7.6Hz), 5.32−5.23 (2H, m), 5.07−4.03
(3H, m), 3.79 (0.60x3H, s), 3.77 (0.40x3H,s), 3.2
8 (0.60H, dd, J=7.2, 10.0Hz), 3.17 (0.40H, dd, J=
6.4,10.6Hz), 2.99 (0.40H, dd, J=6.8, 10.6Hz), 2.75
(0.60H, t, J=10.0Hz), 2.20−1.30 (6H,m), 1.44 (9
H, s), 1.09 (0.60x3H, d, J=6.8Hz), 0.95 (0.40x3H,
d, J=6.4Hz)
（２Ｓ，５ＲＳ，６ＲＳ）−６−ヒドロキシ−Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル−５−メチル−２−ピペリジンカル
ボキシラート(504mg,1.30mmol)を用いて実施例７と同様
にして得られた粗生成物579mgをフラッシュシリカゲル
カラムクロマトグラフィー［シリカゲル：34g、溶出
液：hexane-AcOEt(2:1)］にて精製し、表記化合物349mg
(実施例６からの2段階収率52.0%)得をた。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.23 (2H, d, J=8.8Hz), 7.5
4 (2H, d, J=7.6Hz), 5.32−5.23 (2H, m), 5.07−4.03
(3H, m), 3.79 (0.60x3H, s), 3.77 (0.40x3H,s), 3.2
8 (0.60H, dd, J=7.2, 10.0Hz), 3.17 (0.40H, dd, J=
6.4,10.6Hz), 2.99 (0.40H, dd, J=6.8, 10.6Hz), 2.75
(0.60H, t, J=10.0Hz), 2.20−1.30 (6H,m), 1.44 (9
H, s), 1.09 (0.60x3H, d, J=6.8Hz), 0.95 (0.40x3H,
d, J=6.4Hz)
【０１０９】実施例１０メチル （２ＲＳ，４Ｒ）−２−［（１ＲＳ，４Ｓ）−
４−ジフェニルメチルオキシカルボニル−４−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−１−メチルブチル］チアゾリ
ジン−４−カルボキシラート および メチル （２Ｒ
Ｓ，４Ｒ）−２−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−ジフェニルメ
チルオキシカルボニル−４−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−１−メチルブチル］チアゾリジン−４−カルボ
キシラート
４−ジフェニルメチルオキシカルボニル−４−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−１−メチルブチル］チアゾリ
ジン−４−カルボキシラート および メチル （２Ｒ
Ｓ，４Ｒ）−２−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−ジフェニルメ
チルオキシカルボニル−４−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−１−メチルブチル］チアゾリジン−４−カルボ
キシラート
【０１１０】
【化１０８】
【０１１１】実施例１の化合物（92g、0.2mmol）を無水
テトラヒドロフラン（920mL）に溶解し、氷浴中で冷却
した。反応液の温度を−５℃から０℃に保ちながらリチ
ウムトリ−ｔ−ブトキシアルミニウムハイドライドのテ
トラヒドロフラン溶液（１Ｍ溶液220mL，0.22mol）を滴
下した。２時間この温度で攪拌後、アセトン（92mL）を
加え２０分間攪拌した。酢酸（92mL）を含む水溶液（3
L）と酢酸エチル（3L）の混合液に反応液を投入し、有
機層を分取した。続いて、有機層を水、pH 6.8のリン酸
緩衝液、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮した。この様にして得られたジフェニルメ
チル （２Ｓ、５Ｒ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−５−メチル−６−ヒドロキシ−２−ピペリジンカ
ルボキシラートおよびジフェニルメチル （２Ｓ、５
Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−５−メチル
−６−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボキシラートの
混合物をエタノール（１.１Ｌ）に溶かし、Ｌ−システ
インメチル塩酸塩（0.34g、0.2mol）と酢酸ナトリウム
（16g、0.2mol）の水（150mL）溶液と合した。次に酢酸
（19mL）を加えて、１８時間攪拌した後、反応液に酢酸
エチル（3L）を加え、有機層を分取し、飽和重曹水（2
L）、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（hexane:AcOEt=1:1）で精製し、表記化合物の混合物
を油状物として６７ｇ（収率５９％）得た。1 H NMR (CDCl3) δ: 0.88 (1.5H, d, J=6Hz), 1.01 (1.
5H, d, J=6Hz), 1.10−2.20 (5H, m), 2.74 (0.5H, dd,
J=10Hz, 10Hz), 2.96 (0.5H, dd, J=10Hz, 8Hz), 3.12
(0.5H, dd, J=6Hz, 10Hz), 3.26 (0.5H, dd, J=10Hz,
7Hz), 3.74 (1.5H, s), 3.78 (1.5H, s), 3.98 (0.5H,
dd, J=6Hz, 8Hz), 4.12 (0.5H, dd, J=7Hz, 10Hz), 4.2
9 (0.5H, d, J=6Hz), 4.37 (0.5H, d, J=6Hz), 4.42−
4.58 (1H, m), 5.10 (2H, s), 5.31−5.40 (1H, m), 6.
91 (1H, s), 7.24−7.40 (15H, m) MASS (m/e); 577 (MH+)
テトラヒドロフラン（920mL）に溶解し、氷浴中で冷却
した。反応液の温度を−５℃から０℃に保ちながらリチ
ウムトリ−ｔ−ブトキシアルミニウムハイドライドのテ
トラヒドロフラン溶液（１Ｍ溶液220mL，0.22mol）を滴
下した。２時間この温度で攪拌後、アセトン（92mL）を
加え２０分間攪拌した。酢酸（92mL）を含む水溶液（3
L）と酢酸エチル（3L）の混合液に反応液を投入し、有
機層を分取した。続いて、有機層を水、pH 6.8のリン酸
緩衝液、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮した。この様にして得られたジフェニルメ
チル （２Ｓ、５Ｒ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−５−メチル−６−ヒドロキシ−２−ピペリジンカ
ルボキシラートおよびジフェニルメチル （２Ｓ、５
Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−５−メチル
−６−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボキシラートの
混合物をエタノール（１.１Ｌ）に溶かし、Ｌ−システ
インメチル塩酸塩（0.34g、0.2mol）と酢酸ナトリウム
（16g、0.2mol）の水（150mL）溶液と合した。次に酢酸
（19mL）を加えて、１８時間攪拌した後、反応液に酢酸
エチル（3L）を加え、有機層を分取し、飽和重曹水（2
L）、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（hexane:AcOEt=1:1）で精製し、表記化合物の混合物
を油状物として６７ｇ（収率５９％）得た。1 H NMR (CDCl3) δ: 0.88 (1.5H, d, J=6Hz), 1.01 (1.
5H, d, J=6Hz), 1.10−2.20 (5H, m), 2.74 (0.5H, dd,
J=10Hz, 10Hz), 2.96 (0.5H, dd, J=10Hz, 8Hz), 3.12
(0.5H, dd, J=6Hz, 10Hz), 3.26 (0.5H, dd, J=10Hz,
7Hz), 3.74 (1.5H, s), 3.78 (1.5H, s), 3.98 (0.5H,
dd, J=6Hz, 8Hz), 4.12 (0.5H, dd, J=7Hz, 10Hz), 4.2
9 (0.5H, d, J=6Hz), 4.37 (0.5H, d, J=6Hz), 4.42−
4.58 (1H, m), 5.10 (2H, s), 5.31−5.40 (1H, m), 6.
91 (1H, s), 7.24−7.40 (15H, m) MASS (m/e); 577 (MH+)
【０１１２】実施例１１メチル （３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−９−メチル−５−オキソオクタ
ヒドロアゼピン［２，１−ｂ］チアゾロ−３−カルボキ
シラート
キシカルボニルアミノ−９−メチル−５−オキソオクタ
ヒドロアゼピン［２，１−ｂ］チアゾロ−３−カルボキ
シラート
【０１１３】
【化１０９】
【０１１４】メチル （２ＲＳ、４Ｒ）−２−［（１
Ｒ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−１−メチル
ブチル］チアゾリジン−４−カルボキシラート(84mg,0.
164mmol)、エタノール(8.2ml)、10%Pd/C(50wt%wet, 25m
g)を混ぜ、室温下にパールで水素添加(H2、3kgf/cm2)を
行った。８.２５時間後減圧濃縮し、メチル （２Ｒ
Ｓ、４Ｒ）−２−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−４−カルボキシ−１−メチルブチ
ル］チアゾリジン−４−カルボキシラート76mgを黄色油
状物として得た。これに、室温で脱水テトラヒドロフラ
ン(3.3ml)、Ｎ−メチルモルホリン(0.018ml,0.164mmo
l)、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１、２−
ジヒドロキノリン(EEDQ;49mg,0.20mmol)を連続的に加
え、攪拌した。６５.５時間後反応液を外温40℃で減圧
濃縮し、5%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残
渣67mgを得、これをフラッシュシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー［シリカゲル：16g、溶出液：hexane-AcOE
t(4:1)］により精製し、表記化合物19.2mg(収率 33%)を
得た。
Ｒ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−１−メチル
ブチル］チアゾリジン−４−カルボキシラート(84mg,0.
164mmol)、エタノール(8.2ml)、10%Pd/C(50wt%wet, 25m
g)を混ぜ、室温下にパールで水素添加(H2、3kgf/cm2)を
行った。８.２５時間後減圧濃縮し、メチル （２Ｒ
Ｓ、４Ｒ）−２−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−４−カルボキシ−１−メチルブチ
ル］チアゾリジン−４−カルボキシラート76mgを黄色油
状物として得た。これに、室温で脱水テトラヒドロフラ
ン(3.3ml)、Ｎ−メチルモルホリン(0.018ml,0.164mmo
l)、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１、２−
ジヒドロキノリン(EEDQ;49mg,0.20mmol)を連続的に加
え、攪拌した。６５.５時間後反応液を外温40℃で減圧
濃縮し、5%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残
渣67mgを得、これをフラッシュシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー［シリカゲル：16g、溶出液：hexane-AcOE
t(4:1)］により精製し、表記化合物19.2mg(収率 33%)を
得た。
【０１１５】実施例１２メチル （３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６−メトキシ
カルボニルアミノ−９−メチル−５−オキソオクタヒド
ロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボキシラ
ート
カルボニルアミノ−９−メチル−５−オキソオクタヒド
ロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボキシラ
ート
【０１１６】
【化１１０】
【０１１７】メチル （２ＲＳ、４Ｒ）−２−［（１Ｒ
Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキ
シカルボニルアミノ−１−メチルブチル］チアゾリジン
−４−カルボキシラート(178.4g,457mmol)に、室温でト
リフルオロ酢酸(351ml, 4.57mol)を加え、窒素雰囲気下
に４４.５時間攪拌し、メチル （２ＲＳ、４Ｒ）−２
−［（１ＲＳ，４Ｓ）−４−カルボキシ−４−メトキシ
カルボニルアミノ−１−メチルブチル］チアゾリジン−
４−カルボキシラートとした。次に氷冷下に脱水テトラ
ヒドロフラン(4.57L)、Ｎ−メチルモルホリン(602ml,5.
48mol)、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１、
２−ジヒドロキノリン(EEDQ;141.2g,572mmol)を連続的
に加えた後、氷冷を止め室温にて攪拌した。６３.５時
間後反応液を外温35℃で減圧濃縮し、その残渣を酢酸エ
チル(2L)に溶解し、20Lの攪拌型抽出器に移し、水(1
L)、1N-塩酸(1Lx2)で洗浄した。洗液の水層を酢酸エチ
ル(1L)で再抽出し、これを1N-塩酸(1L)で洗浄した。抽
出した酢酸エチル層をまとめ飽和重曹水(1.5L)、飽和食
塩水(1L)で洗浄し無水硫酸マグネシウム(250g)で乾燥し
た。ろ過後、ろ液を外温40℃で減圧濃縮し、褐色油状残
渣112gを褐色油状物を得た。これをフラッシュシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル：1.7kg、溶
出液：hexane-AcOEt(2:1)、hexane-AcOEt(3:2)、hexane
-AcOEt(1:1)、hexane-AcOEt(2:3)］により精製し、表記
化合物74.9g(収率51.8%)を淡黄色油状物として得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3) δ：5.97 (1H, brd, J=8.0Hz),
5.21 (1H, s), 4.99 (1H, t, J=7.0Hz), 4.31 (1H, m),
3.78 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.32 (1H, dd, J=6.0,
11.5Hz), 3.13 (1H, dd, J=7.0, 11.5Hz), 2.14−1.78
(5H, m), 1.12 (3H, d, J=7.5Hz) HRMS(FAB) (m/e) calcd for C13H21O5N2S(MH+) 317.117
1,found 317.1171IR(neat) 3350, 2925, 1720, 1650, 1
500, 1440, 1400, 1350, 1220, 1170, 1050, 780 cm-1
Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキ
シカルボニルアミノ−１−メチルブチル］チアゾリジン
−４−カルボキシラート(178.4g,457mmol)に、室温でト
リフルオロ酢酸(351ml, 4.57mol)を加え、窒素雰囲気下
に４４.５時間攪拌し、メチル （２ＲＳ、４Ｒ）−２
−［（１ＲＳ，４Ｓ）−４−カルボキシ−４−メトキシ
カルボニルアミノ−１−メチルブチル］チアゾリジン−
４−カルボキシラートとした。次に氷冷下に脱水テトラ
ヒドロフラン(4.57L)、Ｎ−メチルモルホリン(602ml,5.
48mol)、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１、
２−ジヒドロキノリン(EEDQ;141.2g,572mmol)を連続的
に加えた後、氷冷を止め室温にて攪拌した。６３.５時
間後反応液を外温35℃で減圧濃縮し、その残渣を酢酸エ
チル(2L)に溶解し、20Lの攪拌型抽出器に移し、水(1
L)、1N-塩酸(1Lx2)で洗浄した。洗液の水層を酢酸エチ
ル(1L)で再抽出し、これを1N-塩酸(1L)で洗浄した。抽
出した酢酸エチル層をまとめ飽和重曹水(1.5L)、飽和食
塩水(1L)で洗浄し無水硫酸マグネシウム(250g)で乾燥し
た。ろ過後、ろ液を外温40℃で減圧濃縮し、褐色油状残
渣112gを褐色油状物を得た。これをフラッシュシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル：1.7kg、溶
出液：hexane-AcOEt(2:1)、hexane-AcOEt(3:2)、hexane
-AcOEt(1:1)、hexane-AcOEt(2:3)］により精製し、表記
化合物74.9g(収率51.8%)を淡黄色油状物として得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3) δ：5.97 (1H, brd, J=8.0Hz),
5.21 (1H, s), 4.99 (1H, t, J=7.0Hz), 4.31 (1H, m),
3.78 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.32 (1H, dd, J=6.0,
11.5Hz), 3.13 (1H, dd, J=7.0, 11.5Hz), 2.14−1.78
(5H, m), 1.12 (3H, d, J=7.5Hz) HRMS(FAB) (m/e) calcd for C13H21O5N2S(MH+) 317.117
1,found 317.1171IR(neat) 3350, 2925, 1720, 1650, 1
500, 1440, 1400, 1350, 1220, 1170, 1050, 780 cm-1
【０１１８】実施例１３メチル （３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６−アミノ−
９−メチル−５−オキソオクタヒドロチアゾロ［３，２
−ａ］アゼピン−３−カルボキシラート
９−メチル−５−オキソオクタヒドロチアゾロ［３，２
−ａ］アゼピン−３−カルボキシラート
【０１１９】
【化１１１】
【０１２０】窒素雰囲気下に室温で3Lフラスコに、メチ
ル （３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６−メトキシカル
ボニル−９−メチル−５−オキソオクタヒドロチアゾロ
［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボキシラート(74.7
g,236mmol)とメタンスルホン酸(460ml, 7.08mol)を加え
溶解させた後、外温を０℃とした。これにジメチルスル
フィッド(86.7ml, 1.18mol)を加え０℃の外浴をはず
し、室温まで昇温しながら攪拌し、4時間後反応完結を
確認した。20Lの攪拌型抽出器に、29%アンモニア水(831
g,14.2mol)、氷水(1.5L)、酢酸エチル(2L)、食塩(約300
g)を加えて攪拌し、これに反応液を徐々に加えた。酢酸
エチル層を分離しさらに水層を酢酸エチル(1Lx2)、ジク
ロロメタン(1L)で抽出した。有機層をまとめ飽和食塩水
(500ml)で洗浄後、無水硫酸マグネシウム(1kg)で乾燥し
た。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル(250
mlx4)を加えて濃縮を繰り返し、最後に外温40℃で真空
ポンプ乾燥し、表記化合物45.3g(収率74%)を黄色油状物
として得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：5.17 (1H, s,), 5.00 (1H,
t, J=6.5Hz), 3.78 (3H,s), 3.48 (1H, dd, J=2.0, 10.
5Hz), 3.30 (1H, dd, J=6.5, 11.5Hz), 3.11 (1H, dd,
J=7.0, 11.5Hz), 2.14~1.66 (7H, m), 1.12 (3H, d, J=
7.0Hz) HRMS(FAB) (m/e) calcd for C11H19O3N2S(MH+) 259.111
6,found 259.1136
ル （３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６−メトキシカル
ボニル−９−メチル−５−オキソオクタヒドロチアゾロ
［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボキシラート(74.7
g,236mmol)とメタンスルホン酸(460ml, 7.08mol)を加え
溶解させた後、外温を０℃とした。これにジメチルスル
フィッド(86.7ml, 1.18mol)を加え０℃の外浴をはず
し、室温まで昇温しながら攪拌し、4時間後反応完結を
確認した。20Lの攪拌型抽出器に、29%アンモニア水(831
g,14.2mol)、氷水(1.5L)、酢酸エチル(2L)、食塩(約300
g)を加えて攪拌し、これに反応液を徐々に加えた。酢酸
エチル層を分離しさらに水層を酢酸エチル(1Lx2)、ジク
ロロメタン(1L)で抽出した。有機層をまとめ飽和食塩水
(500ml)で洗浄後、無水硫酸マグネシウム(1kg)で乾燥し
た。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル(250
mlx4)を加えて濃縮を繰り返し、最後に外温40℃で真空
ポンプ乾燥し、表記化合物45.3g(収率74%)を黄色油状物
として得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：5.17 (1H, s,), 5.00 (1H,
t, J=6.5Hz), 3.78 (3H,s), 3.48 (1H, dd, J=2.0, 10.
5Hz), 3.30 (1H, dd, J=6.5, 11.5Hz), 3.11 (1H, dd,
J=7.0, 11.5Hz), 2.14~1.66 (7H, m), 1.12 (3H, d, J=
7.0Hz) HRMS(FAB) (m/e) calcd for C11H19O3N2S(MH+) 259.111
6,found 259.1136
【０１２１】実施例１４メチル （３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６−［［（２
Ｓ，３Ｓ）−２−アセチルチオ−３−メチル−１−オキ
ソペンチル］アミノ］−９−メチル−５−オキソオクタ
ヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボキ
シラート
Ｓ，３Ｓ）−２−アセチルチオ−３−メチル−１−オキ
ソペンチル］アミノ］−９−メチル−５−オキソオクタ
ヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボキ
シラート
【０１２２】
【化１１２】
【０１２３】実施例１３で得たメチル （３Ｒ，６Ｓ，
９Ｒ，９ａＲ）−６−アミノ−９−メチル−５−オキソ
オクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−カ
ルボキシラート(35.3g,137mmol)を脱水テトラヒドロフ
ラン(1.00L)に溶解し、外温を０℃にて（２Ｓ，３Ｓ）
−２−アセチルチオペンタン酸(31.2g,164mmol)の脱水
テトラヒドロフラン(370ml)溶液を加えた。これに、Ｎ
−メチルモルフォリン(18.0ml,164mmol)、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール１水和物(25.1g,164mmol)、１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩(WSC;31.4g, 164mmol)を加えた後、冷却を
止め徐々に室温に戻しながら窒素雰囲気下で攪拌した。
34時間後、反応液を外温40℃で減圧濃縮した。濃縮後残
渣に酢酸エチル(1.3L)、0.5N-塩酸(500ml)を加え酢酸エ
チル層を分取し、さらに水層を酢酸エチル(100ml)で再
抽出した。有機層を合わせて水(500ml)、飽和重曹水(20
0mlx2)で洗浄後、無水硫酸マグネシウム(200g)で乾燥し
た。ろ過後、ろ液を外温40℃で減圧濃縮し最後に真空ポ
ンプにて乾燥して、残渣58.4gを結晶として得た。これ
をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シ
リカゲル：2.6kg、溶出液：hexane-AcOEt(3:1)、AcOE
t］により精製した。得られた粗結晶をさらに酢酸エチ
ルより再結晶し、表記化合物を無色結晶として30.06g
(収率51.1%)得た。 mp 144−145℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.34 (1H, d, J=5.5Hz), 5.2
1 (1H, s), 5.00 (1H, t, J=6.5Hz), 4.48 (1H, m), 3.
96 (1H, d, J=7.0Hz), 3.79 (3H, s), 3.33 (1H,dd, J=
5.5, 11.5Hz), 3.14 (1H, dd, J=6.5, 11.5Hz), 2.37
(3H, s), 2.18−1.50 (7H, m), 1.15 (1H, m), 1.10 (3
H, d, J=7.5Hz), 0.98 (3H, d, J=7.0Hz),0.88 (3H, t,
J=7.0Hz) [α]D25−138.1°(C0.935,CHCl3) FABMS (m/e) 431(MH+)
９Ｒ，９ａＲ）−６−アミノ−９−メチル−５−オキソ
オクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−カ
ルボキシラート(35.3g,137mmol)を脱水テトラヒドロフ
ラン(1.00L)に溶解し、外温を０℃にて（２Ｓ，３Ｓ）
−２−アセチルチオペンタン酸(31.2g,164mmol)の脱水
テトラヒドロフラン(370ml)溶液を加えた。これに、Ｎ
−メチルモルフォリン(18.0ml,164mmol)、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール１水和物(25.1g,164mmol)、１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩(WSC;31.4g, 164mmol)を加えた後、冷却を
止め徐々に室温に戻しながら窒素雰囲気下で攪拌した。
34時間後、反応液を外温40℃で減圧濃縮した。濃縮後残
渣に酢酸エチル(1.3L)、0.5N-塩酸(500ml)を加え酢酸エ
チル層を分取し、さらに水層を酢酸エチル(100ml)で再
抽出した。有機層を合わせて水(500ml)、飽和重曹水(20
0mlx2)で洗浄後、無水硫酸マグネシウム(200g)で乾燥し
た。ろ過後、ろ液を外温40℃で減圧濃縮し最後に真空ポ
ンプにて乾燥して、残渣58.4gを結晶として得た。これ
をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シ
リカゲル：2.6kg、溶出液：hexane-AcOEt(3:1)、AcOE
t］により精製した。得られた粗結晶をさらに酢酸エチ
ルより再結晶し、表記化合物を無色結晶として30.06g
(収率51.1%)得た。 mp 144−145℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.34 (1H, d, J=5.5Hz), 5.2
1 (1H, s), 5.00 (1H, t, J=6.5Hz), 4.48 (1H, m), 3.
96 (1H, d, J=7.0Hz), 3.79 (3H, s), 3.33 (1H,dd, J=
5.5, 11.5Hz), 3.14 (1H, dd, J=6.5, 11.5Hz), 2.37
(3H, s), 2.18−1.50 (7H, m), 1.15 (1H, m), 1.10 (3
H, d, J=7.5Hz), 0.98 (3H, d, J=7.0Hz),0.88 (3H, t,
J=7.0Hz) [α]D25−138.1°(C0.935,CHCl3) FABMS (m/e) 431(MH+)
【０１２４】実施例１５（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６−［［（２Ｓ，３
Ｓ）−３−メチル−１−オキサ−２−メルカプトペンチ
ル］アミノ］−９−メチル−５−オキサオクタヒドロチ
アゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸
Ｓ）−３−メチル−１−オキサ−２−メルカプトペンチ
ル］アミノ］−９−メチル−５−オキサオクタヒドロチ
アゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸
【０１２５】
【化１１３】
【０１２６】窒素雰囲気下でメチル （３Ｒ，６Ｓ，９
Ｒ，９Ｒａ）−６−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセチル
チオ−３−メチル−１−オキソペンチル］アミノ］−９
−メチル−５−オキソオクタヒドロチアゾロ［３，２−
ａ］アゼピン−３−カルボキシラート(28.67g,66.6mmo
l)を脱気した99.5%エタノール(774ml)に加え懸濁状態に
した後、外温を０℃にした。これに脱気した1N-水酸化
リチウム水溶液(333ml,333mmol)を15分かけて滴下し、
外浴をはずして室温まで昇温しながら窒素雰囲気下に攪
拌した。2時間後反応液を外温０℃に冷却してから2N-塩
酸(233ml,466mmol)を加え反応液を酸性にした。30分攪
拌後に酢酸エチル(1L)、水(400ml)、食塩(飽和する量ま
で)を加え食塩飽和下に抽出し、さらにもう一度水層を
酢酸エチル(200ml)で抽出した。有機層をまとめて飽和
食塩水(250ml)で洗浄後、無水硫酸マグネシウム(300g)
で乾燥し、ろ過後のろ液を外温40℃で減圧濃縮した。あ
る程度濃縮したところで残存する水を除去するため酢酸
エチル−エーテル−ヘキサンで数回にわたって共沸留去
し、得られた残渣アモルファスを真空ポンプで乾燥し
た。乾燥後アモルファス中に混入した無機塩を除くため
に50℃で酢酸エチル(200ml)を加え、ろ過後、ろ液を外
温40℃で減圧濃縮、真空乾燥した。表記化合物の粗生成
物27.45gを無色アモルファスとして得た。これに酢酸エ
チル(20ml)を加え外温を60℃にして溶解した後に、加熱
攪拌下エーテル(250ml)を徐々に加えた。さらに、あら
かじめ加温しておいたヘキサン(125ml)を加熱攪拌下に
徐々に加え、析出する結晶をろ取し、表記化合物23.7g
(収率95%、97.9%purity by HPLC)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.60 (1H, d, J=6.5Hz), 5.3
0 (1H, s), 5.06 (1H, dd, J=4.0, 7.0Hz), 4.60 (1H,
m), 3.46 (1H, dd, J=3.5, 12.0Hz), 3.25 (1H,dd, J=
6.5, 8.5Hz), 3.14 (1H, dd, J=7.0, 12.0Hz), 2.18−
1.52 (7H, m), 1.86 (1H, d, J=9.0Hz), 1.23 (1H, m),
1.04 (3H, d, J=7.0Hz), 1.01 (3H, d, J=7.0Hz), 0.9
0 (3H, t, J=7.5Hz) [α]D27−104.7°(C1.025, CHCl3)
Ｒ，９Ｒａ）−６−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセチル
チオ−３−メチル−１−オキソペンチル］アミノ］−９
−メチル−５−オキソオクタヒドロチアゾロ［３，２−
ａ］アゼピン−３−カルボキシラート(28.67g,66.6mmo
l)を脱気した99.5%エタノール(774ml)に加え懸濁状態に
した後、外温を０℃にした。これに脱気した1N-水酸化
リチウム水溶液(333ml,333mmol)を15分かけて滴下し、
外浴をはずして室温まで昇温しながら窒素雰囲気下に攪
拌した。2時間後反応液を外温０℃に冷却してから2N-塩
酸(233ml,466mmol)を加え反応液を酸性にした。30分攪
拌後に酢酸エチル(1L)、水(400ml)、食塩(飽和する量ま
で)を加え食塩飽和下に抽出し、さらにもう一度水層を
酢酸エチル(200ml)で抽出した。有機層をまとめて飽和
食塩水(250ml)で洗浄後、無水硫酸マグネシウム(300g)
で乾燥し、ろ過後のろ液を外温40℃で減圧濃縮した。あ
る程度濃縮したところで残存する水を除去するため酢酸
エチル−エーテル−ヘキサンで数回にわたって共沸留去
し、得られた残渣アモルファスを真空ポンプで乾燥し
た。乾燥後アモルファス中に混入した無機塩を除くため
に50℃で酢酸エチル(200ml)を加え、ろ過後、ろ液を外
温40℃で減圧濃縮、真空乾燥した。表記化合物の粗生成
物27.45gを無色アモルファスとして得た。これに酢酸エ
チル(20ml)を加え外温を60℃にして溶解した後に、加熱
攪拌下エーテル(250ml)を徐々に加えた。さらに、あら
かじめ加温しておいたヘキサン(125ml)を加熱攪拌下に
徐々に加え、析出する結晶をろ取し、表記化合物23.7g
(収率95%、97.9%purity by HPLC)を得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.60 (1H, d, J=6.5Hz), 5.3
0 (1H, s), 5.06 (1H, dd, J=4.0, 7.0Hz), 4.60 (1H,
m), 3.46 (1H, dd, J=3.5, 12.0Hz), 3.25 (1H,dd, J=
6.5, 8.5Hz), 3.14 (1H, dd, J=7.0, 12.0Hz), 2.18−
1.52 (7H, m), 1.86 (1H, d, J=9.0Hz), 1.23 (1H, m),
1.04 (3H, d, J=7.0Hz), 1.01 (3H, d, J=7.0Hz), 0.9
0 (3H, t, J=7.5Hz) [α]D27−104.7°(C1.025, CHCl3)
【０１２７】実施例１６（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６−［［（２Ｓ，３
Ｓ）−２−アセチルチオ−３−メチル−１−オキソペン
チル］アミノ］−９−メチル−５−オキソオクタヒドロ
チアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸
Ｓ）−２−アセチルチオ−３−メチル−１−オキソペン
チル］アミノ］−９−メチル−５−オキソオクタヒドロ
チアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸
【０１２８】
【化１１４】
【０１２９】窒素雰囲気下で脱水テトラヒドロフラン(3
15ml)と酢酸(5.05ml,88.2mmol)を混合し、外温を0℃に
冷却した。この溶液に１，１’−カルボニルビス−１Ｈ
−イミダゾール(CDI;12.3g, 75.6mmol)を一気に加え、
すぐに室温まで昇温させ2.5時間攪拌した。再び外温を0
℃に冷却し、これに（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６
−［［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−オキサ−２−
メルカプトペンチル］アミノ］−９−メチル−５−オキ
ソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−
カルボン酸(23.6g,63.0mmol)の脱水テトラヒドロフラン
(315ml)溶液を1時間かけて滴下し、その後室温まで昇温
させながら攪拌した。19時間後、外温40℃にて反応液を
減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチル(500ml)に溶解
し、1N-塩酸(100mlx2)、水(100mlx2)、飽和食塩水(100m
l)の順で洗浄し無水硫酸マグネシウム(100g)で乾燥後、
ろ液を外温40℃で減圧濃縮した。得られた無色結晶状残
渣26.77gにあらかじめ40℃に加温してあるメタノール(1
50ml)を攪拌下に徐々に加え、40分かけて完全溶解させ
た。続いて、50℃加温下に水(75ml)を徐々に加えて析出
する結晶をろ取し、表記化合物23.14g(収率88.2%)を得
た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.30−7.20 (1H, m), 5.28
(1H, s), 5.06 (1H, dd,J=3.0, 7.0Hz), 4.59 (1H, m),
3.95 (1H, d, J=7.0Hz), 3.46 (1H, dd, J=3.0,11.5H
z), 3.13 (1H, dd, J=7.0, 11.5Hz), 2.39 (3H, s), 2.
16−1.52 (7H, m), 1.18 (1H, m), 1.01 (3H, d, J=7.0
Hz), 1.00 (3H, d, J=7.0Hz), 0.89 (3H,t, J=7.5Hz) [α]D27−160.3°(C1.175, CHCl3)
15ml)と酢酸(5.05ml,88.2mmol)を混合し、外温を0℃に
冷却した。この溶液に１，１’−カルボニルビス−１Ｈ
−イミダゾール(CDI;12.3g, 75.6mmol)を一気に加え、
すぐに室温まで昇温させ2.5時間攪拌した。再び外温を0
℃に冷却し、これに（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６
−［［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−オキサ−２−
メルカプトペンチル］アミノ］−９−メチル−５−オキ
ソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−
カルボン酸(23.6g,63.0mmol)の脱水テトラヒドロフラン
(315ml)溶液を1時間かけて滴下し、その後室温まで昇温
させながら攪拌した。19時間後、外温40℃にて反応液を
減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチル(500ml)に溶解
し、1N-塩酸(100mlx2)、水(100mlx2)、飽和食塩水(100m
l)の順で洗浄し無水硫酸マグネシウム(100g)で乾燥後、
ろ液を外温40℃で減圧濃縮した。得られた無色結晶状残
渣26.77gにあらかじめ40℃に加温してあるメタノール(1
50ml)を攪拌下に徐々に加え、40分かけて完全溶解させ
た。続いて、50℃加温下に水(75ml)を徐々に加えて析出
する結晶をろ取し、表記化合物23.14g(収率88.2%)を得
た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.30−7.20 (1H, m), 5.28
(1H, s), 5.06 (1H, dd,J=3.0, 7.0Hz), 4.59 (1H, m),
3.95 (1H, d, J=7.0Hz), 3.46 (1H, dd, J=3.0,11.5H
z), 3.13 (1H, dd, J=7.0, 11.5Hz), 2.39 (3H, s), 2.
16−1.52 (7H, m), 1.18 (1H, m), 1.01 (3H, d, J=7.0
Hz), 1.00 (3H, d, J=7.0Hz), 0.89 (3H,t, J=7.5Hz) [α]D27−160.3°(C1.175, CHCl3)
【０１３０】実施例１７メチル （３Ｒ，６Ｓ、９Ｒ，９aＲ）−６−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−９−メチル−５−オキソオク
タヒドロチアゾロ［３、２−ａ］アゼピン−３−カルボ
キシラート
オキシカルボニルアミノ−９−メチル−５−オキソオク
タヒドロチアゾロ［３、２−ａ］アゼピン−３−カルボ
キシラート
【０１３１】
【化１１５】
【０１３２】実施例１０で得た油状物６７ｇをアニソー
ル（５４ｍＬ）に溶解し氷浴で冷却し、トリフルオロ酢
酸（９２ｍＬ）を加え３時間攪拌した。反応液に酢酸エ
チル（５００ｍＬ）を加え、Ｎ−メチルモルホリン（１
５４ｍＬ、1.4mol）を滴下し、さらに１−エトキシカル
ボニル−２−エトキシ−１、２−ジヒドロキノリン（５
９ｇ，0.24mol）を加え、２４時間攪拌した。反応液を
酢酸エチル（３Ｌ）で希釈し、重曹水（２Ｌ）で１回、
水（２Ｌ）で３回、食塩水（１Ｌ）で１回洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー(溶出液：hexane-AcOEt=2:1)で精
製し、表記化合物を油状物として２６ｇ（収率５７％）
得た。1 H NMR (CDCl3) δ: 1.11 (3H, d, J=7Hz), 1.80−2.18
(5H, m), 3.12 (1H, dd, J=7Hz, 11Hz), 3.32 (1H, d
d, J=6Hz, 11Hz), 3.77 (3H, s), 4.32 (1H, dd,J=6Hz,
10Hz), 4.99 (1H, dd, J=6Hz, 7Hz), 5.10 (2H, s),
5.20 (1H, s), 6.06 (1H, d, J=6Hz), 7.30−7.45 (5H,
m) Mass (m/z); 415 (M+Na)
ル（５４ｍＬ）に溶解し氷浴で冷却し、トリフルオロ酢
酸（９２ｍＬ）を加え３時間攪拌した。反応液に酢酸エ
チル（５００ｍＬ）を加え、Ｎ−メチルモルホリン（１
５４ｍＬ、1.4mol）を滴下し、さらに１−エトキシカル
ボニル−２−エトキシ−１、２−ジヒドロキノリン（５
９ｇ，0.24mol）を加え、２４時間攪拌した。反応液を
酢酸エチル（３Ｌ）で希釈し、重曹水（２Ｌ）で１回、
水（２Ｌ）で３回、食塩水（１Ｌ）で１回洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー(溶出液：hexane-AcOEt=2:1)で精
製し、表記化合物を油状物として２６ｇ（収率５７％）
得た。1 H NMR (CDCl3) δ: 1.11 (3H, d, J=7Hz), 1.80−2.18
(5H, m), 3.12 (1H, dd, J=7Hz, 11Hz), 3.32 (1H, d
d, J=6Hz, 11Hz), 3.77 (3H, s), 4.32 (1H, dd,J=6Hz,
10Hz), 4.99 (1H, dd, J=6Hz, 7Hz), 5.10 (2H, s),
5.20 (1H, s), 6.06 (1H, d, J=6Hz), 7.30−7.45 (5H,
m) Mass (m/z); 415 (M+Na)
【０１３３】実施例１８メチル （２ＲＳ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ，４Ｓ）−４
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−カルボキシ−
１−メチルブチル］チアゾリジン−４−カルボキシレー
ト および メチル （２ＲＳ，４Ｒ）−２−［（１
Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４
−カルボキシ−１−メチルブチル］チアゾリジン−４−
カルボキシレート
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−カルボキシ−
１−メチルブチル］チアゾリジン−４−カルボキシレー
ト および メチル （２ＲＳ，４Ｒ）−２−［（１
Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４
−カルボキシ−１−メチルブチル］チアゾリジン−４−
カルボキシレート
【０１３４】
【化１１６】
【０１３５】実施例２と同様にして別に得たメチル
（２ＲＳ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−ジフェ
ニルメチルオキシカルボニル−４−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−１−メチルブチル］チアゾリジン−４−
カルボキシラート と メチル（２ＲＳ，４Ｒ）−２−
［（１Ｓ，４Ｓ）−４−ジフェニルメチルオシカルボニ
ル−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−メチル
ブチル］チアゾリジン−４−カルボキシラート の混合
物（６７ｇ，0.11mol）をアニソール（６７ｍＬ）に溶
解し氷浴で冷却した後トリフルオロ酢酸（６７ｍＬ）を
滴下した。滴下終了後浴を外し室温で２時間攪拌した。
再び氷浴で冷却し１.２Ｎ塩酸溶液を加えた。ジイソプ
ロピルエーテル（７００ｍＬ）を加え有機層を除き、水
層を重曹でアルカリ性にした。ジイソプロピルエーテル
（７００ｍＬ）で水層を洗浄した後、水層を希塩酸でpH
=3.26に調整した。これにトルエン（７００ｍＬ）を加
えて抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥をし、減圧濃縮した。残渣にジイソプ
ロピルエーテル（１２０ｍＬ）を加え析出する結晶を濾
取して表記化合物を混合物として１７ｇ（無色結晶）得
た。1 H NMR (CDCl3) d: 0.97 (1.5H, d, J=7Hz), 1.09 (1.5
H, d, J=7Hz), 1.20−2.10 (5H, m), 2.82 (0.5H, dd,
J=10Hz, 10Hz), 3.05 (0.5H, dd, J=5Hz, 11Hz),3.19
(0.5H, dd, J=6Hz, 11Hz), 3.28 (0.5H, dd, J=4Hz, 10
Hz), 3.75 (1.5Hs), 3.78 (1.5H, s), 3.89 (0.5H, dd,
J=4Hz, 10Hz), 4.19 (0.5H, dd, J=5Hz,6Hz), 4.35−
4.50 (2H, m), 5.11 (2H, s), 5.44−5.52 (1H, m), 7.
30−7.40(5H, m)
（２ＲＳ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−ジフェ
ニルメチルオキシカルボニル−４−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−１−メチルブチル］チアゾリジン−４−
カルボキシラート と メチル（２ＲＳ，４Ｒ）−２−
［（１Ｓ，４Ｓ）−４−ジフェニルメチルオシカルボニ
ル−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−メチル
ブチル］チアゾリジン−４−カルボキシラート の混合
物（６７ｇ，0.11mol）をアニソール（６７ｍＬ）に溶
解し氷浴で冷却した後トリフルオロ酢酸（６７ｍＬ）を
滴下した。滴下終了後浴を外し室温で２時間攪拌した。
再び氷浴で冷却し１.２Ｎ塩酸溶液を加えた。ジイソプ
ロピルエーテル（７００ｍＬ）を加え有機層を除き、水
層を重曹でアルカリ性にした。ジイソプロピルエーテル
（７００ｍＬ）で水層を洗浄した後、水層を希塩酸でpH
=3.26に調整した。これにトルエン（７００ｍＬ）を加
えて抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥をし、減圧濃縮した。残渣にジイソプ
ロピルエーテル（１２０ｍＬ）を加え析出する結晶を濾
取して表記化合物を混合物として１７ｇ（無色結晶）得
た。1 H NMR (CDCl3) d: 0.97 (1.5H, d, J=7Hz), 1.09 (1.5
H, d, J=7Hz), 1.20−2.10 (5H, m), 2.82 (0.5H, dd,
J=10Hz, 10Hz), 3.05 (0.5H, dd, J=5Hz, 11Hz),3.19
(0.5H, dd, J=6Hz, 11Hz), 3.28 (0.5H, dd, J=4Hz, 10
Hz), 3.75 (1.5Hs), 3.78 (1.5H, s), 3.89 (0.5H, dd,
J=4Hz, 10Hz), 4.19 (0.5H, dd, J=5Hz,6Hz), 4.35−
4.50 (2H, m), 5.11 (2H, s), 5.44−5.52 (1H, m), 7.
30−7.40(5H, m)
【０１３６】実施例１９メチル （３Ｒ，６Ｓ、９Ｒ，９aＲ）−６−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−９−メチル−５−オキソオク
タヒドロチアゾロ［３、２−ａ］アゼピン−３−カルボ
キシラート
オキシカルボニルアミノ−９−メチル−５−オキソオク
タヒドロチアゾロ［３、２−ａ］アゼピン−３−カルボ
キシラート
【０１３７】
【化１１７】
【０１３８】実施例１８で得たメチル （２ＲＳ，４
Ｒ）−２−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−ジフェニルメチルオ
キシカルボニル−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−１−メチルブチル］チアゾリジン−４−カルボキシラ
ート と メチル （２ＲＳ，４Ｒ）−２−［（１Ｓ，
４Ｓ）−４−ジフェニルメチルオキシカルボニル−４−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−メチルブチル］
チアゾリジン−４−カルボキシラート の混合物２.０
ｇ（4.9mmol）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、氷浴で
冷却後トリエチルアミン１.０ｍＬ（9.9mmol）、クロロ
炭酸エチルエステル０.５６ｍＬの順で加えた。２時間
攪拌後、１Ｎ塩酸水溶液１０ｍＬを加え、酢酸エチル５
０ｍＬで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝２：１）で精製し、表記化合物を黄色油状物として
１.４６ｇ（収率７６％）得た。
Ｒ）−２−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−ジフェニルメチルオ
キシカルボニル−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−１−メチルブチル］チアゾリジン−４−カルボキシラ
ート と メチル （２ＲＳ，４Ｒ）−２−［（１Ｓ，
４Ｓ）−４−ジフェニルメチルオキシカルボニル−４−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−メチルブチル］
チアゾリジン−４−カルボキシラート の混合物２.０
ｇ（4.9mmol）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、氷浴で
冷却後トリエチルアミン１.０ｍＬ（9.9mmol）、クロロ
炭酸エチルエステル０.５６ｍＬの順で加えた。２時間
攪拌後、１Ｎ塩酸水溶液１０ｍＬを加え、酢酸エチル５
０ｍＬで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝２：１）で精製し、表記化合物を黄色油状物として
１.４６ｇ（収率７６％）得た。
【０１３９】実施例２０（３Ｒ，６Ｓ、９Ｒ，９aＲ）−６−ベンジオキシカル
ボニルアミノ−９−メチル−５−オキソオクタヒドロチ
アゾロ［３、２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸
ボニルアミノ−９−メチル−５−オキソオクタヒドロチ
アゾロ［３、２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸
【０１４０】
【化１１８】
【０１４１】実施例１７で得たメチル （３Ｒ，６Ｓ、
９Ｒ，９aＲ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−９−メチル−５−オキソオクタヒドロチアゾロ［３、
２−ａ］アゼピン−３−カルボキシラート１.４１ｇ
（3.6mmol）をＴＨＦに溶解し、氷浴で冷却し、１Ｎ水
酸化リチウムを４.３ｍＬ加え、１時間攪拌した。反応
温度を室温に上げ、６時間攪拌した後、水２１ｍＬと酢
酸エチル７ｍＬを加え、分液した。まず酢酸エチル層を
１Ｎ水酸化リチウム水溶液２ｍＬで洗い、先の水層と合
し、この水層を１Ｎ塩酸水６.３ｍＬ加えて酸性にし
た。これに酢酸エチル２１ｍＬを加えてで抽出し、食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
した。残渣に酢酸エチル５ｍＬを加え加熱溶解した後、
イソプロピルエーテル５０ｍＬを加えて氷冷し、析出し
た結晶（無色）を濾取して表記化合物を７１０ｍｇ（収
率５３％）得た。 mp=146−147℃1 H NMR (CDCl3) δ: 1.01 (3H, d, J=7Hz), 1.70−2.15
(5H, m), 3.10 (1H, dd, J=7Hz, 12Hz), 3.45 (1H, d
d, J=8Hz, 12Hz), 4.38−4.44 (1H, m), 5.01−5.08 (1
H, m), 5.11 (2H, s), 5.26 (1H, s), 5.96 (1H, d, J=
6Hz), 7.20−7.40(5H, m)
９Ｒ，９aＲ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−９−メチル−５−オキソオクタヒドロチアゾロ［３、
２−ａ］アゼピン−３−カルボキシラート１.４１ｇ
（3.6mmol）をＴＨＦに溶解し、氷浴で冷却し、１Ｎ水
酸化リチウムを４.３ｍＬ加え、１時間攪拌した。反応
温度を室温に上げ、６時間攪拌した後、水２１ｍＬと酢
酸エチル７ｍＬを加え、分液した。まず酢酸エチル層を
１Ｎ水酸化リチウム水溶液２ｍＬで洗い、先の水層と合
し、この水層を１Ｎ塩酸水６.３ｍＬ加えて酸性にし
た。これに酢酸エチル２１ｍＬを加えてで抽出し、食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
した。残渣に酢酸エチル５ｍＬを加え加熱溶解した後、
イソプロピルエーテル５０ｍＬを加えて氷冷し、析出し
た結晶（無色）を濾取して表記化合物を７１０ｍｇ（収
率５３％）得た。 mp=146−147℃1 H NMR (CDCl3) δ: 1.01 (3H, d, J=7Hz), 1.70−2.15
(5H, m), 3.10 (1H, dd, J=7Hz, 12Hz), 3.45 (1H, d
d, J=8Hz, 12Hz), 4.38−4.44 (1H, m), 5.01−5.08 (1
H, m), 5.11 (2H, s), 5.26 (1H, s), 5.96 (1H, d, J=
6Hz), 7.20−7.40(5H, m)
【０１４２】実施例２１（３Ｒ，６Ｓ、９Ｒ，９aＲ）−６−アミノ−９−メチ
ル−５−オキソオクタヒドロチアゾロ［３、２−ａ］ア
ゼピン−３−カルボン酸 ヨウ化水素酸塩
ル−５−オキソオクタヒドロチアゾロ［３、２−ａ］ア
ゼピン−３−カルボン酸 ヨウ化水素酸塩
【０１４３】
【化１１９】
【０１４４】実施例２０と同様にして別に得た（３Ｒ，
６Ｓ、９Ｒ，９aＲ）−６−ベンジオキシカルボニルア
ミノ−９−メチル−５−オキソオクタヒドロチアゾロ
［３、２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸１ｇ（2.6mmo
l）をアセトニトリル５ｍＬに溶解し、氷冷下でトリメ
チルシリルアイオダイド０.６６ｍＬ加え、３０分その
ままの温度で攪拌した。次に室温で２０分攪拌した後メ
タノール０.３２ｍＬを加え３０分攪拌した。イソプロ
ピルエーテル１０ｍＬを加えて析出する固体を濾過して
淡黄色の表記化合物を０.９２ｇ（収率９３％）得た。1 H NMR (CD3OD) δ: 1.11 (3H, d, J=6Hz), 1.70−1.80
(1H, m), 1.90−2.10 (4H, m), 3.22 (1H, dd, J=7Hz,
11Hz), 3.30−3.38 (1H, m), 4.17 (1H, d, J=9Hz),
4.81 (1H, dd, J=7Hz, 7Hz), 5.33 (1H, s)
６Ｓ、９Ｒ，９aＲ）−６−ベンジオキシカルボニルア
ミノ−９−メチル−５−オキソオクタヒドロチアゾロ
［３、２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸１ｇ（2.6mmo
l）をアセトニトリル５ｍＬに溶解し、氷冷下でトリメ
チルシリルアイオダイド０.６６ｍＬ加え、３０分その
ままの温度で攪拌した。次に室温で２０分攪拌した後メ
タノール０.３２ｍＬを加え３０分攪拌した。イソプロ
ピルエーテル１０ｍＬを加えて析出する固体を濾過して
淡黄色の表記化合物を０.９２ｇ（収率９３％）得た。1 H NMR (CD3OD) δ: 1.11 (3H, d, J=6Hz), 1.70−1.80
(1H, m), 1.90−2.10 (4H, m), 3.22 (1H, dd, J=7Hz,
11Hz), 3.30−3.38 (1H, m), 4.17 (1H, d, J=9Hz),
4.81 (1H, dd, J=7Hz, 7Hz), 5.33 (1H, s)
【０１４５】実施例２２（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６−［［（２Ｓ，３
Ｓ）−２−アセチルチオ−３−メチル−１−オキソペン
チル］アミノ］−９−メチル−５−オキソオクタヒドロ
チアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸
Ｓ）−２−アセチルチオ−３−メチル−１−オキソペン
チル］アミノ］−９−メチル−５−オキソオクタヒドロ
チアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸
【０１４６】
【化１２０】
【０１４７】ＤＭＦ０.１４ｍＬをＴＨＦ２ｍＬに溶か
し氷冷した。オキシ塩化燐０.２５ｍＬを滴下し２０分
そのままの温度で攪拌した。この溶液に（２Ｓ，３Ｓ）
−２−アセチルチオ−３−メチルペンタン酸２５１ｍｇ
（1.3mmol）加えた。さらに２０分攪拌後、実施例２０
で得た（３Ｒ，６Ｓ、９Ｒ，９aＲ）−６−アミノ−９
−メチル−５−オキソオクタヒドロチアゾロ［３、２−
ａ］アゼピン−３−カルボン酸 ヨウ化水素酸塩０.４
８ｇ（1.32mmol）とＮ、Ｏービス（トリメチルシリル）
アセタミド１.３ｍＬ、Ｎーメチルモルホリン０.１４ｍ
Ｌを溶かしたＴＨＦ１０ｍＬの溶液に加えた。１時間反
応後、１Ｎ塩酸水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層
を水洗、食塩水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮した。残渣にメタノール２ｍＬを加え、４０℃に
加熱した。水１ｍＬを加え、室温で１２時間攪拌した。
析出した結晶を濾取し表記化合物を３０８ｍｇ（収率５
６％）得た。
し氷冷した。オキシ塩化燐０.２５ｍＬを滴下し２０分
そのままの温度で攪拌した。この溶液に（２Ｓ，３Ｓ）
−２−アセチルチオ−３−メチルペンタン酸２５１ｍｇ
（1.3mmol）加えた。さらに２０分攪拌後、実施例２０
で得た（３Ｒ，６Ｓ、９Ｒ，９aＲ）−６−アミノ−９
−メチル−５−オキソオクタヒドロチアゾロ［３、２−
ａ］アゼピン−３−カルボン酸 ヨウ化水素酸塩０.４
８ｇ（1.32mmol）とＮ、Ｏービス（トリメチルシリル）
アセタミド１.３ｍＬ、Ｎーメチルモルホリン０.１４ｍ
Ｌを溶かしたＴＨＦ１０ｍＬの溶液に加えた。１時間反
応後、１Ｎ塩酸水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層
を水洗、食塩水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮した。残渣にメタノール２ｍＬを加え、４０℃に
加熱した。水１ｍＬを加え、室温で１２時間攪拌した。
析出した結晶を濾取し表記化合物を３０８ｍｇ（収率５
６％）得た。
【０１４８】実施例２３（３Ｒ，６Ｓ、９Ｒ，９aＲ）−６−アミノ−９−メチ
ル−５−オキソオクタヒドロチアゾロ［３、２−ａ］ア
ゼピン−３−カルボン酸
ル−５−オキソオクタヒドロチアゾロ［３、２−ａ］ア
ゼピン−３−カルボン酸
【０１４９】
【化１２１】
【０１５０】実施例２０と同様にして別に得た（３Ｒ，
６Ｓ、９Ｒ，９aＲ）−６−ベンジオキシカルボニルア
ミノ−９−メチル−５−オキソオクタヒドロチアゾロ
［３、２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸５００ｍｇ
（1.32mmol）をアセトニトリル２.５ｍＬに溶解し、氷
冷下でトリメチルシリルアイオダイド０.３７ｍＬ加
え、３０分そのままの温度で攪拌した。次に室温で２０
分攪拌した後メタノール２.５ｍＬを加え、続いて酢酸
ナトリウム２００ｍｇを溶かしたメタノール溶液２.５
ｍＬを加え１時間攪拌した。析出した固体を濾過して無
色の表記化合物を０.２７ｇ（収率８４％）得た。 mp=258−259℃1 H NMR (DMSO-d6) δ: 1.08 (3H, d, J=7Hz), 1.60−1.
80 (3H, m), 1.85−2.00(2H, m), 3.06−3.20 (2H, m),
3.90 (1H, d, J=7Hz, 7Hz), 5.31 (1H, s)
６Ｓ、９Ｒ，９aＲ）−６−ベンジオキシカルボニルア
ミノ−９−メチル−５−オキソオクタヒドロチアゾロ
［３、２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸５００ｍｇ
（1.32mmol）をアセトニトリル２.５ｍＬに溶解し、氷
冷下でトリメチルシリルアイオダイド０.３７ｍＬ加
え、３０分そのままの温度で攪拌した。次に室温で２０
分攪拌した後メタノール２.５ｍＬを加え、続いて酢酸
ナトリウム２００ｍｇを溶かしたメタノール溶液２.５
ｍＬを加え１時間攪拌した。析出した固体を濾過して無
色の表記化合物を０.２７ｇ（収率８４％）得た。 mp=258−259℃1 H NMR (DMSO-d6) δ: 1.08 (3H, d, J=7Hz), 1.60−1.
80 (3H, m), 1.85−2.00(2H, m), 3.06−3.20 (2H, m),
3.90 (1H, d, J=7Hz, 7Hz), 5.31 (1H, s)
【０１５１】実施例２４（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６−［［（２Ｓ，３
Ｓ）−２−アセチルチオ−３−メチル−１−オキソペン
チル］アミノ］−９−メチル−５−オキソオクタヒドロ
チアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸
Ｓ）−２−アセチルチオ−３−メチル−１−オキソペン
チル］アミノ］−９−メチル−５−オキソオクタヒドロ
チアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸
【０１５２】
【化１２２】
【０１５３】ＤＭＦ０.１２ｍＬをＴＨＦ４ｍＬに溶か
し氷冷した。オキシ塩化燐０.１３ｍＬを滴下し２０分
そのままの温度で攪拌した。その溶液に（２Ｓ，３Ｓ）
−２−アセチルチオ−３−メチルペンタン酸２１４ｍｇ
（1.1mmol）加えた。さらに２０分攪拌後、（３Ｒ，６
Ｓ、９Ｒ，９aＲ）−６−アミノ−９−メチル−５−オ
キソオクタヒドロチアゾロ［３、２−ａ］アゼピン−３
−カルボン酸０.２５ｇ（1.0mmol）とＮ、Ｏ−ビス（ト
リメチルシリル）アセタミド０.７６ｍＬを溶かしたＴ
ＨＦ４ｍＬの溶液に加えた。１時間反応後、１Ｎ塩酸水
を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、食塩水
洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残
渣にメタノール１ｍＬを加え、４０℃に加熱した。水
０.５ｍＬを加え、室温で１２時間攪拌した。析出した
結晶を濾取し表記化合物を２５４ｍｇ（収率６1％）。
得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.30−7.20 (1H, m), 5.28
(1H, s), 5.06 (1H, dd,J=3.0, 7.0Hz), 4.59 (1H, m),
3.95 (1H, d, J=7.0Hz), 3.46 (1H, dd, J=3.0,11.5H
z), 3.13 (1H, dd, J=7.0, 11.5Hz), 2.39 (3H, s), 2.
16−1.52 (7H, m), 1.18 (1H, m), 1.01 (3H, d, J=7.0
Hz), 1.00 (3H, d, J=7.0Hz), 0.89 (3H,t, J=7.5Hz)
し氷冷した。オキシ塩化燐０.１３ｍＬを滴下し２０分
そのままの温度で攪拌した。その溶液に（２Ｓ，３Ｓ）
−２−アセチルチオ−３−メチルペンタン酸２１４ｍｇ
（1.1mmol）加えた。さらに２０分攪拌後、（３Ｒ，６
Ｓ、９Ｒ，９aＲ）−６−アミノ−９−メチル−５−オ
キソオクタヒドロチアゾロ［３、２−ａ］アゼピン−３
−カルボン酸０.２５ｇ（1.0mmol）とＮ、Ｏ−ビス（ト
リメチルシリル）アセタミド０.７６ｍＬを溶かしたＴ
ＨＦ４ｍＬの溶液に加えた。１時間反応後、１Ｎ塩酸水
を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、食塩水
洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残
渣にメタノール１ｍＬを加え、４０℃に加熱した。水
０.５ｍＬを加え、室温で１２時間攪拌した。析出した
結晶を濾取し表記化合物を２５４ｍｇ（収率６1％）。
得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.30−7.20 (1H, m), 5.28
(1H, s), 5.06 (1H, dd,J=3.0, 7.0Hz), 4.59 (1H, m),
3.95 (1H, d, J=7.0Hz), 3.46 (1H, dd, J=3.0,11.5H
z), 3.13 (1H, dd, J=7.0, 11.5Hz), 2.39 (3H, s), 2.
16−1.52 (7H, m), 1.18 (1H, m), 1.01 (3H, d, J=7.0
Hz), 1.00 (3H, d, J=7.0Hz), 0.89 (3H,t, J=7.5Hz)
【０１５４】実施例２５（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチルペンタン
酸
酸
【０１５５】
【化１２３】
【０１５６】L-イソロイシン（100 g, 0.762 mol）の1.
3M 硫酸（700 ml, 0.914 mol）溶液に亜硝酸ナトリウム
（105 g, 1.52 mol）水（147 ml）溶液を-5℃で約20分
かけて加え、０℃で2時間、室温で22時間攪拌した。食
塩（100 g）を加え室温で30分攪拌した後、酢酸エチル
（400ml X 4）で抽出した。合わせた有機層を減圧留去
し、表記化合物72.4 g （収率：72％）が淡黄色油状物
として得られた。1 H-NMR (CDCl3)δ：0.93 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.03 (3
H, d, J = 7.0Hz), 1.30(1H, m), 1.43 (1H, m), 1.89
(1H, m), 4.18 (1H, d, J =3.5Hz) MS(FAB) m/z : 133 [M+1]+
3M 硫酸（700 ml, 0.914 mol）溶液に亜硝酸ナトリウム
（105 g, 1.52 mol）水（147 ml）溶液を-5℃で約20分
かけて加え、０℃で2時間、室温で22時間攪拌した。食
塩（100 g）を加え室温で30分攪拌した後、酢酸エチル
（400ml X 4）で抽出した。合わせた有機層を減圧留去
し、表記化合物72.4 g （収率：72％）が淡黄色油状物
として得られた。1 H-NMR (CDCl3)δ：0.93 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.03 (3
H, d, J = 7.0Hz), 1.30(1H, m), 1.43 (1H, m), 1.89
(1H, m), 4.18 (1H, d, J =3.5Hz) MS(FAB) m/z : 133 [M+1]+
【０１５７】実施例２６メチル （２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル
ペンタナート
ペンタナート
【０１５８】
【化１２４】
【０１５９】（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メ
チルペンタン酸（136 g, 1.03 mol）のメタノール（2.0
4Ｌ）溶液に濃硫酸（2.7 ml, 0.053 mol）を加え4時間
還流した。室温まで冷却後、炭酸水素ナトリウム（10.4
g、0.124mol）を加え室温で10分攪拌した後、溶媒を減
圧留去した。酢酸エチル（500ml）を加え、水（300m
l）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（300ml）、飽和食
塩水（300ml）で順に洗浄した。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去すると表記化合物
126 g （収率：84％）が淡黄色油状物として得られた。1 H-NMR (CDCl3)δ：0.90 (3H, t, J = 7.5Hz), 0.99 (3
H, d, J = 7.0Hz), 1.25(1H, m), 1.35 (1H, m), 1.80
(1H, br m), 2.69 (1H, d, J = 6.0Hz), 3.79 (3H, s),
4.09 (1H, dd, J =3.7, 6.0Hz)
チルペンタン酸（136 g, 1.03 mol）のメタノール（2.0
4Ｌ）溶液に濃硫酸（2.7 ml, 0.053 mol）を加え4時間
還流した。室温まで冷却後、炭酸水素ナトリウム（10.4
g、0.124mol）を加え室温で10分攪拌した後、溶媒を減
圧留去した。酢酸エチル（500ml）を加え、水（300m
l）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（300ml）、飽和食
塩水（300ml）で順に洗浄した。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去すると表記化合物
126 g （収率：84％）が淡黄色油状物として得られた。1 H-NMR (CDCl3)δ：0.90 (3H, t, J = 7.5Hz), 0.99 (3
H, d, J = 7.0Hz), 1.25(1H, m), 1.35 (1H, m), 1.80
(1H, br m), 2.69 (1H, d, J = 6.0Hz), 3.79 (3H, s),
4.09 (1H, dd, J =3.7, 6.0Hz)
【０１６０】実施例２７メチル （２Ｒ，３Ｓ）−２−ブロモ−３−メチルペン
タナート
タナート
【０１６１】
【化１２５】
【０１６２】トリフェニルホスフィン（100 g, 0.383 m
ol）のアセトニトリル（0.48Ｌ）溶液に臭素（19.7 ml,
0.383 mol）を−10℃で滴下し、０℃で2時間攪拌し
た。この溶液にメチル （２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキ
シ−３−メチルペンタナート（40g, 0.274 mol）を室温
で加え、25時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（600ml）を加え、酢酸エチル（100ml）で3回抽出し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後溶媒を
減圧留去すると表記化合物およびトリフェニルホスフィ
ンオキシドの混合物が白色固体油状混合物として得られ
た。この混合物にヘキサン（300ml）を加え０℃で2時間
攪拌し、濾過後濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：80 g、
溶出液：hexane:AcOEt=4:1)にて精製し、表記化合物53.
0 g（収率：93％）を無色油状物として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ：0.93 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.05 (3
H, d, J = 6.8Hz), 1.28(1H, m), 1.46 (1H, m), 1.97
(1H, m), 3.77 (3H, s), 4.24 (1H, dd, J =6.6Hz) 元素分析: calcd for C7H13BrO2；C 40.21, H 6.27; Fo
und C 40.21, H 6.27
ol）のアセトニトリル（0.48Ｌ）溶液に臭素（19.7 ml,
0.383 mol）を−10℃で滴下し、０℃で2時間攪拌し
た。この溶液にメチル （２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキ
シ−３−メチルペンタナート（40g, 0.274 mol）を室温
で加え、25時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（600ml）を加え、酢酸エチル（100ml）で3回抽出し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後溶媒を
減圧留去すると表記化合物およびトリフェニルホスフィ
ンオキシドの混合物が白色固体油状混合物として得られ
た。この混合物にヘキサン（300ml）を加え０℃で2時間
攪拌し、濾過後濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：80 g、
溶出液：hexane:AcOEt=4:1)にて精製し、表記化合物53.
0 g（収率：93％）を無色油状物として得た。1 H-NMR (CDCl3)δ：0.93 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.05 (3
H, d, J = 6.8Hz), 1.28(1H, m), 1.46 (1H, m), 1.97
(1H, m), 3.77 (3H, s), 4.24 (1H, dd, J =6.6Hz) 元素分析: calcd for C7H13BrO2；C 40.21, H 6.27; Fo
und C 40.21, H 6.27
【０１６３】実施例２８（２Ｒ，３Ｓ）−２−ブロモ−３−メチルペンタン酸
【０１６４】
【化１２６】
【０１６５】メチル （２Ｒ，３Ｓ）−２−ブロモ−３
−メチルペンタナート（15.0 g, 71.7 mmol）の酢酸（1
95 ml）溶液に1M硫酸（150 ml, 150 mmol）を加え9時間
還流した。室温まで冷却後、溶媒を減圧留去した。飽和
食塩水（100ml）を加え、トルエン（50ml）で3回抽出し
た。有機層を水（100ml）で洗浄し硫酸マグネシウムで
乾燥、濾過後溶媒を減圧留去すると表記化合物11.3 g
（収率：81％）が無色油状物として得られた。1 H-NMR (CDCl3)δ：0.95 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.07 (3
H, d, J = 6.6Hz), 1.35(1H, m), 1.52 (1H, m), 2.00
(1H, m), 4.28 (1H, d, J =6.4Hz)
−メチルペンタナート（15.0 g, 71.7 mmol）の酢酸（1
95 ml）溶液に1M硫酸（150 ml, 150 mmol）を加え9時間
還流した。室温まで冷却後、溶媒を減圧留去した。飽和
食塩水（100ml）を加え、トルエン（50ml）で3回抽出し
た。有機層を水（100ml）で洗浄し硫酸マグネシウムで
乾燥、濾過後溶媒を減圧留去すると表記化合物11.3 g
（収率：81％）が無色油状物として得られた。1 H-NMR (CDCl3)δ：0.95 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.07 (3
H, d, J = 6.6Hz), 1.35(1H, m), 1.52 (1H, m), 2.00
(1H, m), 4.28 (1H, d, J =6.4Hz)
【０１６６】実施例２９（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセチルチオ−３−メチルペンタ
ン酸
ン酸
【０１６７】
【化１２７】
【０１６８】（２Ｒ，３Ｓ）−２−ブロモ−３−メチル
ペンタン酸（80.0 g, 0.41 mol）のアセトニトリル（40
0 ml）溶液にチオ酢酸カリウム（49.2 g, 0.431 mol）
を加え40℃で3時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、酢酸
エチル（415ml）を加え、水（356ml）で2回洗浄した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧
留去すると表記化合物の粗生成物60.4 g（収率：77％）
が淡黄色油状物として得られた。上記粗生成物（60.0
g, 0.41 mol）のアセトニトリル（720 ml）溶液に攪拌
しながら室温でジシクロヘキシルアミン（62.8 ml, 0.3
15 mol）を加えた。結晶が析出した後氷浴中で1時間攪
拌し、沈殿をろ取すると淡黄色の結晶93.8gが得られ
た。この結晶91.0gを酢酸エチル（273ml）に加温下に溶
解し、続いてヘキサン（273ml）を加え氷浴中で1時間攪
拌した。沈殿をろ取すると淡赤色の結晶62.8gが得られ
た。この結晶に酢酸エチル（188ml）、1M 硫酸水素カリ
ウム（288ml）、水（70ml）を加え抽出した。有機層を1
M 硫酸水素カリウム（188ml）、水（310ml）で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後溶媒を減圧留
去すると表記化合物32.5 g（収率：54％）が褐色油状物
として得られた。1 H-NMR (CDCl3)δ：0.92 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.03 (3
H, d, J = 6.8Hz), 1.24(1H, m), 1.59 (1H, m), 2.02
(1H, m), 2.38 (3H, s), 4.20 (1H, d, J =6.2Hz) MS(FAB) m/z : 191 [M+1]+
ペンタン酸（80.0 g, 0.41 mol）のアセトニトリル（40
0 ml）溶液にチオ酢酸カリウム（49.2 g, 0.431 mol）
を加え40℃で3時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、酢酸
エチル（415ml）を加え、水（356ml）で2回洗浄した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧
留去すると表記化合物の粗生成物60.4 g（収率：77％）
が淡黄色油状物として得られた。上記粗生成物（60.0
g, 0.41 mol）のアセトニトリル（720 ml）溶液に攪拌
しながら室温でジシクロヘキシルアミン（62.8 ml, 0.3
15 mol）を加えた。結晶が析出した後氷浴中で1時間攪
拌し、沈殿をろ取すると淡黄色の結晶93.8gが得られ
た。この結晶91.0gを酢酸エチル（273ml）に加温下に溶
解し、続いてヘキサン（273ml）を加え氷浴中で1時間攪
拌した。沈殿をろ取すると淡赤色の結晶62.8gが得られ
た。この結晶に酢酸エチル（188ml）、1M 硫酸水素カリ
ウム（288ml）、水（70ml）を加え抽出した。有機層を1
M 硫酸水素カリウム（188ml）、水（310ml）で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後溶媒を減圧留
去すると表記化合物32.5 g（収率：54％）が褐色油状物
として得られた。1 H-NMR (CDCl3)δ：0.92 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.03 (3
H, d, J = 6.8Hz), 1.24(1H, m), 1.59 (1H, m), 2.02
(1H, m), 2.38 (3H, s), 4.20 (1H, d, J =6.2Hz) MS(FAB) m/z : 191 [M+1]+
【発明の効果】本発明の効果を従来の技術と比較する。
まず第一に、ピペリジン−２−カルボン酸のＮＨ基の保
護基をアシル基からＲ 2オキシカルボニル基に変換する
ことによりパーヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン
環上の９位の置換基のＲ配位の光学活性体の収率が大き
く向上した。即ち、ＷＯ９６／０２５４９Ａ１の合成例
６に示されているピペリジン−２−カルボン酸のＮＨ基
の保護基がアセチル基である化合物
まず第一に、ピペリジン−２−カルボン酸のＮＨ基の保
護基をアシル基からＲ 2オキシカルボニル基に変換する
ことによりパーヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン
環上の９位の置換基のＲ配位の光学活性体の収率が大き
く向上した。即ち、ＷＯ９６／０２５４９Ａ１の合成例
６に示されているピペリジン−２−カルボン酸のＮＨ基
の保護基がアセチル基である化合物
【０１６９】
【化１２８】
【０１７０】から導かれる下記化合物
【０１７１】
【化１２９】
【０１７２】の収率は合成例７に示されているように１
３％（混合物の異性対比が２：１）であるが、本発明の
実施例１０、１１および１６に示されている如く、ピペ
リジン−２−カルボン酸のＮＨ基の保護基をメチルオキ
シカルボニル基（実施例１０）、ｔ−ブチルオキシカル
ボニル基（実施例１１）またはベンジルオキシカルボニ
ル基（実施例１６）に変換した化合物から導かれたパー
ヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン誘導体
３％（混合物の異性対比が２：１）であるが、本発明の
実施例１０、１１および１６に示されている如く、ピペ
リジン−２−カルボン酸のＮＨ基の保護基をメチルオキ
シカルボニル基（実施例１０）、ｔ−ブチルオキシカル
ボニル基（実施例１１）またはベンジルオキシカルボニ
ル基（実施例１６）に変換した化合物から導かれたパー
ヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン誘導体
【０１７３】
【化１３０】
【０１７４】の収率は３３〜５７％と大幅に向上した。
第２に、安価なＬ−イソロイシンを出発原料とすること
により、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アシルチオ−３−メチル
ペンタン酸の大量製造は可能となった。これにより、心
不全の治療薬として有用な（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａ
Ｒ）−６−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アシルチオ−３−
メチル−１−オキソペンチル］アミノ］−９−アルキル
−５−オキソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼ
ピン−３−カルボン酸、特に（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａ
Ｒ）−６−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセチルチオ−３
−メチル−１−オキソペンチル］アミノ］−９−メチル
−５−オキソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼ
ピン−３−カルボン酸のより安価な工業的製造方法が完
成した。
第２に、安価なＬ−イソロイシンを出発原料とすること
により、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アシルチオ−３−メチル
ペンタン酸の大量製造は可能となった。これにより、心
不全の治療薬として有用な（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａ
Ｒ）−６−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アシルチオ−３−
メチル−１−オキソペンチル］アミノ］−９−アルキル
−５−オキソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼ
ピン−３−カルボン酸、特に（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａ
Ｒ）−６−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセチルチオ−３
−メチル−１−オキソペンチル］アミノ］−９−メチル
−５−オキソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼ
ピン−３−カルボン酸のより安価な工業的製造方法が完
成した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 277/60 Ｃ０７Ｄ 277/60 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 須田 眞次 茨城県取手市西２−２ Ｇ−1006 (72)発明者 米田 直樹 茨城県つくば市竹園１−906−306 (72)発明者 小竹 真 千葉県我孫子市我孫子144−３ モアクレ スト我孫子ヒルズ515 (72)発明者 松嶋 知広 茨城県つくば市松代２丁目25−９ アーク フラット205 (72)発明者 福田 吉男 東京都新宿区若宮庁５番地 ガーデン鷹乃 羽502号室 (72)発明者 下村 直之 茨城県牛久市さくら台三丁目32−６ (72)発明者 中 宏行 茨城県つくば市松代３−５−９ パークス クエア松代103 (72)発明者 赤松 啓史 茨城県つくば市天久保２−23−５ メゾン 学園201 (72)発明者 清水 寿一 茨城県つくば市松代３−７−17 松代パー クサイドハイ405 (72)発明者 内藤 俊彦 茨城県つくば市小白硲616−54 (72)発明者 生田 博憲 茨城県牛久市栄町２−35−12 (72)発明者 赤坂 光三 茨城県上柏田１−47−５
Claims (24)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1およびＲ2は互いに同一又は相異なり置換基
を有していてもよい直鎖又は分枝低級アルキル基、置換
基を有していてもよいシクロアルキル基、直鎖又は分枝
低級アルキルシリル基、置換基を有していてもよいフェ
ナシル基、ビニル基又はアリル基を意味し、Ｒ3は直鎖
または分枝低級アルキル基を意味する。）で示される
（２Ｓ）−５−アルキル−６−オキソ−２−ピペリジン
カルボン酸誘導体。 - 【請求項２】一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記を意味し、Ｒ4は水素
原子又は低級アルキル基を意味する。）で示される（２
Ｓ）−５−アルキル−２−ピペリジンカルボン酸誘導
体。 - 【請求項３】一般式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記を意味し、Ｒ5は水素
原子、置換基を有していてもよい直鎖又は分枝低級アル
キル基、直鎖又は分枝低級アルキルシリル基、又はアリ
ル基を意味する。）で示される（２ＲＳ，４Ｒ）−２−
［（１ＲＳ，４Ｓ）−ブチル］チアゾリジン誘導体又は
その塩。 - 【請求項４】一般式（ＩＶ） 【化４】 （式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は前記を意味する。）で示
される（２ＲＳ，４Ｒ）−２−［（１ＲＳ，４Ｓ）−４
−カルボキシブチル］チアゾリジン誘導体又はその塩。 - 【請求項５】一般式（Ｖ） 【化５】 （式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は前記を意味する。）で示
される（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−９−アルキル−
５−オキソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピ
ン誘導体。 - 【請求項６】一般式（ＶＩ） 【化６】 （式中、Ｒ2、およびＲ3は前記を意味する。）で示され
る（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−９−アルキル−５−
オキソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−
３−カルボン酸誘導体又はその塩。 - 【請求項７】一般式（ＶＩＩ） 【化７】 （式中、Ｒ1およびＲ2は前記を意味する。）をアルキル
化して、一般式（Ｉ） 【化８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記を意味する。）で示
される（２Ｓ）−５−アルキル−６−オキソ−２−ピペ
リジンカルボン酸誘導体を得、これを還元し、一般式
（ＩＩ） 【化９】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記を意味しする。）で
示される（２Ｓ）−５−アルキル−６−ヒドロキシ−２
−ピペリジンカルボン酸誘導体とし、これにカルボキシ
基が保護基を有していてもよいシステインと反応させ
て、一般式（ＩＩＩ） 【化１０】 （式中、Ｒ1，Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は前記を意味する。）
で示される（２ＲＳ，４Ｒ）−２−［（１ＲＳ，４Ｓ）
−ブチル］チアゾリジン誘導体とし、選択的にＲ 1を脱
離して、一般式（ＩＶ） 【化１１】 （式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は前記を意味する。）で示
される（２ＲＳ，４Ｒ）−２−［（１ＲＳ，４Ｓ）−４
−カルボキシブチル］チアゾリジン誘導体を得、閉環
し、一般式（Ｖ） 【化１２】 （式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は前記を意味する。）で示
される（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−９−アルキル−
５−オキソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピ
ン誘導体に導き、ここでＲ5を脱離し、一般式（ＶＩ） 【化１３】 （式中、Ｒ2およびＲ3は前記を意味する。）で示される
（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−９−アルキル−５−オ
キソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３
−カルボン酸誘導体を得、次いでアミノ基の保護基であ
る−ＣＯ2Ｒ2を脱離して、一般式（ＶＩＩＩ） 【化１４】 （式中、Ｒ3は前記を意味する。）で示される（３Ｒ，
６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６−アミノ−９−アルキル−５
−オキソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン
−３−カルボン酸誘導体を得、これに一般式（ＩＸ） 【化１５】 （式中、Ｒ6はアシル基を意味する。）で示される（２
Ｓ，３Ｓ）−２−アシルチオ−３−メチルペンタン酸又
はその酸の反応性誘導体とを反応させることを特徴とす
る一般式（Ｘ） 【化１６】 （式中、Ｒ3およびＲ6は前記を意味する。）で示される
（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６−［［（２Ｓ，３
Ｓ）−２−アシルチオ−３−メチル−１−オキソペンチ
ル］アミノ］−９−アルキル−５−オキソオクタヒドロ
チアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸の製
造方法。 - 【請求項８】一般式（Ｉ） 【化１７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記を意味する。）で示
される（２Ｓ）−５−アルキル−６−オキソ−２−ピペ
リジンカルボン酸誘導体を還元し、一般式（ＩＩ） 【化１８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記を意味する。）で示
される（２Ｓ）−５−アルキル−６−ヒドロキシ−２−
ピペリジンカルボン酸誘導体とし、次いで、カルボキシ
基が保護基を有していてもよいシステインと反応させ
て、一般式（ＩＩＩ） 【化１９】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3よびＲ4は前記を意味する。）で
示される（２ＲＳ，４Ｒ）−２−［（１ＲＳ，４Ｓ）−
ブチル］チアゾリジン誘導体とし、選択的にＲ1を脱離
して、一般式（ＩＶ） 【化２０】 （式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記を意味する。）で示
される（２ＲＳ，４Ｒ）−２−［（１ＲＳ，４Ｓ）−４
−カルボキシブチル］チアゾリジン誘導体を得、閉環す
ることを特徴とする一般式（Ｖ） 【化２１】 （式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記を意味する。）で示
される（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−９−アルキル−
５−オキソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピ
ン誘導体の製造方法。 - 【請求項９】一般式（ＩＩ”） 【化２２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記を意味し、Ｒ4’は直
鎖又は分枝低級アルキル基を意味する。）で示される
（２Ｓ）−５−アルキル−６−アルコキシピペリジン誘
導体にカルボキシ基が保護基を有していてもよいシステ
インと反応させて、一般式（ＩＩＩ） 【化２３】 （式中、Ｒ1，Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は前記を意味する。）
で示される（２ＲＳ，４Ｒ）−２−［（１ＲＳ，４Ｓ）
−ブチル］チアゾリジン誘導体とし、選択的にＲ 1を脱
離して、一般式（ＩＶ） 【化２４】 （式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は前記を意味する。）で示
される（２ＲＳ，４Ｒ）−２−［（１ＲＳ，４Ｓ）−４
−カルボキシブチル］チアゾリジン誘導体を得、閉環す
ることを特徴とする一般式（Ｖ） 【化２５】 （式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は前記を意味する。）で示
される（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−９−アルキル−
５−オキソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピ
ン誘導体の製造方法。 - 【請求項１０】一般式（ＶＩＩ） 【化２６】 （式中、Ｒ1およびＲ2は前記を意味する。）をアルキル
化し、一般式（Ｉ） 【化２７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記を意味する。）で示
される（２Ｓ）−５−アルキル−６−オキソ−２−ピペ
リジンカルボン酸誘導体の製造方法。 - 【請求項１１】一般式（Ｖ） 【化２８】 （式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は前記を意味する。）で示
される（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−９−アルキル−
５−オキソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピ
ン誘導体のＲ5を脱離し、一般式（ＶＩ） 【化２９】 （式中、Ｒ2およびＲ3は前記を意味する。）で示される
（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−９−アルキル−５−オ
キソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３
−カルボン酸誘導体を得、次いでアミノ基の保護基−Ｃ
Ｏ2Ｒ2を脱離して、一般式（ＶＩＩＩ） 【化３０】 （式中、Ｒ3は前記を意味する。）で示される（３Ｒ，
６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６−アミノ−９−アルキル−５
−オキソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン
−３−カルボン酸誘導体を得、これに一般式（ＩＸ） 【化３１】 （式中、Ｒ6は前記を意味する。）で示される（２Ｓ，
３Ｓ）−２−アシルチオ−３−メチルペンタン酸又はそ
の酸の反応性誘導体とを反応させることを特徴とする一
般式（Ｘ） 【化３２】 （式中、Ｒ3およびＲ6は前記を意味する。）で示される
（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６−［［（２Ｓ，３
Ｓ）−２−アシルチオ−３−メチル−１−オキソペンチ
ル］アミノ］−９−アルキル−５−オキソオクタヒドロ
チアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸誘導
体の製造方法。 - 【請求項１２】一般式（Ｖ） 【化３３】 （式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は前記を意味する。）で示
される（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−９−アルキル−
５−オキソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピ
ン誘導体のＲ5を脱離し、一般式（ＶＩ） 【化３４】 （式中、Ｒ2およびＲ3は前記を意味する。）で示される
（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−９−アルキル−５−オ
キソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３
−カルボン酸誘導体を得、次いでアミノ基の保護基−Ｃ
Ｏ2Ｒ2を脱離することを特徴とする、一般式（ＶＩＩ
Ｉ） 【化３５】 （式中、Ｒ3は前記を意味する。）で示される（３Ｒ，
６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６−アミノ−９−アルキル−５
−オキソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン
−３−カルボン酸誘導体の製造方法。 - 【請求項１３】一般式（Ｖ） 【化３６】 （式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は前記を意味する。）で示
される（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−９−アルキル−
５−オキソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピ
ン誘導体のＲ5およびアミノ基の保護基−ＣＯ2Ｒ2を同
時に脱離し、一般式（ＶＩＩＩ） 【化３７】 （式中、Ｒ3は前記を意味する。）で示される（３Ｒ，
６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６−アミノ−９−アルキル−５
−オキソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン
−３−カルボン酸誘導体を得、これに一般式（ＩＸ） 【化３８】 （式中、Ｒ6は前記を意味する。）で示される（２Ｓ，
３Ｓ）−２−アシルチオ−３−メチルペンタン酸又はそ
の酸の反応性誘導体とを反応させることを特徴とする一
般式（Ｘ） 【化３９】 （式中、Ｒ3およびＲ6は前記を意味する。）で示される
（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６−［［（２Ｓ，３
Ｓ）−２−アシルチオ−３−メチル−１−オキソペンチ
ル］アミノ］−９−アルキル−５−オキソオクタヒドロ
チアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸誘導
体の製造方法 - 【請求項１４】一般式（Ｖ） 【化４０】 （式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は前記を意味する。）で示
される（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−９−アルキル−
５−オキソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピ
ン−３−カルボン酸誘導体のＲ5およびアミノ基の保護
基−ＣＯ2Ｒ2を同時に脱離することを特徴とする、一般
式（ＶＩＩＩ） 【化４１】 （式中、Ｒ3は前記を意味する。）で示される（３Ｒ，
６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６−アミノ−９−アルキル−５
−オキソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン
−３−カルボン酸誘導体の製造方法。 - 【請求項１５】 一般式（ＶＩＩＩ） 【化４２】 （式中、Ｒ3は前記を意味する。）で示される（３Ｒ，
６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６−アミノ−９−アルキル−５
−オキソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン
−３−カルボン酸誘導体と一般式（ＩＸ） 【化４３】 （式中、Ｒ6は前記を意味する。）で示される（２Ｓ，
３Ｓ）−２−アシルチオ−３−メチルペンタン酸又はそ
の酸の反応性誘導体とを反応させることを特徴とする一
般式（Ｘ） 【化４４】 （式中、Ｒ3およびＲ6は前記を意味する。）で示される
（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６−［［（２Ｓ，３
Ｓ）−２−アシルチオ−３−メチル−１−オキソペンチ
ル］アミノ］−９−アルキル−５−オキソオクタヒドロ
チアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸誘導
体の製造方法。 - 【請求項１６】一般式（Ｖ） 【化４５】 （式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は前記を意味する。）で示
される（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−９−アルキル−
５−オキソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピ
ン誘導体のアミノ基の保護基−ＣＯ2Ｒ2を脱離し、一般
式（ＸＩ） 【化４６】 （式中、Ｒ3およびＲ5は前記を意味する。）で示される
（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−９−アルキル−６−ア
ミノ−５−オキソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］
アゼピン−３−カルボン酸のエステル誘導体を得、これ
に一般式（ＩＸ） 【化４７】 （式中、Ｒ6は前記を意味する。）で示される（２Ｓ，
３Ｓ）−２−アシルチオ−３−メチルペンタン酸又はそ
の酸の反応性誘導体とを反応させて一般式（ＸＩＩＩ） 【化４８】 （式中、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6は前記を意味する。）で示
される（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６−［［（２
Ｓ，３Ｓ）−２−アシルチオ−３−メチル−１−オキソ
ペンチル］アミノ］−９−アルキル−５−オキソオクタ
ヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン誘導体を得、次
いで、Ｒ5およびＲ6を脱離し、一般式（ＸＩＩＩ） 【化４９】 （式中、Ｒ3は前記を意味する。）で示される（３Ｒ，
６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６−［［（２Ｓ，３Ｓ）−３−
メチル−２−メルカプト−１−オキソペンチル］アミ
ノ］−９−アルキル−５−オキソオクタヒドロチアゾロ
［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸とし、次いで
−ＳＨ基をアシル化することを特徴とする一般式（Ｘ） 【化５０】 （式中、Ｒ3およびＲ6は前記を意味する。）で示される
（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６−［［（２Ｓ，３
Ｓ）−２−アシルチオ−３−メチル−１−オキソペンチ
ル］アミノ］−９−アルキル−５−オキソオクタヒドロ
チアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸誘導
体の製造方法。 - 【請求項１７】一般式（Ｖ） 【化５１】 （式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は前記を意味する。）で示
される（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−９−アルキル−
５−オキソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピ
ン誘導体のアミノ基の保護基−ＣＯ2Ｒ2を脱離し、一般
式（ＸＩＩ） 【化５２】 （式中、Ｒ3およびＲ5は前記を意味する。）で示される
（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−９−アルキル−６−ア
ミノ−５−オキソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］
アゼピン誘導体を得、次いで、これに一般式（ＩＸ） 【化５３】 （式中、Ｒ6はアシル基を意味する。）で示される（２
Ｓ，３Ｓ）−２−アシルチオ−３−メチルペンタン酸又
はその酸の反応性誘導体とを反応させることを特徴とす
る一般式（ＸＩＩ） 【化５４】 （式中、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6は前記を意味する。）で示
される（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６−［［（２
Ｓ，３Ｓ）−２−アシルチオ−３−メチル−１−オキソ
ペンチル］アミノ］−９−アルキル−５−オキソオクタ
ヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン誘導体の製造方
法。 - 【請求項１８】一般式（Ｖ’） 【化５５】 （式中、Ｒ3およびＲ5は前記を意味し、Ｒ2’は置換基
を有していてもよい直鎖又は分枝低級アルキル基、置換
基を有していてもよいシクロアルキル基、直鎖又は分枝
低級アルキルシリル基、置換基を有していてもよいフェ
ナシル基、ビニル基又はアリル基を意味する。）で示さ
れる（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−９−アルキル−５
−オキソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン
誘導体のアミノ基の保護基−ＣＯ2Ｒ2’を選択的に脱離
し、一般式（ＸＩ’） 【化５６】 （式中、Ｒ3は前記を意味する。）で示される（３Ｒ，
６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−９−アルキル−６−アミノ−５
−オキソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン
誘導体を得、これに一般式（ＩＸ） 【化５７】 （式中、Ｒ6はアシル基を意味する。）で示される（２
Ｓ，３Ｓ）−２−アシルチオ−３−メチルペンタン酸と
反応させて一般式（ＸＩＩ’） 【化５８】 （式中、Ｒ3およびＲ6は前記を意味し、Ｒ5’は置換基
を有していてもよい直鎖又は分枝低級アルキル基、直鎖
又は分枝低級アルキルシリル基、又はアリル基を意味す
る。）で示される（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６−
［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アシルチオ−３−メチル−１
−オキソペンチル］アミノ］−９−アルキル−５−オキ
ソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−
カルボン酸誘導体を得、次いでこのＲ5’を脱離するこ
とを特徴とする一般式（Ｘ） 【化５９】 （式中、Ｒ3およびＲ6は前記を意味する。）で示される
（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−６−［［（２Ｓ，３
Ｓ）−２−アシルチオ−３−メチル−１−オキソペンチ
ル］アミノ］−９−アルキル−５−オキソオクタヒドロ
チアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸誘導
体の製造方法。 - 【請求項１９】一般式（ＸＩ”） 【化６０】 （式中、Ｒ3は前記を意味し、Ｒ5”はｔ−ブチル基を意
味する。）で示される（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９ａＲ）−
９−アルキル−６−アミノ−５−オキソオクタヒドロチ
アゾロ［３，２−ａ］アゼピン誘導体に一般式（ＩＸ） 【化６１】 （式中、Ｒ6は前記を意味する。）で示される（２Ｓ，
３Ｓ）−２−アシルチオ−３−メチルペンタン酸と反応
させて一般式（ＸＩＩ”） 【化６２】 （式中、Ｒ3およびＲ6は前記を意味し、Ｒ5"はｔ−ブチ
ル基を意味する。）で示される（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９
ａＲ）−６−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アシルチオ−３
−メチル−１−オキソペンチル］アミノ］−９−アルキ
ル−５−オキソオクタヒドロチアゾロ［３，２−ａ］ア
ゼピン−３−カルボン酸誘導体を得、次いでＲ5"を選択
的に脱離することを特徴とする一般式（Ｘ） 【化６３】 （式中、Ｒ3およびＲ6は前記を意味する。）で示される
（３Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，９Ｒａ）−６−［［（２Ｓ，３
Ｓ）−２−アシルチオ−３−メチル−１−オキソペンチ
ル］アミノ］−９−アルキル−５−オキソオクタヒドロ
チアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸誘導
体の製造方法。 - 【請求項２０】Ｌ−イソロイシン 【化６４】 のアミノ基を水酸基に変換し、得られる（２Ｓ，３Ｓ）
−２−ヒドロキシ−３−メチルペンタン酸 【化６５】 をエステル化し、次いで水酸基をブロム原子に変換後、
エステル部分を加水分解して（２Ｓ，３Ｓ）−２−ブロ
モ−３−メチルペンタン酸 【化６６】 を得、これをアシルチオ化することを特徴とする一般式
（ＸＩＶ） 【化６７】 （式中、Ｒ６は前記を意味する。）で示される（２Ｓ，
３Ｓ）−２−アシルチオ−３−メチルペンタン酸の製造
方法。 - 【請求項２１】Ｒ3がメチル基である請求項１−６のい
ずれか１項に記載の化合物または請求項７−１８のいず
れか１項に記載の製造方法。 - 【請求項２２】Ｒ1がベンツヒドリル基、ｔ−ブチル基
または４−ニトロフェニルメチル基であり、Ｒ2が直鎖
または分枝低級アルキル基、ベンツヒドリル基または４
−ニトロフェニルメチル基であり、Ｒ3がメチル基であ
り、Ｒ5がメチル基またはエチル基でありＲ6がアセチル
基である請求項１−６のいずれか１項に記載の化合物、
または請求項７−１９いずれか１項に記載の製造方法。 - 【請求項２３】Ｒ1がベンツヒドリル基で、Ｒ2がベンジ
ル基で、Ｒ3およびＲ5がメチル基で、Ｒ6がアセチル基
である請求項１−６のいずれか１項に記載の化合物、ま
たは請求項７−１８のいずれか１項に記載の記載の製造
方法。 - 【請求項２４】Ｒ6がアセチル基である請求項２０に記
載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9103466A JPH10291992A (ja) | 1997-04-21 | 1997-04-21 | （９ｒ）−光学活性体の製造方法及びその中間体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9103466A JPH10291992A (ja) | 1997-04-21 | 1997-04-21 | （９ｒ）−光学活性体の製造方法及びその中間体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10291992A true JPH10291992A (ja) | 1998-11-04 |
Family
ID=14354795
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9103466A Pending JPH10291992A (ja) | 1997-04-21 | 1997-04-21 | （９ｒ）−光学活性体の製造方法及びその中間体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10291992A (ja) |
-
1997
- 1997-04-21 JP JP9103466A patent/JPH10291992A/ja active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11034684B2 (en) | Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof | |
| KR101514953B1 (ko) | 매크로사이클릭 화합물의 제조방법 | |
| JP2025507684A (ja) | がんおよび炎症状態を処置するための、ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ６モジュレータとしての６－オキソデカヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシンおよび６－オキソデカヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，１－ｄ］［１，５］チアゾシン誘導体 | |
| CN110678471B (zh) | Mk2抑制剂及其合成和中间体 | |
| WO2009125809A1 (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| CN107531614B (zh) | 德罗格韦的制备方法 | |
| US7307174B2 (en) | Process and intermediates for the preparation of thienopyrrole derivatives | |
| IE55839B1 (en) | Azetidine compounds | |
| US8927739B2 (en) | Processes for the preparation of 5-azaspiro[2.4]heptane-6-carboxylic acid and its derivatives | |
| WO2018137679A1 (en) | Process for the Preparation of (10R) -7- (2-aminoacetyl) amino-12-fluoro-2, 10, 16-trimethyl-15-oxo-10, 15, 16, 17-tetrahydro-2H-8, 4- (metheno) pyrazolo [4, 3-h] [2, 5, 11] -benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile | |
| WO2012062036A1 (zh) | 一种含培南类侧链的双环中间体的制备方法及其应用 | |
| JP2026016830A (ja) | 合成プロセス及び中間体 | |
| CN107074858A (zh) | 制备(2s,5r)‑6‑(苄氧基)‑7‑氧代‑1,6‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷‑2‑羧酸钠的方法 | |
| CN103848851B (zh) | 一种盐酸头孢卡品酯的合成方法 | |
| CN112930338B (zh) | 氨基酸衍生物的制备方法 | |
| JPH10291992A (ja) | （９ｒ）−光学活性体の製造方法及びその中間体 | |
| WO2002068428A1 (en) | Method of preparing cephalosporins using 4-hydroxyphenylglycine derivatives | |
| CN108864113B (zh) | 一种mdm2-hdac双靶点抑制剂、药物组合物及其制备和用途 | |
| KR100404685B1 (ko) | 4-히드록시페닐글리신 무수물을 이용한 세팔로스포린화합물의 제조방법 | |
| US20120142633A1 (en) | Methylpyrrolopyridinecarboxamides | |
| CN115960014B (zh) | N-oh谷氨酰胺衍生物及其制备方法与应用 | |
| KR20020069431A (ko) | 4-히드록시페닐글리신 유도체 및 이의 제조방법 | |
| KR20020069432A (ko) | 4-히드록시페닐글리신 유도체를 이용한 세팔로스포린화합물의 제조방법 | |
| ITMI951159A1 (it) | Cicloesanocefalosporine e procedimento per la loro preparazione |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060116 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20060516 |