JPH10298097A - ビルハルツ住血吸虫症（ビルハルチア症）治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【解決手段】抗住血吸虫活性を有する、ミルラ（ｃｏｍ
ｍｉｐｏｒａ ｍｏｌｍｏｌの樹幹から得られるオレオ
−ゴム−樹脂）およびその誘導物の使用。 【効果】ミルラから、特定の割合で一緒に採取された揮
発性油および樹脂の両者は、殺住血吸虫剤として非常に
強力な効果を有していた。

Description

【発明の詳細な説明】 ビルハルチア症は、この疾患を抑制する非常な努力にも
拘らず、概して、特定の区域で発生率増加の傾向にあ
る。衛生教育、衛生設備そして巻貝の管理を用いた多岐
にわたる抑制の方法が用いられてきているが、この疾患
の媒介の阻止／予防に、化学療法および化学的予防法は
最も重要で究極的な役割を演じている。プラチクアンテ
ルは、現在、どのような種類のビルハルチア症の治療に
も選ばれる薬剤である。唯一の不利な条件は費用であ
り、多くの開発途上国における使用を制限している。集
団の化学療法のために有効で安全な薬剤が開発されつつ
あるが、ある開発途上国から、治療上の失敗および薬剤
抵抗性の問題が報告されている。これらの状況の下で、
代わりになる薬剤が求められている（Ｓｈｅｋｈａｒ，
１９９１）。集団治療、ビルハルチア症の終局の抑制に
おける決定的な目標は、治癒が明確で有効であることが
究極的に証明され、耐性が十分で毒性のない薬剤を期待
している。本発明は、抗住血吸虫剤としてのミルラおよ
びその誘導体の使用に関する。ミルラは、北東アフリカ
およびアラビアに自生するＣｏｍｍｉｐｈｏｒａ ｍｏ
ｌｍｏｌ（カンラン科）の樹幹から得られるオレオ−ゴ
ム−樹脂である。この生薬は、主としてソマリ（Ｓｏｍ
ａｌｉ）島で集められた。「ミルラ」の名称は、多分、
アラビア語およびヘブライ語のムール（ｍｕｒ）に由来
しており、「にがい」を意味する。多量の分泌物は、樹
皮で普通に形成される裂け目や割れ目から自然に起こる
滲出作用によって得られ、あるものは、ソマリ人によっ
て作られた切り口から得られる。黄白色の粘性の液体
は、高温で速やかに赤褐色の塊りに固化する。ミルラは
７−１７％の揮発性油、２５−４０％の樹脂、５１−６
１％のゴム質そして約３−４％の不純物を含んでいる。
植物の混合抽出物は、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩ
ＤＤＭ）の治療において有用な治療薬であることが知ら
れている（Ａｌ−Ａｗａｄｉ ｅｔ ａｌ．，１９９
１）。Ｃｏｍｍｉｐｈｏｒａ ｍｏｌｍｏｌ（ミルラ）
は、標準的な細胞障害性の薬剤シクロホスファミドの効
力に匹敵することが判った（Ｑｕｒｅｓｈｉ ｅｔ ａ
ｌ．，１９９３）。Ｃｏｍｍｉｐｈｏｒａ ｍｏｌｍｏ
ｌ（ミルラ）（２５０および５００ｍｇ／ｋｇ／日）
は、エールリッヒ固形癌細胞に細胞障害性であることが
判った。Ｃ．ｍｏｌｍｏｌの抗腫瘍活性は、標準的な細
胞障害性薬剤であるシクロホスファミドに匹敵するもの
であった。本研究は、Ｃ．ｍｏｌｍｏｌの細胞障害性お
よび抗発癌性の活性を確証した（Ａｌ−Ｈａｒｂｉ ｅ
ｔ ａｌ．，１９９４）。ｔ−カジノール：香気を発す
るミルラのセスキテルペン活性成分は、摘出したモルモ
ット回腸に対して、濃度依存性で平滑筋弛緩作用を有す
ることが示された（Ｃｌａｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１
９９１）。樹脂（ミルラ）は、ソマリア人によって胃病
および下痢の治療に広く使用されている（Ｚｙｇｍｕｎ
ｔ ａｎｄ Ｃｌａｅｓｏｎ，１９９１）。セスキテル
ペンのｔ−カジノールは、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈ
ｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）における細菌の溶
菌そして細胞内成分の次の致死的喪失を起こした（Ｃｌ
ａｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９２）。ミルラ、天然
ゴム樹脂は、貼付テストによって外傷性傷害に由来する
疼痛および腫張を軽減するのに用いられた（Ｌｅｅａｎ
ｄ Ｌａｍ，１９９３）。コレステロールおよびトリグ
リセリド類の低下において、ミルラに新しい薬理学の応
用が見いだされた。ミルラのチンキ剤は、アフタ性潰瘍
（口内炎潰瘍）の治療に用いられる（Ｐｅｓｋｏ，１９
９０）。ミルラは、食品の試料に関して食品医薬品局
（ＦＤＡ）で承認されており（２１ＣＦＲ １７２，５
１０）、ＦＥＭＡによって香料成分（Ｎｏ．２７６５）
として一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）基準が与え
られた。ヨーロッパ会議（Ｃｏｕｎｃｉｌ ｏｆ Ｅｕ
ｒｏｐｅ，１９８１）は、植物およびその部分のリスト
にミルラを収載し、食品中の用途が許容されている（Ｆ
ｏｏｄ Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．，１９９２）。

化学 主たる未加工の植物成分： １．揮発性油は、ヒーラボレン、カジネン、エレモー
ル、オイゲノール、クミンアルデヒド、フラノジエン、
フラノジエノン、クルゼレノン、リンデストレン、２−
メトキシフラノジエンおよびその他の誘導体を含む多数
のフラノセスキテルペン類を含む。

２．樹脂は、α−，β−およびγ−コミホール酸、コミ
ホリン酸、ヒーラボレセン、α−およびβ−ヒーラボミ
ロールおよびコミフェリンを含む。

３．ゴムは、アラビノース、ガラクトース、キシロー
ス、および４−Ｏ−メチルグルクロン酸を含む。

製造法 １．揮発性油 ａ．水蒸気蒸留：植物を粉末とし、直ちに水層で覆い、
パイプによって水蒸気を通じた。揮発性油は凝縮装置内
に凝縮され、油層は水層から分離される。

ｂ．石油エーテル抽出：ミルラ粉末１ｋｇを３リットル
の石油エーテルで３回、毎回１リットルで抽出される。
石油エーテルを濃縮して油状の画分が得られる。

２．樹脂 ａ．アルコール抽出：揮発性油成分を分離した後、粉末
の植物はエタノールで抽出される。アルコール抽出液を
濃縮し、沈殿した樹脂を集め、洗浄して乾燥する。

ｂ．石油エーテル抽出：石油エーテルで抽出後、粉末の
植物はメタノールで３回、毎回２００ｍｌで抽出され
る。メタノールを濃縮して樹脂画分が得られる。

実験の部 材料と方法：著者らの研究において、ハムスターの５群
（各群３０頭）を、Ｓ．ｍａｎｓｏｎｉのエジプト株の
１２０±１０セルカリアで実験的に感染させた。この試
験に用いた動物の体重は、８０ないし１２０ｇｍの範囲
であり、年令は８ないし１０週令の範囲であった。第一
群は、未加工植物の乳濁液「ミルラ」１８０ｍｇ／ｋｇ
で処置された。第二群は、植物から分離した樹脂活性成
分６０ｍｇ／ｋｇで処置された。第三群は、植物から分
離した揮発性油活性成分３０ｍｇ／ｋｇで処置された。
第四群は、樹脂および揮発性油（それぞれ、６０ｍｇ／
ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇ）の配合剤で処置された。す
べての群における処置は、感染の８週後に開始した。第
五群は、感染させた非処置の対照群として使用した。全
部の処置群において、均等に３分割した１日当りの経口
用量に蒸留水を加えた乳濁液の形で、薬剤試料は投与さ
れた。非感染の正常ハムスターの別の５群（各群３０
頭）を試験した：４群は感染させた群と同様な投薬規制
で処置し、５番目の群は、正常な非感染非処置対照群と
して使用した。処置終了の１週間後、２週間後そして４
週間後に、一夜絶食させた後、斬首によってハムスター
を屠殺した（各群において各時点に１０頭）。採血し、
酵素：アルカリ性ホスファターゼ、アラニンアミノトラ
ンスフェラーゼ［ＡＬＴ（ＧＰＴ）］およびアスパラギ
ン酸アミドトランスフェラーゼ［ＡＳＴ（ＧＯＴ）］を
評価するために、血清を遠心分離した。

薬剤の治療上の有効性を、寄生虫学的に試験した： １．蠕虫量：斬首の直後、感染させた動物からの蠕虫
は、灌流によって門脈および腸間膜の静脈ならびに肝臓
から集めて計数した（Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ ａｎｄ
Ｓｉｑｕｅｉｒａ，１９６５）。

２．オーグラム検査：感染させた動物の腸フラグメント
からのプレス標本の顕微鏡検査を含む（Ｐｅｌｌｅｇｒ
ｉｎｏ ａｎｄ Ｆａｒｉａ，１９６５）。全腸壁（小
腸）の３フラグメントを、各々１ｃｍを測定して切り離
した。各フラグメント当り１００個の卵を計数し、発育
の異なる４期に分類した（Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ ｅｔ
ａｌ．，１９６２）。最初の期の卵は、卵の直径の三
分の一を占める小さな胚を有している。２期の胚は、交
軸直径の半分よりも僅かに大きい。３期の卵は、大きさ
が卵の直径の三分の二に相当する胚を示す。４期の卵
は、卵殻全体を占める胚を示す。成熟卵は、ミラシディ
ウム生命力の徴候を有する十分に発育したミラシディウ
ムを含んでいる（焔細胞活動および繊毛打）。死滅卵
は、半透明の粒状で、収縮した胚と共に黒ずんでいた。
３フラグメントにおける卵の各発育段階の平均百分率
は、３００個の卵に関して算出された。何れかの住血吸
虫殺虫剤の用量は、オーグラムが５０％以上の成熟卵を
示し、１期以上の未熟卵が存在しない場合に、Ｓ．ｍａ
ｎｓｏｎｉ寄生虫に対して有効であると考えられる（Ｐ
ｅｌｌｅｇｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，１９６２）、これ
らの著者は、活性な住血吸虫殺虫剤は、不定の期間後の
生育可能な卵に関して、成熟卵の百分率において１００
％まで増加し得ると記述している。

３．肝臓および腸における卵数 均質な乳濁液の卵は、スライドに広げた後に計数し、組
織１グラム当りの卵数を計測した（Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎ
ｏ ａｎｄ Ｆａｒｉａ，１９６５）。

結果 この薬剤は、配合処置を受けた群において処置の２週間
後に１００％に達する蠕虫量における顕著な減少を起こ
した（表１および図１）。さらに、この薬剤は、配合処
置および植物生薬の投与を受けた群において、より多く
の抗住血吸虫活性を有して、オーグラムの有効な変化を
起こした（表２）。配合処置および植物生薬の投与を受
けた群において比較的顕著な肝臓および腸における卵数
の有意な減少があり、最高の減少は１ヵ月後に達成され
た（表３および図２、３）。評価された血清酵素は、植
物生薬の投与を受けた群（感染させた処置群および非感
染の正常な処置群）においてのみに１週間後に認められ
た一時的の上昇を示し、レベルは１週間後には正常にな
った（表４および図４，５，６）。他方、樹脂、揮発性
油そして配合処置は、実験期間を通じて、正常な非感染
群の全部において酵素レベルに如何なる有意な変化も起
こさなかった（表５および図７，８，９）。

結論 上記の結果から、以下の理由で、配合治療は最善の住血
吸虫殺虫剤であると結論する：１．配合処置は、血清酵
素レベルにおける初期上昇を起こさなかった、２．配合
処置は、蠕虫量における１００％減少を起こすのに短時
間（２週間）であった、３．配合処置は、肝臓および腸
における卵の数に比較的顕著な減少を起こした。

【図面の簡単な説明】

【図１】蠕虫減少。

【図２】処置四週間後の肝１グラム当りの卵の数。

【図３】処置四週間後の腸１グラム当りの卵の数。

【図４】感染群におけるアルカリ性ホスファターゼに及
ぼす薬剤の効果。

【図５】感染群におけるＡＳＴ（ＳＧＯＴ）に及ぼす薬
剤の効果。

【図６】感染群におけるＡＬＴ（ＳＧＰＴ）に及ぼす薬
剤の効果。

【図７】正常群におけるアルカリ性ホスファターゼに及
ぼす薬剤の効果。

【図８】正常群におけるＡＳＴ（ＳＧＯＴ）に及ぼす薬
剤の効果。

【図９】正常群におけるＡＬＴ（ＳＧＰＴ）に及ぼす薬
剤の効果。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 597079256 12 Ｐｏｔｒｏｓｓ Ｇｈａｌｉ Ｓｔｒ ｅｅｔ−Ｈｅｌｉｏｐｏｌｉｓ， Ｃａｉ ｒｏ， ＥＧＹＰＴ.

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 Ｃｏｍｍｉｐｈｏｒａ ｍｏｌｍｏｌ
   （カンラン科）の樹幹から得られるオレオ−ゴム−樹脂
   （ミルラ）。
2. 【請求項２】 １．粉末にした植物を水層で被覆する、 ２．この混合物に、パイプによって水蒸気を吹き込む、 ３．凝縮室に揮発性油を凝縮する、 ４．水層から油層を分離することよりなる、Ｃｏｍｍｉ
   ｐｈｏｒａ ｍｏｌｍｏｌからの揮発性油の抽出法。
3. 【請求項３】 ａ．石油エーテル抽出液、 ｂ．エーテルを濃縮して油画分を生成することよりな
   る、Ｃｏｍｍｉｐｈｏｒａｍｏｌｍｏｌからの揮発性油
   の抽出法。
4. 【請求項４】 ａ．該粉末をアルコールで抽出する、 ｂ．アルコール抽出液を濃縮する、 ｃ．沈殿した樹脂を集め、洗浄して乾燥することよりな
   る、請求項２または３に記載の揮発性油分離後のＣｏｍ
   ｍｉｐｈｏｒａ ｍｏｌｍｏｌからの樹脂抽出法。
5. 【請求項５】 ａ．石油エーテル抽出液、 ｂ．エーテル抽出物をメタノールで抽出する、 ｃ．メタノールを濃縮して樹脂画分を生成することより
   なる、請求項２または３記載の揮発性油分離後のＣｏｍ
   ｍｉｐｈｏｒａ ｍｏｌｍｏｌからの樹脂抽出法。
6. 【請求項６】 住血吸虫殺虫剤としての、請求項１記載
   のオレオ−ゴム−樹脂の用途。
7. 【請求項７】 不活性な基剤と一緒に、住血吸虫殺虫剤
   としての有効量でオレオ−ゴム−樹脂を含む組成物。
8. 【請求項８】 組成物は軟質ゼラチンカプセルの形態で
   ある、請求項７記載の組成物。