JPH10298178A

JPH10298178A - 新規複素環化合物、その製造方法、およびそれを含有する医薬組成物

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Publication number: JPH10298178A
Application number: JP10114979A
Authority: JP
Inventors: Gerald Guillaumet; ジェラール・ギヨーム; Isabelle Charton; イザベル・シャルトン; Ahmed Mamai; アメド・マメ; Pierre Renard; ピエール・レナール; Bruno Pfeiffer; ブルーノ・ファイファ; Philippe Delagrange; フィリップ・ドゥラグランジュ; Beatrice Guardiola; ベアトリス・グアディオラ
Original assignee: ADIR SARL
Current assignee: ADIR SARL
Priority date: 1997-04-25
Filing date: 1998-04-24
Publication date: 1998-11-10
Anticipated expiration: 2018-04-24
Also published as: HK1014956A1; JP4125418B2; US5919814A; NO981814L; NO981814D0; FR2762598A1; AU6359198A; HUP9800964A3; AU736716B2; CA2235421C; BR9801448A; HU9800964D0; ZA983490B; ES2173556T3; NO317742B1; NZ330279A; EP0873993B1; DE69803894T2; PL198572B1; BR9801448B1

Abstract

(57)【要約】【課題】メラトニン作動系受容体に対する強力なリガ
ンドであって、メラトニン作動系と関連する疾患の治療
のための医薬品を提供する。【解決手段】式（Ｉ）：【化５４】〔式中、ＸおよびＹは、硫黄原子など；Ｚは、酸素原子
など；ｎは、０、１、２、３または４；Ａは、基：−
（Ｎ−Ｒ¹)−Ｒ² など；そしてＲは、水素原子などを表
す〕の化合物、そのエナンチオマー、またはジアステレ
オマー、あるいは薬学的に許容しうる酸または塩基との
その付加塩；その製造方法；ならびにそれを含有する医
薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規複素環化合
物、その製造方法、およびそれを含有する医薬組成物に
関する。この新規化合物は、メラトニン作動系受容体に
対する強力なリガンドであることが証明された。

【０００２】

【従来の技術】分岐鎖を有する２，３−ジヒドロベンゾ
ジオキシンカルボキサミドは、動脈硬化の治療に用いら
れるアシルＣｏＡトランスフェラーゼ阻害剤として先行
技術（ＷＯ９６０３３７８号）により公知になって
いる。

【０００３】また多数の２，３−ジヒドロベンゾジオキ
シンカルバマート（ＥＰ３８９４５号、ＦＲ１４
９４６５０号）およびベンゾジチインカルバマート
（米国特許第３６３６０４７号）が、除草剤、殺虫
剤、または殺ダニ剤としての用途について知られてい
る。

【０００４】２，３−ジヒドロベンゾジオキシンアミド
（ＥＰ６６９３３１号）は、さらに精神分裂病の治
療についても文献に記載されている。

【０００５】アミドまたはカルボキサミドにより直接ベ
ンゾ置換されているベンゾジオキシン、クロマン、およ
びチオクロマン化合物は、合成中間体として（Journal
of Heterocyclic Chemistry, 1973, 10(4), pp. 623-9
；ＥＰ７９６８３号）、あるいは抗不安剤もしく
は抗うつ剤（ＦＲ２３６０３０５号）、神経弛緩
剤（ＤＥ３７０２００５号）、またはドパミン作
動性受容体アンタゴニスト（ＷＯ８４０３２８１
号）としての用途について記載されている。

【０００６】過去十年間、多くの研究により、日周期リ
ズムおよび内分泌機能の制御においてメラトニン（５−
メトキシ−Ｎ−アセチルトリプタミン）が大きな役割を
果たしていることが証明されてきた。さらに、メラトニ
ン受容体の特徴も検討され、位置も確認されている。

【０００７】メラトニン作動系に対するリガンドは、日
周期リズム障害（J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-34
1)および睡眠障害（Psychopharmacology, 1990, 100, p
p. 222-226）に対して有利な作用を及ぼすほか、中枢神
経系に対しても有用な薬理学的特性、特に抗不安および
抗精神病特性（Neuropharmacology of Pineal Secretio
ns, 1990, 8(3-4), pp. 264-272)、および鎮痛特性（Ph
armacopsychiat., 1987, 20, pp. 222-223）を有し、ま
たパーキンソン病（J. Neurosurg. 1985, 63,pp. 321-3
41)およびアルツハイマー病（Brain Research, 1990, 5
28, pp. 170-174）の治療についても有用な薬理学的特
性を有する。これらの化合物は、ある種のがん（Melato
nin - Clinical Perspectives, Oxford University Pre
ss, 1988, pp. 164-165)、排卵（Science 1987, 227, p
p. 714-720）、および糖尿病（Clinical Endocrinolog
y, 1986, 24, pp. 359-364)、そして肥満の治療（Inter
national Journal of Eating Disorders, 1996, 20(4),
pp. 443-446)にも活性を示している。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】したがってメラトニン
作動系に対する作用手段を提供する化合物は、メラトニ
ン作動系と関連する疾患、特に上述の疾患の治療のため
の優れた医薬品である。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明は、より詳細には
式（Ｉ）：

【００１０】

【化２２】

【００１１】〔式中、 ◆ＸおよびＹは、同一または異なって、それぞれ硫黄原
子、酸素原子、またはＣＨ_q （ここで、ｑは、０、１ま
たは２である）、基：ＳＯもしくはＳＯ₂ を表し（ただ
しＸおよびＹは、同時に基：ＣＨ_q （ここで、ｑは、
０、１または２である）を表すことはできない）； ◆Ｚは、酸素原子または基：ＣＨ₂ を表し； ◆ｎは、０、１、２、３または４であり； ◆Ａは、基：−（Ｎ−Ｒ¹)−Ｒ² を表し、ここでＲ¹
は、水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁ −Ｃ
₆)−アルキル基を表し、そしてＲ² は、基：−（Ｃ＝
Ｔ）−Ｒ³ を表し、ここでＴは、硫黄原子または酸素原
子を表し、そしてＲ³ は、 −Ｒ′³ 基（これは、水素原子、場合により置換された
直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁ −Ｃ₆)−アルキル基、場
合により置換された直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₂ −Ｃ
₆)−アルケニル基、場合により置換された直鎖もしくは
分岐鎖状の（Ｃ₂−Ｃ₆)−アルキニル基、（Ｃ₃ −Ｃ₈)
−シクロアルキル基、置換された（Ｃ₃ −Ｃ₈)−シクロ
アルキル基、シクロアルキルアルキル基、置換されたシ
クロアルキルアルキル基、アリール基、またはアリール
アルキル基を表す）；あるいは −基：−（Ｎ−Ｒ⁴)−Ｒ⁵ （ここでＲ⁴ は、水素原子、
または直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁ −Ｃ₆)−アルキル
基を表し、そしてＲ⁵ は、水素原子、またはＲ′⁵ 基
（これは、場合により置換された直鎖もしくは分岐鎖状
の（Ｃ₁ −Ｃ₆)−アルキル基、場合により置換された直
鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₂ −Ｃ₆)−アルケニル基、場
合により置換された直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₂ −Ｃ
₆)−アルキニル基、（Ｃ₃ −Ｃ₈)−シクロアルキル基、
置換された（Ｃ₃ −Ｃ₈)−シクロアルキル基、シクロア
ルキルアルキル基、置換されたシクロアルキルアルキル
基、アリール基、またはアリールアルキル基を表す）を
表す）を表すか、あるいはＡは、基：−（Ｃ＝Ｔ′）−
（Ｎ−Ｒ⁶)−Ｒ⁷ を表し、ここで、Ｔ′は、硫黄原子ま
たは酸素原子を表し、Ｒ⁶ は、水素原子または直鎖もし
くは分岐鎖状の（Ｃ₁ −Ｃ₆)−アルキル基を表し、そし
てＲ⁷ は、水素原子、場合により置換された直鎖もしく
は分岐鎖状の（Ｃ₁ −Ｃ₆)−アルキル基、場合により置
換された直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₂ −Ｃ₆)−アルケ
ニル基、場合により置換された直鎖もしくは分岐鎖状の
（Ｃ₂ −Ｃ₆)−アルキニル基、（Ｃ₃ −Ｃ₈)−シクロア
ルキル基、置換された（Ｃ₃ −Ｃ₈)−シクロアルキル
基、シクロアルキルアルキル基、置換されたシクロアル
キルアルキル基、アリール基、またはアリールアルキル
基を表し、 ◆Ｒは、水素原子、場合により置換された直鎖もしくは
分岐鎖状の（Ｃ₁ −Ｃ₆)−アルキル基、アリール基、ま
たはアリールアルキル基を表し、 ◆構造：

【００１２】

【化２３】

【００１３】は、これらの結合が、一重または二重であ
ることを示し、隣接する２つの結合が、同時に二重結合
にはなりえず、原子価を考慮すると理解され、ここで、 −「アリール」の語は、フェニルまたはナフチル基（場
合により、1 つ以上のハロゲン原子、1 つ以上のＯＨ、
直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁ −Ｃ₆)−アルキル、直鎖
もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁ −Ｃ₆)−アルコキシ、シア
ノ、ニトロ、アミノ、および／またはトリハロアルキル
基で置換されている）を意味し、 −「アリールアルキル」の語は、上記で定義したとおり
のアリール基で置換された直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ
₁ −Ｃ₆)−アルキル基を意味し、 −「シクロアルキルアルキル」の語は、１つ以上の（Ｃ
₃ −Ｃ₈)−シクロアルキル基で置換された直鎖もしくは
分岐鎖状の（Ｃ₁ −Ｃ₆)−アルキル基を意味し、 −「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニ
ル」の語にかかる語「置換された」は、その基が、１つ
以上のハロゲン原子、１つ以上のＯＨ基、および／また
はアルコキシ基で置換されていることを意味し、 −「シクロアルキル」および「シクロアルキルアルキ
ル」の語にかかる語「置換された」は、環式の部分が、
１つ以上のハロゲン原子、１つ以上の直鎖もしくは分岐
鎖状の（Ｃ₁ −Ｃ₆)−アルキル、直鎖もしくは分岐鎖状
の（Ｃ₁ −Ｃ₆)−アルコキシ、フェニル、ヒドロキシ、
および／またはオキソ基で置換されていることを意味
し、ただし、・ＸおよびＺが、同時に基：ＣＨ₂ を表し、Ｒが、水素
原子を表し、そしてＡが、基：ＮＲ¹ Ｒ² を表す場合、
Ｙは、酸素原子を表すことができず、・Ｚが、酸素原子を表す場合、ｎは、ゼロではなく、・Ｚが、酸素原子を表し、そしてｎが、１である場合、
Ａは、基：ＣＯＮＥｔ₂を表すことができず、・Ｚが、基：ＣＨ₂ であり、ｎが、１であり、そしてＡ
が、基：−ＮＲ¹ ＣＳＮＲ⁴ Ｒ⁵ である場合、Ｒ⁵ は、
アリール基を表すことができず、・ＸおよびＹが、同時に酸素原子を表し、点線を付して
示した結合が飽和しており、そしてＲが、水素原子また
は基：ＣＨ₂ ＯＨを表す場合、Ａは、基：ＮＲ¹Ｒ
^2a（ここで、Ｒ¹ は、上記で定義したとおりであり、そ
してＲ^2aは、場合により置換されたベンゾイル基を表
す）以外の基である〕で示される化合物、そのエナンチ
オマー、またはジアステレオマー、あるいは薬学的に許
容しうる酸または塩基とのその付加塩に関する。

【００１４】

【発明の実施の形態】薬学的に許容しうる酸としては、
例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、ト
リフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク
酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエ
ン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ
酸などが挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。

【００１５】薬学的に許容しうる塩基としては、例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミ
ン、tert−ブチルアミンなどが挙げられるが、これらに
限定されるものではない。

【００１６】本発明の好ましい化合物は、以下の化合物
である： −ＸおよびＹが、同時に酸素原子を表す化合物； −Ｘが、硫黄原子を表し、そしてＹが、酸素原子を表す
化合物； −Ｘが、硫黄または酸素原子を表し、そしてＹが、基：
ＣＨ_q （ここで、ｑは、０、１または２である）を表す
化合物； −Ｚが、酸素原子を表す化合物； −Ｚが、基：ＣＨ₂ を表す化合物；および −Ｒが、水素原子を表す化合物。

【００１７】本発明の好ましい置換基：Ａは、以下の置
換基である： −基：ＮＲ¹ ＣＯＲ³ （ここで、Ｒ¹ およびＲ³ は、上
記で定義したとおりである）；および −基：ＣＯＮＲ⁶ Ｒ⁷ （ここで、Ｒ⁶ およびＲ⁷ は、上
記で定義したとおりである）。

【００１８】本発明は、特にベンゾジオキシン、ジヒド
ロベンゾジオキシン、ベンゾオキサチイン、ジヒドロベ
ンゾオキサチイン、ベンゾピラン、ジヒドロベンゾピラ
ン、ベンゾチオピラン、およびジヒドロベンゾチオピラ
ン化合物に関する。

【００１９】本発明は、さらに特に以下の式（Ｉ）の化
合物に関する：Ｎ−メチル−〔４−（２，３−ジヒドロ
−１，４−ベンゾオキサチイン−５−イル）〕ブタンア
ミド；Ｎ−エチル−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４
−ベンゾオキサチイン−５−イル）〕ブタンアミド；Ｎ
−〔３−（１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−プ
ロピル〕−ｎ−ブタンアミド；およびＮ−メチル−〔４
−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５
−イル）〕ブタンアミド。

【００２０】本発明の好ましい化合物のエナンチオマー
およびジアステレオマー、ならびに薬学的に許容しうる
酸または塩基とのその付加塩も、本発明の構成部分であ
る。

【００２１】また本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方
法にも関し、本方法は、式（II）：

【００２２】

【化２４】

【００２３】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、およびＲは、上
記で定義したとおりである〕で示される化合物を出発物
質として用い、 ◆これを連続してフタルイミドの作用、そして加ヒドラ
ジン分解に付して、式（III)：

【００２４】

【化２５】

【００２５】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、およびＲは、上
記で定義したとおりである〕で示される化合物を得る
か、あるいは式（II）の化合物をシアニド塩またはアジ
ドの作用に付し、次に還元することによって、式（III)
の化合物を得、式（III)の化合物を、 −式（IV）：

【００２６】

【化２６】

【００２７】〔式中、Ｒ′³ は、上記で定義したとおり
である〕で示されるアシルクロリド、または対応する酸
無水物（混合または対称）と縮合して、式（Ｉ）の化合
物の特定の化合物である式（I/a)：

【００２８】

【化２７】

【００２９】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、Ｒ、およびＲ′
³ は、上記で定義したとおりである〕で示される化合物
を得、これをチオ化剤（Lawesson's試薬など）の作用に
付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（I/
b)：

【００３０】

【化２８】

【００３１】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、Ｒ、およびＲ′
³ は、上記で定義したとおりである〕で示される化合物
を得るか、あるいは −式（III)の化合物を式（Ｖ）：Ｔ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ⁵ （Ｖ）〔式中、ＴおよびＲ⁵ は、上記で定義したとおりであ
る〕の化合物と縮合して、式（Ｉ）の化合物の特定の化
合物である式（I/c)：

【００３２】

【化２９】

【００３３】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、Ｒ、Ｔ、および
Ｒ⁵ は、上記で定義したとおりである〕で示される化合
物を得、ここで式（I/a)、（I/b)および（I/c)の化合物
は、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（I/d)：

【００３４】

【化３０】

【００３５】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎおよびＲは、上記
で定義したとおりであり、そしてＲ′² は、基：−（Ｃ
＝Ｔ）−Ｒ′³ （ここで、ＴおよびＲ′³ は、上記で定
義したとおりである）、または基：−（Ｃ＝Ｔ）−ＮＨ
Ｒ⁵ （ここで、ＴおよびＲ⁵ は、上記で定義したとおり
である）を表す〕で示される化合物を構成し、式（I/d)
の化合物を、式（VI）：Ａｌｋ−Ｗ (VI) 〔式中、Ａｌｋは、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁ −Ｃ
₆)−アルキル基を表し、そしてＷは、ハロゲン原子また
はトシル基などの脱離基を表す〕の化合物、あるいは硫
酸ジアルキルにより通例のアルキル化法でアルキル化し
て、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（I/e)：

【００３６】

【化３１】

【００３７】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、Ｒ、およびＲ²
は、上記で定義したとおりであり、Ｒ′¹ は、直鎖もし
くは分岐鎖状の（Ｃ₁ −Ｃ₆)−アルキル基を表す〕で示
される化合物を得るか、あるいは ◆式（II）の化合物を、連続してカルボン酸塩の作用、
そして次に加水分解に付して、式（VII)：

【００３８】

【化３２】

【００３９】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎおよびＲは、上記
で定義したとおりである〕で示される化合物を得、これ
を −対応するアルデヒドへ酸化して、式（VIII）：

【００４０】

【化３３】

【００４１】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＲは、上記で
定義したとおりであり、そしてｎ′は、０、１、２また
は３である〕で示される化合物を得、これを対応する酸
へ酸化し、次にアミン：Ｈ₂ ＮＲ⁷ （ここで、Ｒ⁷ は、
上記で定義したとおりである）の作用に付して、式
（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（I/f)：

【００４２】

【化３４】

【００４３】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ′、ＲおよびＲ⁷
は、上記で定義したとおりである〕で示される化合物を
得、これをチオ化剤（Lawesson's試薬など）の作用に付
して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（I/
g)：

【００４４】

【化３５】

【００４５】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ′、ＲおよびＲ⁷
は、上記で定義したとおりである〕で示される化合物を
得、ここで式（I/f)および（I/g)の化合物は、式（I/
h)：

【００４６】

【化３６】

【００４７】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｔ′、ｎ′、Ｒおよ
びＲ⁷ は、上記で定義したとおりである〕で示される化
合物を構成し、この式（I/h)の化合物を通例のアルキル
化法によりアルキル化して、式（Ｉ）の化合物の特定の
化合物である式（I/i)：

【００４８】

【化３７】

【００４９】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｔ′、ｎ′、Ｒおよ
びＲ⁷ は、上記で定義したとおりであり、そしてＲ′⁶
は、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁ −Ｃ₆)−アルキル基
を表す〕で示される化合物を得るか、あるいは −式（VII)の化合物を、トシラートなどの脱離基を有す
る化合物に変換し、次に・シアニドで置換して、式（IX）：

【００５０】

【化３８】

【００５１】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎおよびＲは、上記
で定義したとおりである〕で示される化合物を得、これ
を連続して加水分解、そしてアミン：Ｈ₂ ＮＲ⁷ （ここ
で、Ｒ⁷ は、上記で定義したとおりである）との縮合に
付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（I/
j)：

【００５２】

【化３９】

【００５３】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ＲおよびＲ⁷
は、上記で定義したとおりである〕で示される化合物を
得、これをチオ化剤（Lawesson's試薬など）の作用に付
して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（I/
k)：

【００５４】

【化４０】

【００５５】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ＲおよびＲ⁷
は、上記で定義したとおりである〕で示される化合物を
得、ここで式（I/j)および（I/k)の化合物は、式（Ｉ）
の化合物の特定の化合物である式（I/l)：

【００５６】

【化４１】

【００５７】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、Ｔ′、Ｒおよび
Ｒ⁷ は、上記で定義したとおりである〕で示される化合
物を構成し、これを通例のアルキル化法によりアルキル
化して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（I/
m)：

【００５８】

【化４２】

【００５９】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、Ｔ′、Ｒおよび
Ｒ⁷ は、上記で定義したとおりであり、Ｒ′⁶ は、直鎖
もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁ −Ｃ₆)−アルキル基を表す〕
で示される化合物を得るか、あるいは −アジドで置換し、次に還元して、式（III)の化合物を
得、ここで式（I/a)〜（I/m)の化合物は、式（Ｉ）の化
合物を構成し、これを通例の精製法により精製し、適当
であれば通例の分離法によりその異性体に分離し、また
は所望であれば薬学的に許容しうる酸または塩基とのそ
の付加塩に変換することを特徴とする。

【００６０】式（II）の化合物は、式（Ｘ）：

【００６１】

【化４３】

【００６２】〔式中、Ｂは、メチル、ＣＨＯ、ＣＯＯ
Ｈ、またはメトキシ基を表し、そしてＸ′およびＹ′
は、同一または異なって、それぞれ酸素または硫黄原子
を表す〕で示される化合物から出発して、これをジブロ
モエタンと縮合して、式（XI）：

【００６３】

【化４４】

【００６４】〔式中、Ｂ、Ｘ′およびＹ′は、上述で定
義したとおりである〕で示される化合物を得、この化合
物（XI）を、ａ）Ｂが、メチル基を表す場合には、ブロム化試薬（Ｎ
−ブロモスクシンイミドなど）の作用に付して、式（XI
I)：

【００６５】

【化４５】

【００６６】〔式中、Ｘ′およびＹ′は、上記で定義し
たとおりである〕で示される化合物を得、ｂ）Ｂが、ＣＨＯ基を表す場合には、化合物（XI）を、
式（XIII）：（Ｐｈ₃)Ｐ＝ＣＨ−（ＣＨ₂)_p −ＣＯＯＥｔ（XIII）〔式中、ｐは、０、１または２である〕で示されるリン
イリドの作用に付し、次に還元して、式（XIV)：

【００６７】

【化４６】

【００６８】〔ｐ′は、３、４または５であり、そして
Ｘ′およびＹ′は、上記で定義したとおりである〕で示
される化合物を得、これを臭素原子で置換して、式（I
I）の化合物の特定の化合物である式（XV）：

【００６９】

【化４７】

【００７０】〔式中、ｐ′、Ｘ′、およびＹ′は、上記
で定義したとおりである〕で示される化合物を得、ｃ）Ｂが、ＣＯＯＨ基を表す場合は、化合物（XI）を、
連続してエステル化、複素環の酸化、そしてエステル官
能基の還元に付して、式（XVI)：

【００７１】

【化４８】

【００７２】〔式中、Ｘ′およびＹ′は、上記で定義し
たとおりである〕で示される化合物を得、これを臭素原
子で置換するか、または対応するアルデヒドに酸化し
て、より長い鎖を有する同族体を得、ｄ）Ｂが、メトキシ基を表す場合は、化合物（XI）を、
脱メチル化し、次に式（XVII）：Ｈａｌ−（ＣＨ₂)_n −Ｈａｌ′ （XVII）〔式中、ｎは、上記で定義したとおりであり、そしてＨ
ａｌおよびＨａｌ′は、ハロゲン原子を表す〕のジハロ
ゲン化化合物と縮合して、式（II）の化合物の特定の化
合物である式（XVIII)：

【００７３】

【化４９】

【００７４】〔式中、ｎ、Ｘ′、Ｙ′、およびＨａｌ
は、上記で定義したとおりである〕で示される化合物を
得ることによって得られる。

【００７５】式（II）の化合物は、さらに −式（XIX)：

【００７６】

【化５０】

【００７７】〔式中、Ｘ″は、硫黄原子または酸素原子
を表し、そしてＹ″は、基：ＣＨ₂ を表すか、あるいは
Ｘ″は、基：ＣＨ₂ を表し、そしてＹ″は、硫黄または
酸素原子を表す〕で示される化合物から出発し、これを
式（XVII）のジハロゲン化化合物と縮合して、式（II）
の化合物の特定の化合物である式（XX）：

【００７８】

【化５１】

【００７９】〔式中、ｎ、Ｘ″、Ｙ″、およびＨａｌ
は、上記で定義したとおりである〕で示される化合物を
得るか、あるいは −式（XXI)：

【００８０】

【化５２】

【００８１】〔式中、Ｘ″およびＹ″は、上記で定義し
たとおりである〕で示される化合物から出発して、これ
を連続してウイッティッヒ反応、還元、そして臭素原子
による置換に付して、式（II）の化合物の特定の化合物
である式（XXII）：

【００８２】

【化５３】

【００８３】〔式中、ｐ′、Ｘ″、およびＹ″は、上記
で定義したとおりである〕で示される化合物を得ること
によって得られ、複素環の置換は、式（II）の出発化合
物、または式（Ｉ）の化合物に通例の方法を適用するこ
とによって行う。

【００８４】式（Ｉ）の化合物は、医師にとって非常に
有用な薬理学的特性を有する。

【００８５】本発明化合物、およびこれらを含む医薬組
成物は、メラトニン作動系の障害の治療において有用で
あることが証明された。

【００８６】本発明化合物の薬理学的研究により実際
に、これらの化合物が、非毒性であり、メラトニン受容
体に対して非常に高い選択的親和性を有し、そして中枢
神経系と関連して重要な活性を有し、特に睡眠障害と関
連した治療特性、抗不安、抗精神病、および鎮痛特性を
有し、そして微少循環に対する活性を有することが示さ
れ、このため本発明化合物が、ストレス、睡眠障害、不
安、季節性情動障害、心血管系疾患、不眠症、そして時
差ぼけによる疲労、精神分裂病、恐慌発作、うつ病、食
欲障害、肥満、精神障害、てんかん、糖尿病、パーキン
ソン病、老人性痴呆、正常または病的な老化と関連する
各種障害、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病、およ
び脳循環障害の治療に有効であることが確立された。

【００８７】治療における別の分野の活性においては、
本発明化合物は、排卵阻害特性および免疫調節特性を有
すると考えられ、これらをがんの治療に用いることも可
能であると考えられる。

【００８８】本化合物は、好ましくは季節性情動障害、
睡眠障害、心血管系疾患、不眠症、時差ぼけによる疲
労、食欲障害、および肥満の治療に用いることができよ
う。例えば、本発明化合物は、季節性情動障害および睡
眠障害の治療に用いることができよう。また本発明は、
式（Ｉ）の化合物を１つ以上の薬学的に許容しうる賦形
剤と組み合わせて含む医薬組成物に関する。本発明の医
薬組成物としては、特に経口、非経口、鼻腔、経皮、直
腸内、舌下、眼内、または呼吸器系への投与に適したも
の、特に錠剤、糖衣錠、舌下錠、サシェット、パケッ
ト、ゼラチンカプセル剤、グロセット、ロゼンジ、座
剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、および飲用ま
たは注射用アンプル剤などが挙げられる。

【００８９】用量は、患者の性別、年齢および体重、投
与経路、治療適応の特性、または可能性のある関連した
治療に応じて異なり、２４時間当たり０．０１mg〜１ｇ
を１回以上に分けて投与する。

【００９０】

【実施例】以下の実施例は、本発明を説明するものであ
るが、いかなる方法によってもこれを制限するものでは
ない。調製例１：５−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾジオキシン工程Ａ：５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾジオキシンオルト−メチルカテコール（１０ｇ）をアセトン１５０
mlに溶解した溶液に、アルゴン雰囲気下、乾燥炭酸カリ
ウム（０．９３当量）を加え；反応混合物を、緩やかに
還流するまで加熱し、ジブロモエタン（０．４当量）を
加えた。これらの操作を１５分間隔で同量で２回繰り返
した（つまり、合計２．８当量の炭酸カリウムと１．２
当量のジブロモエタンを加えた）。１２時間の還流後、
ジブロモエタンを同量（つまり１．２当量）反応混合物
にまとめて導入した。７２時間加熱を続けた。得られた
溶液を冷却し、次にセライトで塩を濾去し、濾液を濃縮
し、水６０mlで加水分解し、次にジクロロメタンで抽出
した。回収した有機相を５％水酸化ナトリウム溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。
環化生成物をフラッシュシリカカラム（２：８ＡｃＯＥ
ｔ／ＰＥ混合物で溶離、ＰＥ＝石油エーテル）で精製し
た。黄色の油状物が得られた。工程Ｂ：５−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−１，４
−ベンゾジオキシン５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキ
シン（４ｇ；２７mmol）のブロム化を、アルゴン雰囲気
下、無水四塩化炭素（１００ml）中で行った。Ｎ−ブロ
モスクシンイミド（４．９８ｇ；２８mmol；１．０５当
量）および１スパーテル量の２，２′−アザビスイソブ
チロニトリルを連続して、反応混合物に加えた。反応混
合物をランプ（６０ワット）を用いて還流下で６時間加
熱した。室温で形成されたスクシンイミドを濾去し、濃
縮した濾液を、フラッシュシリカカラム（石油エーテ
ル、そして１：９ＡｃＯＥｔ／ＰＥ混合物で溶離）で精
製した。融点：６９℃

【００９１】調製例２：３−（２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾジオキシン−５−イル）プロピオン酸エチル
エステル工程Ａ：５−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベ
ンゾジオキシン調製例１の工程Ａと同様の操作を行った。環化生成物を
シリカカラム（３：７ＡｃＯＥｔ／ＰＥ混合物で溶離）
で精製した。融点：６１℃ 工程Ｂ：５−（２−エトキシカルボニルエチレン）−
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン５−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシンをトルエンに溶解し、エトキシカルボニルメチレ
ントリフェニルホスホラン（２．２当量）を導入した。
反応混合物を還流下で４時間加熱した。生成したトリフ
ェニルホスフィンオキシドを、ヘキサンの存在下、冷却
して沈殿させた。濃縮した濾液を直接シリカカラム
（１：９ＡｃＯＥｔ／ＰＥ）で精製した。工程Ｃ：３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシン−５−イル）プロピオン酸エチルエステル５−（２−エトキシカルボニルエチレン）−２，３−ジ
ヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンをエタノール（２０
ml）に溶解し、次にPaar容器の反応器に導入した。１０
％（重量）パラジウム担持炭素を次に加えた。４５psi
の圧力下で１２時間、二重結合を水素化した。触媒を濾
去し、次に溶媒を留去した。残渣の油状物をシリカカラ
ム（３：７ＡｃＯＥｔ／ＰＥ混合物で溶離）で精製し
た。無色の油状物が得られた。

【００９２】調製例３：４−メチル−１−ベンゼンスル
ホン酸〔３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシン−５−イル）プロピル〕エステル工程Ａ：３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシン−５−イル）プロパノール調製例２で得られた化合物（２．５ｇ；１０．６mmol）
を無水エーテル（２０ml）に含む溶液を、水素化アルミ
ニウムリチウム（４０１mg；１０．６mmol；１当量）に
０℃で滴下により加えた。次に室温で１時間撹拌しつづ
けた。０℃で、得られた複合体を、水０．３２ml、１５
％水酸化ナトリウム溶液０．３２ml、そして水０．９６
mlを連続して加えることによって加水分解した。不均一
系混合物を激しく１時間撹拌した。沈殿した塩から過剰
の水を硫酸マグネシウムを用いて除去した。固形の残渣
を濾去した；濃縮後、純粋な生成物の外観は、無色の油
状物であった。工程Ｂ：４−メチル−１−ベンゼンスルホン酸〔３−
（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−
イル）プロピル〕エステル工程Ａで得られたアルコール（８００mg；４．１２mmo
l）をジクロロメタン／トリエチルアミン混合物（２０m
l／１．１５ml；８．２４mmol；２当量）に溶解し、次
に塩化トシル（１．５７ｇ；８．２４mmol；２当量）を
加えた。室温で１２時間撹拌後トシル化が完了した。加
水分解後、ジクロロメタンで抽出することによって、過
剰の試薬と塩基を除去した。精製した有機相を、二成分
系溶離剤ＡｃＯＥｔ／ＰＥ（３：７）を用いて、シリカ
ゲルのクロマトグラフィーで濃縮した。トシル化生成物
の外観は、無色の油状物であった。調製例４：３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジ
オキシン−５−イル）シアノプロパン調製例３で得られた化合物（２ｇ；５．７４mmol）のト
シル基の置換を、ジメチルホルムアミド中、１００℃の
温度で５時間３０分、シアン化カリウム（４４８mg；
６．８９mmol；１．２当量）の存在下で行った。室温で
穏やかに加水分解後、減圧下で溶媒を除去し、次に生成
物をジクロロメタンで抽出した。濃縮した有機相の精製
をシリカカラム（ＡｃＯＥｔ／ＰＥ、３：７）で行っ
て、標記化合物を黄色の油状物の形で得た。

【００９３】調製例５：３−（１，４−ベンゾジオキシ
ン−５−イル）プロピルアミン工程Ａ：５−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾジオキシン２，３−ジヒドロキシ安息香酸１０．８ｇ（７０mmo
l）、乾燥炭酸カリウム３８．６ｇ（２８０mmol）、お
よび１，２−ジブロモエタン２４ml（２７８mmol）を
Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド４０mlに含む混合物
を、不活性雰囲気下、６５℃で２４時間加熱した。冷却
後、反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。次
に水相を３N 塩酸溶液で酸性化し、次にジクロロメタン
で抽出した。真空下で溶媒を留去後、得られた残渣をト
ルエンから再結晶して、標記の酸を白色の固体の形で得
た。融点：１９３〜１９４℃。工程Ｂ：５−メトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン工程Ａで得た酸３．４６ｇ（１９．２mmol）を、炭酸水
素ナトリウム９．６２ｇ（１１４．６mmol）およびヨー
ドメタン３．５７ml（５７．６mmol）をＮ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド４０mlに含む混合物に加えた。アルゴン
下、遮光しながら２４時間撹拌後、真空下で溶媒を留去
した。次に得られた残渣を水／酢酸エチルの１／１混合
物にとり、次に水相を酢酸エチルで抽出した。硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧下で留去し
た。シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ＡｃＯ
Ｅｔ／ＰＥ：２５／７５）後に、純粋な標記のエステル
を白色の固体の形で得た。融点：５９℃。工程Ｃ：５−メトキシカルボニル−１，４−ベンゾジオ
キシン無水四塩化炭素４０mlに溶解した、工程Ｂで得たエステ
ル２．５８ｇ（１３．３mmol）およびＮ−ブロモスクシ
ンイミド５．９０ｇ（３３．８mmol）に、１スパーテル
量のＡＩＢＮを加えた後に、還流下で加熱した。９時間
後、混合物を冷却し、次に生成したスクシンイミドを濾
去した。濾液を減圧下で濃縮して、二ブロモ化エステル
を定量的な収量で得た。次にエステルを無水アセトン４
０mlにとり、ヨウ化ナトリウム７ｇ（４６．５mmol）を
溶液に加えた。室温で不活性雰囲気下で４日間撹拌後、
真空下で溶媒を留去し、得られた残渣を１／１水／酢酸
エチル混合物にとった。水相を酢酸エチルで抽出した。
飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を用いて有機相を無色と
し、次に硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を
留去し、シリカカラム（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／ＰＥ：１
５／８５）を通過させた後に、純粋な標記のエステルを
褐色のシロップ状物質の形で、７７％の収率で得た。工程Ｄ：５−ヒドロキシメチル−１，４−ベンゾジオキ
シン工程Ｃで得た不飽和エステル１．６２ｇ（８．４４mmo
l）を、水素化アルミニウムリチウム０．６４ｇ（１
６．８４mmol）を無水エーテル４０mlに含む懸濁液に加
えた。次に混合物を不活性雰囲気下で３０分間、還流下
で加熱し、次に放置して冷却させた。溶液を、水０．６
４ml、１５％水酸化ナトリウム溶液０．６４ml、そして
最後に水１．９２mlで連続して加水分解した。３０分間
の撹拌後、塩を濾去し、次に濾液を減圧下で濃縮した。
シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ＡｃＯＥｔ
／ＰＥ：４０／６０）後に、純粋な標記のアルコールを
白色の固体の形で得た。融点：５７℃。工程Ｅ：５−ホルミル−１，４−ベンゾジオキシン塩化オキサリル１．２７ｇ（１０．０５mmol）を無水ジ
クロロメタン３０mlに含む溶液を−６０℃に冷却し、ジ
メチルスルホキシド１．５７ｇ（２０．１ｍｍｏｌ）を
混合物に加えた。不活性雰囲気下で５分間撹拌後、ジク
ロロメタン１５ｍｌに溶解した５−ヒドロキシメチル−
１，４−ベンゾジオキシン１．１ｇ（６．７mmol）を混
合物に徐々に加え、さらに１５分間撹拌した。次にトリ
エチルアミン４．６６ml（３３．５mmol）を混合物に加
え、放置して室温に戻した。次に溶液を１N 塩酸溶液で
酸性化し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し
た。シリカカラム（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／ＰＥ：１０／
９０）を通過させた後に、純粋な標記のアルデヒドを黄
色の固体の形で得た。融点：５４℃。工程Ｆ：（Ｅ＋Ｚ）−３−（１，４−ベンゾジオキシン
−５−イル）アクリロニトリルジエチルシアノメチルホスホナート１．１１ml（６．８
７mmol）を、水素化ナトリウム０．２８ｇ（６．９mmo
l、６０％）を無水テトラヒドロフラン（あらかじめ０
℃に冷却しておいた）２０mlに含む懸濁液に加えた。ア
ルゴン下で１０分間撹拌後、温度を−７８℃まで下げ、
次に無水テトラヒドロフラン２０mlに溶解した５−ホル
ミル−１，４−ベンゾジオキシン０．９７ｇ（６mmol）
を反応混合物に徐々に加えた。−７８℃で９０分後、混
合物を放置して室温に戻し、次に飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液で加水分解した。水相を酢酸エチルで抽出し、次
に有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。次に減圧下で
溶媒を留去し、得られた残渣をシリカカラム（溶離剤：
ＡｃＯＥｔ／ＰＥ：３０／７０）で精製して標記のニト
リルを黄色の固体の形で得た。融点：１０２〜１０３℃。工程Ｇ：３−（１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）
プロピルアミン工程Ｆで得たニトリル０．９２５ｇ（５mmol）を無水エ
ーテル４０mlに溶解し、次に水素化アルミニウムリチウ
ム０．７６ｇ（２０mmol）を反応混合物に少量ずつ加え
た。次に反応混合物をアルゴン下で還流しながら、５時
間加熱し、次に放置して室温に戻した。次に通例の方法
により加水分解を行った。塩を濾去し、真空下で溶媒を
留去した後、純粋な標記のアミンを黄色の油状物の形で
得た。

【００９４】調製例６：５−ヒドロキシ−２，３−ジヒ
ドロ−１，４−ベンゾジオキシン工程Ａ：５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベ
ンゾジオキシン調製例１の工程Ａと同様の操作を行った。環化化合物を
フラッシュシリカカラム（２：８ＡｃＯＥｔ／ＰＥ混合
物で溶離）で精製した。黄色の油状物として得た。工程Ｂ：５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾジオキシン −１０℃の温度で、工程Ａで得た化合物（１０ｇ；６０
mmol）をジクロロメタン（１００ml）に含む無水混合物
に、三臭化ホウ素（１１．３４ml；１２０mmol；２当
量）を徐々に注入した。混合物を２時間３０分撹拌し
た。飽和炭酸水素ナトリウム溶液により加水分解を０℃
で行い；生成物をpH８で抽出した。有機相を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮し、次にフラッシュクロマトグラ
フィー（酢酸エチルおよび石油エーテル、３：７比、か
らなる二成分系溶離剤）で精製した。黄色の油状物とし
て得た。

【００９５】調製例７：２−（２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチルアミン工程Ａ：５−（２−ブロモエトキシ）−２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジオキシン乾燥炭酸カリウム（１０当量）を、調製例６で得たフェ
ノール化合物（２ｇ）をトルエン（１００ml）に含む溶
液に加えた。還流下で３０分間加熱後、ジブロモエタン
（５当量）と相間移動物質である臭化テトラブチルアン
モニウム（０．２当量）を加えた。２４時間還流後、セ
ライトで塩を濾去し、減圧下でトルエンを除去した。得
られた化合物をわずかに塩基性の媒質（５％水酸化ナト
リウム溶液）中、ジクロロメタンで抽出した。濃縮した
有機相を通常のシリカカラム（３：７ＡｃＯＥｔ／ＰＥ
混合物で溶離）で精製した。融点：８５℃。工程Ｂ：２−〔２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾジオキシン−５−イルオキシ）エチル〕イソインドー
ル−１，３−ジオン工程Ａで得た化合物の臭素の置換を、アルゴン雰囲気
下、ジメチルホルムアミド（１０ml）中、フタルイミド
カリウム（１．５当量）の存在下（ヨウ化カリウム
（０．０７当量）で触媒）で行った。反応混合物を撹拌
し、還流下で３時間加熱した。残渣および得られた塩を
濾去し；次に、濾液に水を加えることによって冷却して
生成物を沈殿させた。生成した固形物を濾過し、真空
下、五酸化リンの存在下で乾燥した。融点：１５６℃。工程Ｃ：２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシン−５−イルオキシ）エチルアミン工程Ｂで得た化合物のフタルイミド基の開裂を、エタノ
ール中、９８％ヒドラジン一水和物水溶液（生成物１．
５ｇ当たり２当量）の存在下で行った。ヒドラジン一水
和物水溶液は、１０分間の還流後に加えるのが好まし
い。反応が完了したら、減圧下でアルコールを除去し
た。乾燥残渣を冷却しながらジクロロメタンにとって、
生成したフタルヒドラジドを沈殿させた。次にこれを濾
去し、濾液を回収し、濃縮し、数回洗浄して、薄層クロ
マトグラフィーにより純粋な生成物を得た。融点：６５℃。

【００９６】調製例８：８−（２−ブロモエトキシ）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン相間移動物質である臭化テトラブチルアンモニウム
（１．９４ｇ；６mmol、０．２当量）を、８−ヒドロキ
シ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン
（５ｇ；３０mmol）、アセトニトリル（３０ml）および
１．６N 水酸化ナトリウム溶液（２８．３ml；４５mmo
l；１．５当量）を含む不均一系混合物に加えた。３０
分間撹拌後、ジブロモエタン（１０ml；６０mmol；１．
５当量）を加え、３０℃で２４時間撹拌を続けた。減圧
下、２５℃で各相を濃縮し、次にジクロロメタンで生成
物を抽出した。５％水酸化ナトリウム溶液で洗浄するこ
とによって最初の精製を行い、次にシリカカラム（３：
７ＡｃＯＥｔ／ＰＥ混合物で溶離）で精製することによ
って、標記の臭素化化合物を得た。融点：６２℃。

【００９７】調製例９：５−（３−ブロモプロピル）−
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン調製例８で得た８−（２−ブロモエトキシ）−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン（５４６mg）を
アセトニトリル２０mlに含む０．１M 溶液を、還流下で
４８時間加熱した。溶媒を除去後、粗反応混合物をシリ
カカラム（徐々に２：１混合物となるＰＥ／ＣＨ₂ Ｃｌ
₂ グラジエントで溶離）で精製した。純粋な標記化合物
を、無色の油状物の形で得た。

【００９８】調製例１０：５−（３−シアノプロピル）
−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン調製例９の化合物（２００mg）の臭素の、シアン化カリ
ウム（まず１．１当量）を用いた置換を、室温でジメチ
ルホルムアミド（５ml）中、不活性雰囲気下で行った。
１２時間の撹拌後、試薬（１．１当量）を同様に添加し
て、置換を再び開始した。加水分解後、減圧下で溶媒を
留去した。生成物をジクロロメタンで抽出した。得られ
た有機相の濃縮物を、シリカゲル（３：７ＡｃＯＥｔ／
ＰＥ混合物で溶離）で精製した。無色の油状物が得られ
た。

【００９９】調製例１１：４−（２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾオキサチイン−５−イル）ブタン酸エタノール（１０ml）に溶解した、調製例１０で得たシ
アノ化合物を、１０％水酸化ナトリウム溶液（５当量）
により、６０℃で２４時間かけてアルカリ性化した。真
空下でアルコールを完全に除去し、残留する物質の痕跡
を酢酸エチルで抽出した。水相の酸性化（２N 塩酸溶
液）により、酸を沈殿させ、沈殿を濾過することによっ
て、水を含有する純粋な生成物を得、五酸化リンの存在
下、真空下で乾燥することによって、水を除去した。融点：９３℃。

【０１００】調製例１２：３−（２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾオキサチイン−５−イル）プロパナール工程Ａ：５−（３−アセトキシプロピル）−２，３−ジ
ヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン酢酸水銀（１．１７ｇ；３．６６mmol；１当量）を、氷
酢酸（２０ml）に調製例９で得た臭素化化合物（１ｇ；
３．６６mmol）を含む溶液に導入した。溶媒を還流しな
がら、４時間加熱し続けた。濾過のために濃縮した反応
混合物を酢酸エチルにとって、塩を除去した。次に濾液
を抽出し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し
た。濃縮した有機相を、シリカカラム（ＡｃＯＥｔ／Ｐ
Ｅ、１：３）で精製した。二成分混合物（ジクロロメタ
ン／シクロヘキサン、１：１）で洗浄することによっ
て、痕跡量の試薬を除去した。純粋なエステルが、黄色
の油状物として得られた。工程Ｂ：３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキ
サチイン−５−イル）プロパノール工程Ａで得たエステル（１．２ｇ；４．７５mmol）の開
裂を、ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ（４８ml；１２ml）混合物中、
炭酸カリウム（９８６mg；７．１３mmol；１．５当量）
により行った。アセタート基は、室温で２時間３０分間
撹拌して開裂させた。塩を濾去し、溶媒を濃縮し、生成
物を酢酸エチルで抽出した。残渣の油状物をフラッシュ
シリカカラム（ＣＨ₂ Ｃｌ₂ １００％）で濾過すること
によって、化合物を黄色の油状物の形で単離した。工程Ｃ：３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキ
サチイン−５−イル）プロパナール塩化オキサリル（０．６８ml；７．８５mmol；１．１当
量）を無水ジクロロメタン（１８．８ml）に含む溶液
を、アルゴン下で調製した。これに、ジクロロメタン
３．７ml中の蒸留したジメチルスルホキシドを−５０℃
で加えた。反応混合物を２分間放置し、次にジクロロメ
タン７．５mlに溶解した、工程Ｂで得たアルコール
（１．５ｇ；７．１３mmol）を徐々に移した。３０分
後、蒸留したトリエチルアミン（４．９７ml；３５．７
mmol；５当量）を冷却しながら加えた。１０分後、温度
を緩やかに再び上昇させ、次に２時間撹拌し続けた。生
成物をジクロロメタンで抽出し、水、次に飽和塩化ナト
リウム溶液で激しく洗浄した。シリカカラム（ＡｃＯＥ
ｔ／ＰＥ、３：７）で精製した粗油状物を、黄色の純粋
な状態で得た。

【０１０１】実施例１：Ｎ−〔（２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）メチル〕アセト
アミド工程Ａ：２−〔（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジ
オキシン−５−イル）メチル〕イソインドール−１，３
−ジオン調製例１の生成物から出発して、調製例７の工程Ｂと同
様の操作を行った。融点：２０４℃。工程Ｂ：（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシ
ン−５−イル）メチルアミン工程Ａで得た化合物から出発して、調製例７の工程Ｃと
同様の操作を行った。黄色の油状物を得た。工程Ｃ：Ｎ−〔（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジ
オキシン−５−イル）メチル〕アセトアミド工程Ｂで得たアミンを、アルゴン雰囲気下、ピリジン
（５ml）に溶解し、無水酢酸（１．２当量）を０℃で加
えた。室温で２時間撹拌し続け、それによりアセチル化
は完了した。減圧下で溶媒を除去し、次に反応混合物を
ジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、次に濃縮した。このようにして
得た生成物を真空下で乾燥して、残留する痕跡量のピリ
ジンを除去してから精製した。精製は、７：３ＣＨＣｌ
₃ ／ＡｃＯＥｔ混合物を含む溶離剤を用いて、フラッシ
ュクロマトグラフィーで行った。融点：１１８℃。

【０１０２】実施例２：Ｎ−〔（２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）メチル〕−Ｎ−
メチルアセトアミド実施例１で得た化合物を、塩基性媒質中、硫酸ジメチル
により通常のアルキル化を行うことにより、標記化合物
を得た。

【０１０３】実施例３：Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ
−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）エチル〕アセ
トアミド工程Ａ：５−シアノメチル−２，３−ジヒドロ−１，４
−ベンゾジオキシン調製例１の化合物から出発して、調製例１０と同様の操
作を行った。精製は、１：９ＡｃＯＥｔ／ＰＥ混合物を
用いて行った。融点：４７℃。工程Ｂ：２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシン−５−イル）エチルアミン工程Ａで得たシアノ化合物（１．５ｇ；８．３７mmol）
を無水エーテル（２５ml）に含む溶液を、０℃で水素化
アルミニウムリチウム（６３５mg；１６．７mmol；２当
量）に加えた。次に全体を還流下で４時間加熱した。冷
却後、混合物を、水０．６３ml、１５％水酸化ナトリウ
ム溶液０．６３ml、そして水１．８９mlにより連続して
加水分解した。１時間撹拌の終了時に、最終的にアルミ
ナ塩が沈殿した。反応混合物に硫酸マグネシウムを加え
て、水痕跡物を除去した。濾過で得た濾液を濃縮して、
純粋なアミンを黄色の油状物の形で得た。工程Ｃ：Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾジオキシン−５−イル）エチル〕アセトアミド工程Ｂで得た化合物から出発して、実施例１の工程Ｃと
同様の操作を行った。融点：５７℃。

【０１０４】実施例４：Ｎ−メチル−〔３−（２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）〕プ
ロパンアミド工程Ａ：３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシン−５−イル）プロパン酸１０％水酸化ナトリウム溶液（２当量）を、エタノール
（１０〜１５ml）に溶解した、調製例２で得たエステル
を含む反応混合物に、アルゴン雰囲気下で導入した。還
流下で２時間の加熱後、酢酸エチルで抽出を行った。冷
却しながら水相を２N 、次に３N 塩酸溶液で酸性化する
ことによって、目的生成物を沈殿させた。生成物を濾過
し、真空下、五酸化リンの存在下で乾燥した。融点：７３℃。工程Ｂ：Ｎ−メチル−〔３−（２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾジオキシン−５−イル）〕プロパンアミドヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１当量）および１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩（１．１当量）などのカップリング剤
を、０℃、不活性雰囲気下で、無水ジメチルホルムアミ
ド（１０ml）に溶解した、工程Ａで得た酸を含む反応混
合物に導入した。アルゴンの循環を中断し、１０％メチ
ルアミンのベンゼン溶液（１．５当量）を次に加えた。
温度を非常に緩やかに２０℃まで引き上げ、１８時間撹
拌し続けた。溶媒を蒸発させることによって、生成物を
ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄することによって、
過剰の試薬を除去した。乾燥し、濃縮した有機相を、フ
ラッシュクロマトグラフィー（７：３ＣＨＣｌ₃ ／Ａｃ
ＯＥｔ混合物で溶離）で精製した。融点：９９℃。

【０１０５】実施例５：Ｎ−メチル−〔３−（２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）〕プ
ロパンチオアミド実施例４で得た化合物にLawesson's試薬を作用すること
によって、標記化合物を得た。

【０１０６】実施例６：Ｎ−〔４−（２，３−ジヒドロ
−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ブチル〕アセ
トアミド工程Ａ：４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシン−５−イル）ブチルアミン調製例４の化合物から出発して、実施例３の工程Ｂと同
様の操作を行った。工程Ｂ：Ｎ−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾジオキシン−５−イル）ブチル〕アセトアミド工程Ａで得た化合物から出発して、実施例３の工程Ｃと
同様の操作を行った。黄色のゴム状物質を得た。

【０１０７】実施例７：Ｎ−〔４−（２，３−ジヒドロ
−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ブチル〕−３
−ブテンアミド実施例６と同様の操作を行い、工程Ｂで適当な酸無水物
を用いることによって、実施例７の化合物を得た。

【０１０８】実施例８：Ｎ−〔３−（２，３−ジヒドロ
−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）プロピル〕ア
セトアミド工程Ａ：５−（３−アジドプロピル）−２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジオキシン調製例３で得た化合物（１ｇ；２．８７mmol）のトシル
基の置換を、ジメチルホルムアミド（３０ml）中、アジ
ドナトリウム（５６０mg；８．６１mmol；３当量）の存
在下で行った。反応は、室温で１２時間撹拌後に完了し
た。溶媒を除去し、次に生成物をジクロロメタンで抽出
し、水で洗浄し、シリカカラム（３：７ＡｃＯＥｔ／Ｐ
Ｅ混合物で溶離）で精製した。所望のアジドを、無色の
油状物の形で得た。工程Ｂ：Ｎ−〔３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾジオキシン−５−イル）プロピル〕アセトアミド工程Ａで得た化合物の接触水素化により、アミンをまず
合成した。工程Ａで得た化合物（９００mg；４．１mmo
l）を、Paar装置の反応器中、エタノール（１５ml）に
溶解した。触媒、この場合は１０％パラジウム担持カー
ボン（９０mg；１０重量％）を添加後、水素圧４５psi
で、室温で４時間撹拌し続けた。反応混合物を濾過し、
次に減圧下で濃縮し、アミンを無色の油状物の形で回収
した。アミンは、薄層クロマトグラフィーによると十分
な純度を有しており、実施例１の工程Ｃの条件下で直接
アセチル化することができた。薄黄色の油状物が得られ
た。

【０１０９】実施例９：Ｎ−〔３−（２，３−ジヒドロ
−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）プロピル〕−
２−フェニルアセトアミド無水酢酸をフェニル酢酸無水物と置き換えて、実施例８
と同様の操作を行った。

【０１１０】同様にして、無水酢酸をシクロヘキサンカ
ルボン酸無水物と置き換えて、実施例１０の化合物を得
た。実施例１０：Ｎ−〔３−（２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾジオキシン−５−イル）プロピル〕シクロヘキサ
ンカルボキサミド

【０１１１】実施例１１：Ｎ−メチル−〔４−（２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）〕
ブタンアミド工程Ａ：４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシン−５−イル）ブタン酸調製例４で得た化合物から出発して、調製例１１と同様
の操作を行った。融点：５４℃。工程Ｂ：Ｎ−メチル−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾジオキシン−５−イル）〕ブタンアミド４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−
５−イル）ブタン酸から出発して、実施例４の工程Ｂと
同様の操作を行った。融点：７９℃。元素分析：ＣＨＮ計算値（％）６６．３６７．２８５．９５実測値（％）６６．３１７．２１５．９５

【０１１２】実施例１２：Ｎ−シクロブチル−４−
（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−
イル）ブタンアミドメチルアミンをシクロブチルアミンと置き換えて、実施
例１１と同様の操作を行った。

【０１１３】実施例１３：Ｎ−メチル−〔５−（２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）〕
ペンタンアミド工程Ａ：３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシン−５−イル）プロパナール調製例２で得たエステルをトルエンに含む溶液に、水素
化ジイソブチルアルミニウム（１M ）（３．４３ml；
３．４３mmol；０．９当量）を−７８℃で徐々に加え
た。同じ温度で４５分間撹拌後、２N 塩酸で加水分解を
行った。２０〜２５℃で、生成物をＡｃＯＥｔで抽出
し、次にシリカカラム（２：８ＡｃＯＥｔ／ＰＥ混合物
で溶離）で精製した。無色の油状物の形で回収した化合
物は、アルデヒドに対応していた。工程Ｂ：５−（４−エトキシカルボニルブタ−３−エ
ン）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン工程Ａで得た化合物から出発して、調製例２の工程Ｂと
同様の操作を行った。無色の油状物が得られた。工程Ｃ：５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシン−５−イル）ペンタン酸エチル工程Ｂで得たエステル（６００mg；２．２９mmol）の不
飽和結合を接触水素化して、ブチル鎖を有する、所望の
化合物である無色の油状物が得られた。工程Ｄ：５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシン−５−イル）ペンタン酸工程Ｃで得たエステルから出発して、実施例４の工程Ａ
と同様の操作を行った。融点：５６℃。工程Ｅ：Ｎ−メチル−〔５−（２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾジオキシン−５−イル）〕ペンタンアミド工程Ｄで得た酸から出発して、実施例４の工程Ｂと同様
の操作を行った。融点：７９℃。元素分析：ＣＨＮ計算値（％）６７．４５７．６８５．６２実測値（％）６７．５０７．７０５．４１

【０１１４】実施例１４：Ｎ−ベンジル−５−（２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ペ
ンタンアミドＮ−メチルアミンをＮ−ベンジルアミンと置き換えて、
実施例１３と同様の操作を行った。

【０１１５】実施例１５：Ｎ−〔３−（１，４−ベンゾ
ジオキシン−５−イル）プロピル〕アセトアミド調製例５で得たアミン０．８８５ｇ（４．６３mmol）を
無水ピリジン１０mlに含む溶液を０℃に冷却し、次に無
水酢酸０．５３ml（５．５６mmol）を混合物に加えた。
不活性雰囲気下、０℃で１時間撹拌後、混合物を酢酸エ
チルで希釈し、次に有機相を１N 塩酸溶液で酸性化し
た。水相を酢酸エチルで抽出後、有機相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリ
カカラム（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン３：９
７）で精製して、標記のアミドを透明なシロップ状物の
形で得た。

【０１１６】実施例１６：Ｎ−〔３−（３−メチル−
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）プロピル〕アセ
トアミド実施例１７：Ｎ−〔３−（３−ベンジル−１，４−ベン
ゾジオキシン−５−イル）プロピル〕アセトアミド実施例１６および実施例１７の化合物は、以下のように
して調製した。調製例５で得たアミンをジベンジルアミ
ンの形で保護した後、リチウムジイソプロピルアミドを
用いてリチウムの導入を行い、次に所望の求電子剤の縮
合を行った。接触水素化により脱ベンジルし、実施例１
の工程Ｃで用いた方法によりアセチル化して、標記の化
合物を得た。

【０１１７】実施例１８：Ｎ−〔３−（３−メチル−
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イ
ル）プロピル〕アセトアミド接触水素化により高い圧力および温度条件を用いて実施
例１６と同様の操作を行った。

【０１１８】実施例１９：Ｎ−〔３−（１，４−ベンゾ
ジオキシン−５−イル）プロピル〕ブタンアミド調製例５で得たアミン１ｇ（５．２３mmol）を無水ジク
ロロメタン２０mlに含む溶液を０℃に冷却し、次に塩化
ブチリル０．７８ｇ（７．３２mmol）およびトリエチル
アミン１．５８ｇ（１５．７mmol）を連続して混合物に
加えた。３０分間撹拌後、反応混合物を１N 塩酸溶液で
酸性化した。ジクロロメタンで抽出後、有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、次に真空下で濃縮した。得られた
残渣をシリカカラム（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチ
ル５０：５０）で精製して、標記のアミドを粘度の高い
油状物の形で得た。

【０１１９】実施例２０：Ｎ−〔２−（２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチ
ル〕アセトアミド調製例７の化合物から出発して、実施例１の工程Ｃと同
様の操作を行った。

【０１２０】実施例２１：Ｎ−〔２−（２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチ
ル〕−フェニルアセトアミド無水酢酸をフェニル酢酸無水物と置き換えて、実施例２
０と同様の操作を行った。

【０１２１】実施例２２：Ｎ−〔２−（２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチ
ル〕シクロプロパンカルボキサミドジクロロメタン／トリエチルアミン（２０ml；９．２８
ml；６７mmol；１３当量）に溶解した、調製例７で得た
アミン（１ｇ；５．１mmol）を含む反応混合物に、シク
ロプロパノイルクロリド（０．７４ml；８．２mmol；
１．６当量）を徐々に導入した。この操作は、０℃で行
い、次に反応混合物を２時間かけて撹拌しながら室温に
緩やかに戻した。過剰の試薬および過剰の塩基を、ジク
ロロメタンで抽出しながら水で洗浄することによって除
去した。有機相を乾燥し、濃縮することによって、橙色
の固形物を得、これをシリカカラム（ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／Ｍ
ｅＯＨ：２％）で精製し、次にジエチルエーテルおよび
アセトニトリルの２成分系混合物から再結晶した。融点：１３７℃。

【０１２２】実施例２３：Ｎ−〔２−（２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）エチ
ル〕−Ｎ′−プロピル尿素アルゴン雰囲気下、調製例７で得たアミン（８００mg；
４．１mmol）をトルエンに溶解した後、ｎ−プロピルイ
ソシアナート（０．５８ml；６．１５mmol；１．５当
量）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し
た。次に過剰の試薬を加水分解により中和し、減圧下で
溶媒を除去することによって混合物を得、これをジクロ
ロメタンで抽出した。シリカカラム（ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／Ｍ
ｅＯＨ：２％混合物で溶離）、そしてジエチルエーテル
で洗浄することによって、精製を行った。融点：１６４℃。

【０１２３】実施例２４：Ｎ−〔２−（２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）エチル〕−
Ｎ′−プロピル尿素実施例３の工程Ｂで得たアミンから出発して、実施例２
３と同様の操作を行った。

【０１２４】実施例２５：Ｎ−〔４−（２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）ブチ
ル〕アセトアミド工程Ａ：５−（４−ブロモブトキシ）−２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジオキシン調製例６の化合物から出発して、調製例７の工程Ａと同
様の操作を行った。融点：４２℃。工程Ｂ：２−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾジオキシン−５−イルオキシ）ブチル〕イソインドー
ル−１，３−ジオン工程Ａで得た化合物から出発して、調製例７の工程Ｂと
同様の操作を行った。融点：１１２℃。工程Ｃ：４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシン−５−イルオキシ）ブチルアミン工程Ｂで得た化合物から出発して、調製例７の工程Ｃと
同様の操作を行った。黄色の油状物。工程Ｄ：Ｎ−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾジオキシン−５−イルオキシ）ブチル〕アセトアミド工程Ｃで得た化合物から出発して、実施例１の工程Ｃと
同様の操作を行った。融点：９１℃。元素分析：ＣＨＮ計算値（％）６３．３８７．２２５．２８実測値（％）６３．２０７．２２５．３０

【０１２５】実施例２６の化合物は、実施例２５と同様
の方法で得た。実施例２６：Ｎ−〔３−（２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）プロピル〕アセト
アミド工程Ａ：５−（３−ブロモプロポキシ）−２，３−ジヒ
ドロ−１，４−ベンゾジオキシン融点：５４℃。工程Ｂ：２−〔３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾジオキシン−５−イルオキシ）プロピル〕イソインド
ール−１，３−ジオン融点：１２８℃。工程Ｃ：３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシン−５−イルオキシ）プロピルアミン融点：１３４℃。工程Ｄ：Ｎ−〔３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾジオキシン−５−イルオキシ）プロピル〕アセトアミ
ド融点：９６℃。

【０１２６】実施例２７：Ｎ−〔３−（２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ）プロ
ピル〕エタンチオアミド実施例２６で得た化合物をLawesson試薬で処理すること
によって、標記化合物を得た。

【０１２７】実施例２８：Ｎ−メチル−〔３−（４，４
−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサ
チイン−５−イル）〕プロパンアミド工程Ａ：３−（４，４−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾオキサチイン−５−イル）プロピオン酸調製例１２で得た化合物１５０mgを、tert−ブタノール
（５ml）に溶解し、過マンガン酸カリウムの１M 溶液
（４．３２ml；４．３２mmol；６当量）および０．１６
M リン酸水素緩衝液（０．９ml；０．１４４mmol；０．
２当量）を導入した。室温で４０分間撹拌後、過剰の過
マンガン酸カリウムを、飽和亜硫酸ナトリウム溶液で処
理した。生成した酸化マンガンを濾過し、濃縮した濾液
をジクロロメタンで抽出した。水相を酸性媒質から沈殿
させて、酸を得た。工程Ｂ：Ｎ−メチル−〔３−（４，４−ジオキソ−２，
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−５−イ
ル）〕プロパンアミド工程Ａで得た酸から出発して、実施例４の工程Ｂと同様
の操作を行った。融点：１５７℃。元素分析：ＣＨＮＳ計算値（％）５３．５２５．６１５．２０１１．９１実測値（％）５３．５６５．５７５．２７１１．９１

【０１２８】実施例２９：Ｎ−〔５−（２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾオキサチイン−５−イル）ペンチ
ル〕アセトアミド工程Ａ：５−（４−シアノブタ−３−エン）−２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン調製例１２で得た化合物から出発して、調製例５の工程
Ｆと同様の操作を行った。工程Ｂ：５−（４−シアノブチル）−２，３−ジヒドロ
−１，４−ベンゾオキサチイン工程Ａで得た化合物を、調製例２の工程Ｃの操作により
還元した。無色の油状物。工程Ｃ：Ｎ−〔５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾオキサチイン−５−イル）ペンチル〕アセトアミド工程Ｂで得た飽和シアノ化合物（４００mg；１．７１mm
ol）を、無水酢酸を用いて、Paar装置の反応器中で溶解
させた。酢酸ナトリウム（２１１mg；２．５７mmol；
１．５当量）、およびラネーニッケル（４８mg）を反応
混合物に導入した。全体を、初期水素圧４０psi 、５０
℃で１２時間加熱した。正常温度、圧力条件に戻した
後、溶媒を除去し、生成物を酢酸エチルで抽出した。濃
縮した有機相をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣ
ｌ₃ ／ＡｃＯＥｔ（７：３））で精製して、標記のアミ
ドを得、冷却下でこれを沈殿させ、ジエチルエーテルで
洗浄した。融点：９３℃。元素分析：ＣＨＮＳ計算値（％）６４．４８７．５８５．０１１１．４８実測値（％）６４．６２７．６７５．０９１１．１９

【０１２９】実施例３０：Ｎ−〔３−（２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾオキサチイン−５−イル）プロピ
ル〕アセトアミド工程Ａ：２−〔３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾオキサチイン−５−イル）プロピル〕イソインドール
−１，３−ジオン調製例９の化合物から出発して、調製例７の工程Ｂと同
様の操作を行った。融点：１３２℃。工程Ｂ：３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキ
サチイン−５−イル）プロピルアミン工程Ａで得た化合物から出発して、調製例７の工程Ｃと
同様の操作を行った。黄色の油状物を得た。工程Ｃ：Ｎ−〔３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾオキサチイン−５−イル）プロピル〕アセトアミド工程Ｂで得た化合物から出発して、実施例１の工程Ｃと
同様の操作を行った。黄色のゴム状物質を得た。

【０１３０】実施例３１：Ｎ−〔３−（２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾオキサチイン−５−イル）プロピ
ル〕シクロプロパンカルボキサミド工程Ｃにおいて無水酢酸をシクロプロパンカルボン酸無
水物と置き換えて、実施例３０と同様の操作を行った。

【０１３１】実施例３２：Ｎ−〔３−（２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾオキサチイン−５−イル）プロピ
ル〕−Ｎ′−プロピル尿素実施例３０の工程Ｂで得たアミンから出発して、実施例
２３と同様の操作を行った。

【０１３２】実施例３３：Ｎ−〔４−（２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾオキサチイン−５−イル）ブチル〕
アセトアミド工程Ａ：４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキ
サチイン−５−イル）ブチルアミン調製例１０で得た化合物から出発して、実施例３の工程
Ｂと同様の操作を行った。黄色の油状物。工程Ｂ：Ｎ−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾオキサチイン−５−イル）ブチル〕アセトアミド工程Ａで得た化合物から出発して、実施例１の工程Ｃと
同様の操作を行った。黄色のゴム状物質。

【０１３３】実施例３４：Ｎ−〔２−（３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−８−イルオキシ）エ
チル〕アセトアミド工程Ａ：２−〔２−（２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−８
−イルオキシ）エチル〕イソインドール−１，３−ジオ
ン調製例８の化合物から出発して、実施例１の工程Ａと同
様の操作を行った。融点：１５４℃。工程Ｂ：２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチ
オピラン−８−イルオキシ）エチルアミン工程Ａで得た化合物から出発して、実施例１の工程Ｂと
同様の操作を行った。融点：４５℃。工程Ｃ：Ｎ−〔２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベ
ンゾチオピラン−８−イルオキシ）エチル〕アセトアミ
ド工程Ｂで得た化合物から出発して、実施例１の工程Ｃと
同様の操作を行った。融点：１１７℃。

【０１３４】実施例３５：Ｎ−メチル−〔４−（２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−５−イ
ル）〕ブタンアミド調製例１１の化合物から出発して、実施例４の工程Ｂと
同様の操作を行った。融点：９４℃。

【０１３５】実施例３５と同様の方法で、適当なアミン
を縮合することによって、実施例３６、３７および３８
の化合物を得た。実施例３６：Ｎ−アリル−〔４−（２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾオキサチイン−５−イル）〕ブタンアミ
ド実施例３７：Ｎ−プロピル−４−〔（２，３−ジヒドロ
−１，４−ベンゾオキサチイン−５−イル）〕ブタンア
ミド融点：９３℃。元素分析：ＣＨＮＳ計算値（％）６４．４８７．５８５．０１１１．４８実測値（％）６４．７９７．５９５．０８１１．３９

【０１３６】実施例３８：Ｎ−エチル−〔４−（２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−５−イ
ル）〕ブタンアミド融点：８６℃。元素分析：ＣＨＮＳ計算値（％）６３．３７７．２２５．２８１２．０８実測値（％）６３．７７７．２７５．３６１１．９８

【０１３７】実施例３９：Ｎ−〔２−（３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イルオキシ）エチ
ル〕アセトアミド工程Ａ：１−メトキシ−２−（２−プロピニルオキシ）
ベンゼンプロパルギルブロミド（１０％トルエン溶液）（８．９
７ml；１００．７mmol；１当量）をグアイアコール（１
０ｇ；８０．５mmol）と、アルゴン雰囲気下、アセトン
中（１５０ml）、炭酸カリウム（１３．３６ｇ；９６．
７mmol；１．２当量）の存在下で縮合させた。２０時間
還流後、セライトで濾過することによって塩を除去後、
減圧下で溶媒を除去した。濃縮液をジクロロメタンで抽
出し、有機相を５％、そして次に１０％水酸化ナトリウ
ム溶液で連続して洗浄した。これを硫酸マグネシウムで
乾燥し、蒸発させ、シリカゲル（３：７ＡｃＯＥｔ／Ｐ
Ｅ混合物を用いる）により精製した。アセチレン化合物
を黄色の油状物の形で得た。工程Ｂ：８−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン工程Ａで得たアセチレン化合物（３ｇ；１８．５mmol）
を環化するために、約２４０℃で５時間３０分間加熱し
た。このためには、トリエチレングリコール（７４ml；
５５５mmol；３０当量）などの溶媒の選択が必須であ
り、このため本操作は、無水媒質中で行うのが望まし
い。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル５０
mlを導入して、生成物を抽出した。有機相を飽和塩化ナ
トリウム溶液で連続して４回洗浄し、濃縮液をシリカカ
ラムで精製した。石油エーテル、そして次に１：９Ａｃ
ＯＥｔ／ＰＥ混合物で溶離することによって、クロメン
を黄色の油状物の形で得た。工程Ｃ：８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−
ベンゾピラン工程Ｂで得た化合物（１ｇ；６．８４mmol）を氷酢酸
（１０ml）に溶解し、Paar装置の反応器に注いだ。触媒
として作用する１０％パラジウム／炭素（１０重量％；
１００mg）を加えた。次に全体を４５psi の水素圧に室
温で１２時間付した。濾過後、減圧下で溶媒を除去し、
次にジクロロメタンで抽出を行った。回収した有機相を
硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、シリカカラム（純
粋なジクロロメタンで溶離）で精製した。標記の純粋な
生成物を、黄色の油状物の形で得た。工程Ｄ：８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン工程Ｃで得た化合物（１ｇ；６．０９mmol）を氷酢酸
（１０．２ml）に溶解し、次に臭化水素酸（４８％水溶
液）（３．７当量；４７mmol；２．５４ml）を滴下によ
り加えた。このフェノールを、５時間の還流により完全
に脱保護した。減圧下で溶媒を除去した後、乾燥残渣を
水性媒質にとり、次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、
pH８に中和した。酢酸エチルで抽出し、乾燥および濃縮
後に、橙色の油状物を得た。これをシリカカラム（Ａｃ
ＯＥｔ／ＰＥ（３：７））で精製して、黄色の油状物を
得た。工程Ｅ：８−（２−ブロモエトキシ）−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン工程Ｄで得た化合物から出発して、調製例７の工程Ａと
同様の操作を行った。融点：７０℃。工程Ｆ：２−〔２−（２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イ
ルオキシ）エチル〕イソインドール−１，３−ジオン工程Ｅで得た化合物から出発して、実施例１の工程Ａと
同様の操作を行った。融点：１０４℃。工程Ｇ：２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−８−イルオキシ）エチルアミン工程Ｆで得た化合物から出発して、実施例１の工程Ｂと
同様の操作を行った。工程Ｈ：Ｎ−〔２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−８−イルオキシ）エチル〕アセトアミド工程Ｇで得た化合物から出発して、実施例１の工程Ｃと
同様の操作を行った。融点：１１１℃。

【０１３８】実施例４０：Ｎ−メチル−４−（１，４−
ベンゾジオキシン−５−イル）ブタンアミド工程Ａ：３−（１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）
−２−プロペン酸エチルエステルエトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン
４．１３ｇ（１２mmol）を、調製例５の工程Ｅで得たア
ルデヒド１．３ｇ（８mmol）をトルエン２０mlに含む溶
液に加え、混合物をアルゴン下、室温で２時間撹拌し
た。溶媒を真空下で蒸発させ、次に得られた残渣をシリ
カカラム（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／ＰＥ：８５／１５）で
精製して、標記のＥ型の立体配置のエステルを、黄色の
固形分の形で得た。融点：５８℃。工程Ｂ：３−（１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）
−２−プロピオン酸エチルエステル工程Ａで得たエステル１ｇ（４．３mmol）を無水メタノ
ール３０mlに含む溶液に、マグネシウム４．２ｇ（１７
２mmol）を加えた。冷却後、反応混合物を２４時間撹拌
し、次に塩を６N 塩酸溶液に溶解した。水相をジクロロ
メタンで抽出し、次に有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を真空下で蒸発後、得られた残渣をシリカカ
ラム（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／ＰＥ：１０／９０）で精製
して、標記のエステルを透明な油状物の形で得た。工程Ｃ：３−（１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）
−１−プロパノール工程Ｂで得たエステル０．９ｇ（４．０９mmol）を無水
エーテル３０mlに含む溶液に、水素化アルミニウムリチ
ウム０．２３３ｇ（６．１４mmol）を加え、次に混合物
を還流下で３０分間加熱した。冷却後、溶液を通常の方
法により加水分解し、次に塩を濾去した。濾液を真空下
で濃縮し、粗生成物をシリカカラム（溶離剤：ＡｃＯＥ
ｔ／ＰＥ：４０：６０）のクロマトグラフィーにより精
製して、標記のアルコールを透明な油状物の形で得た。工程Ｄ：４−メチル−１−ベンゼンスルホン酸３−
（１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）プロピルエス
テル工程Ｃで得たアルコール０．８６ｇ（４．４４８mmol）
およびトリエチルアミン１．９ml（１３．４４mmol）を
無水ジクロロメタン２０mlに含む溶液に、塩化トシル
１．２８ｇ（６．７２mmol）を加えた。混合物を室温で
２４時間撹拌し、次に溶媒を真空下で蒸発させた。粗生
成物をシリカカラム（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／ＰＥ：５／
９５そして１０／９０）で精製して、標記のトシラート
を透明なシロップ状物質の形で得た。工程Ｅ：４−（１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）
ブタンニトリル工程Ｄで得たトシラート１．０６５ｇ（３．０７mmol）
およびシアン化カリウム０．５ｇ（７．７mmol）を含む
溶液を、ＤＭＦ１５ml中、アルゴン下で４時間還流下で
加熱した。混合物を放置して冷却させ、溶媒を真空下で
蒸発させた。得られた残渣を水にとり、次に水相をジク
ロロメタンで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、有
機相を減圧下で濃縮した。シリカゲル（溶離剤：ＰＥ／
ＡｃＯＥＴｔ：９０／１０）のクロマトグラフィーによ
り、標記のニトリルを透明な油状物の形で得た。工程Ｆ：４−（１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）
ブタン酸１０％水酸化ナトリウム溶液２０ml中の工程Ｅで得たニ
トリル０．５８ｇ（２．９０mmol）を還流下で２０時間
加熱した。溶媒を真空下で留去後、塩を１N 塩酸溶液２
０mlに溶解した。水相を酢酸エチルで抽出し、次に有機
相を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒の留去
後、標記の酸を、白色の固形分の形で、定量的収量で得
た。融点：７５〜７６℃。工程Ｇ：Ｎ−メチル−４−（１，４−ベンゾジオキシン
−５−イル）ブタンアミドヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）０．１ｇ
（０．７５mmol）および１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）
０．１４ｇ（０．７５mmol）を、無水ＤＭＦ３mlに溶解
した工程Ｆで得た酸０．１５ｇ（０．６８mmol）を含む
反応混合物に０℃で導入した。１０％メチルアミンのベ
ンゼン溶液１．０２mmolを加えた後、２４時間撹拌しつ
づけ、次に真空下で溶媒を留去した。得られた残渣をジ
クロロメタンにとり、次に水で洗浄した。有機相を硫酸
マグネシウムで乾燥し、次に真空下で濃縮した。シリカ
ゲル（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／ＰＥ：７０：３０）のクロ
マトグラフィーにより、標記アミドを透明な油状物の形
で単離した。

【０１３９】実施例４１：Ｎ−プロピル−４−（１，４
−ベンゾジオキシン−５−イル）ブタンアミドｎ−プロピルアミン塩酸塩０．２９ｇ（２．６mmol）を
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７mlに含む懸濁液を
０℃に冷却し、次にＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
０．３３ｇ（３．５４mmol）を混合物に加えた。実施例
４０の工程Ｆで得た酸０．４１ｇ（２．３６mmol）を加
えた後、ＥＤＣ０．５ｇ（２．６mmol）を混合物に加え
た。溶液をアルゴン下、室温で１２時間撹拌し、次に真
空下で溶媒を留去した。残渣を水／酢酸エチル（１／
１）混合物にとり、次に水相を酢酸エチルで抽出した。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次に減圧下で濃縮
した。シリカゲル（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／ＰＥ：７０／
３０）のクロマトグラフィーにより、標記アミドを透明
なシロップ状物質の形で得た。

【０１４０】実施例４２：Ｎ−プロピル−４−（２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ブ
タンアミドプロピルアミン塩酸塩（１３４mg；１．５当量）をＤＭ
Ｆ５mlに溶解し、氷浴中に入れた。ＤＭＦ１mlに溶解し
た、実施例１１の工程Ａで得た酸（２６０mg）を、反応
混合物に加えた。次にＥＤＣ（２４７mg；１．１当量）
を加えた。温度を戻しながら一晩撹拌を続けた。ＤＭＦ
を留去し、次に残渣を加水分解し、酢酸エチルで抽出し
た。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＡｃＯＥ
ｔ、８／２）で精製して、白色の固形分の形で得た。融点：５７〜５８℃。元素分析：ＣＨＮ計算値（％）６８．４１８．０４５．３２実測値（％）６８．５９８．１４５．３８

【０１４１】実施例４３：Ｎ−〔３−（２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）プロピル〕
ブタンアミド実施例８の工程Ｂで得たアミン（３００mg）をジクロロ
メタン７mlに溶解した。０℃でトリエチルアミン（０．
７０８ml、１．２当量）および塩化ブタノイル（０．２
４８ml；１．２当量）を加えた。反応混合物を０℃で５
時間撹拌した。次に混合物を１N 塩酸で酸性化し、次に
ジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナト
リウム溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥し
た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：
ＰＥ／ＡｃＯＥｔ、８／２）で精製して、無色の油状物
の形で得た。

【０１４２】実施例４４：Ｎ−メチル−３−（２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−５−イル）プ
ロパンアミド工程Ａ：３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキ
サチイン−５−イル）プロピオン酸調製例１２で得たアルデヒドを、塩基性媒質中、硝酸銀
による酸化に付して（G. Guillaumet et al., Can. J.
Chem., 1992, 70, 828-835）、標記の化合物を得た。工程Ｂ：Ｎ−メチル−３−（２，３−ジヒドロ−１，４
−ベンゾオキサチイン−５−イル）プロパンアミドプロピルアミン塩酸塩をメチルアミン塩酸塩と置き換え
て、実施例４２と同様の操作を行った。融点：９８〜９９℃。元素分析：ＣＨＮＳ計算値（％）６０．７３６．３７５．９０１３．５１実測値（％）６０．４６６．３５５．７５１３．５３

【０１４３】実施例４５：Ｎ−メチル−５−（２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−５−イル）ペ
ンタンアミド調製例１２で得た化合物から出発して、実施例１３の工
程Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥと同様の操作を行った。融点：６６℃。元素分析：ＣＨＮＳ計算値（％）６３．３６７．２２５．２８１２．０８実測値（％）６３．６５７．１９５．３５１２．４０

【０１４４】薬理学的検討実施例Ａ：急性毒性試験それぞれ８匹のマウス（２６±２ｇ）からなる群におい
て経口投与後の急性毒性を評価した。動物は、投与後の
最初の日は一定間隔で、そして次に２週間は毎日観察し
た。ＬＤ₅₀（動物の５０％を死亡させる投与量）を求め
たところ、本発明化合物のほとんどは、低毒性であるこ
とが証明された。

【０１４５】実施例Ｂ：メラトニン受容体結合試験１）ヒツジ隆起部細胞による試験本発明化合物のメラトニン受容体結合試験を、ヒツジ隆
起部細胞を用いて、通常の方法により行った。腺下垂体
の隆起部は、哺乳動物においては、メラトニン受容体の
密度が高いことを特徴としている（Journal of Neuroen
docrinology, 1, pp. 1-4, 1989)。プロトコール１）ヒツジ隆起部膜を用意し、飽和実験において標的組
織として使用して、〔 ¹²⁵Ｉ〕−ヨードメラトニンに対
する結合能および親和性を測定した。２）ヒツジ隆起部膜を、各種試験化合物をメラトニンと
比較して用いた競合結合実験において標的組織として用
いた。それぞれの実験は、三重に行い、各化合物につい
て各種濃度を試験した。その結果、統計処理により、試
験化合物の結合親和性を測定することができた。結果本発明化合物は、メラトニン受容体に対して強力な親和
性を有していた。

【０１４６】２）ニワトリ脳ホモジネートの膜に関する
研究用いた動物は、生後１２日のヒナである（Gallus Domes
tius）。ヒナは、到着した日にその１３〜１７時間後に
屠殺した。脳を速やかに取り出し、−２００℃で冷凍
し、次に−８０℃で保存した。Yuan and Pang (Journal
of Endocrinology, 128, pp. 475-482, 1991)の方法で
膜を調製した。pH７．４の緩衝溶液中、膜の存在下で、
〔 ¹²⁵Ｉ〕メラトニンを２５℃で６０分間インキュベー
トした。その開始時に膜懸濁液を濾過した（Whatman GF
/C) 。フィルター上に保持されていた放射能を、Beckma
n （登録商標）LS 6000 液体シンチレーションカウンタ
ーを用いて測定した。以下の化合物を用いた： −２−〔 ¹²⁵Ｉ〕メラトニン −メラトニン −従来使用されている化合物 −本発明化合物最初のスクリーニングでは、化合物は、２種類の濃度
（１０^-7および１０^-5M）で試験を行った。それぞれの
結果は、別々に行った３回の測定値の平均である。最初
のスクリーニング結果により選択した活性化合物を、そ
の効果（ＩＣ₅₀）について定量的な測定に付した。これ
らは、１０種類の異なる濃度で試験した。本発明の好ま
しい化合物について測定したＩＣ₅₀値は、親和性値に相
当し、試験した化合物の結合が非常に強力であることを
示していた。

【０１４７】実施例Ｃ：４枚プレート試験本発明化合物を、各群１０匹のマウスの群に、食道内投
与した。１群には、ゴムシロップを投与した。試験化合
物の投与３０分後に、床が４枚の金属プレートからなる
ケージに動物を入れた。動物が１枚のプレートから別の
プレートへ移動するたびに、軽い電気ショック（０．３
５mA）を与えた。１枚のプレートから別のプレートへの
移動の数を、１分間記録した。投与後、本発明化合物
は、１枚のプレートから別のプレートへの移動の数を有
意に増大させ、本発明化合物の抗不安活性が証明され
た。

【０１４８】実施例Ｄ：ラットの運動活性の日周期リズ
ムに対する本発明化合物の作用昼／夜の交替によるreentrainment 、生理学的、生化学
的および行動学的日周期リズムの多くにおいてメラトニ
ンが関与していることにより、メラトニン作動性受容体
リガンドの研究のための薬理学的モデルを確立すること
が可能となっている。化合物の効果を、多数のパラメー
ター、特に内因性日周期時計の活性を示す信頼できる指
標である運動活性の日周期リズムについて、検討した。
本研究では、特定の実験モデル、つまり一時的に単離し
た（恒久的暗闇）ラットに対するこれらの化合物の効果
を評価した。実験プロトコール月齢１ヶ月のLong Evans系ラットを、実験室到着後すぐ
に、２４時間当たり１２時間照明の照明周期（ＬＤ１
２：１２）に付した。２〜３週間馴れさせた後に、運動
活性相を検出し、それによって昼夜（ＬＤ）および日周
期（ＤＤ）リズムを監視するために、記録システムと接
続したホイールを取り付けたケージに、ラットを入れ
た。記録したリズムが、ＬＤ照明周期１２：１２におい
て安定なパターンを示したら、ラットを恒久的暗闇（Ｄ
Ｄ）に入れた。２〜３週間後、自由なrunning （内因性
時計を反映するリズム）が明らかに確立されたら、ラッ
トには試験化合物を連日投与した。活性リズムを視覚化
するために、以下の観察を行った： −照明リズムによる活性リズムのreentrainment ； −恒久的暗闇におけるリズムに対する影響の消失； −化合物の連日投与による影響；一時的または持続的効
果。コンピューターによる解析で以下が可能であった。 −活性の期間および強度、自由running および処置間の
動物のリズムの期間を測定する； −日周期および非日周期（例えば、超概日性）成分の存
在をスペクトル解析により証明する。結果：本発明化合物は、明らかにメラトニン作動系を介
して日周期リズムに強力な作用を及ぼすと考えられた。

【０１４９】実施例Ｅ：抗不整脈活性プロトコール Lawson, J.W. et al. J. Pharmacol. Expert. Therap.,
1968, 160, pp. 22-31を参照。１群３匹のマウスから
なる群に、試験化合物を腹腔内投与し、３０分後にクロ
ロホルムによる麻酔に付した。次に動物を１５分間観察
した。少なくとも２匹のマウスで不整脈が記録されず、
２００回／分を超える心拍数が記録されなかったため
（コントロール：４００〜４８０回／分）、有意な保護
作用が示された。

【０１５０】実施例Ｆ：医薬組成物：錠剤Ｎ−メチル−〔４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾオキサチイン−５−イル）〕−ブタンアミド（実施例
３５）５mgを含有する錠剤１，０００錠：実施例３５の化合物５ｇ小麦デンプン２０ｇトウモロコシデンプン２０ｇ乳糖３０ｇステアリン酸マグネシウム２ｇシリカ１ｇヒドロキシプロピルセルロース２ｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/38 ＡＡＭＡ６１Ｋ 31/38 ＡＡＭＡＡＮＡＡＮＡＣＮＡＣＮＡＤＰＡＤＰＣ０７Ｄ 311/04 Ｃ０７Ｄ 311/04 327/06 327/06 335/06 335/06 (72)発明者アメド・マメフランス国、45100 オルレアン、プラス・デュボワ９、アパルトマン 32 (72)発明者ピエール・レナールフランス国、78000 ヴェルサイユ、アヴニュ・ドゥ・ヴィルヌーヴ・レタン 50 (72)発明者ブルーノ・ファイファフランス国、95320 サン・リュ・ラ・フォレ、リュ・エルネスト・ルナン 47 (72)発明者フィリップ・ドゥラグランジュフランス国、92130 イスィ・レ・ムラノ、アヴニュ・ヴィクトル・クレッソン 52 (72)発明者ベアトリス・グアディオラフランス国、92210 サン・クルド、アヴニュ・ドュ・ヴァル・ルカミュ７

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：【化１】〔式中、 ◆ＸおよびＹは、同一または異なって、それぞれ硫黄原
子、酸素原子、またはＣＨ_q （ここで、ｑは、０、１ま
たは２である）、基：ＳＯもしくはＳＯ₂ を表し（ただ
しＸおよびＹは、同時に基：ＣＨ_q （ここで、ｑは、
０、１または２である）を表すことはできない）； ◆Ｚは、酸素原子または基：ＣＨ₂ を表し； ◆ｎは、０、１、２、３または４であり； ◆Ａは、基：−（Ｎ−Ｒ¹)−Ｒ² を表し、ここでＲ¹ は、水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状の
（Ｃ₁ −Ｃ₆)−アルキル基を表し、そしてＲ² は、基：
−（Ｃ＝Ｔ）−Ｒ³ を表し、ここでＴは、硫黄原子または酸素原子を表し、そしてＲ
³ は、 −Ｒ′³ 基（これは、水素原子、場合により置換された
直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁ −Ｃ₆)−アルキル基、場
合により置換された直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₂ −Ｃ
₆)−アルケニル基、場合により置換された直鎖もしくは
分岐鎖状の（Ｃ₂−Ｃ₆)−アルキニル基、（Ｃ₃ −Ｃ₈)
−シクロアルキル基、置換された（Ｃ₃ −Ｃ₈)−シクロ
アルキル基、シクロアルキルアルキル基、置換されたシ
クロアルキルアルキル基、アリール基、またはアリール
アルキル基を表す）；あるいは −基：−（Ｎ−Ｒ⁴)−Ｒ⁵ （ここでＲ⁴ は、水素原子、
または直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁ −Ｃ₆)−アルキル
基を表し、そしてＲ⁵ は、水素原子、またはＲ′ ⁵ 基
（これは、場合により置換された直鎖もしくは分岐鎖状
の（Ｃ₁ −Ｃ₆)−アルキル基、場合により置換された直
鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₂ −Ｃ₆)−アルケニル基、場
合により置換された直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₂ −Ｃ
₆)−アルキニル基、（Ｃ₃ −Ｃ₈)−シクロアルキル基、
置換された（Ｃ₃ −Ｃ₈)−シクロアルキル基、シクロア
ルキルアルキル基、置換されたシクロアルキルアルキル
基、アリール基、またはアリールアルキル基を表す）を
表す）を表すか、あるいはＡは、基：−（Ｃ＝Ｔ′）−
（Ｎ−Ｒ⁶)−Ｒ⁷ を表し、ここで、Ｔ′は、硫黄原子または酸素原子を表し、Ｒ⁶
は、水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁ −Ｃ
₆)−アルキル基を表し、そしてＲ⁷ は、水素原子、場合
により置換された直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁ −Ｃ₆)
−アルキル基、場合により置換された直鎖もしくは分岐
鎖状の（Ｃ₂ −Ｃ₆)−アルケニル基、場合により置換さ
れた直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₂ −Ｃ₆)−アルキニル
基、（Ｃ₃ −Ｃ₈)−シクロアルキル基、置換された（Ｃ
₃ −Ｃ₈)−シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル
基、置換されたシクロアルキルアルキル基、アリール
基、またはアリールアルキル基を表し、 ◆Ｒは、水素原子、場合により置換された直鎖もしくは
分岐鎖状の（Ｃ₁ −Ｃ₆)−アルキル基、アリール基、ま
たはアリールアルキル基を表し、 ◆構造：【化２】は、これらの結合が、一重または二重であることを示
し、隣接する２つの結合が、同時に二重結合にはなりえ
ず、原子価を考慮すると理解され、ここで、 −「アリール」の語は、フェニルまたはナフチル基（場
合により、1 つ以上のハロゲン原子、1 つ以上のＯＨ、
直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁ −Ｃ₆)−アルキル、直鎖
もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁ −Ｃ₆)−アルコキシ、シア
ノ、ニトロ、アミノ、および／またはトリハロアルキル
基で置換されている）を意味し、 −「アリールアルキル」の語は、上記で定義したとおり
のアリール基で置換された直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ
₁ −Ｃ₆)−アルキル基を意味し、 −「シクロアルキルアルキル」の語は、１つ以上の（Ｃ
₃ −Ｃ₈)−シクロアルキル基で置換された直鎖もしくは
分岐鎖状の（Ｃ₁ −Ｃ₆)−アルキル基を意味し、 −「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニ
ル」の語にかかる語「置換された」は、その基が、１つ
以上のハロゲン原子、１つ以上のＯＨ基、および／また
はアルコキシ基で置換されていることを意味し、 −「シクロアルキル」および「シクロアルキルアルキ
ル」の語にかかる語「置換された」は、環式の部分が、
１つ以上のハロゲン原子、１つ以上の直鎖もしくは分岐
鎖状の（Ｃ₁ −Ｃ₆)−アルキル、直鎖もしくは分岐鎖状
の（Ｃ₁ −Ｃ₆)−アルコキシ、フェニル、ヒドロキシ、
および／またはオキソ基で置換されていることを意味
し、ただし、・ＸおよびＺが、同時に基：ＣＨ₂ を表し、Ｒが、水素
原子を表し、そしてＡが、基：ＮＲ¹ Ｒ² を表す場合、
Ｙは、酸素原子を表すことができず、・Ｚが、酸素原子を表す場合、ｎは、ゼロではなく、・Ｚが、酸素原子を表し、そしてｎが、１である場合、
Ａは、基：ＣＯＮＥｔ₂を表すことができず、・Ｚが、基：ＣＨ₂ であり、ｎが、１であり、そしてＡ
が、基：−ＮＲ¹ ＣＳＮＲ⁴ Ｒ⁵ である場合、Ｒ⁵ は、
アリール基を表すことができず、・ＸおよびＹが、同時に酸素原子を表し、点線を付して
示した結合が飽和しており、そしてＲが、水素原子また
は基：ＣＨ₂ ＯＨを表す場合、Ａは、基：ＮＲ¹Ｒ
^2a（ここで、Ｒ¹ は、上記で定義したとおりであり、そ
してＲ^2aは、場合により置換されたベンゾイル基を表
す）以外の基である〕で示される化合物、そのエナンチ
オマー、またはジアステレオマー、あるいは薬学的に許
容しうる酸または塩基とのその付加塩。
【請求項２】Ｒが、水素原子を表す、請求項１記載の
式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、またはジアス
テレオマー、あるいは薬学的に許容しうる酸または塩基
とのその付加塩。
【請求項３】ＸおよびＹが、同時に酸素原子を表す、
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマ
ー、またはジアステレオマー、あるいは薬学的に許容し
うる酸または塩基とのその付加塩。
【請求項４】Ｘが、硫黄原子を表し、そしてＹが、酸
素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その
エナンチオマー、またはジアステレオマー、あるいは薬
学的に許容しうる酸または塩基とのその付加塩。
【請求項５】Ｘが、硫黄または酸素原子を表し、そし
てＹが、基：ＣＨ_q（ここで、ｑは、０、１または２で
ある）を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その
エナンチオマー、またはジアステレオマー、あるいは薬
学的に許容しうる酸または塩基とのその付加塩。
【請求項６】Ｚが、酸素原子を表す、請求項１記載の
式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、またはジアス
テレオマー、あるいは薬学的に許容しうる酸または塩基
とのその付加塩。
【請求項７】Ｚが、基：ＣＨ₂ を表す、請求項１記載
の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、またはジア
ステレオマー、あるいは薬学的に許容しうる酸または塩
基とのその付加塩。
【請求項８】Ａが、基：ＮＲ¹ ＣＯＲ³ （ここで、Ｒ
¹ およびＲ³ は、請求項１で定義したとおりである）を
表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチ
オマー、またはジアステレオマー、あるいは薬学的に許
容しうる酸または塩基とのその付加塩。
【請求項９】Ａが、基：ＣＯＮＲ⁶ Ｒ⁷ （ここで、Ｒ
⁶ およびＲ⁷ は、請求項１で定義したとおりである）を
表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチ
オマー、またはジアステレオマー、あるいは薬学的に許
容しうる酸または塩基とのその付加塩。
【請求項１０】Ｎ−メチル−〔４−（２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾオキサチイン−５−イル）〕ブタン
アミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その
エナンチオマー、またはジアステレオマー、あるいは薬
学的に許容しうる酸または塩基とのその付加塩。
【請求項１１】Ｎ−エチル−〔４−（２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾオキサチイン−５−イル）〕ブタン
アミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その
エナンチオマー、またはジアステレオマー、あるいは薬
学的に許容しうる酸または塩基とのその付加塩。
【請求項１２】Ｎ−〔３−（１，４−ベンゾジオキシ
ン−５−イル）−プロピル〕−ｎ−ブタンアミドであ
る、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオ
マー、またはジアステレオマー、あるいは薬学的に許容
しうる酸または塩基とのその付加塩。
【請求項１３】Ｎ−メチル−〔４−（２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）〕ブタンア
ミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエ
ナンチオマー、またはジアステレオマー、あるいは薬学
的に許容しうる酸または塩基とのその付加塩。
【請求項１４】請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製
造方法であって、式（II）：【化３】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、およびＲは、請求項１で定義
したとおりである〕で示される化合物を出発物質として
用い、 ◆これを連続してフタルイミドの作用、そして加ヒドラ
ジン分解に付して、式（III)：【化４】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、およびＲは、上記で定義した
とおりである〕で示される化合物を得るか、あるいは式
（II）の化合物をシアニド塩またはアジドの作用に付
し、次に還元することによって、式（III)の化合物を
得、式（III)の化合物を、 −式（IV）：【化５】〔式中、Ｒ′³ は、請求項１で定義したとおりである〕
で示されるアシルクロリド、または対応する酸無水物
（混合または対称）と縮合して、式（Ｉ）の化合物の特
定の化合物である式（I/a)：【化６】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、Ｒ、およびＲ′³ は、上記で
定義したとおりである〕で示される化合物を得、これを
チオ化剤の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化
合物である式（I/b)：【化７】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、Ｒ、およびＲ′³ は、上記で
定義したとおりである〕で示される化合物を得るか、あ
るいは −式（III)の化合物を式（Ｖ）：Ｔ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ⁵ （Ｖ）〔式中、ＴおよびＲ⁵ は、請求項１で定義したとおりで
ある〕の化合物と縮合して、式（Ｉ）の化合物の特定の
化合物である式（I/c)：【化８】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、Ｒ、Ｔ、およびＲ⁵ は、上記
で定義したとおりである〕で示される化合物を得、ここ
で式（I/a)、（I/b)および（I/c)の化合物は、式（Ｉ）
の化合物の特定の化合物である式（I/d)：【化９】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎおよびＲは、上記で定義したと
おりであり、そしてＲ′² は、基：−（Ｃ＝Ｔ）−Ｒ′
³ （ここで、ＴおよびＲ′³ は、上記で定義したとおり
である）、または基：−（Ｃ＝Ｔ）−ＮＨＲ⁵ （ここ
で、ＴおよびＲ⁵ は、上記で定義したとおりである）を
表す〕で示される化合物を構成し、式（I/d)の化合物を、式（VI）：Ａｌｋ−Ｗ (VI) 〔式中、Ａｌｋは、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁ −Ｃ
₆)−アルキル基を表し、そしてＷは、ハロゲン原子また
はトシル基などの脱離基を表す〕の化合物、あるいは硫
酸ジアルキルによりアルキル化法でアルキル化して、式
（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（I/e)：【化１０】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、およびＲは、上記で定義した
とおりであり、Ｒ² は、請求項１で定義したとおりであ
り、Ｒ′¹ は、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ₁ −Ｃ₆)−
アルキル基を表す〕で示される化合物を得るか、あるい
は ◆式（II）の化合物を、連続してカルボン酸塩の作用、
そして次に加水分解に付して、式（VII)：【化１１】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎおよびＲは、上記で定義したと
おりである〕で示される化合物を得、これを −対応するアルデヒドへ酸化して、式（VIII）：【化１２】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＲは、上記で定義したとお
りであり、そしてｎ′は、０、１、２または３である〕
で示される化合物を得、これを対応する酸へ酸化し、次
にアミン：Ｈ₂ ＮＲ⁷ （ここで、Ｒ⁷ は、請求項１で定
義したとおりである）の作用に付して、式（Ｉ）の化合
物の特定の化合物である式（I/f)：【化１３】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ′、ＲおよびＲ⁷ は、上記で定
義したとおりである〕で示される化合物を得、これをチ
オ化剤の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合
物である式（I/g)：【化１４】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ′、ＲおよびＲ⁷ は、上記で定
義したとおりである〕で示される化合物を得、ここで式
（I/f)および（I/g)の化合物は、式（I/h)：【化１５】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ′、ＲおよびＲ⁷ は、上記で定
義したとおりであり、Ｔ′は、請求項１で定義したとお
りである〕で示される化合物を構成し、この式（I/h)の化合物をアルキル化法によりアルキル化
して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（I/
i)：【化１６】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｔ′、ｎ′、ＲおよびＲ⁷ は、上
記で定義したとおりであり、そしてＲ′⁶ は、直鎖もし
くは分岐鎖状の（Ｃ₁ −Ｃ₆)−アルキル基を表す〕で示
される化合物を得るか、あるいは −式（VII)の化合物を、トシラートなどの脱離基を有す
る化合物に変換し、次に・シアニドで置換して、式（I
X）：【化１７】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎおよびＲは、上記で定義したと
おりである〕で示される化合物を得、これを連続して加
水分解、そしてアミン：Ｈ₂ ＮＲ⁷ （ここで、Ｒ⁷ は、
上記で定義したとおりである）との縮合に付して、式
（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（I/j)：【化１８】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ＲおよびＲ⁷ は、上記で定義
したとおりである〕で示される化合物を得、これをチオ
化剤の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物
である式（I/k)：【化１９】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ＲおよびＲ⁷ は、上記で定義
したとおりである〕で示される化合物を得、ここで式
（I/j)および（I/k)の化合物は、式（Ｉ）の化合物の特
定の化合物である式（I/l)：【化２０】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、Ｔ′、ＲおよびＲ⁷ は、上記
で定義したとおりである〕で示される化合物を構成し、
これをアルキル化法によりアルキル化して、式（Ｉ）の
化合物の特定の化合物である式（I/m)：【化２１】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、Ｔ′、ＲおよびＲ⁷ は、上記
で定義したとおりであり、Ｒ′⁶ は、直鎖もしくは分岐
鎖状の（Ｃ₁ −Ｃ₆)−アルキル基を表す〕で示される化
合物を得るか、あるいは・アジドで置換し、次に還元して、式（III)の化合物を
得、ここで式（I/a)〜（I/m)の化合物は、式（Ｉ）の化
合物を構成し、これを精製し、適当であればその異性体
に分離し、または所望であれば薬学的に許容しうる酸ま
たは塩基とのその付加塩に変換することを含む方法。
【請求項１５】請求項１〜１３のいずれか１項に記載
の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容しうる酸もしく
は塩基とのその付加塩を、１つ以上の薬学的に許容しう
る賦形剤と組み合わせて含有する医薬組成物。
【請求項１６】メラトニン作動系と関連する障害の治
療のための請求項１５記載の医薬組成物。