JPH10298195A

JPH10298195A - 糖残基を有する組織細胞に特異的な化合物

Info

Publication number: JPH10298195A
Application number: JP9126213A
Authority: JP
Inventors: Hiroyuki Ishihara; 比呂之石原; Kazutaka Nakamoto; 和孝中本; Naoichi Murahashi; 直一村橋
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1997-05-01
Filing date: 1997-05-01
Publication date: 1998-11-10
Anticipated expiration: 2017-05-01
Also published as: JP4170413B2

Abstract

(57)【要約】【課題】本発明は、糖構造を特異的に認識する細胞にオ
リゴヌクレオチドや薬剤を特異的に移行させることがで
きる化合物を提供するものである。【解決手段】本発明は、下記一般式（Ｉ）、【化１】（上記式中、Ｘ−Ｗ−基は、オリゴヌクレオチドもしく
はその誘導体又は薬剤を含有する部分を表し、Ｔ¹、Ｔ²
は、スペーサー部分を表し、Ｔ³、Ｔ⁴、およびＴ⁵は、
同一または異なっていてもよく、それぞれ−ＣＯＮＨ
−、−ＮＨＣＯ−、または−Ｏ−を表し、Ｔ⁶は、−Ｃ
ＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、又
は、−Ｏ−基を表し、Ｆ¹およびＦ²は、糖を含有する部
分を表し、ｍは、０〜１０の整数を表し、ｎは、０〜４
の整数を表し、ｐは、０〜４の整数を表し、ｑは、０〜
４の整数を表し、そしてｒは、１を表す）で表される化
合物、その塩又はその溶媒和物に関する。本発明の化合
物は、組織細胞に特異的な、抗ウイルス剤や抗腫瘍剤と
して有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、その末端に糖残基
を有する組織細胞に特異的な化合物に関し、更に詳細に
はこの化合物はオリゴヌクレオチド等が導入されたオリ
ゴヌクレオチド等の誘導体であり、アンチセンスなどに
よる組織、特に臓器に特異的な治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、オリゴヌクレオチド、特にアンチ
センスオリゴヌクレオチド、を用いて目的とする遺伝子
の発現を抑制等する試みがなされている。しかしなが
ら、オリゴヌクレオチドを生体に直接投与すると、血液
中で容易に分解されるか、またはその大部分が尿中に容
易に排泄されてしまうことが指摘されていた。また、オ
リゴヌクレオチドは、目的とする病変臓器細胞に取り込
まれず、分解または排泄されてしまうことも指摘されて
いた。かかる問題を解決するため、アシアロオロソムコ
イドとポリ−Ｌ−リジンのコンジュゲートを作成し、ヒ
トＢ型肝炎ウイルスに対するアンチセンスオリゴヌクレ
オチドとイオン的相互作用に基づいた複合体を形成させ
ることにより、そのウイルス性タンパク質の生合成抑制
効果を増強できること(G. Y. Wu and C. H. Wu.(1992)
J. Biol. Chem. 267, 12436) および同様な複合体を用
いてクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ
遺伝子を肝臓に送達し、発現させ得ること(G. Y. Wu an
d C. H. Wu.(1991) Biotherapy 3, 879)が報告されてい
る。これらの技術はＷＯ９３／０４７０１号および同９
２／２０３１６号に記載されている。また、遺伝子の二
重らせん構造内に入り込む化合物（すなわち、インター
カレータ）を糖誘導体に共有結合させ遺伝子と混合する
ことにより調整した複合体が、糖を特異的に認識する細
胞に取り込まれ、効率よく遺伝情報を発現させる上で有
用であることがＷＯ９３／１９７６８号に記載されてい
る。Ｎａｋａｉらは、アンチセンス核酸の複合体を静注
し、この複合体の肝臓移行量をシュミレーションした結
果、複合体が血中で解離しやすいため、これら非共有結
合による複合体では、十分な肝移行性を得られないこと
を示した。(D. Nakai, T. Seita, andY. Sugiyama.(199
5) PHARM JAPAN, 11, 27)。

【０００３】一方、カルボキシメチル化したデキストラ
ンにガラクトースを導入したもの(M. Nishikawa, et a
l.(1993) Pharmaceutical Research 10 1253)およびポ
リ−Ｌ−グルタミン酸にガラクトースを導入したもの
(H. Hirabayashi, et al. (1994)日本薬学会第１１４年
会一般講演３０（６）１５−４）が、肝実質細胞に選
択的に分布することが知られている。また、本発明者ら
は、オリゴヌクレオチドと、その末端に単糖残基を有す
るアミダイト誘導体との複合体が、臓器特異的な移行性
を示し、かつ、臓器細胞における特定遺伝子の発現を抑
制等をすることを報告してきた（ＷＯ９６／３０３８
６）。しかし、このアミダイド誘導体は親水性の部分が
多く含まれているため吸湿性が高く、水分の混入しやす
かった。そのため、水分による分解が生じやすく不安定
であり、アンチセンス核酸とのコンジュゲートの生成量
がかならずしも一定ではなかった。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明は、水
分などに対して安定で、かつ、アンチセンス核酸とのコ
ンジュゲートの生成量が一定している、オリゴヌクレオ
チドを臓器、特に肝臓、細胞内に取り込ませることがで
きる化合物を提供することをその目的とする。

【０００５】

【課題を解決する手段】本発明は、下記の一般式
（Ｉ）、

【０００６】

【化１１】（前記化１と同じ）

【０００７】（上記式中、Ｗは、炭素数１〜１０の直鎖
又は分枝したアルキレン基を表し、Ｘは、下記式（Ｉ
Ｉ）、

【０００８】

【化１２】（前記化２と同じ）

【０００９】（上記式中、Ｚは、オリゴヌクレオチドま
たはその誘導体を表す）で表される基を表すか、又は、
Ｘと隣接するＷが一緒になって薬剤を表し、Ｔ¹は、−
（ＣＨ₂）ｓ−（ここで、ｓは２〜１０の整数を表
す）、または、−（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）ｔ−（ＣＨ₂）₂−
（ここで、ｔは１〜３の整数を表す）を表し、Ｔ²は、
−（ＣＨ₂）ｕ−（ここで、ｕは２〜１０の整数を表
す）、−（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）ｖ−（ＣＨ₂）₂−（ここで、
ｖは１〜３の整数を表す）、または、下記式（ＩＩ
Ｉ）、

【００１０】

【化１３】（前記化３と同じ）

【００１１】（上記式中、Ｔ^1*およびＴ^1**は、前記し
たＴ¹において定義された内容と、そしてｎ^*、ｐ^*、
ｑ^*、Ｔ^3*、Ｔ^4*、およびＦ³は後述するｎ、ｐ、ｑ、Ｔ
³、Ｔ⁴、およびＦ¹において定義された内容と、それぞ
れ同一の内容を表すが、これらとは同一または異なって
いてもよい）で表される基を表し、Ｔ³、Ｔ⁴、およびＴ
⁵は、同一または異なっていてもよく、それぞれ−ＣＯ
ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、または−Ｏ−を表すが、但し、
Ｔ³、Ｔ⁴、およびＴ⁵のいずれかが−Ｏ−を表すとき
は、他の２つの基は−Ｏ−以外の基を表し、Ｔ⁶は、−
ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、
又は、−Ｏ−基を表し、Ｆ¹およびＦ²は、同一または異
なっていてもよく、単糖類もしくはこれらの誘導体、ま
たはこれらからなる多糖類を表し、

【００１２】ｍは、０〜１０の整数を表し、ｎは、０〜
４の整数を表し、ｐは、０〜４の整数を表し、ｑは、０
〜４の整数を表し、そしてｒは、１を表す）で表される
化合物、その塩又はその溶媒和物に関する。本発明の一
般式（Ｉ）で表される化合物は、オリゴヌクレオチドや
薬剤を臓器、特に肝臓、や組織細胞内に特異的に取り込
ませることができ、組織に特異的な医薬として有用であ
る。したがって、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表され
る化合物及び製薬上許容される担体とからなる医薬組成
物に関する。また、本発明は、一般式（ＩＶ）、

【００１３】

【化１４】

【００１４】（式中に示される各置換基は、前記一般式
（Ｉ）と同じである。）で表される化合物、その塩又は
その反応性誘導体に関する。本発明の一般式（ＩＶ）で
表される化合物は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物
を製造する際の中間体として有用である。

【００１５】本発明の一般式（Ｉ）における置換基
Ｆ¹、Ｆ²、およびＦ³は、単糖類若しくはその誘導体又
はそれらからなる多糖類であり、これらの糖残基は組織
細胞に特異的な受容体に結合し得るものであれば特に制
限はなく、受容体に結合し、目的の臓器又は組織細胞に
一般式（Ｉ）の置換基Ｘの部分に結合しているオリゴヌ
クレオチドや薬剤を取り込ませることができる糖残基で
あればよい。また、これらの誘導体としては、例えば、
糖残基中の水酸基やアミノ基のＮ−またはＯ−アシル誘
導体（例えばＮ−又はＯ−アセチル誘導体）、Ｎ−又は
Ｏ−アルキル誘導体（このアルキル基はさらに置換され
ていてもよい。例えば、カルボキシメチル基などのよう
なカルボキシル基で置換されていてもよい。）、それら
の硫酸、リン酸またはカルボン酸等の無機酸又は有機酸
とのエステル誘導体（例えば硫酸エステル誘導体）など
が挙げられる。

【００１６】置換基Ｆ¹、Ｆ²、およびＦ³の糖類として
は、例えば、ガラクトース、マンノース、ラクトース、
グルコース、メリビオース、ゲンチビオース、イソマル
トトリオース、フェニルグルコシド、ガラクトサミン、
Ｎ−ベンゾイルガラクトサミン、Ｎ−アセチルガラクト
サミン、グルコサミン、Ｎ−ベンゾイルグルコサミン、
Ｎ−アセチルグルコサミン、ラクトサミン、Ｎ−アセチ
ルラクトサミンなどを挙げることができる。好ましく
は、ガラクトサミン、ガラクトース、Ｎ−アセチルガラ
クトサミンンを挙げることができ、より好ましくは、Ｎ
−アセチルガラクトサミンを挙げることができる。

【００１７】置換基Ｆ¹、Ｆ²およびＦ³の糖残基の中
の、反応に関与しない水酸基又はアミノ基は保護されて
いてもよい。このような保護基としてはアシル基が挙げ
られ、好ましくは直鎖状または分枝鎖状のＣ₁〜₆（好ま
しくはＣ₁〜₄）アルキルカルボニル基、より好ましくは
アセチル基、である。また、これらの糖残基の中の反応
に関与しない水酸基は保護されていてもよいが、これら
の水酸基は保護されていないことが好ましい。ここで糖
残基は、その糖分子が有する水酸基（好ましくはアノマ
ー位の水酸基）の水素原子が一つの除かれたものを意味
する。この場合、Ｆ¹、Ｆ²およびＦ³と、Ｔ¹、Ｔ²およ
びＴ^1**との結合は、αグリコシド結合であってもβグ
リコシド結合であってもよい。

【００１８】置換基Ｔ¹およびＴ²は、糖残基と分岐部分
とをつなぐスペーサー部分に相当し、適度の水溶性を与
える部分であり、かつ、糖残基と分岐部分との適度の距
離を保たせるための部分である。したがって、このよう
な機能を有すれば特に制限されるものではないが、エチ
レングリコール単位で０〜１０程度、また、アルキルス
ペーサーとして炭素数０〜１０個程度が好ましく、前記
で定義したｓおよびｕでは２〜１０、より好ましくは２
〜８の整数を表し、同様にｔおよびｖは１〜３、より好
ましくは２の整数を表す。本発明による化合物は、一般
式（Ｉ）のＴ²において前記した式（III）を有していて
もよい。この式（III）で表される基は、一般式（Ｉ）
において、Ｘ−（ＣＨ²）ｍ−（Ｔ⁵）ｒ−および−Ｆ²
の部分を除いた部分と実質的に同一の意味を有する（）
但し、式（III)中では、Ｆ¹がＦ³になっている。）。従
って、Ｔ^1*およびＴ^1**はＴ¹において定義された内容と
同じ内容を表すが、これらとＴ¹は同一または異なって
いてもよい。また、ｎ^*、ｐ^*、およびｑ^*は、ｎ、ｐ、
およびｑにおいて定義された内容と同じ範囲の整数を表
すが、これらとｎ、ｐ、およびｑとは同一または異なっ
ていてもよい。さらに、Ｔ^3*、Ｔ^4*、およびＦ³は、
Ｔ³、Ｔ⁴、およびＦ¹において定義された内容と同一の
内容を表すが、これらとＴ³、Ｔ⁴、およびＦ¹とは同一
または異なっていてもよい。

【００１９】一般式（Ｉ）において、Ｔ³、Ｔ⁴、および
Ｔ⁵は、同一または異なっていてもよく、それぞれ−Ｃ
ＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、または−Ｏ−を表し、好まし
くは−ＣＯＮＨ−を表す。但し、Ｔ³、Ｔ⁴、およびＴ⁵
のいずれかが−Ｏ−を表すときは、他の２つの基は−Ｏ
−以外の基を表すものであるが、好ましくは、−ＣＯＮ
Ｈ−又は−ＮＨＣＯ−基をあげることができる。Ｔ
⁶は、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨ
ＣＯ−、又は、−Ｏ−基を表し、好ましくは−ＣＯＮＨ
−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＯ−又は−ＯＣＯ−基であ
り、より好ましくは−ＣＯＮＨ−基である。Ｗは、炭素
数１〜２０の直鎖又は分枝したアルキレン基を表し、好
ましくは炭素数１〜１０のものであり、より好ましくは
炭素数３〜８のもである。Ｆ¹およびＦ²は、同一または
異なっていてもよく、単糖類もしくはこれらの誘導体、
またはこれらからなる多糖類を表し、

【００２０】また、一般式（Ｉ）中の整数値ｍは、０〜
１の整数を表し、好ましくは０または２〜１０、より好
ましくは３〜９の整数を表し、ｎは、０〜４の整数を表
し、好ましくは０〜２、より好ましくは０であり、ｐ
は、０〜４の整数を表し、好ましくは０〜２、より好ま
しくは０であり、ｑは、０〜４の整数を表し、好ましく
は１または２、より好ましくは２の整数を表し、そし
て、ｒは、０または１の整数を表し、好ましくは１の整
数を表す。ここで、ｒが０の場合には、−（Ｔ⁵）ｒ−
のＴ⁵は存在せず、この基は単結合を表すことになる。

【００２１】式（II）においてＺが表すオリゴヌクレオ
チドとしては、オリゴデオキシリボヌクレオチド（ＤＮ
Ａ）およびオリゴリボヌクレオチド（ＲＮＡ）が挙げら
れる。また、その塩基配列および塩基数は特に限定され
ず、化合物の用途に応じて適宜決定することができる。
ヌクレオチドの誘導体としては、下記式で表されるよう
にリン酸エステル結合部分の一つまたは二つの酸素原子
が他の原子または基と置換されたものが挙げられる。

【００２２】

【化１５】

【００２３】Ａ¹およびＡ²の組み合わせ、並びにその誘
導体名は以下の通りである。

【００２４】

【表１】

【００２５】表中、Ｒはアルキル基を表す。なお、置換
はヌクレオチド中のリン酸エステル結合の全部または一
部において行われていてもよく、また、リン酸エステル
結合ごとに異なる原子または基により置換がなされてい
てもよい。合成が簡便なオリゴヌクレオチド誘導体とし
ては、天然型のホスホジエステルの他にホスホロチオエ
ート誘導体が挙げられる。Ｚが表すオリゴヌクレオチド
は、アンチセンスオリゴヌクレオチドであることができ
る。アンチオリゴヌクレオチドとしては、抗ウイルス作
用を示すもの、具体的にはＢ型肝炎ウイルスの表面抗原
（ＨＢｓＡｇ）に対するもの(Goodarzi, G., et al. (1
990) J. Gen. Virol. 71. 3021)、およびエンベロープ
タンパク質（ＨＢｅＡｇ）に対するもの(Blum, H. E.,
et al. (1991) Lancet 337, 1230)等が挙げられる。こ
れら以外にもインターフェロンの抗ウイルス作用の本態
として知られている２’，５’−オリゴアデニレート、
または癌遺伝子の発現を抑制するものが挙げられる。

【００２６】Ｚが表すオリゴヌクレオチドとしては、例
えば、配列番号１〜４に記載されるＤＮＡ配列が挙げら
れる。配列番号１に記載の配列は、マウス肝炎ウイルス
ＪＨＭ−Ｘ株遺伝子ＲＮＡのリーダー部分にに相補的な
配列を有する２０ｍｅｒのオリゴデオキシヌクレオチド
（アンチセンス配列）である。配列番号２に記載の配列
は、ヒトｃ−ｍｙｃ遺伝子由来のメッセンジャーＲＮＡ
の翻訳開始コドンから３′端側へ５コドンまでの部分の
塩基配列と同じ配列を有する１５ｍｅｒのオリゴデオキ
シヌクレオチド（センス配列）である。配列番号３に記
載の配列は、ヒトｃ−ｍｙｃ遺伝子由来のメッセンジャ
ーＲＮＡの翻訳開始コドンから３′端側へ５コドンまで
の部分の塩基配列に相補的な配列を有する１５ｍｅｒの
オリゴデオキシヌクレオチド（アンチセンス配列）であ
る。配列番号４に記載の配列は、ラット上皮細胞成長因
子受容体タンパク質のメッセンジャーＲＮＡの３′未満
から３３番目〜５０番目までの塩基配列に相補的な配列
を有する１８ｍｅｒのオリゴデオキシヌクレオチド（ア
ンチセンス配列）である。

【００２７】本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の
置換基Ｘ−Ｗ−は、オリゴヌクレオチドを含有するのみ
ならず、基Ｘと基Ｗが一緒になって生理活性を有する薬
剤であってもよい。ここで使用できる薬剤としては、組
織、臓器に特異的に作用するものであって、分子中に一
般式（ＩＶ）の末端のカルボキシル基などの反応性の官
能基と化学結合をし得る反応性の官能基、例えば、アミ
ノ基や水酸基などの官能基を有するものであれば特に制
限はない。これらの薬剤としては、例えば、ヒドロクロ
ロチアジド、トリクロロメチアジド、プラバスタチン、
エチレフリン、アムリノン、アクチノマイシンＤ、ダウ
ノルビシン、マイトマイシンＣ、ドキソルビシン、エピ
ルビシン、ニムスチン、ペンフルチド、メトトレキセー
ト、アシクロビル、ビダラビン、ara-Ａ、ara-ＡＭＰ、
ara-Ｃ、アマンタジン、リマンタジン、アラノシン、シ
ネファンジン、アジドチミジン、セフォタキシム、セフ
ォジジムなどが挙げられる。

【００２８】本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の
塩としては無機酸又は有機酸との塩などをあげることが
でき、また、溶媒和物としては水和物などが挙げられ
る。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、その末
端に糖残基を有する。従って、本発明の一般式（Ｉ）で
表される化合物は、特定の糖構造を特異的に認識する細
胞に特異的に移行させることができる。そして、一般式
（Ｉ）で表される化合物が有している置換基Ｚの部分の
オリゴヌクレオチド又は薬剤を、特定の組織細胞に特異
的に取り込ませることが可能となる。

【００２９】本発明による好ましい化合物群としては、
式（Ｉ）で表される化合物であって、Ｔ¹が、−（Ｃ
Ｈ₂）ｓ−（ここで、ｓは２〜８の整数を表す）、また
は−（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）₂−（ＣＨ₂）₂−を表し、Ｔ²が、
−（ＣＨ₂）ｕ−（ここで、ｕは２〜８の整数を表
す）、−（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）₂−（ＣＨ₂）₂−、または前
記基（IV）（基中、Ｔ^1*およびＴ^1**は前記したＴ¹と、
そしてｎ^*、ｐ^*、ｑ^*、Ｔ³、Ｔ^4*およびＦ³は後述する
ｎ、ｐ、ｑ、Ｔ³、Ｔ⁴、およびＦ¹と、それぞれ同一の
意味を表すが、これらとは同一または異なっていてもよ
い）を表し、Ｔ³、Ｔ⁴、およびＴ⁵が、−ＣＯＮＨ−を
表し、Ｆ¹およびＦ²が、同一または異なっていてもよ
く、それぞれガラクトース、ガラクトサミン、Ｎ−アセ
チルガラクトサミン、ラクトース、ラクトサミン、また
はＮ−アセチルラクトサミンを表し、ｍが、０または２
〜１０の整数を表し、ｎが、０〜２の整数を表し、ｐ
が、０〜２の整数を表し、ｑが、０〜２の整数を表し、
そしてｒが、１を表すもの、が挙げられる。更に好まし
い本発明による化合物は、次の一般式（Ｉａ）で表され
る化合物である。

【００３０】

【化１６】

【００３１】（上記式中、Ｘは、下記式（ＩＩ）、

【００３２】

【化１７】

【００３３】（上記基中、Ｚは、オリゴヌクレオチドま
たはその誘導体を表す）で表される基を表し、Ｔ¹は、
−（ＣＨ₂）ｓ−（ここで、ｓは２〜８の整数を表
す）、または−（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）₂−（ＣＨ₂）₂−を表
し、Ｔ²は、−（ＣＨ₂）ｕ−（ここで、ｕは２〜８の整
数を表す）、−（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）₂−（ＣＨ₂）₂−、ま
たは、下記式（ＩＩＩ）、

【００３４】

【化１８】

【００３５】（上記式中、Ｔ^1*およびＴ^1**は前記した
Ｔ¹において定義された内容と、そしてＦ³は後述するＦ
¹において定義された内容と、それぞれ同一の内容を表
すが、これらとは同一または異なっていてもよい）を表
し、Ｆ¹およびＦ²は、同一または異なっていてもよく、
ガラクトース、グルコース、およびガラクトサミンから
選択される単糖もしくはこれら単糖の誘導体、またはこ
れら単糖および／または単糖の誘導体からなる二糖類を
表し、これら単糖およびその誘導体並びに二糖類の反応
に関与しない水酸基は保護されていてもよく、そしてｍ
は、３〜９の整数を表す）

【００３６】本発明のより好ましい一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物の例としては、次の一般式（Ｉｂ）、

【００３７】

【化１９】

【００３８】（式中、各置換基は前記と同様のものを示
す。）で表される化合物をあげることができる。また、
さらに好ましい一般式（Ｉ）で表される化合物の例とし
ては、次の一般式（Ｉｃ）、

【００３９】

【化２０】

【００４０】（式中の各置換基は、前記のものと同様の
ものを意味する。）で表される化合物をあげることがで
きる。

【００４１】本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の
うち、置換基Ｔ⁶がカルボキシル基から誘導される基、
例えば−ＣＯＮＨ−基などの場合の化合物は、一般式
（ＩＶ）で示される化合物と、次式（Ｖ）又は（Ｖ
Ｉ）、Ｘ−Ｗ−ＮＨ₂ （Ｖ）Ｘ−Ｗ−ＯＨ（ＶＩ）（式中、置換基Ｘ及びＷは前記したものを示す。）で表
される化合物とを、通常のカップリング反応によりカッ
プリングさせることにより製造することができる。本発
明の一般式（ＩＶ）で表される化合物の反応性誘導体と
しては、混合酸無水物や酸ハロゲン化物、活性エステル
（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルな
ど）などの反応性を有するカルボン酸誘導体が挙げられ
る。

【００４２】本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の
うち、置換基Ｔ⁶が単原子の官能基から誘導される基、
例えば−Ｏ−基、−ＮＨＣＯ−基などの場合の化合物
は、一般式（ＶＩＩ）、

【００４３】

【化２１】

【００４４】（式中、置換基Ｒ¹は脱離基、水酸基又は
アミノ基を示し、その他の置換基は前記と同様のものを
示す。）で表される化合物と、前記式（Ｖ）若しくは
（ＶＩ）又は次式（ＶＩＩＩ）、Ｘ−Ｗ−ＣＯＯＨ（ＶＩＩＩ）（式中、置換基Ｘ及びＷは前記したものを示す。）で表
される化合物とを、通常のカップリング反応によりカッ
プリングさせることにより製造することができる。これ
らのカップリング反応は、通常のエステル化、アミド化
又はエーテル化などの方法により行うことができるが、
好ましくはペプチド化学で行われる方法があげられる。

【００４５】前記の一般式（ＩＶ）又は（ＶＩＩ）で表
される化合物は、種々の方法で製造することができる。
例えば、次の（１）〜（３）の方法を示すことができ
る。（１）下記式（ＩＸ）、

【００４６】

【化２２】

【００４７】（上記式中、Ｒ1^はハロゲン原子または保
護されたもしくは保護されていない水酸基、アミノ基も
しくはカルボキシル基を表し、Ｔ¹〜⁴、Ｆ¹、Ｆ²、ｎ、
ｐ、およびｑは前記と同一内容を表すが、Ｆ¹およびＦ²
の反応に関与しない官能基は保護されているのが好まし
い）で表される化合物と、下記式（Ｘ）、Ｒ²−（ＣＨ₂）_m−Ｒ¹ （Ｘ）（上記式中、Ｒ²はハロゲン原子、又は、保護されてい
てもよい水酸基、アミノ基若しくはカルボキシル基を表
し、Ｒ¹は前記と同一内容を表し、ｍは前記と同一内容
を表す。）で表される２官能性化合物、例えば、ジカル
ボン酸、ジアミン、アミノ酸など化合物の片方の官能基
を反応に関与しないようにペプチド化学などに使用され
る保護基で保護しておき、他の官能基を反応性の基に活
性化させた反応性の化合物と反応させることにより製造
することができる。例えば、アミド結合させる場合には
縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）の
存在下で行う縮合法、クロル炭酸イソブチル等の存在下
で行う混合酸無水物法、またはヒドロキシコハク酸イミ
ド等を用いる活性エステル法によって反応させることに
より得ることができる。また、エーテル結合させる場合
には、対応するハロゲン化合物とアルコキシドとの縮合
反応によって得ることができる。この場合、反応温度お
よび反応時間はこれらの方法に通常用いられている条件
を適用することができる。より具体的に示せば、上記式
（ＩＸ）の化合物の置換基Ｒ¹がアミノ基のものは、そ
のＢｏｃ（ベンジルオキシカルボニル基）保護基を定法
によりトリフルオロ酢酸で除去することにより得ること
ができ、これを別に調製したモノベンジル基で片方のカ
ルボキシル基を保護したアジピン酸の活性エステルとカ
ップリングさせることによりモノベンジル基で保護され
たカルボン酸誘導体を得ることができる。上記式（Ｉ
Ｘ）の化合物は、下記式（ＸＩ）、

【００４８】

【化２３】

【００４９】（上記式中、Ｒ¹、ｎ、ｐ、およびｑは前
記と同一内容を表す。）で表される化合物と、下記式
（ＸＩＩ）、Ｒ¹−Ｔ¹−Ｆ¹ （ＸＩＩ）（上記式中、Ｒ¹、Ｔ¹、およびＦ¹は前記と同一の内容
を表す。）で表される化合物とを、上記と同様に縮合反
応等によって反応させ、場合によっては脱保護すること
によって得ることができる。また、式（ＩＸ）において
Ｔ²が前記基（ＩＩＩ）で表される場合は、上記式（Ｘ
Ｉ）の化合物同士（これらは互いに同一であっても異な
っていてもよい）を同様に縮合反応等によって反応さ
せ、場合によっては脱保護し、次いで式（ＸＩＩ）で表
される化合物を反応させることによって得ることができ
る。

【００５０】より具体的には、Ｎ−Ｂｏｃ−グルタミル
−γ−グルタミン酸の３個のカルボキシル基の保護基の
ベンジル基を接触還元などにより除去し、Ｎ−ヒドロキ
シスクシンイミドエステルなどとして活性化し、これを
別に調製した前記式（ＸＩＩ）の置換基Ｒ１がアミノ基
である化合物と通常の方法で反応させることにより、前
記式（ＩＸ）で表される化合物のアミド誘導体を得るこ
とができる。また、式（ＸＩＩ）で表される化合物は、
市販の糖のアセチル誘導体、又は無保護の糖を定法によ
りアセチル化した糖のアセチル誘導体等の保護された糖
類や還元末端を定法により選択的に活性化した糖類の保
護体と、末端の官能基が耐酸性の保護基で保護されたス
ペーサー用のアルコール誘導体を、必要に応じて活性化
させて、通常の方法にしたがって、酸触媒（例えば、三
フッ化ホウ素ジエチルエーテラート、トリフルオロメタ
ンスルホン酸など）の存在下に、グリコシル化すること
により製造することができる。（２）下記式（ＸＩＩＩ）、

【００５１】

【化２４】

【００５２】（上記式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｔ⁵、ｍ、ｎ、
ｐ、およびｑは前記と同一内容を表す。）で表される化
合物と、前記式（ＸＩＩ）で表される化合物とを、上記
と同様に縮合反応等によって反応させ、場合によっては
脱保護することにより得ることができる。上記式（ＸＩ
ＩＩ）の化合物は、前記式（ＸＩ）の化合物と前記式
（Ｘ）の化合物とを上記と同様に縮合反応等によって反
応させ、場合によっては脱保護することにより得ること
ができる。また、式（Ｉ）においてＴ²が前記基（ＩＩ
Ｉ）で表される化合物は、上記式（Ｘ）の化合物と上記
式（ＸＩＩＩ）の化合物とを同様に縮合反応等によって
反応させ、場合によっては脱保護し、次いで式（ＸＩ
Ｉ）の化合物を反応させることによって得ることができ
る。（３）下記式（ＸＩＶ）

【００５３】

【化２５】

【００５４】（上記式中、Ｔ¹〜⁵、Ｒ²、ｍ、ｎ、ｐ、
ｑ、およびｒは前記と同一内容を表す。）で表される化
合物と、下記式（ＸＶ）の化合物：Ｄ−Ｆ^* （ＸＶ）（上記式中、Ｄはハロゲン原子、アシルオキシ基（例え
ばアセトキシ基）、またはＣＣｌ₃Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ−な
どの脱離基を表し、Ｆ^*は前記Ｆ¹またはＦ²を表す。）
で表される化合物とを、−２０℃〜室温の反応温度およ
び１０分〜２４時間の反応時間のもとでグリコシル化反
応を行い、場合によっては脱保護することにより得るこ
とができる。上記式（ＸＩＶ）の化合物は、上記式（Ｘ
ＩＩＩ）の化合物と下記式（ＸＶＩ）の化合物：Ｒ³−Ｔ¹−Ｒ² （ＸＶＩ）（上記式中、Ｒ²、Ｒ³およびＴ¹は前記と同一内容を表
す。）とを、同様に縮合反応等によって反応させ、場合
によっては脱保護することによって得ることができる。

【００５５】前記の一般式（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩ
ＩＩ）で表される化合物は、前記の一般式（Ｉ）におけ
る置換基Ｘがオリゴヌクレオチドである場合には、ヌク
レオチドとを、通常用いられるＤＮＡの合成方法、例え
ばβシアノエチルホスホルアミダイド法によって結合さ
せることによって得ることができる。β−シアノエチル
ホスホロアミダイド法は、まず、ヌクレオチドを固相に
固定し、次いでこのヌクレオチドに活性化試薬（テトラ
ゾール等）によって活性化されたアミダイトモノマー
（結合に関与しない水酸基等は保護されていることが好
ましい）をカップリングさせ、更に酸化剤（例えばヨウ
素水溶液）で酸化し、固相から切り出し、場合によって
は脱保護することによって行われる。固相に固定する天
然型のホスホジエステル型オリゴヌクレオチドは、この
反応を繰り返し行うことによって事前に得ることができ
る。

【００５６】また、ホスホロチオネート型オリゴヌクレ
オチドは、酸化反応に遊離の硫黄原子を発生しうる試薬
（例えばBeaucage試薬等）を用いることにより、合成す
ることができる。また、種々のリン酸エステル結合は、
リン酸部分の酸素原子を種々の官能基で置き換えたアミ
ダイトを用いることで形成できる。例えば、５′−ジメ
トキシトリチルデオキシヌクレオシド３′−（ジメチル
アミノ）ホスホロチオアミダイトを用い、硫黄原子で酸
化することによりホスホロジチオネート型オリゴヌクレ
オチドを得ることができる（W. K. D. Bill, et al. (1
989) J. Am. Chem. Soc. 111, 2321）。また、５′−ジ
メトキシトリチルデオキシヌクレオシド３′−メチル
ホスホネートとメシチレンスルホニル−３−ニトロトリ
アゾールを用いることによりメチルホスホネート型リン
酸エステル結合を形成させることができる（P. S. Mill
er, et al. (1983) Nucleic Acid Rec. 11, 6225）。ま
た、５′−ジメトキシトリチルデオキシヌクレオシド
３′−Ｏ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルア
ミダイトを用いることによりエチルホスホトリエステル
型リン酸エステル結合を形成させることができる（K.
A. Gallo, et al. (1986) Nucleic Acid Res. 14, 740
5）。

【００５７】合成終了後の化合物の精製は、分配クロマ
トグラフィー（例えば、オクタデシルシリカゲルカラ
ム）、イオン交換クロマトグラフィー（例えば、陰イオ
ン交換カラム）、アフィニティークロマトグラフィー
（例えば、ＲＣＡレクチンアフィニティーカラム）等に
よって行うことができる。

【００５８】本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の
置換基Ｘ−Ｗ−の部分を、１級又は２級のアミノ基など
の反応性の官能基を有する薬剤から当該官能基、例え
ば、アミノ基、を除いた基とすることもできる。この場
合には、薬剤の例えば、アミノ基を必要に応じて活性化
させておき、前記一般式（ＩＶ）で表される化合物と通
常のアミド化反応により、一般式（Ｉ）で表される化合
物を製造することができる。この場合に使用する薬剤と
しては、１級又は２級のアミノ基を有する薬剤であれば
よいが、組織細胞に特異的な作用を有する薬剤が好まし
い。

【００５９】さらに、本発明の化合物の製造法をより具
体的に説明するが、本発明の化合物がこれらの具体的な
化合物に限定されるものではない。まず、原料化合物３
は、次式で示される反応式により製造することができ
る。

【００６０】

【化２６】

【００６１】この反応式で表される糖誘導体の製造法を
以下にさらに具体的に説明する。上記製造法は、アセチ
ル基で保護したガラクトース誘導体１をアジドアルコー
ル２と反応させ化合物３を得るものである。アセチル基
で保護したガラクトース誘導体１の１ミリモルに対して
１．１〜３ミリモル程度のアジドアルコール２を、ルイ
ス酸（例ＢＦ₃ＯＥｔ₂）２〜１２ミリモル程度とモレキ
ュラーシーブスを用い、溶媒としてハロゲン化炭素類
（例塩化メチレン、クロロホルム）、エーテル類（例ベ
ンゼン、トルエン）、アセトニトリル、ピリジン、ジメ
チルホルムアミドそしてジメチルスルホキシドを用いる
ことができるが、この中でも望ましくは塩化メチレンを
用い、−７８℃〜８０℃程度、望ましくは０℃〜２５℃
程度で通常反応時間０．５〜２０時間程度、望ましくは
２〜１２時間程度反応させて化合物３を得ることができ
る。

【００６２】糖部分がガラクトサミンである原料化合物
３’は、前記の反応と同様な方法、即ち、次式で示され
る反応式により製造することができる。

【００６３】

【化２７】

【００６４】この反応式で表される糖誘導体の製造法を
以下にさらに具体的に説明する。市販のガラクトサミン
塩酸塩を文献公知あるいはそれに準ずる方法によりアセ
チル化し、このアセチル基で保護したＮ−アセチルガラ
クトサミン誘導体１ミリモルに対して２ミリモル〜１０
ミリモルのルイス酸（例トリメチルシリルトリフラー
ト、３塩化鉄など）を用い、溶媒としてハロゲン化炭素
類（例塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタ
ン）、エーテル類（例ベンゼン、トルエン）、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
を用いることができるが望ましくはジクロロエタンを用
い、−７８℃〜８０℃程度、望ましくは０℃〜６０℃程
度で通常反応時間１〜２４時間程度、望ましくは２〜６
時間程度反応させて中間体としてオキサゾリン誘導体を
得る。このオキサゾリン誘導体１ミリモルに対して１．
１ミリモル〜１０ミリモルのアルコールと酸触媒として
（例トリメチルシリルトリフラート、カンファースルホ
ン酸）を用い、溶媒としてハロゲン化炭素類（例塩化メ
チレン、クロロホルム、ジクロロエタン）、エーテル類
（例ベンゼン、トルエン）、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシドを用いることがで
きるが望ましくはジクロロエタンを用い、−７８℃〜８
０℃程度、望ましくは０℃〜６０℃程度で通常反応時間
１〜２４時間程度、望ましくは５〜１５時間程度反応さ
せて化合物３’を得ることができる。

【００６５】化合物７は、次式で示される反応式により
製造することができる。

【００６６】

【化２８】

【００６７】この反応式で表されるＢＯＣ誘導体の製造
法を以下にさらに具体的に説明する。この製造法は、ア
セチル基で保護したガラクトース誘導体４をＢＯＣ基で
保護したグルタミルグルタミン酸誘導体のＮ−ヒドロキ
シスクシンイミドエステルと反応させ化合物７を得るも
のである。化合物３の１ミリモルに対して触媒量〜２倍
量程度の触媒（リンドラー触媒、パラジウム炭素）と１
ミリモル〜１．５ミリモル程度の酸触媒（例パラトルエ
ンスルホン酸）を用い、溶媒としてアルコール類（例メ
タノール、エタノール）、酢酸エチル、テトラヒドロフ
ラン、ジメチルホルムアミドを用いることができるが、
この中でも望ましくはエタノールを用い、０℃〜５０℃
程度、望ましくは室温程度で通常反応時間０．５〜８時
間程度、望ましくは２〜４時間程度反応させて化合物４
を得る。一方、文献公知の方法で得られる化合物５に対
して触媒量〜０．１当量程度の触媒（例パラジウム炭
素）を用い、溶媒として酢酸エチル、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド、アルコール類（例メタノー
ル、エタノール）を用いることができるが、この中でも
望ましくは酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒
を用い、０℃〜５０℃程度、望ましくは室温程度で通常
反応時間１〜２４時間程度、望ましくは１２〜１８時間
程度反応させて化合物５の脱ベンジル体を得る。

【００６８】脱ベンジル体１ミリモルに対して１．１〜
１．５ミリモル程度のＮ−ヒドロキシスクシンイミド
（ＨＯＳｕ，ＨＯＢｔ）と１．１〜１．５ミリモル程度
のジシクロヘキシルカルボジイミドを用い、溶媒として
アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルホルムアミドを
用いることができるが、この中でも望ましくはアセトニ
トリルを用い、−２０℃〜２５℃程度、望ましくは０℃
〜５℃程度で通常反応時間１〜２４時間程度、望ましく
は５〜１６時間程度反応させて化合物６を得る。上記に
示した方法により得られる化合物６１ミリモルに対して
３．３〜４．５ミリモル程度の化合物４を用い、塩基と
してＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ヒュー
ニッヒ塩基を用いることができるが、この中で望ましく
はＮ−メチルモルホリンを用い、−２０℃〜６０℃程
度、望ましくは０℃〜２５℃程度で通常反応時間１〜２
４時間程度、望ましくは５〜１６時間程度反応させて化
合物７を得る。

【００６９】化合物１１は、次式で示される反応式によ
り化合物１０を得、これを前記した化合物７と反応させ
ることにより製造することができる。

【化２９】

【００７０】この反応式で表される化合物１０の製造法
を以下にさらに具体的に示す。この製造法は、アジピン
酸８から中間体化合物９を経由して化合物１０を得るも
のである。化合物８１ミリモルに対して１〜２ミリモル
のベンジルアルコールと１．１〜２．５ミリモルの塩基
（例ＮａＨ、トリエチルアミン、ピリジンなど）を用
い、溶媒としてジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、トルエン、ベンゼンなどを用いることができる
が、望ましくはジメチルホルムアミドを用い、−２０℃
〜８０℃程度、望ましくは０℃程度で通常反応時間０．
５〜２４時間程度、望ましくは２〜８時間程度反応させ
てモノベンジルエステル化合物９を得る。更に、化合物
９の１ミリモルに対して１．１〜１．５ミリモル程度の
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ，ＨＯＢｔ）
と１．１〜１．５ミリモル程度のジシクロヘキシルカル
ボジイミドを用い、溶媒としてアセトニトリル、酢酸エ
チル、ジメチルホルムアミドを用いることができるが、
この中でも望ましくはアセトニトリルを用い、−２０℃
〜２５℃程度、望ましくは０℃〜５℃程度で通常反応時
間１〜２４時間程度、望ましくは５〜１６時間程度反応
させて化合物１０を得る。得られた化合物１０を、次式
で示される反応式により化合物１１を製造することがで
きる。

【００７１】

【化３０】

【００７２】この反応式で表されるカルボン酸誘導体の
ベンジル保護体の製造法を以下にさらに具体的に示す。
この製造法は、アセチル基で保護したガラクトースの３
分岐型ＢＯＣ誘導体７から化合物１１を得るものであ
る。化合物７を公知あるいはそれに準ずる方法により、
脱ＢＯＣ化した後、これに上記に示した化合物１０を当
量用い、塩基としてＮ−メチルモルホリン、トリエチル
アミン、ヒューニッヒ塩基を用いることができるが、こ
の中で望ましくはＮ−メチルモルホリンを用い、−２０
℃〜６０℃程度、望ましくは０℃〜２５℃程度で通常反
応時間１〜２４時間程度、望ましくは５〜１６時間程度
反応させて化合物１１を得ることができる。化合物１２
は、次式で示される反応式により製造することができ
る。

【００７３】

【化３１】

【００７４】この反応式で表されるカルボン酸誘導体の
製造法を以下にさらに具体的に説明する。この製造法
は、アセチル基で保護したガラクトースの３分岐型モノ
ベンジル誘導体１１を選択的にベンジル基を脱保護して
化合物１２を得るものである。化合物１１に対して触媒
量〜０．１当量の触媒（例パラジウム炭素、二酸化白
金）を用い、溶媒として酢酸エチル、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド、アルコール類（例メタノー
ル、エタノール）を用いることができるが、この中でも
望ましくは酢酸エチルとエタノールの混合溶媒を用い、
０℃〜５０℃程度、望ましくは室温程度で通常反応時間
１〜２４時間程度、望ましくは１２〜１８時間程度反応
させて次式で表される化合物１２を得ることができる。

【００７５】

【化３２】

【００７６】この化合物１２のカルボン酸とカップリン
グさせる基質は、第一級アミンもしくは第２級アミンが
望ましく、文献公知もしくはそれに準ずる方法を用いる
ことにより容易に糖誘導体を導入した医薬品を製造する
ことができる。この方法は、例えば、第４版実験化学講
座２２有機合成酸、アミノ酸、ペプチド、第１３７頁
〜第２５８頁に開示されている方法を参照することがで
きる。

【００７７】本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物
は、その末端に単糖類若しくは多糖類又はそれらの誘導
体からなる糖残基を有する。従って、本発明の一般式
（Ｉ）で表される化合物を、特定の糖構造を認識する細
胞に特異的に移行させることができる。また、本発明の
一般式（Ｉ）で表される化合物は、オリゴヌクレオチド
若しくは薬剤又はその誘導体をその末端に有することが
できる。このオリゴヌクレオチドは、標的器官の細胞に
おいて特定遺伝子の発現を抑制することができるもの、
例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドであることが
できる。従って、本発明による化合物は、種々の疾患の
治療に用いることができる。特に、本発明の一般式
（Ｉ）で表される化合物は、糖レセプターの特性でもあ
るクラスター効果を考慮して化学合成した分岐型オリゴ
糖を用いることにより、生体内に存在するグルコースレ
セプター、ガラクトースレセプターそしてマンノースレ
セプターなどの糖誘導体を認識するレセプターを利用し
て、医薬品分子を標的部位にまで送達でき、さらに細胞
内に導入することができる。また、中性の医薬品に対し
てはポリヒドロキシル体としての糖誘導体が水溶液に対
する溶解性を高める効果をもたらし、その結果医薬品の
有効性を高めるなどの数多くの利点を賦与することがで
きる。

【００７８】本発明による化合物は、例えば、ウイルス
に感染した肝細胞に抗ウイルス剤として有用なアンチセ
ンスオリゴヌクレオチドを送達し、抗ウイルス作用を増
強することができる。また、本発明による化合物は、例
えば、ガン化した肝細胞に抗悪性腫瘍剤として有用なア
ンチセンスオリゴヌクレオチドを送達し、抗ガン作用を
増強することができる。

【００７９】本発明の他の面によれば、本発明による化
合物を製薬学的に許容される担体とともに含んでなる医
薬組成物が提供される。ここで、上記医薬組成物は、悪
性腫瘍治療剤（例えば、ガン治療剤）、抗ウイルス剤、
抗リウマチ剤（例えば、腫瘍壊死因子の産生抑制剤）、
抗炎症剤、抗アレルギー剤や免疫抑制剤（例えば、免疫
担当細胞の炎症部位への遊走阻害剤）、循環機能改善剤
（例えば、冠血管の再閉塞に関わる血管平滑細胞の増殖
阻害剤）、内分泌機能改善薬（例えば、異常分泌される
ホルモンの分泌阻害薬）、またはある特定のタンパク質
の異常発現あるいは機能異常によって生じ、そのタンパ
ク質の発現を抑制することにより症状の改善が認められ
る疾患に対する治療薬（例えば、細胞の受容体タンパク
質の異常発現の抑制）として用いることができる。医薬
組成物が悪性腫瘍治療剤である場合、一般式（Ｉ）中の
Ｚはガン遺伝子の発現を抑制するアンチセンスオリゴヌ
クレオチドであることができる。医薬組成物が抗ウイル
ス剤である場合、Ｚは抗ウイルス作用を示すアンチセン
スオリゴヌクレオチドであることができる。

【００８０】本発明による医薬組成物は、経口または非
経口（例えば、静注、筋注、皮下投与、直腸投与、経皮
投与、経鼻投与等）のいずれかの投与経路で、ヒトまた
はヒト以外の動物に投与することができる。本発明によ
る医薬組成物は、例えばその用途に応じて、錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、トローチ錠など
の経口剤、静注および筋注などの注射剤、直腸投与剤、
油脂性坐剤、水溶性坐剤などのいずれかの製剤形態に調
製することができる。これらの各種製剤は、通常用いら
れている賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、
表面活性剤、潤滑剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補
助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤などを
用いて常法により製造することができる。使用可能な無
毒性の上記添加剤としては、例えば乳糖、果糖、ブドウ
糖、でん粉、ゼラチン、炭酸マグネシウム、合成ケイ酸
マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはそ
の塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、シロッ
プ、ワセリン、グリセリン、エタノール、プロピレング
リコール、クエン酸、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、
リン酸ナトリウムなどが挙げられる。また、必要により
本発明による化合物以外の有効成分を含んでいても良
い。

【００８１】投与量は、用法、患者の年齢、性別、症状
の程度などを考慮して適宜決定されてよく、通常成人１
日あたり約０．０５〜２５０ｍｇ、好ましくは約０．５
〜５０ｍｇ程度とすることができ、これを１日１回また
は数回に分けて投与することができる。本明細書におい
て「治療」とは、確定した疾患の治療のみならず予防を
含む意味で用いられるものとする。本発明の他の面によ
れば、本発明による化合物をヒトを含む動物（例えば、
ホ乳類）に投与することを含んでなる、悪性腫瘍、ウイ
ルス感染症、炎症性疾患、アレルギー性疾患、免疫性疾
患、循環器系疾患、および内分泌系疾患からなる群から
選択される疾患の治療法が提供される。本発明の他の面
によれば、本発明による化合物の悪性腫瘍治療剤、抗ウ
イルス剤、抗リウマチ剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、
免疫抑制剤、循環機能改善剤および内分泌機能改善剤か
らなる群から選択される薬剤の製造のための使用が提供
される。

【００８２】

【実施例】本発明を以下の実施例などによって詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
以下次の略号用いる。Ｂｏｃ：ベンジルオキシカルボニ
ル基、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：ジメチル
ホルムアミド、、ＥＤＣ：１（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド、ＤＭＡＰ：４−ジ
メチルアミノピリジン、ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィ
ー、ＤＭＴ基：ジメチルトリチル基、ＴＥＡＡ：トリエ
チルアンモニウムアセテート、ＯＤＳカラム：オクタデ
シルシリカゲルカラム。

【００８３】合成例１アジピン酸無水物の合成アジピン酸２５ｇ（０．１７ｍｏｌ）を塩化メチレン１
２５ｍｌに溶解し、さらにジシクロヘキシルカルボジイ
ミド３５．３ｇ（０．１７ｍｏｌ）の塩化メチレン１２
５ｍｌ溶液を加えて２時間、室温で攪拌した。白色析出
物をセライトで濾去し、ろ液を減圧下濃縮することによ
り標題化合物（２５．９ｇ，ｑ．ｙ．）を得た。この化
合物は更に精製することなく次の反応に用いた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚｉｎＣＤＣｌ₃）δ^TMS
＝２．５０（ｍ，４Ｈ）、１．９３（ｍ，４Ｈ）。

【００８４】合成例２５−ベンジルオキシカルボニル
−ペンタン酸の合成合成例１の化合物２５．９ｇ（０．１７ｍｏｌ）にベン
ジルアルコール２８ｍｌ（０．２７ｍｏｌ）を加えて、
９０℃（オイルバス）で激しく５時間攪拌した。その
後、過剰のベンジルアルコールを減圧下溜去した。残査
をジエチルエーテル５００ｍｌで希釈し、５％炭酸水素
ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ×２）で抽出した。水層
を２Ｎ−塩酸水溶液で酸性にし、塩化メチレン（２５０
ｍｌ×２）で抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下溜去することによ
り標題化合物（１１．１ｇ，２８％）を得た。この化合
物は更に精製することなく次の反応に用いた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚｉｎＣＤＣｌ₃）δ^TMS
＝７．３７−７．３４（ｍ，５Ｈ）、５．１２（ｓ，２
Ｈ）、２．４１−２．３６（ｍ，４Ｈ）、１．７３−
１．６６（ｍ，４Ｈ）。

【００８５】合成例３５−ベンジルオキシカルボニル
−ペンタン酸のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
の合成

【００８６】

【化３３】

【００８７】合成例２の化合物１．０ｇ（４．２３ｍｍ
ｏｌ）を酢酸エチル１２．５ｍｌに溶解し、Ｎ−ヒドロ
キシスクシンイミド０．４９ｇ（４．２３ｍｍｏｌ）と
ジシクロヘキシルカルボジイミド０．８７ｇ（４．２３
ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。析出物をセ
ライト濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残査を
シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル２：１〜１：１）による精製により標
題化合物（７４０ｍｇ，５３％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚｉｎＣＤＣｌ₃）δ^TMS
＝７．３７−７．３４（ｍ，５Ｈ）、５．１２（ｓ，２
Ｈ）、２．８９（ｂｒｓ，４Ｈ）、２．６３（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．４１（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．７９−１．７７（ｍ，４
Ｈ）。

【００８８】合成例４Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
γ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−グルタミン酸−α′，α，γ
−トリ２−（２′，３′，４′，６′−テトラ−Ｏ−ア
セチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−１）エトキシエ
トキシエチルアミドの合成。

【００８９】

【化３４】

【００９０】Ｂｏｃ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−グルタミン
酸−α′，α，γ−トリベンジルエステル２．３２３ｇ
（３．５９ｍｍｏｌ）を酢酸エチルとテトラヒドロフラ
ンの混合溶媒（１：１．４５ｍｌ）に溶解し、１０％パ
ラジウム−炭素０．２ｇを加えて１４時間常圧水素気流
下攪拌した。触媒を濾去、溶媒を減圧下留去し、Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニル−γ−Ｌ−グルタミル−γ−Ｌ−
グルタミル酸を無色非晶質として得た。次いでこの粗生
成物を乾燥アセトニトリル５０ｍｌに溶解し、氷冷下攪
拌した。ここに、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド１．４
９ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド２．４４ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）を加え、その温
度で、３２時間攪拌した。この溶液を溶液１とした。１
−Ｏ−[２−｛２−（２−アジドエトキシ）エトキシ｝
エトキシ]−２′，３′，４′，６′−テトラ−アセチ
ル−ガラクトース５．６１ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）をエ
タノール８５ｍｌに溶解し、リンドラー触媒６．０ｇと
パラトルエンスルホン酸・一水和物２．７４ｇ（１４．
４ｍｍｏｌ）を加え、中圧水素気流下室温で２時間攪拌
した。その後、リンドラー触媒３．０ｇを加え、更に２
時間攪拌した。触媒を濾去、溶媒を減圧下留去して１−
Ｏ−[２−｛２−（２−アミノエトキシ）エトキシ｝エ
トキシ]−２′，３′，４′，６′−テトラ−アセチル
−ガラクトースパラトエンスルホナートを白色非晶質
として得た。これを乾燥アセトニトリル１０ｍｌに溶解
し、氷冷下攪拌した。これを溶液２とした。この溶液に
Ｎ−メチルモルホリン１．５９ｍｌを加え、５分間攪拌
した。これに先に調製した溶液１を加え、更に、１８時
間氷冷下攪拌した。析出したＤＣウレアを濾去、溶媒を
減圧下留去した。残留物を酢酸エチル２００ｍｌで希釈
し、１：１飽和食塩水−水１００ｍｌで洗浄、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥、減圧下濃縮した。得られた残査
をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（塩化
メチレン：メタノール５０：１）により精製を行い標
題化合物（４．９１ｇ，７８％）を無色透明無定型物質
として得た。

【００９１】 [α]_D ¹⁹＝−１１．１４（ｃ１．０３，ＣＨＣｌ₃）¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚｉｎＣＤＣｌ₃）δ^TMS
＝７．７０−７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，２
Ｈ）、６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．４７（ｂｒ
ｄ，１Ｈ）、５．３９（ｂｒｄ，３Ｈ）、５．２２−
５．１６（ｍ，３Ｈ）、５．０６−２．０１（ｍ，４
Ｈ）、４．５８−４．５５（ｍ，３Ｈ）、
４．４０−４．３３（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｄｄ，３
Ｈ）、４．１５−４．１０（ｍ，３Ｈ）、３．９８−
３．９４（ｍ，６Ｈ）、３．７６−３．３２（ｍ，３３
Ｈ）、２．４０−２．２５（ｍ，４Ｈ）、
２．１６（ｓ，９Ｈ）、２．０６−２．０５（ｍ，１８
Ｈ）、１．９９（ｓ，９Ｈ）、２．２０−１．９４
（ｍ，４Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ（positive）：[Ｍ＋Ｈ]＋；ｍ／ｚ１７６
１，[Ｍ＋Ｎａ]＋；ｍ／ｚ１７８３，[Ｍ＋Ｋ]＋；ｍ／
ｚ１７９９ＦＡＢ−ＭＳ（negative）：[Ｍ−Ｈ]−；ｍ／ｚ１７５
９

【００９２】実施例１Ｎ−（５−ベンジルオキシカル
ボニル−１−ペンタノイル）−Ｌ−グルタミル−Ｌ−グ
ルタミン酸−α′，α，γ−トリ−｛２−（２′，
３′，４′，６′−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガ
ラクトピラノシル−１）エトキシ｝エトキシエチルアミ
ドの合成

【００９３】

【化３５】

【００９４】合成例４の化合物１．７７ｇ（１．０１ｍ
ｍｏｌ）に、氷冷下トリフルオロ酢酸６．０ｍｌを加え
そのまま２時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下留
去し、減圧下室温で乾燥させた。これを塩化メチレン１
００ｍｌに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０
ｍｌで洗浄、無水硫酸マグネシウム上で乾燥、減圧下濃
縮した。得られた残査を乾燥アセトニトリル６．０ｍｌ
に溶解し、氷冷下攪拌した。これにＮ−メチルモルホリ
ン０．２２ｍｌ（１．９８ｍｍｏｌ）と合成例３の化合
物０．３３ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル６
ｍｌ溶液を加え、２４時間攪拌した。その後、溶媒を減
圧下溜去した。得られた残査をシリカゲルを用いるカラ
ムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール５
０：１）により精製を行い標題化合物（１．１４ｇ，６
１％）を無色無定型物質として得た。 [α]_D ²¹＝−１２．００（ｃ１．０４，ＣＨＣｌ₃）¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚｉｎＣＤＣｌ₃）δ^TMS
＝７．８３（ｂｒｔ，１Ｈ）、７．３７−７．３０
（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｂｒｄ，１Ｈ）、７．１３
（ｂｒｔ，１Ｈ）、７．０８（ｂｒｔ，１Ｈ）、
６．６１（ｂｒｄ，１Ｈ）、５．３９（ｂｒｄ，３
Ｈ）、５．２２−５．１７（ｍ，３Ｈ）、５．１１
（ｓ，２Ｈ）、５．０７−５．０２（ｍ，３Ｈ）、４．
５７−４．５５（ｍ，３Ｈ）、４．４６−４．３４
（ｍ，１Ｈ）、４．２０−４．１０（ｍ，７Ｈ）、３．
９８−３．９２（ｍ，６Ｈ）、３．７６−３．３２
（ｍ，３３Ｈ）２．４０−２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．
３４−２．３０（ｍ，４Ｈ）、２．２４−２．２０
（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，９Ｈ）、２．０６−２．
０５（ｍ，１８Ｈ）、２．０２−１．９６（ｍ，４
Ｈ）、１．９９（ｓ，９Ｈ）、１．６７−１．６５
（ｍ，４Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ（positive）：[Ｍ＋Ｈ]＋；ｍ／ｚ１８７
８，[Ｍ＋Ｎａ]＋；ｍ／ｚ１９００

【００９５】実施例２Ｎ−（５−ヒドロキシカルボニ
ル−１−ペンタノイル）−Ｌ−グルタミル−Ｌ−グルタ
ミン酸−α′，α，γ−トリ−｛２−（２′，３′，
４′，６′−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクト
ピラノシル−１）エトキシ｝エトキシエチルアミドの合
成

【００９６】

【化３６】

【００９７】実施例１の化合物０．５ｇ（０．２７ｍｍ
ｏｌ）を酢酸エチルとエタノールの混合溶媒（１：１，
１５ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素５０ｍｇ
を加えて２２時間常圧水素気流下攪拌した。触媒を濾去
し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残査をシリカゲル
を用いるカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メ
タノール５０：１）により精製を行い標題化合物（３
５０ｍｇ，７４％）を無色油状物質として得た。 [α]_D ²²＝−１０．５７（ｃ１．０７，ＣＨＣｌ₃）¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚｉｎＣＤＣｌ₃）δ^TMS
＝７．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．５２（ｂｒｄ，１
Ｈ）、７．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２１（ｂｒ
ｔ，１Ｈ）、７．１１（ｂｒｔ，１Ｈ）、６．９４
（ｂｒｄ，１Ｈ）、５．３９（ｂｒｄ，３Ｈ）、
５．２２−５．１８（ｍ，３Ｈ）、５．０７−５．０２
（ｍ，３Ｈ）、４．５９−４．５５（ｍ，３Ｈ）、４．
４７−４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．２１−４．１１
（ｍ，７Ｈ）、４．００−３．９３（ｍ，６Ｈ）、３．
７６−３．３８（ｍ，３３Ｈ）、２．３８−２．２２
（ｍ，８Ｈ）、２．１６（ｓ，９Ｈ）、２．０７−２．
０５（ｍ，１８Ｈ）、２．００−１．８９（ｍ，４
Ｈ）、１．９９（ｓ，９Ｈ）、１．７０−１．６５
（ｍ，４Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ（positive）：[Ｍ＋Ｈ]＋；ｍ／ｚ１７８
８，[Ｍ＋Ｎａ]＋；ｍ／ｚ１８１０

【００９８】実施例３Ｎ−（５−ヒドロキシカルボニ
ル−１−ペンタノイル）−Ｌ−グルタミル−Ｌ−グルタ
ミン酸−α′，α，γ−トリ｛２−（２′，３′，
４′，６′−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクト
ピラノシル−１）エトキシ｝エトキシエチルアミドのＮ
−ヒドロキシスクシンイミドエステルの合成

【００９９】

【化３７】

【０１００】実施例２の化合物３５０ｍｇ（０．２ｍｍ
ｏｌ）を乾燥アセトニトリルに溶解し、氷冷下Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミド２３ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）とジ
シクロヘキシルカルボジイミド４０ｍｇ（０．２ｍｍｏ
ｌ）を加え２．５時間攪拌した。その後、反応混合物を
減圧下濃縮した。得られた残査をシリカゲルを用いるカ
ラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール
５０：１）により精製を行い標題化合物（３３２ｍｇ，
９０％）を無色油状物質として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚｉｎＣＤＣｌ₃）δ^TMS
＝７．７０（ｂｒｔ，１Ｈ）、７．２０（ｂｒｄ，
１Ｈ）、７．１０（ｂｒｓ，２Ｈ）、６．６８（ｂｒ
ｄ，１Ｈ）、５．３９（ｂｒｄ，３Ｈ）、５．２２
−５．１３（ｍ，３Ｈ）、５．０７−５．０２（ｍ，３
Ｈ）、４．５８−４．５５（ｍ，３Ｈ）、４．４７−
４．３６（ｍ，２Ｈ）、４．２０−４．１０（ｍ，６
Ｈ）、３．９９−３．９３（ｍ，６Ｈ）、３．７５−
３．３５（ｍ，３３Ｈ）、２．８６（ｂｒｓ，４
Ｈ）、２．６４（ｂｒｔ，２Ｈ）、２．４３−２．２
７（ｍ，６Ｈ）、２．１６（ｓ，９Ｈ）、２．０６−
２．０５（ｍ，１８Ｈ）、２．０２−１．８９（ｍ，４
Ｈ）、１．９９（ｓ，９Ｈ）、１．７８−１．６４
（ｍ，４Ｈ）。

【０１０１】合成例５Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
γ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−グルタミン酸−α′，α，γ
−トリ｛２−（２′，３′，４′，６′−テトラ−Ｏ−
アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル−１）エトキシ｝
エトキシエチルアミドの合成

【０１０２】

【化３８】

【０１０３】Ｂｏｃ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−グルタミン
酸−α′，α，γ−トリベンジルエステル０．５ｇ
（０．７７ｍｍｏｌ）を酢酸エチルとテトラヒドロフラ
ンの混合溶媒（１：１，１０ｍｌ）に溶解し、１０％パ
ラジウム−炭素０．０５ｇを加えて１７時間常圧水素気
流下攪拌した。触媒を濾去、溶媒を減圧下留去し、Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル−γ−Ｌ−グルタミル−γ−Ｌ
−グルタミン酸を無色非晶質として得た。次いでこの粗
生成物を乾燥アセトニトリル１２．５ｍｌに溶解し、氷
冷下攪拌した。ここに、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
０．３２ｇ（２．７ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド０．５３ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を加え、その
温度で、２７時間攪拌した。この溶液を溶液１とした。
１−Ｏ−[２−｛２−（２−アジドエトキシ）エトキ
シ｝エトキシ]−２′，３′，４′，６′−テトラアセ
チル−グルコース５．１４ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）をエ
タノール８０ｍｌに溶解し、リンドラー触媒６．０ｇと
パラトルエンスルホン酸・一水和物２．５ｇ（２．４ｍ
ｍｏｌ）を加え、中圧水素気流下室温で２時間攪拌し
た。その後、リンドラー触媒３．０ｇを加え、更に２時
間攪拌した。触媒を濾去、溶媒を減圧下留去して１−Ｏ
−[２−｛２−（２−アミノエトキシ）エトキシ｝エト
キシ]−２′，３′，４′，６′−テトラアセチル−グ
ルコースパラトエンスルホナートを白色非晶質として得
た。これを乾燥アセトニトリル１０ｍｌに溶解し、氷冷
下攪拌した。これを溶液２とした。この溶液２にＮ−メ
チルモルホリン１．４５ｍｌを加え、５分間攪拌した。
これに先に調製した溶液１を加え、更に、１８時間氷冷
下攪拌した。析出したＤＣウレアを濾去、溶媒を減圧下
留去した。残留物を酢酸エチル２００ｍｌで希釈し、
１：１飽和食塩水−水１００ｍｌで洗浄、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥、減圧下濃縮した。得られた残査をシ
リカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（塩化メチ
レン：メタノール５０：１）により精製を行い標題化
合物（１．２６ｇ，９３％）を無色透明無定型物質とし
て得た。

【０１０４】 [α]_D ¹⁹＝−１３．３１（ｃ１．０４，ＣＨＣｌ₃）¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚｉｎＣＤＣｌ₃）δ^TMS
＝７．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．３０（ｂｒｓ，
１Ｈ）、７．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．９７（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）、５．４６（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．２１
（ｂｒｔ，３Ｈ）、５．０９（ｂｒｔ，３Ｈ）、
５．００（ｂｒｔ，３Ｈ）、４．６１−４．５９
（ｍ，３Ｈ）、４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｄ
ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．８，１２．０Ｈｚ）、４．１５（ｄ
ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ）、４．１１
（ｍ，１Ｈ）、３．９７−３．９４（ｍ，３Ｈ）、３．
７４−３．２５（ｍ，３６Ｈ）、２．４０−２．２０
（ｍ，４Ｈ）２．０９（ｓ，９Ｈ）、２．０６（ｓ，３
Ｈ）、２．０５（ｓ，６Ｈ）、２．０３（ｓ，９Ｈ）、
２．０１（ｓ，９Ｈ）、２．１６−１．９２（ｍ，４
Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ（positive）：[Ｍ＋Ｈ]＋；ｍ／ｚ１７６
１，[Ｍ＋Ｎａ]＋；ｍ／ｚ１７８３，[Ｍ＋Ｋ]＋；ｍ／
ｚ１７９９ＦＡＢ−ＭＳ（negative）：[Ｍ−Ｈ]−；ｍ／ｚ１７５
９

【０１０５】実施例４Ｎ−（５−ベンジルオキシカル
ボニル−１−ペンタノイル）−Ｌ−グルタミル−Ｌ−グ
ルタミン酸−α′，α，γ−トリ｛２−（２′，３′，
４′，６′−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピ
ラノシル−１）エトキシ｝エトキシエチルアミドの合成

【０１０６】

【化３９】

【０１０７】合成例５の化合物１．２６ｇ（０．７２ｍ
ｍｏｌ）に、氷冷下トリフルオロ酢酸６．０ｍｌを加え
そのまま２時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下留
去し、減圧下室温で乾燥させた。これを塩化メチレン１
００ｍｌに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０
ｍｌで洗浄、無水硫酸マグネシウム上で乾燥、減圧下濃
縮した。得られた残査を乾燥アセトニトリル６．０ｍｌ
に溶解し、氷冷下攪拌した。これにＮ−メチルモルホリ
ン０．１４ｍｌ（１．２９ｍｍｏｌ）と合成例３の化合
物０．２２ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル
６．０ｍｌ溶液を加え、１４時間攪拌した。その後、溶
媒を減圧下溜去した。得られた残査をシリカゲルを用い
るカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノー
ル５０：１）により精製を行い標題化合物（６３０ｍ
ｇ，５２％）を無色無定型物質として得た。

【０１０８】 [α]_D ²⁷＝−１４．８４（ｃ１．０５，ＣＨＣｌ₃）¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚｉｎＣＤＣｌ₃）δ^TMS
＝７．８６（ｂｒｔ，１Ｈ）、７．３７−７．３３
（ｍ，５Ｈ）、７．２５（ｂｒｄ，１Ｈ）、７．１６
（ｂｒｔ，１Ｈ）、７．０９（ｂｒｔ，１Ｈ）、
６．５９（ｂｒｄ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、
５．２５−５．１９（ｍ，３Ｈ）、５．１２−５．０７
（ｍ，３Ｈ）、５．０２−４．９７（ｍ，３Ｈ）、４．
６２−４．５９（ｍ，３Ｈ）、４．４５−４．３８
（ｍ，２Ｈ）、４．２７（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．４，１
２．０Ｈｚ）、４．１５（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝０．５，１
２．０Ｈｚ）、３．９８−３．９３（ｍ，３Ｈ）、３．
７４−３．３５（ｍ，３６Ｈ）、２．４４−２．３６
（ｍ，２）、２．３３−２．２８（ｍ，４Ｈ）、２．２
４−２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，９Ｈ）、
２．０６（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，６Ｈ）、２．０
３（ｓ，９Ｈ）、２．０１（ｓ，９Ｈ）、２．１６−
１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．６８−１．６６（ｍ，４
Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ（positive）：[Ｍ＋Ｈ]＋；ｍ／ｚ１８７
９，[Ｍ＋Ｎａ]＋；ｍ／ｚ１９０１ＦＡＢ−ＭＳ（negative）：[Ｍ−Ｈ]−；ｍ／ｚ１８７
６．９

【０１０９】実施例５Ｎ−（５−ヒドロキシカルボニ
ル−１−ペンタノイル）−Ｌ−グルタミル−Ｌ−グルタ
ミン酸−α′，α，γ−トリ｛２−（２′，３′，
４′，６′−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピ
ラノシル−１）エトキシ｝エトキシエチルアミドの合成

【０１１０】

【化４０】

【０１１１】実施例４の化合物０．４３ｇ（０．２３ｍ
ｍｏｌ）を酢酸エチルとエタノールの混合溶媒（１：
１，１２ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素４３
ｍｇを加えて２７時間常圧水素気流下攪拌した。触媒を
濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残査をシリカ
ゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（塩化メチレ
ン：メタノール５０：１）により精製を行い標題化合
物（１９５ｍｇ，４８％）を無色無定型物質として得
た。 [α]_D ²⁷＝−１１．６７（ｃ１．０１，ＣＨＣｌ₃）¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚｉｎＣＤＣｌ₃）δ^TMS
＝７．５１（ｂｒｄ，１Ｈ）、７．３２（ｂｒｔ，
２Ｈ）、７．０８（ｂｒｔ，１Ｈ）、６．９７（ｂｒ
ｄ，１Ｈ）、５．２５−５．１９（ｍ，３Ｈ）、５．
１２−５．０７（ｍ，３Ｈ）、５．０２−４．９７
（ｍ，３Ｈ）、４．６３−４．５９（ｍ，３Ｈ）、４．
４８−４．４１（ｍ，２Ｈ）、４．２７（ｄｄ，３Ｈ，
Ｊ＝４．８，１２．４Ｈｚ）、４．１５（ｄｄ，３Ｈ，
Ｊ＝１．６，１２．４Ｈｚ）、３．９８−３．９４
（ｍ，３Ｈ）、３．７６−３．３５（ｍ，３６Ｈ）、
２．３９−２．３３（ｍ，６Ｈ）、２．３１−２．２５
（ｍ，２Ｈ）２．０９（ｓ，９Ｈ）、２．０６−２．０
５（ｍ，９Ｈ）、２．０３（ｓ，９Ｈ）、２．０１
（ｓ，９Ｈ）、２．１６−１．８４（ｍ，４Ｈ）、１．
７４−１．６９（ｍ，４Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ（positive）：[Ｍ＋Ｈ]＋；ｍ／ｚ１７８
９，[Ｍ＋Ｎａ]＋；ｍ／ｚ１８１１，[Ｍ＋２Ｎａ]＋；
ｍ／ｚ１８３３

【０１１２】実施例６Ｎ−（５−ヒドロキシカルボニ
ル−１−ペンタノイル）−Ｌ−グルタミル−Ｌ−グルタ
ミン酸−α′，α，γ−トリ｛２−（２′，３′，
４′，６′−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピ
ラノシル−１）エトキシ｝エトキシエチルアミドのＮ−
ヒドロキシスクシンイミドエステルの合成実施例５の化合物４５ｍｇ（２５μｍｏｌ）を乾燥アセ
トニトリルに溶解し、氷冷下Ｎ−ヒドロキシスクシンイ
ミド３ｍｇ（２５μｍｏｌ）とジシクロヘキシルカルボ
ジイミド５ｍｇ（２５μｍｏｌ）を加えＸ時間攪拌し
た。その後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残
査をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（塩
化メチレン：メタノール２０：１〜１０：１）により
精製を行い標題化合物（３６ｍｇ，７６％）を無色無定
型物質として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚｉｎＣＤＣｌ₃）δ^TMS
＝７．７２（ｂｒｔ，１Ｈ）、７．１８（ｂｒｄ，
２Ｈ）、７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．６４（ｂｒｄ，
１Ｈ）、５．２４−５．１９（ｍ，３Ｈ）、５．１１−
５．０７（ｍ，３Ｈ）、５．０１−４．９７（ｍ，３
Ｈ）、４．６１−４．５９（ｂｒｄ，３Ｈ）、４．４
７−４．３７（ｍ，２Ｈ）、４．２６（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ
＝４．８，１２．４Ｈｚ）、４．１４（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ
＝２．４，１２．４Ｈｚ）、３．９９−３．９３（ｍ，
３Ｈ）、３．７４−３．３４（ｍ，３６Ｈ）、２．８６
（ｂｒｓ，４Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．４２
−２．２５（ｍ，６Ｈ）、２．１７−１．８９（ｍ，４
Ｈ）、２．０９（ｓ，９Ｈ）、２．０５（ｍ，９Ｈ）、
２．０３（ｓ，９Ｈ）、２．０１（ｓ，９Ｈ）、１．７
９−１．７８（ｍ，４Ｈ）。

【０１１３】合成例６アンチセンス核酸（化合物Ａ）の合成。定法であるホスホロアミダイト（phosphoramidite）法
により５′−ＡＧＧ−ＡＡＧ−ＴＧＣ−ＣＧＴ−ＴＴＡ
−ＴＡＡ−ＡＧ−３′の塩基配列を有する２０メル（ｍ
ｅｒ）のオリゴデオキシヌクレオチドホスホロチオエ
ート類縁体（oligodeoxynucleotide phosphorothioate
analogue）を自動ＤＮＡ合成機（Milligene製）を用い
て固相合成した。ホスホロチオエート（phosphorothioa
te）化にはビューケイジ（Beaucage）試薬（Glen Resea
rch製）を用いた。合成用カラムは１５μｍｏｌ合成用
のカラムを用いた。以上の反応は総て試薬及び機器に添
付されている取り扱い説明書に従って行った。カラムか
ら支持体を取り出して風乾した後、２８％アンモニア水
７ｍｌに懸濁し、２４時間室温で放置した。ガラスフィ
ルター付ロートで濾過して支持体を取り除き、濾液を回
収した。この濾液に等容量のイオン交換水を添加した
後、１Ｍ酢酸トリエチルアンモニウム（triethylammon
ium-acetate）（ｐＨ７．０）で平衡化したオリゴ−パ
ックＳＰ（Oligo-Pak SP）（Millipore製アンチセン
ス核酸精製用カラム）を通過させた。通過液を再びカラ
ムに通した後、カラムに３％アンモニア水を通過させ
た。次いでイオン交換水を通過させた後、２％トリフル
オロ酢酸（trifluoroacetic acid）を通し、２分間放置
した。直ちにカラムをイオン交換水を通過させた。カラ
ムに３０％アセトニトリル（acetonitrile）を通過さ
せ、通過液を回収した。通過液の溶媒を遠心エバポレー
ターを用いて除去し、白色固体３４．５ｍｇを得た。マ
ススペクトル分析結果：ｍ．ｗ．６５１１．１±１．
５。

【０１１４】実施例７ガラクトース誘導体−アンチセンス核酸（化合物Ｂ）の
合成。

【０１１５】

【化４１】

【０１１６】定法であるホスホロアミダイト（phosphor
amidite）法により５′−ＡＧＧ−ＡＡＧ−ＴＧＣ−Ｃ
ＧＴ−ＴＴＡ−ＴＡＡ−ＡＧ−３′の塩基配列を有する
２０メル（ｍｅｒ）のオリゴデオキシヌクレオチドホ
スホロチオエート類縁体（oligodeoxynucleotide phosp
horothioate analogue）を自動ＤＮＡ合成機（Milligen
e製）を用いて固相合成した。ホスホロチオエート（pho
sphorothioate）化にはビューケイジ（Beaucage）試薬
（Glen Research製）を用いた。合成用カラムは１５μ
ｍｏｌ合成用のカラムを用いた。固相合成した類縁体
（analgue）の５′末端に、５′−修飾用物（Aminomodi
fier）（Glen Research製）を用いて６−アミノヘキサ
ニル（６−aminohexanyl）基を付加した。以上の反応は
総て試薬及び機器に添付されている取り扱い説明書に従
って行った。反応の終了した合成カラムに１％（ｖ／
ｖ）トリエチルアミン（Triethylamine）／ＤＭＦ１０
ｍｌを通し、さらにＤＭＦ２０ｍｌを通した。合成カラ
ムから支持体を取り出して無水ＤＭＦ３ｍｌに懸濁し、
これにガラクトース誘導体の活性エステル（実施例３）
３００ｍｇを溶解したＤＭＦ２ｍｌおよびトリエチルア
ミン（Triethylamine）５０μｌを添加した後、室温で
２４時間、緩やかに振とうした。支持体をアセトニトリ
ル１０ｍｌで３回洗浄して風乾した後、２８％アンモニ
ア水７ｍｌに懸濁し、２４時間室温で放置した。ガラス
フィルター付ロートで濾過して支持体を取り除き、濾液
を遠心エバポレーターを用いて乾固させた。得られた白
色固体にイオン交換水２ｍｌを加えて良く攪拌した後、
不溶性物質を遠心分離により除いた。上清０．２ｍｌに
等容量のホルムアミド（fomamide）と０．０５％キシ
レンシアノールＦＦ（Xylene cyanol FF）１０μｌおよ
び０．０５％ブロモフェノールブルー（Bromophenol Bl
ue）１０μｌを添加し、６０℃で２分間加温した。氷水
で急冷した後、５Ｍ尿素（Urea）を含むポリアクリル
アミド（polyacrylamide）ゲル（１５ｃｍ×１５ｃｍ×
２ｍｍ）を用い、２００Ｖで電気泳動した。

【０１１７】ブロモフェノールブルー（Bromophenol Bl
ue）がゲルの先端まで移動した時点で電気泳動を終了し
た。蛍光物質を含むＴＬＣプレート上にゲルを乗せてＵ
Ｖ灯点灯下で観察しながら、蛍光発光せずに暗く抜ける
部分をゲルから切り出した。これを電気泳動用の電極液
とともに透析チューブ（分画分子量約３，０００）に入
れ、サブマリン型泳動漕を用いて１００Ｖで１２時間泳
動した。チューブ内の電極液を回収し、凍結乾燥を行っ
た。得られた白色固体を１Ｍ酢酸トリエチルアンモニ
ウム（triethylammonium-acetate）（ｐＨ７．０）２ｍ
ｌに溶解し、イオン交換水で平衡化したＮＡＰＳ−２５
カラムを用いてゲルを濾過した。各フラクションをＨＰ
ＬＣにより分析し、ガラクトース誘導体−アンチセンス
核酸が含まれるフラクションを取り出し、凍結乾燥し
た。白色無定型固体２２．４ｍｇを得た。マススペクトル分析結果：ｍ．ｗ．７９７１．６±１．
１

【０１１８】合成例７アンチセンス核酸（化合物Ｃ）の合成。合成例６と同様の方法で合成した。ただし、１μｍｏｌ
合成スケールのカラムを用い、５′−ＡＡＣＧＴＴＧＡ
ＧＧＧＧＣＡＴ−３′の塩基配列（文献既知）を有する
チオ化オリゴヌクレオチドを合成した。白色無定型固体
３．６５ｍｇを得た。

【０１１９】実施例８ガラクトース誘導体−アンチセンス核酸（化合物Ｄ）の
合成。合成例７と同様の方法で合成した。ただし、アンチセン
ス核酸としては５′−ＡＡＣＧＴＴＧＡＧＧＧＧＣＡＴ
−３′（１５ｍｅｒ）の塩基配列を有するオリゴデオキ
シヌクレオチドホスホロチオエート類縁体（oligodeo
xynucleotide phosphorothioate analogue）とし、１μ
ｍｏｌ合成用のカラムを用いて合成した。白色無定型固
体１．７３ｍｇを得た。

【０１２０】導入量の評価糖誘導体の活性エステルとアンチセンス核酸を固相合成
支持体上で反応させた後、支持体を洗浄・風乾し、アン
モニア水を加えて支持体から切り出した。反応溶液を一
部採取し、溶媒を留去した後、５Ｍ尿素（Urea）を含む
ポリアクリルアミド（polyacrylamide）ゲル（１０ｃｍ
×１０ｃｍ×１ｍｍ）を用い、２０ｍＡで電気泳動し
た。ゲルの銀染色を行い、スキャナーで染色像をコンピ
ューターに取り込み、ＮＩＨ Image（画像解析用プログ
ラム）を用いて糖誘導体が導入されたアンチセンス核酸
と導入されていないアンチセンス核酸の染色像の定量的
解析を行った。この結果を表２に示す。

【０１２１】

【表２】

【０１２２】その結果、活性エステル法における使用し
た誘導体当たりの導入量は、従来の方法であるアミダイ
ト法（ＷＯ９６／３０３８６）のそれに比較して３倍以
上であり、反応のばらつきを示すＣＶ値も小さかった。
本発明の方法による糖誘導体のアンチセンス核酸への導
入はアミダイト法よりも優れていることが示された。

【０１２３】薬理効果の評価この評価に使用した化合物Ａ〜Ｄは前記の実施例及び合
成例に記載のものであり、これに従来のアミダイト法で
の化合物Ｅを加えて評価した。これらの化合物Ａ〜Ｅを
まとめて示すと次の通りとなる。化合物Ａ：マウス肝炎ウイルスの増殖抑制効果を示すア
ンチセンス核酸化合物Ｂ：化合物Ａに活性エステル法でガラクトース誘
導体を導入したもの化合物Ｃ：human c-myc proto-oncogeneに対するアンチ
センス核酸化合物Ｄ：化合物Ｃに活性エステル法でガラクトース誘
導体を導入したもの化合物Ｅ：化合物Ｃにアミダイト法でガラクトース誘導
体を導入したもの（ＷＯ９６／３０３８６の実施例１９
−２に記載のもの）

【０１２４】１）in vitro評価ＢＡＬＢ／ｃマウス（６週令、雄）から単離し、９６−
wellマイクロプレートを用いて培養した肝実質細胞と、
化合物Ａあるいは化合物Ｂを０．１−１０００ｎｍｏｌ
／Ｌの濃度で３７℃で１時間インキュベートした。次い
でマウス肝炎ウイルスＪＨＭ−Ｘ株１００PFU／wellを
添加し、更に３７℃で１時間インキュベートした。細胞
を新鮮な培地で洗浄した後に、新鮮な培地０．１ｍｌを
添加し、２４時間培養した。培地を採取し、適宜希釈し
た。マウス肝炎ウイルスに対して感受性が高いマウス神
経細胞腫由来のＤＢＴ細胞(DelayedBrain Tumor cell)
を、あらかじめ６−wellマイクロプレートに培養してサ
ブコンフルエントとし、これに希釈した培地０．１ｍＬ
を添加して、３７℃で１時間インキュベートした。更に
０．５％メチルセルロース（methylcellulose）を含む
培地２ｍｌを添加し、２４時間培養した。各ウエル（we
ll）に形成されたプラークの数を計測し、これをウエル
当たりのPFU（plaque-forming unit（[PFU／well]treat
ed））とした。同時に、化合物ＡあるいはＢを添加して
いない場合のPFU（plaque-forming unit（[PFU／well]c
ontrol））を計測し、以下の式に従って複製阻害率（％
Inhibition）を算出した。

【０１２５】複製阻害率(％Inhibition)＝([PFU/well]c
ontrol×希釈率−[PFU/well]treated×希釈率)/([PFU／
well]control×希釈率)×100

【０１２６】その結果を第１図に示す。マウス肝炎ウイ
ルスＪＨＭ−Ｘ株の増殖に対する抑制効果については、
化合物Ｂは化合物Ａに比べて著しく強い活性を示した
（図１参照）。この効果は、ガラクトース誘導体をアン
チセンス核酸に導入することにより、肝実質細胞に於け
るアンチセンス核酸の抗ウイルス効果が増強されること
を示している。

【０１２７】２）in vito評価ＢＡＬＢ／ｃマウス（４週令、雄）に化合物Ａあるいは
化合物Ｂを０．１−１０００μｇ／headの投与量で尾静
脈から投与した。２４時間後に再び投与し、直ちに腹腔
内にマウス肝炎ウイルスＪＨＭ−Ｘ株１，０００PFU／h
eadを接種した。ウイルス接種から４８時間後にマウス
をエーテル麻酔下で放血致死せしめ、直ちに肝臓を摘出
し、生理食塩水を用いて１０％ホモジネートを調製し
た。ホモジネートを濾過滅菌した後に適宜希釈し、前記
のインビトロ（in vitro）評価と同様な方法でプラーク
数（[PFU／well]treated）を計測した。同時に化合物Ａ
あるいはＢを投与していない場合のplaque-forming uni
t（[PFU／well]control）を計測した。得られた数値を
以下の式に従って計算し、複製阻害率（％inhibition）
を算出した。

【０１２８】複製阻害率(％inhibition)＝([PFU／well]
control×希釈率/肝重量−[PFU/well]treated×希釈率/
肝重量)/([PFU／well]control)×希釈率/肝重量)×100

【０１２９】その結果を第２図に示す。マウス肝におけ
る肝炎ウイルスＪＨＭ−Ｘ株の増殖について、化合物Ｂ
の抑制効果は化合物Ａに比べて約２倍に増強された（図
２参照）。この結果は、肝炎ウイルスに対するアンチセ
ンス核酸の抗ウイルス効果がガラクトース誘導体の導入
によって増強されることを示している。

【０１３０】３）先行特許実施例との活性の比較ヒト肝細胞癌由来の培養細胞株であるＨｅｐＧ２細胞を
９６well microplateに一晩培養した後、化合物Ｃある
いは化合物Ｄを培地中に図に表記した濃度で加えて９６
時間培養した。細胞数計測キット（Cell Counting Kit,
和光純薬製）を用いて生細胞数を計測し、下記の式に
従って増殖阻害活性を測定した。

【０１３１】細胞増殖率（％Cell Growth）＝（化合物
添加時の細胞数）／（化合物非添加時の細胞数）×１０
０

【０１３２】その結果を第３図に示す。ＨｅｐＧ２細胞
においては、ガラクトース誘導体（実施例３）を導入し
ていない化合物Ｃに比べてガラクトース誘導体を活性エ
ステル法で導入した化合物Ｄの増殖抑制効果は強く、そ
の５０％阻害濃度は約１．５μｍｏｌ／Ｌであった（図
３参照）。

【０１３３】これらの試験結果から、アンチセンス核酸
などの生理活性物質に活性エステル法を用いてガラクト
ース誘導体を導入することにより生物学的活性を増強す
ることが可能であり、より有効性の高いアンチセンス核
酸の開発が可能となることが示された。

【配列表】

配列番号：１配列の長さ：２０塩基配列の型：核酸鎖の数：一本鎖トポロジー：直鎖状配列の種類：他の核酸（Other nucleic acid）合成Ｄ
ＮＡアンチセンス：Ｙｅｓ配列 AGG AAG TGC CGT TTA TAA AG 20 配列番号：２配列の長さ：１５塩基配列の型：核酸鎖の数：一本鎖トポロジー：直鎖状配列の種類：他の核酸（Other nucleic acid）合成Ｄ
ＮＡアンチセンス：ＮＯ配列 ATG CCC CTC AAC GTT 15 配列番号：３配列の長さ：１５塩基配列の型：核酸鎖の数：一本鎖トポロジー：直鎖状配列の種類：他の核酸（Other nucleic acid）合成Ｄ
ＮＡアンチセンス：Ｙｅｓ配列 AAC GTT GAG GGG CAT 15 配列番号：４配列の長さ：１８塩基配列の型：核酸鎖の数：一本鎖トポロジー：直鎖状配列の種類：他の核酸（Other nucleic acid）合成Ｄ
ＮＡアンチセンス：Ｙｅｓ配列 GGA CTC AGA CTC GCG TCC 18

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の糖残基を含有した化合物Ｂと、糖残基
を含有していない化合物Ａの、マウス肝実質細胞におけ
る抗ウイルス作用の試験の結果を示す。

【図２】本発明の糖残基を含有した化合物Ｂと、糖残基
を含有していない化合物Ａの、ＢＡＬＢ／ｃマウスの肝
臓における抗ウイルス作用の試験の結果を示す。

【図３】本発明の糖残基を含有した化合物Ｄと、糖残基
を含有していない化合物Ｃの、ＨｅｐＧ２細胞の増殖抑
制試験の結果を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/70 ＡＢＮＡ６１Ｋ 31/70 ＡＢＮＡＤＵＡＤＵＡＤＹＡＤＹＡＥＤＡＥＤＣ１２Ｎ 15/09 ＺＮＡＣ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の一般式（Ｉ）、【化１】（上記式中、Ｗは、炭素数１〜２０の直鎖又は分枝し
たアルキレン基を表し、Ｘは、下記式（ＩＩ）、【化２】（上記基中、Ｚは、オリゴヌクレオチドまたはその誘導
体を表す）で表される基を表すか、又は、Ｘは隣接する
Ｗと一緒になって薬剤の活性部分を表し、Ｔ¹は、−（ＣＨ₂）ｓ−（ここで、ｓは２〜１０の整数
を表す）、または、 −（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）ｔ−（ＣＨ₂）₂−（ここで、ｔは１
〜３の整数を表す）を表し、Ｔ²は、−（ＣＨ₂）ｕ−（ここで、ｕは２〜１０の整数
を表す）、 −（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）ｖ−（ＣＨ₂）₂−（ここで、ｖは１
〜３の整数を表す）、または、下記式（ＩＩＩ）：【化３】（上記基中、Ｔ^1*およびＴ^1**は、それぞれ同一又は異
なって、前記のＴ¹と同じであり、そしてｎ^*、ｐ^*、
ｑ^*、Ｔ^3*、Ｔ^4*およびＦ³は、それぞれ同一又は異なっ
て、後述するｎ、ｐ、ｑ、Ｔ³、Ｔ⁴およびＦ¹と同じこ
とを意味する。）を表し、Ｔ³、Ｔ⁴、およびＴ⁵は、同一または異なっていてもよ
く、それぞれ−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、または−Ｏ
−を表すが、但し、Ｔ³、Ｔ⁴、およびＴ⁵のいずれかが
−Ｏ−を表すときは、他の２つの基は−Ｏ−以外の基を
表し、Ｔ⁶は、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−Ｎ
ＨＣＯ−、又は、−Ｏ−基を表し、Ｆ¹およびＦ²は、同一または異なっていてもよく、単糖
類もしくはこれらの誘導体、またはこれらからなる多糖
類を表し、または、基Ｘ−Ｗ−は一緒になって薬剤を表
わし、ｍは、０〜１０の整数を表し、ｎは、０〜４の整数を表し、ｐは、０〜４の整数を表し、ｑは、０〜４の整数を表し、そしてｒは、１を表す）で
表される化合物、その塩又はその溶媒和物。
【請求項２】Ｔ³、Ｔ⁴、Ｔ⁵、Ｔ⁶、Ｔ^3*、又は、Ｔ^4*が
−ＣＯＮＨ−又は−ＮＨＣＯ−基である請求項１に記載
の化合物、その塩又はその溶媒和物。
【請求項３】下記の一般式（Ｉａ）【化４】（上記式中、Ｗは、炭素数１〜２０の直鎖又は分枝した
アルキレン基を表し、Ｘは、下記式（ＩＩ）、【化５】（上記基中、Ｚは、オリゴヌクレオチドまたはその誘導
体を表す。）で表される基を表すか、又は、基Ｘ−Ｗ−
は一緒になって薬剤を表わし、Ｔ¹は、−（ＣＨ₂）ｓ−（ここで、ｓは２〜８の整数を
表す）、または−（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）₂−（ＣＨ₂）₂−を
表し、Ｔ²は、−（ＣＨ₂）ｕ−（ここで、ｕは２〜８の整数を
表す）、−（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）₂−（ＣＨ₂）₂−、または
下記式（ＩＩＩ）：【化６】（上記基中、Ｔ^1*およびＴ^1**は前記したＴ¹において定
義された内容と、そしてＦ³は後述するＦ¹において定義
された内容と、それぞれ同一の内容を表すが、これらと
は同一または異なっていてもよい）を表し、Ｔ⁶は、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−Ｎ
ＨＣＯ−、又は、−Ｏ−基を表し、Ｆ¹およびＦ²は、同一または異なっていてもよく、単糖
類もしくはこれらの誘導体、またはこれらからなる多糖
類を表し、そして、ｍは、３〜９の整数を表す）で表さ
れる化合物、その塩又はその溶媒和物
【請求項４】Ｆ¹、Ｆ²、又は、Ｆ³が、同一または異な
っていてもよく、ガラクトース、ガラクトサミン、Ｎ−
アセチルガラクトサミン、ラクトース、ラクトサミン、
またはＮ−アセチルラクトサミンを表す、請求項１〜３
のいずれか１項に記載の化合物、その塩又はその溶媒和
物。
【請求項５】Ｚが、オリゴデオキシリボヌクレオチドお
よびオリゴリボヌクレオチド、並びにこれらのホスホロ
チオエート誘導体およびメチルホスフェート誘導体から
選択されるものである、請求項１〜４のいずれか１項に
記載の化合物、その塩又はその溶媒和物。
【請求項６】Ｚがアンチセンスオリゴヌクレオチドであ
る請求項５に記載の化合物、その塩又はその溶媒和物。
【請求項７】Ｚが、配列番号１〜４に記載の配列から選
択されるオリゴヌクレオチドである請求項５または６に
記載の化合物、その塩又はその溶媒和物。
【請求項８】基Ｘ−Ｗ−が、生理活性を有する薬剤の反
応性の官能基を除いた部分である請求項１〜４のいずれ
か１項に記載の化合物、その塩又はその溶媒和物。
【請求項９】次の一般式（ＩＶ）、【化７】（上記式中、Ｔ¹は、−（ＣＨ₂）ｓ−（ここで、ｓは２
〜１０の整数を表す）、または、−（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）ｔ
−（ＣＨ₂）₂−（ここで、ｔは１〜３の整数を表す）を
表し、Ｔ²は、−（ＣＨ₂）ｕ−（ここで、ｕは２〜１０の整数
を表す）、 −（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）ｖ−（ＣＨ₂）₂−（ここで、ｖは１
〜３の整数を表す）、または、下記式（ＩＩＩ）：【化８】（上記基中、Ｔ^1*およびＴ^1**は、それぞれ同一又は異
なって、前記のＴ¹と同じであり、そしてｎ^*、ｐ^*、
ｑ^*、Ｔ^3*、Ｔ^4*およびＦ³は、それぞれ同一又は異なっ
て、後述するｎ、ｐ、ｑ、Ｔ³、Ｔ⁴およびＦ¹と同じこ
とを意味する。）を表し、Ｔ³、Ｔ⁴、およびＴ⁵は、同一または異なっていてもよ
く、それぞれ−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、または−Ｏ
−を表すが、但し、Ｔ³、Ｔ⁴、およびＴ⁵のいずれかが
−Ｏ−を表すときは、他の２つの基は−Ｏ−以外の基を
表し、Ｆ¹およびＦ²は、同一または異なっていてもよく、単糖
類もしくはこれらの誘導体、またはこれらからなる多糖
類を表し、ｍは、０〜１０の整数を表し、ｎは、０〜４の整数を表し、ｐは、０〜４の整数を表し、ｑは、０〜４の整数を表し、そしてｒは、１を表す）で
表される化合物、その塩又はその反応性誘導体。
【請求項１０】Ｔ³、Ｔ⁴、Ｔ⁵、Ｔ^3*、又は、Ｔ^4*が−
ＣＯＮＨ−又は−ＮＨＣＯ−基である請求項８に記載の
化合物。
【請求項１１】下記の一般式（ＩＶａ）【化９】（上記式中、Ｔ¹は、−（ＣＨ₂）ｓ−（ここで、ｓは２
〜８の整数を表す）、または−（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）₂−
（ＣＨ₂）₂−を表し、Ｔ²は、−（ＣＨ₂）ｕ−（ここで、ｕは２〜８の整数を
表す）、−（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）₂−（ＣＨ₂）₂−、または
下記式（ＩＩＩ）：【化１０】（上記基中、Ｔ^1*およびＴ^1**は前記したＴ¹において定
義された内容と、そしてＦ³は後述するＦ¹において定義
された内容と、それぞれ同一の内容を表すが、これらと
は同一または異なっていてもよい）を表し、Ｆ¹およびＦ²は、同一または異なっていてもよく、単糖
類もしくはこれらの誘導体、またはこれらからなる多糖
類を表し、そして、ｍは、３〜９の整数を表す）で表される化合物、その塩
又はその反応性誘導体。
【請求項１２】Ｆ¹、Ｆ²、又は、Ｆ³が、同一または異
なっていてもよく、ガラクトース、ガラクトサミン、Ｎ
−アセチルガラクトサミン、ラクトース、ラクトサミ
ン、またはＮ−アセチルラクトサミンを表す、請求項８
〜１０のいずれか１項に記載の化合物、その塩又はその
反応性誘導体。
【請求項１３】請求項１〜７のいずれか一項に記載の化
合物を含有してなる医薬組成物。
【請求項１４】悪性腫瘍治療剤、抗ウイルス剤、抗リウ
マチ剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、免疫抑制剤、循環
機能改善剤および内分泌機能改善剤からなる群から選択
される医薬である請求項１２に記載の医薬組成物。