JPH10298531A - 金属錯体導入不溶性支持体 - Google Patents

金属錯体導入不溶性支持体

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JPH10298531A
JPH10298531A JP9118636A JP11863697A JPH10298531A JP H10298531 A JPH10298531 A JP H10298531A JP 9118636 A JP9118636 A JP 9118636A JP 11863697 A JP11863697 A JP 11863697A JP H10298531 A JPH10298531 A JP H10298531A
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insoluble
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Yuji Inada
祐二 稲田
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TOUIN GAKUEN
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 不溶性支持体と金属との化学的結合による金
属錯体導入不溶性支持体。 【解決手段】 不溶性支持体と金属との化学結合による
金属錯体導入不溶性支持体は、優れた活性酸素消去能を
有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、不溶性支持体と金
属との化学的結合による金属錯体導入不溶性支持体およ
び該不溶性支持体を有効成分として含む活性酸素消去材
に関する。
【０００２】
【従来の技術】1960年Fridvich等によりス−パ−オキシ
ドジスムタ−ゼ（SOD）が発見されて以来、活性酸素の
一つである酸素ラジカルが生体酵素系や薬物の自動酸化
等で生じることが次々と確かめられてきた。活性酸素と
言われている化学種は、酸素ラジカル、過酸化水素、水
酸ラジカル及び一重項酸素の４種が代表であるが、その
他、塩素イオンと過酸化水素存在下で好中球内の顆粒に
局在するミエロペルオキシダ−ゼの作用で生じる強力な
酸化剤である次亜塩素酸も無視出来ない。生体内では、
食殺菌を担っている好中球が活性化されると酸素ラジカ
ルを産生し、これをもとに更に、過酸化水素、水酸ラジ
カル等の活性酸素を生じることが明らかにされている。
また、これらの活性酸素は組織傷害性を示すことが知ら
れている。一方、急性、慢性腎不全の治療に透析療法が
あり、主として腎機能を代行する治療法である。腎不全
に際し、体内に蓄積される有害代謝産物を除去する方法
として、腎の糸球体膜に代わり体外に導いた血液を透析
膜を介して透析液に接触させる血液透析である。透析療
法は1913年に開始され、本格的に1950年代から臨床応用
されてから重要な治療方法となっている。透析膜を隔て
て血液と透析液とを接触させるとき、１）血液と透析液
との濃度勾配による溶質の移動、２）浸透圧勾配による
水分の移動、３）血液のコロイド浸透圧による水分の移
動、４）静力学的圧勾配による限外濾過が起こる。理論
的には、血液の必要構成成分を正常濃度に含み、適当な
浸透圧を持った透析液を用いることにより、分子量3500
0以下の低分子の有害物質の除去、血液電解質の調整、
水分の除去が可能である。しかし、この療法でヘパリン
使用による出血傾向、感染の合併症あるいは活性酸素の
発生による組織損傷の問題がある。活性酸素の発生によ
る組織損傷は、人工透析操作により虚血・再潅流の現象
が起きていて、臨床的にも証明されている心筋梗塞、臓
器移植、胃潰瘍などにともなう組織障害と同様な現象で
ある。人工透析療法においては活性酸素に対する対策は
全くなされていない状態である。従来の技術では透析液
にスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）の添加ある
いは透析膜にＳＯＤを固定化するなど単純な発想が考え
られるが、ＳＯＤの持つタンパク質としての宿命である
抗原性、分解性の問題は重要である。
【発明が解決しようとする課題】人工透析療法での活性
酸素発生による組織障害については知られていなかっ
た。しかし、透析療法により虚血・再潅流の現象で確実
に組織損傷が起きているが、活性酸素を消去する対策は
まったくおこなわれていない。人工透析療法で発生する
活性酸素を消去する対策が望まれている。
【０００３】
【課題を解決するための手段】人工透析療法における発
生した活性酸素を消去する方法として透析液に、ないし
は血液にＳＯＤあるいはその誘導体を投与する方法また
は透析膜にＳＯＤあるいはその誘導体を固定化して発生
した活性酸素を消去する方法など考えられる。しかし、
ＳＯＤはタンパク質であって分解されやすいことや抗原
性の問題があり透析液や血液に投与することも問題であ
り、透析膜に固定化することも問題である。本発明者
は、ＳＯＤ（Cu/Zn型、Mn型及びFe型）の活性酸素消去
能の活性中心は銅やマンガンの安定な金属錯体であると
考え、種々の不溶性支持体に金属錯体を作成し、これら
の不溶性支持体が優れた活性酸素消去能を有することを
見いだし、前記課題を解決するために以下の構成を採用
した。すなわち本発明は、 １）不溶性支持体と金属との化学的結合による金属錯体
導入不溶性支持体。 ２）不溶性支持体がアガロース系、セルロース系、架橋
デキストラン系、キチン・キトサン系、架橋ポリアクリ
ルアミド系、ヒドロキシメタクリレートポリマー系、水
酸基を有するビニルポリマー系、ポリスルホン系または
ポリアミド系などの請求項１記載の金属錯体導入不溶性
支持体。 ３）不溶性支持体が半透膜である請求項１記載の金属錯
体導入不溶性支持体。 ４）不溶性支持体が金属と配位する基が不溶性支持体の
官能基に共有結合されている請求項１記載の金属錯体導
入不溶性支持体。 ５）金属がマンガン、銅、鉄、亜鉛またはゲルマニウム
である請求項１記載の金属錯体導入不溶性支持体。 ６）金属と配位する基はキレート安定度定数（logKML）
が15以上であるアミノポリカルボン酸化合物である請求
項１記載の金属錯体導入不溶性支持体。 ７）請求項１記載の金属錯体導入不溶性支持体を含む活
性酸素消去材。 ８）請求項１記載の金属錯体導入不溶性支持体を含む人
工透析膜。
【０００４】
【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
【０００５】（不溶性支持体）本発明で使用する不溶性
支持体は、不溶性支持体に存在するカルボキシル基、水
酸基、アミノ基、あるいはホルミル基等の官能基を利用
して、金属へ配位する基（キレート性官能基）を直接あ
るいはスペーサー化合物を介して共有結合させたもので
ある。
【０００６】（金属へ配位する基）金属へ配位する基
（キレート性官能基）としては、中心金属イオンとの間
で配位結合を含む環を形成しうる原子団を持ち、不溶性
支持体側鎖に導入が可能であって金属イオンに対して２
分子以上配位するものであればよい。
【０００７】キレ−ト性官能基として、 １．該金属イオンによって置換されるべきプロトンを含
むような配位基（例えば、水酸基、カルボキシル基、イ
ミノ基等） ２．金属イオンに配位結合するような配位基（例えば、
カルボニル基、アミノ基等） ３．不溶性支持体と反応し、アミド結合、エステル結
合、エ−テル結合等の結合を生じさせ、キレ−タ−を不
溶性支持体に結合させるための官能基（例えば、アミノ
基、カルボキシル基、水酸基、ハロゲン基等）の３種の
配位基又は官能基を含むものが考えられるが、透析療法
のような使用方法においてはキレート安定度定数（logK
ML）が15以上の安定な錯体が必要である。そのために
は、このような化合物の代表例を表１に示すが、特に好
ましいのはエチレンジアミンジ酢酸、ジエチレントリア
ミン五酢酸等のアミノポリカルボン酸である。
【０００８】
【表１】
【０００９】（不溶性支持体の製法）金属錯体導入不溶
性支持体の製造法としては、（１）具体的には例えば不
溶性支持体のアミノ基または水酸基にジエチレントリア
ミン五酢酸等を公知の方法で結合させる（導入する）方
法、およびスペーサー化合物としてジアミンあるいはエ
ピハロヒドリン等を不溶性支持体のカルボキシル基や水
酸基に結合させてアミノ基を導入した不溶性支持体とし
た後、このアミノ基とジエチレントリアミン五酢酸等を
公知の方法で結合する方法等が挙げられる。または
（２）不溶性支持体の原料に金属錯体を導入し、その後
に既存の方法で不溶性支持体を製造する。
【００１０】（金属錯体導入不溶性支持体の製造）本発
明の不溶性支持体と金属とからなる金属錯体導入不溶性
支持体の製造法について以下に説明する。
【００１１】アミノ基を有する不溶性支持体を０．１Ｍ
ＨＥＰＥＳ（2-［4-(2-Hydroxy-ethyl)-1-piperaziny
l］ethanesulfonic acid）水溶液に金属イオンの水溶液
を加えて、pHを５．０〜８．０として０〜８０℃で３０
分〜２４時間攪拌する。その後、公知の方法、例えば、
０．１５Ｍ 食塩水溶液引き続き、精製水で洗浄し未反
応の金属イオンや不安定な金属イオン及び低分子化合物
を除去することで本発明で用いられる本品が得られる。
【００１２】本発明で使用される不溶性支持体の金属含
量は不溶性支持体が糖である場合、糖単位（繰り返し単
位）１００単位あたり、０．０５〜１００個が好まし
く、不溶性支持体が糖であれ、合成ポリマーであれ重量
当たりでは、０．１〜５０％が挙げられる。
【００１３】（使用方法）本発明の金属錯体導入不溶性
支持体は、活性酸素消去能を有すことから透析療法によ
って生じる活性酸素を除去し、副作用のない透析膜を提
供する。
【００１４】本発明品を透析療法において透析膜として
使用する方法が適当であるが、経口的あるいは非経口的
に投与（経腸投与、経皮投与等）するための医薬品とし
て、固体製剤、半固体製剤などに製剤化することも可能
である。
【００１５】該透析膜は本発明品を透析膜製造の技術で
製造するか、既存の透析膜に金属配位子を導入し金属錯
体を導入して製造することができる。
【００１６】
【実施例】以下、本発明の具体的実施例について説明す
るが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００１７】以下で、使用した試料は以下のとおりであ
る。 １．不溶性支持体 （１）セルロースアセテート膜 （２）架橋ポリアクリルアミド膜 （３）アミノー多孔性セルロースゲル ２．金属塩 （１）塩化マンガン（ＩＩ）四水和物(MnCl2.4H2O)(MW1
97.90) （２）硫酸第一鉄(FeSO4)(MW278.02) （３）塩化第二銅二水和物(CuCl2.2H20)(MW170.48) （４）塩化亜鉛(ZnCl2)(MW136.30) ３．他の試薬 ヒポキサンチン、キサンチンオキシダ−ゼ、ジエチレン
トリアミン五酢酸無水（ＤＴＰＡ）、1-(2-ピリジルア
ゾ)-2-ナフト−ル（ＰＡＮ）、エチレ ンジアミン
二塩酸塩
【００１８】以下に記載した測定方法について記す。 １．金属の定量方法
【００１９】１）マンガンの定量 1-(2-ピリジルアゾ)-2-ナフト−ル（ＰＡＮ）と反応さ
せマンガンを有機溶媒へ抽出する。560nmの吸光度を測
定し、比色定量する（S.Shibata;(1960)Ann.Chim.Act
a.,23,367〜369）。即ち、
【００２０】本発明の組成物または比較組成物（マンガ
ン量として10μg程度の水溶液）をパイレックスガラス
試験管にいれ、300℃、36時間加熱することで不溶性支
持体を分解し、これに1Nの硝酸200μl及び0.3%過酸化水
素20μlを加えて溶解し、次いで水酸化ナトリウムで中
和しこれに水を加えて1mlとしたものを検体とした。
【００２１】この検体または標準となる既知量のマンガ
ンの水溶液400μlに、ほう酸塩緩衝液（50mM,pH9.5）40
0μl、水1.2ml、0.1% のＰＡＮメタノ−ル溶液160μlを
順次加えて攪拌する。これにベンゼン800μlを加えて攪
拌し、遠心して有機層に抽出されたマンガン−ＰＡＮ錯
体を500〜580nmでの吸光度を測定して定量する。
【００２２】２）銅の定量 フレーム式原子吸光光度法による。日立偏光ゼーマン原
子吸光光度計Ｚー８１００型を用い、銅標準液として、
原子吸光分析用和光純薬Cu(NO3)2 100ppmを使用する。
検体は濃硝酸に溶解する。
【００２３】３）鉄の定量 1,10-フェナントロリン法（JIS K0102-1986(工業排水分
析方法)）による。検体または標準となる既知量の鉄を
含む試料０．１ｇを濃塩酸５ｍｌに溶解し、加熱して分
解する。その後、０．１Ｍ塩酸１０ｍｌを加え、更に蒸
留水で希釈し、塩化ヒドロキシルアンモニウム溶液（10
W/V %）、1,10-フェナントロリン溶液（0.1W/V %）、酢
酸アンモニウム溶液（50W/V %）を加えて５１０ｎｍ付
近における吸光度を測定する。
【００２４】２．酸素ラジカル消去能の測定
【００２５】１）キサンチン−チトクロ−ム法 キサンチンがキサンチンオキシダ−ゼによって生じる酸
素ラジカルを酸化型のチトクロ−ムｃが還元型になるこ
とにより酸素にする反応を阻害する度合いを測定する
（J.M.McCord, and I.Fridovich、J.Biol.Chem.,244,60
49-6055(1969)）。即ち、りん酸塩緩衝液（300mM、pH
7.8） 500μlに0.3mM キサンチン 500μl、水1000μl、
60μMチトクロ−ムｃ 500μlそして本発明品である検体
を加えた。これに10-8M キサンチンオキシダ−ゼ200μl
を加えて550nm における吸光度の時間変化を測定した。
この吸光度変化を50%阻害する検体中のマンガンの終濃
度即ち、反応液のマンガンモル濃度（IC50）を酸素ラジ
カルの消去能とした。
【００２６】２）電子スピン共鳴吸収（ＥＳＲ）法 ＥＳＲは日本電子（ＪＥＯＬ）社ラジカルバイオセンサ
−（ＪＥＳ−ＦＲ８０型）を使用した。検体をりん酸塩
緩衝液（pH 7.5）にて5mg/mlの濃度に調整し、適宜、希
釈して測定した。ＥＳＲ測定条件はmodulation frequ
ency:100KHZ1G,microwave power: 5mW receiver g
ain:1.6x100 gain response time: 0.1 secで測定
した。酸素ラジカルの測定手順は水100μl、検体（1mg
〜10mg） 2mM ヒポキサンチン 100μl、5,5-ジメチル-
1-ピロリン-N-オキシド（ＤＭＰＯ）10μlそしてキサン
チンオキシダ−ゼ（0.1U/ml 0.1M PBS(pH7.5)）100μl
を順次加えて1分後に測定した。発生する酸素ラジカル
を50%まで低下させる検体中のマンガンの終濃度即ち、
反応液のマンガンモル濃度（IC50）を酸素ラジカルの消
去能とする。
【００２７】３．水酸ラジカル消去能の測定 ＥＳＲで測定した。測定手順は 0.31mM 硫酸鉄（II）七
水和物 水溶液 100μlに5,5-ジメチル-1-ピロリドン-N
-オキシド（ＤＭＰＯ）10μl、検体100（1mg〜10mg）
そして緩衝液（過酸化水素を0.015%を含んだ0.1M りん
酸塩緩衝液（pH7.5）100μlを加えて1分後測定する。水
酸ラジカルの消去能は発生するラジカルを50%まで低下
させる検体中のマンガンの終濃度即ち、反応液のマンガ
ンモル濃度（IC50）で表示する。
【００２８】４．塩添加による金属錯体導入不溶性支持
体からの金属イオンの遊離実験 本発明品を０．１５Ｍ及び２．０Ｍ食塩水溶液（10mg/m
l）にそれぞれに浸して２０時間後、食塩水溶液に遊離
してきた金属イオンを測定する。
【００２９】（実施例１） マンガン錯体導入セルロー
スアセテート膜の調製
【００３０】１）アミノ化セルロースアセテート膜（以
下、ＣＡ-NH2という）の調製 ビ−カ−にアセテート膜1000mg（分画分子量10000）
（乾燥物）を入れて水100mlに懸濁し、水酸化ナトリウ
ムでpHを9.5とする。これにエピクロルヒドリン500mgの
ジオキサン溶液をpHを9.5に保持しつつ滴下する。室温
で20時間反応後、冷水で洗浄しエポキシ活性化セルロー
スアセテート膜を得る。この膜を水100mlに懸濁しエチ
レンジアミン・二塩酸塩 500mgを加えpHを8.0〜8.5に
調整して20時間反応する。十分に水で洗浄してアミノ化
セルロースアセテート膜を得る。
【００３１】２）マンガン錯体導入セルロースアセテー
ト膜の調製 上記 １）で得られたアミノ化セルロースアセテート膜
（CA-NH2）の500mgを、0.1M HEPES（N-2-ハイドロキシ
エチルピペラジン-N'-2-エタンスルフォン酸）水溶液
（pH7.01）40mlに懸濁する。これに溶液にDTPA 無水
（ジエチレントリアミン五酢酸無水）を300mgを加えて
室温で15分間反応する。反応溶液に塩化マンガン（II）
四水和物を197.9mg加えてpH5.3、室温で20時間反応す
る。膜を0.15M 食塩水溶液引き続いて水で充分に洗浄し
て目的とするマンガン錯体導入セルロースアセテート膜
を得る。この膜のアミノ基は検出されなかった。マンガ
ン量は5.5mg/500mg膜（乾燥物）であった。ロット:CA-M
n
【００３２】（実施例２） マンガン錯体導入架橋ポリ
アクリルアミド膜の調製
【００３３】１）アミノエチルー架橋ポリアクリルアミ
ド膜の調製 架橋ポリアクリルアミド膜（R-CO-NH2）1000mgをトルエ
ン200mlに懸濁し、これにエチレンジアミン420mgを加え
て撹拌下90℃で2時間反応する。反応後、トルエン、エ
タノール引き続いて水で洗浄する。アミノ基量は0.3mM/
1000mg 膜（R-CO-NH-CH2-CH2-NH2）である。
【００３４】２）マンガン錯体導入架橋ポリアクリルア
ミド膜の調製 上記 １）で得られたアミノエチル架橋ポリアクリルア
ミド膜500mgを0.1M HEPES（N-2-ハイドロキシエチルピ
ペラジン-N'-2-エタンスルフォン酸）水溶液（pH7.01）
40mlに懸濁する。この溶液にDTPA 無水（ジエチレント
リアミン五酢酸無水）を300mgを加えて室温で15分間反
応する。反応溶液にそれぞれ塩化マンガン（II）四水和
物を200mgを加えてpH5.3、室温で20時間反応する。膜を
0.15M食塩水溶液で引き続いて水で十分に洗浄する。膜
のアミノ基は検出されなかった。マンガン錯体導入架橋
ポリアクリルアミド膜のマンガン量は16mg/500mg 膜で
あった。ロット：PA-Mn
【００３５】（実施例３） マンガン錯体導入多孔性セ
ルロースゲルの調製 アミノー多孔性セルロースゲル(アミノ基量15-20μM/ml
wet gel)（cellulose-O-CH2-CH(OH)-CH2-NH2）の540mg
を、0.1M HEPES（N-2-ハイドロキシエチルピペラジン-
N'-2-エタンスルフォン酸）水溶液（pH7.01）40mlに懸
濁する。この溶液にDTPA 無水（ジエチレントリアミン
五酢酸無水）を500mgを加えて室温で15分間反応する。
反応溶液に塩化マンガン（II）四水和物を200mg加えてp
H5.3、室温で20時間反応する。ゲルを濾取し0.15M 食塩
水溶液で引き続いて水で充分に洗浄する。得られたゲル
のアミノ基は検出されない。マンガンは1mg/ml wet gel
であった。ロット：C-Mn
【００３６】（実施例４） 銅、鉄あるいは亜鉛錯体導
入多孔性セルロースゲルの調製 （実施例３）で使用したアミノー多孔性セルロースゲル
540mgづつを3個のビーカーに入れ、それぞれに0.1M HEP
ES水溶液40mlを入れる。この溶液にDTPA無水を500mgづ
つを加えて室温で15分間反応する。それぞれの反応液に
硫酸第一鉄280mg、塩化第二銅二水和物 170mg、塩化亜
鉛を140mgを加えて室温でpH5.3で20時間反応する。ゲル
を濾取し0.15M食塩水溶液で引き続き、水で充分に洗浄
する。 ロット：C-Cu(銅含量 1.2mg/ml gel) C-Fe(鉄含量 1mg/ml gel) C-Zn(亜鉛含量 1.2mg/ml gel)
【００３７】（実施例４） 活性酸素消去能 キサンチンーチトクローム法による活性酸素消去能を表
２に示した。
【００３８】表２
【００３９】（実施例５） 塩添加による金属錯体導入
不溶性支持体からの金属イオンの遊離 実施例で調製した全ての検体各100mg wetを0.15M食塩水
溶液、2M食塩水溶液10mlに撹拌下20時間浸して食塩水溶
液中の金属イオンを測定したが、遊離していなかった。
【００４０】
【発明の効果】金属錯体導入不溶性支持体が酸素ラジカ
ルを消去するだけでなく水酸ラジカルも弱いながらも消
去することが判明した。腎炎治療に欠かすことのできな
い透析療法の大きな問題点の一つである活性酸素による
組織傷害を本品の人工透析膜により解決できる。
【表２】

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 不溶性支持体と金属との化学的結合によ
    る金属錯体導入不溶性支持体。
  2. 【請求項２】 不溶性支持体がアガロース系、セルロー
    ス系、架橋デキストラン系、キチン・キトサン系、架橋
    ポリアクリルアミド系、ヒドロキシメタクリレートポリ
    マー系、水酸基含有ビニルポリマー系、ポリスルホン系
    またはポリアミド系などの不溶性支持体である請求項１
    記載の金属錯体導入不溶性支持体。
  3. 【請求項３】 不溶性支持体が半透膜である請求項１記
    載の金属錯体導入不溶性支持体。
  4. 【請求項４】 不溶性支持体が金属と配位する基が不溶
    性支持体の官能基に共有結合されている請求項１記載の
    金属錯体導入不溶性支持体。
  5. 【請求項５】 金属がマンガン、銅、鉄、亜鉛またはゲ
    ルマニウムである請求項１記載の金属錯体導入不溶性支
    持体。
  6. 【請求項６】 金属と配位する基はキレート安定度定数
    （logKML）が15以上であるアミノポリカルボン酸化合物
    である請求項１記載の金属錯体導入不溶性支持体。
  7. 【請求項７】 請求項１記載の金属錯体導入不溶性支持
    体を含む活性酸素消去材。
  8. 【請求項８】 請求項１記載の金属錯体導入不溶性支持
    体を含む人工透析膜。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003500174A (ja) * 1999-05-27 2003-01-07 フアルマシア・コーポレーシヨン スーパーオキシド・ジスムターゼ模倣体で修飾された生体材料
CN108939956A (zh) * 2018-07-04 2018-12-07 燕山大学 一种改性聚醚砜功能梯度复合膜的制备方法
CN108939955A (zh) * 2018-07-04 2018-12-07 燕山大学 一种载带多氨基羧酸基团的聚醚砜分离膜的制备方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP2003500174A (ja) * 1999-05-27 2003-01-07 フアルマシア・コーポレーシヨン スーパーオキシド・ジスムターゼ模倣体で修飾された生体材料
CN108939956A (zh) * 2018-07-04 2018-12-07 燕山大学 一种改性聚醚砜功能梯度复合膜的制备方法
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CN108939955B (zh) * 2018-07-04 2021-03-19 燕山大学 一种载带多氨基羧酸基团的聚醚砜分离膜的制备方法
CN108939956B (zh) * 2018-07-04 2021-03-19 燕山大学 一种改性聚醚砜功能梯度复合膜的制备方法

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