JPH10305083A

JPH10305083A - 薬剤溶液の凍結乾燥方法

Info

Publication number: JPH10305083A
Application number: JP11553997A
Authority: JP
Inventors: Jun Futagawa; 準二川; Masanori Ikenoue; 正紀池ノ上; Yasuhiro Matsuoka; 保博松岡
Original assignee: Nissho Corp
Current assignee: Nissho Corp
Priority date: 1997-05-06
Filing date: 1997-05-06
Publication date: 1998-11-17

Abstract

(57)【要約】【課題】凍結乾燥後に凍結乾燥用容器から充填容器に
薬剤を充填するための環境を高度に無菌、無塵、低湿度
に管理する必要がなく、また、薬剤の充填量の精度の良
い、安定で長期保存が可能な製剤を供給することのでき
る、薬剤の凍結乾燥方法を提供する。【解決手段】本発明の凍結乾燥方法は、１）可撓性容
器の中に所定量の薬剤溶液を無菌的、無塵的に充填す
る。２）薬剤溶液の充填された前記容器を、テーパー状
または凹面状の傾斜面を有するホルダーに、容器の開口
部が最も高くなるように載置する。３）ホルダーを乾燥
庫内に搬入し、前記容器内の薬剤溶液を凍結乾燥する。
４）乾燥庫内からホルダーを搬出し、前記容器の口部を
熱溶着する。の各工程を含んでなる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は薬剤溶液の凍結乾燥
方法に関する。より詳しくは、本発明は、異物の混入の
虞が無く、正確な量の薬剤を薬剤容器に充填することが
できる、効率のよい薬剤溶液の凍結乾燥方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】凍結乾燥は低温・真空下で薬剤を乾燥す
る方法であり、不安定な薬剤の活性を損なうことなく、
非常に良好な溶解性を有する製剤を得る方法として知ら
れている。そして、凍結乾燥製剤の製造方法としては、
従来、ガラスバイアル等の容器に薬剤溶液を充填し、
凍結乾燥を行った後、真空状態の乾燥庫内に無菌濾過し
た乾燥不活性ガスを導入し、封栓する方法と、多数の
薬剤をトレー等の容器中で凍結乾燥し（トレー凍乾と呼
ばれる）、乾燥後の薬剤を粉砕、整粒した後、粉末充填
機を用いて所定の薬剤容器に充填する方法、の２種類の
方法が知られている。

【０００３】前記の方法は、薬剤を無菌的、無塵的か
つ精密に充填することが可能であり、容器の中で乾燥す
るため他種の薬剤による汚染の虞もないので、ガラスバ
イアル入りの凍結乾燥製剤の製法として広く採用されて
いる。しかしながら、前記の方法で一般的に使用され
るガラス容器は、プラスチックなどからなる可撓性容器
と比較して、衝撃に対して弱く輸送及び使用時に破損す
る可能性が高い、廃棄時に分別廃棄が必要である、など
の欠点を有しており、近年、医療廃棄物の増加が問題に
なっている等の理由から、ガラスに代わって焼却廃棄が
可能なプラスチック製容器、特に酸素、水蒸気に対する
高いバリアー性能を有するラミネートフィルム等よりな
る可撓性容器が凍結乾燥製剤の容器として提案されてい
る。

【０００４】ところで、の方法では、細菌や異物の混
入と薬剤の吸湿を防止するために、凍結乾燥終了後に乾
燥庫内で容器を密封することが必要不可欠である。バイ
アル瓶では一般に瓶の口にゴム栓を半打栓し、凍結乾燥
終了後、乾燥棚を降下させてゴム栓を完全に打栓する方
法が採られている。一方、可撓性容器では、バイアル瓶
のように容器の口をゴム栓で閉じることができないた
め、容器開口部の密封は一般に熱溶着によって行ってい
る。しかしながら、凍結乾燥庫内に熱溶着機等の複雑な
装置類があると、庫内の滅菌と無菌保持が極めて困難に
なるため、乾燥庫内で可撓性容器の開口部を熱溶着する
ことはできない。また、容器の口をとじることなく庫外
に搬出し、庫外で開口部を熱溶着するという方法もある
が、庫外環境を高度に無菌、無塵、低湿度に管理しなけ
ればならず、また、このような管理によっても薬品の汚
染を完全に防ぐことは難しい。

【０００５】そこで、可撓性容器では、通常、前記
の、トレー凍乾した凍結乾燥製剤を粉砕整粒して粉末充
填する方法が採られるが、この方法には、（ア）薬剤の
充填時に異物や細菌の混入による汚染の虞がある、
（イ）凍結乾燥製剤は多孔質構造を持つため周囲の環境
から吸湿し易く、そのため、粉末充填では製造ラインを
高度に無菌、無塵、低湿度に維持する必要があり、製造
コストが高くなる、（ウ）粉末による充填であるため、
粉末の粒子径のばらつきその他の要因によって、薬液の
充填に比べ一般に薬剤の充填量の精度が悪くなる、
（エ）同一の製造ラインで異なった種類の製剤を製造す
る場合、他種の薬剤により汚染される虞がある、などの
欠点を有しており、また、可撓性容器に粉末を充填する
際に容器開口部に薬剤が付着し易く、そのまま溶着する
と溶着部分に薬剤が噛み込んだり、密封不良を起こすこ
とがあり問題であった。

【０００６】そこで、内面に易剥離処理をした専用の凍
結乾燥用容器を使用して薬剤の凍結乾燥を行い、凍結乾
燥された凍結乾燥用容器内の製剤を充填容器に充填する
方法（特開平５−３９０４号公報、特開平６−３０９７
４号公報）が提案されている。これらはいずれも、凍結
乾燥処理後の粉砕整粒工程が省略されるという利点を有
するものであるが、前記の方法と同様、薬剤の充填環
境を高度に無菌、無塵、低湿度に管理する必要があり、
また、容器に薬剤が微量に残留する虞があるため、薬剤
の充填量の精度が悪くなるという欠点を有している。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、如上の事情
に鑑みてなされたものであって、薬剤の充填量の精度の
良い、安定で長期保存が可能な製剤を供給することので
きる、薬剤溶液の凍結乾燥方法を提供することを目的と
する。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決するために鋭意検討の結果、凍結乾燥用容器と
して可撓性容器を採用し、この可撓性容器をそのまま充
填容器として使用することに想到し本発明に到達した。
すなわち、本発明は、１）可撓性容器の中に所定量の薬
剤溶液を無菌的、無塵的に充填する。２）薬剤溶液の充
填された前記容器を、テーパー状の傾斜面を有するホル
ダーに、容器の開口部が最も高くなるように載置する。
３）ホルダーを乾燥庫内に搬入し、前記容器内の薬剤溶
液を凍結乾燥する。４）乾燥庫内からホルダーを搬出
し、前記容器の口部を熱溶着する。の各工程を含んでな
る凍結乾燥方法である。ここで、本凍結乾燥方法は、薬
剤溶液を凍結乾燥後、容器の口部を熱溶着する前に、乾
燥庫内に清浄な不活性ガスを導入して容器の内部を不活
性ガスで充満させ、該不活性ガスの充満された状態で容
器の開口部を密閉手段を用いて密閉する工程を含んでい
るのが好ましい。また、凍結乾燥終了後の乾燥庫内での
可撓性容器開口部の密閉が可能なように、ホルダーは密
閉手段を備えているものが好ましく、可撓性容器として
は、ガスバリアー性および水蒸気バリアー性を有する合
成樹脂製フィルムからなるものが好ましい。尚、凍結乾
燥される薬剤としては抗生物質や生理活性物質が好まし
く採用される。

【０００９】

【発明の実施の形態】次に本発明の実施例について凍結
乾燥工程を示す図１を用いて説明する。先ず、薬剤（原
料）を用意し（Ｓ１）、これを溶解液で溶解、調製して
（Ｓ２）、可撓性容器の中に所定量の薬剤溶液を無菌
的、無塵的に充填する（Ｓ３）。例えば、無菌濾過した
薬剤溶液を、乾燥後の薬剤が所定の量になるように正確
に秤量して可撓性容器の中に充填すればよい。ここで、
可撓性容器は、内部の薬剤の安定保存を可能とするため
に、酸素や水、光に対するバリアー層を外層または中間
層に有するラミネートフィルムから形成されており、ラ
ミネートフィルムの内層はポリエチレンやポリプロピレ
ン等のポリオレフィンからなる。バリアー層としては、
酸素や水分のバリアー層として例えばアルミ箔、シリカ
蒸着ポリエステル、エチレンビニルアルコール共重合樹
脂（ＥＶＯＨ）、サラン等が、光（紫外線）のバリアー
層として紫外線／可視光線遮蔽フィルム、アルミ箔等が
挙げられる。尚、外層または中間層にバリアー層を有す
るラミネートフィルムを用いる代わりに、バリアー性フ
ィルムを二次包材として使用してもよく、また、バリア
ー包材の中に脱酸素剤や乾燥剤などを封入してもよい。

【００１０】次に、薬剤溶液の充填された可撓性容器Ｂ
を、テーパー状または凹面状の傾斜面を有するホルダー
Ｈに、容器の開口部が最も高くなるように載置する（Ｓ
４、図５参照）。このホルダーＨは、図２〜４に示すよ
うに、台座１が先端から後端方向に傾斜角度αでテーパ
ー状に高くなる傾斜面を有しており（傾斜面が凹面状の
場合、先端と後端を結ぶ線と底面との角度を傾斜角度と
する）、台座１の後端の最も高い部分には可撓性容器の
開口部に通気口を確保するための通気手段（爪２）が設
けられている。そして、凍結乾燥終了後に細菌や空気の
進入から乾燥薬剤を保護するために、好ましくは中間部
分の適当な位置に密閉手段３が設けられている。この密
閉手段３は乾燥薬剤の収容されている部分に近接する部
分（以下、この近接部分を含む開口側部分を開口部とい
う）を密閉するものであり、押圧部材３１とレバー３２
および支持部３３からなり、押圧部材３１はバネ（図示
していない）により台座１の底面方向に付勢されてい
る。レバー３２を台座１の先端方向に倒した時に（図６
参照）押圧部材３１が支持部３３から外れ、バネで付勢
された押圧部材３１により可撓性容器Ｂの開口部が押圧
され密閉される。台座１の先端側には、可撓性容器Ｂを
保持するための覆い４を設けてもよい。

【００１１】ホルダーＨに傾斜面を設けていない場合、
薬剤溶液が零れるのを防ぐためには、開口部を枕に載せ
る方法も考えられるが、この方法では、可撓性容器Ｂが
折れ曲がってしまい、溶液が毛細管減少で上昇してシー
ルする部分まで上がったり、水蒸気の排出が悪いなどの
不都合がある。従って、ホルダーＨの台座１に傾斜を設
けているわけであるが、その傾斜角度αは、可撓性容器
ＢをホルダーＨに載置した時に薬剤溶液が開口部に達し
ない程度の角度に決められ、可撓性容器Ｂの大きさと凍
結乾燥される薬剤溶液の量により規制されるが、概ね３
〜１０度であり、好ましくは５〜１０度である。５〜１
０度の傾斜角度では、溶液の厚みが小さく、かつ溶液の
上端が開口端から十分に離れるので、凍結乾燥処理の時
間が短くて済み、また、開口部の密封や熱溶着を行い易
い。

【００１２】次に、可撓性容器Ｂの載置されたホルダー
Ｈを乾燥庫内に搬入し、容器内の薬剤溶液を凍結乾燥す
る（Ｓ５）。凍結乾燥の乾燥工程中は、水蒸気の排気が
不可欠であるので、容器の開口部に爪２を挿入し、通気
口を十分に確保しておく必要がある。凍結乾燥の時の操
作条件はガラスバイアル中での対象薬剤の凍結乾燥方法
に準ずるので説明を省略するが、本発明の方法では、薬
剤溶液が可撓性容器Ｂに収容されているため、容器の台
座１との接触面積が大きく、従って、薬剤溶液への熱伝
導面積が大きく、また、溶液の層の厚みが小さいので、
熱効率がガラスバイアルの場合よりも良くなる。従っ
て、可撓性容器を用いた場合、乾燥庫内で場所を取るこ
とになるが、凍結乾燥に要する時間を大幅に短縮できる
ので、効率よく凍結乾燥を行うことができる。

【００１３】凍結乾燥が終了したら、好ましくは、乾燥
庫内に清浄な不活性ガスを導入して容器の内部を不活性
ガスで充満させ、この不活性ガスの充満された状態で容
器の開口部を密閉手段３を用いて密閉する（Ｓ６）。不
完成ガスとしては無菌濾過した乾燥窒素ガスなどが採用
される。密閉手段３による可撓性容器Ｂの密封は、ホル
ダーＨを載せる棚を降下させた時にレバー３２が下方に
押されて台座１の先端方向に倒れるようにしても、棚を
回転させた時に乾燥庫内に配置したバー（図示していな
い）によりレバー３２が台座１の先端方向に押されて倒
れるようにしてもよい。レバー３２が台座１の先端方向
に倒れると、押圧部材３１は支持部３３から外れて、バ
ネの付勢力により可撓性容器Ｂの開口部を押圧し、これ
を密閉する。次に、乾燥庫内からホルダーＨを搬出し、
可撓性容器Ｂの口部を熱溶着する（Ｓ７）。この時、可
撓性容器Ｂの密封状態を維持したまま開口部から通気口
を確保していた爪２を外し、熱溶着機ＨＳにホルダーご
と装填して熱溶着を行う（図７参照）。最後にホルダー
Ｈから可撓性容器Ｂを取り外す（Ｓ８）。

【００１４】尚、本発明の凍結乾燥方法に使用するホル
ダーＨの形成材料は、台座１については真鍮、銅等の熱
伝導率の良い金属が好ましく、限定するものではない
が、爪２はステンレスや真鍮などの金属、あるいはポリ
エチレンやポリプロピレン等の合成樹脂が採用される。
また、密閉手段３については、ステンレスや真鍮などの
金属が採用されるが、押圧部材３１の押圧部分は金属棒
にゴムチューブを被覆させた構造が好ましい。覆い４は
一般にステンレスやアルミ、真鍮などの金属で形成され
るが、特に限定されない。

【００１５】〔実施例１〕市販のセファゾリンナトリウ
ム１ｇを水４．４ｍｌに溶解し、イソプロピルアルコー
ル０．２３ｇを加えたもの、および内寸８０×１１５の
可撓性容器を用意し、本発明に従い、−４０℃で凍結、
０．１ｍｂａｒ、３０℃で乾燥した。その結果を表１に
示す。尚、可撓性容器は、リアシートが、外層がポリエ
ステル、内層が無添加低密度ポリエチレン、中間層がア
ルミ箔からなるラミネートフィルムからなり、フロント
シートが、外層がポリエチレン、内層が無添加低密度ポ
リエチレン、中間層がシリカ蒸着ＰＥＴからなるラミネ
ートフィルムからなり、カバーシートが、外層がポリエ
ステル、内層が低密度ポリエチレン−ポリプロピレンの
ブレンド、中間層がアルミ箔からなるラミネートフィル
ムからなる。

【００１６】〔比較例）実施例１と同様の溶液を用意
し、これをバイアル瓶（口径２３ｍｍ）に充填して、実
施例１と同様の乾燥庫の雰囲気で凍結乾燥を行った。そ
の結果を表１に示す。表１から、本実施例では、バイア
ル瓶に充填して凍結乾燥する場合と比較して、凍結時間
も、乾燥時間も共に大幅に減少していることがわかる。

【００１７】

【表１】

【００１８】

【発明の効果】以上説明してきたことから明らかなよう
に、本発明の薬剤溶液の凍結乾燥方法を採用することに
より、充填容器として可撓性容器を使用しているので、
ガラス容器に比して廃棄性、耐衝撃性が優れており、安
定で長期保存が可能な凍結乾燥製剤を供給することがで
きる、薬剤溶液を充填して凍結乾燥しているので、正確
に薬剤充填量を決めることができる、などの利点を得る
ことができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】凍結乾燥工程を示す説明図である。

【図２】本発明に使用するホルダーの側面図である。

【図３】図２に示すホルダーの平面図である。

【図４】本発明に使用するホルダーの他の実施例の側面
図である。

【図５】ホルダーにより可撓性容器の開口部を密封する
操作を説明する図であり、ホルダーに薬剤溶液を充填し
た可撓性容器を載置し、爪を開口部に挿入した状態を示
す。

【図６】ホルダーにより可撓性容器の開口部を密封する
操作を説明する図であり、レバーを倒す操作を示す図で
ある。

【図７】ホルダーにより可撓性容器の開口部を密封する
操作を説明する図であり、押圧部材により可撓性容器の
開口部が密封された状態を示す。

【符号の説明】

１台座２爪（通気手段）３密封手段３１押圧部材３２レバー３３支持部４覆いＢ可撓性容器ＨホルダーＨＳ熱溶着機

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の各工程を含んでなる薬剤溶液の凍結
乾燥方法。１）可撓性容器の中に所定量の薬剤溶液を無菌的、無塵
的に充填する。２）薬剤溶液の充填された前記容器を、テーパー状また
は凹面状の傾斜面を有するホルダーに、容器の開口部が
最も高くなるように載置する。３）ホルダーを乾燥庫内に搬入し、前記容器内の薬剤溶
液を凍結乾燥する。４）乾燥庫内からホルダーを搬出し、前記容器の口部を
熱溶着する。
【請求項２】薬剤溶液を凍結乾燥後、容器の口部を熱
溶着する前に、乾燥庫内に不活性ガスを導入して容器の
内部を清浄な不活性ガスで充満させ、該不活性ガスの充
満された状態で容器の開口部を密閉手段を用いて密閉す
る工程を含む請求項１に記載の凍結乾燥方法。
【請求項３】ホルダーが密閉手段を備えてなる請求項
２に記載の凍結乾燥方法。
【請求項４】可撓性容器が、ガスバリアー性および水
蒸気バリアー性を有する合成樹脂製フィルムからなる請
求項１〜３のいずれかに記載の凍結乾燥方法。
【請求項５】薬剤が抗生物質である請求項１〜４のい
ずれかに記載の凍結乾燥方法。
【請求項６】薬剤が生理活性物質である請求項１〜４
のいずれかに記載の凍結乾燥方法。