JPH10310562A - ベンジルアミン塩類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 結晶径が大きく濾過分離性の良いベンジルア
ミン塩類を短時間で効率良く得ることができる製造方法
を提供する。 【解決手段】 下記一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒは水素、ハロゲン原子、トリフルオロメチル
基又は低級アルキル基を表す。）で示される臭化ベンジ
ルとヘキサメチレンテトラミンを反応させて得られる第
４級アンモニウム塩をアルコール−水混合溶媒中で酸加
水分解して下記一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒは水素、ハロゲン原子、トリフルオロメチル
基又は低級アルキル基を表し、Ｍは−ｎ価の価数を持つ
ベンジルアンモニウムイオンの対イオンを表す。）で示
されるベンジルアミン塩類を製造する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はベンジルアミン塩類
の製造方法に関する。ベンジルアミン塩類は染料や農
薬、医薬等の合成中間体として、また、その他各種工業
薬品として極めて有用な物質である。

【０００２】

【従来の技術】従来ベンジルアミン類の製造方法に関し
ては、例えば、ハロゲン化ベンジルをアンモニアで直
接アミノ化する方法（Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｊ．，３，２４
６〜２５２（１８８１／８２））、ベンゾニトリル類
の還元反応による方法（特開平７−１３８２０９号公
報）、ベンズアルデヒド類の還元アミノ化による方法
（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６１，３５６６
〜３５６７（１９３９））、及びヨウ化ベンジルとヘ
キサメチレンテトラミンを反応させて得られる第４級ア
ンモニウム塩をアルコール中、酸性ガスにて分解後、ア
ルカリで中和して蒸留によりベンジルアミン類を選択的
に得る方法（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６
１，３５８５〜３５８６（１９３９））等が知られてい
る。

【０００３】更に目的とするベンジルアミン塩類を得る
ためには、以上の方法により得られたベンジルアミン類
を適当な酸と中和反応させる必要がある。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】これらの方法において
は、例えば、の方法では副生物としてジベンジルアミ
ンが多量に生成し、ベンジルアミンへの選択率が低く、
収率も悪い。、の方法ではいずれも出発原料が比較
的高価であり、また水素を反応に使用するため、特殊な
反応器を必要とする又は爆発の危険性を伴う等の問題が
ある。の方法では高価なヨウ化ベンジル以外のハロゲ
ン化ベンジル、例えば塩化ベンジルや臭化ベンジルを出
発原料とする場合は反応性が悪いため、高価なヨウ化ナ
トリウムを加えてハロゲン交換を行い、反応系中でヨウ
化ベンジルに変換して反応を行っており、経済的な面で
工業的製法としては問題がある。

【０００５】更に目的とするベンジルアミン塩類を得る
ためには、上記の方法により得られたベンジルアミン類
を適当な溶媒中、当モル以上の酸と中和反応させる必要
があるが、一般にこの様に改めて酸との中和により生成
するベンジルアミン塩類は結晶径が微小で、濾過等の分
離回収工程の負担が大きいという問題がある。

【０００６】また本発明者らは、安価な核置換又は無置
換の臭化ベンジルとヘキサメチレンテトラミンとから得
られる第４級アンモニウム塩を、水溶媒中、酸加水分解
することにより、高純度のベンジルアミン塩類を製造で
きることを見出した。しかしながら、この際生成するベ
ンジルアミン塩類は非常に微小な結晶となり、この微小
結晶は通常の濾過分離操作が非常に困難であり、濾材の
詰まりにより濾過分離工程に長時間を必要とする又は濾
過分離後得られる湿結晶の含水率が高いため乾燥工程に
長時間を要する等、分離回収工程の負担が大きい。また
濾液中への目的物微小結晶の通り抜けにより収率が低下
する等の問題がある。目的物の効率的な濾過分離を行う
ためには、反応後更に数十時間〜数日間の熟成を行い、
結晶粒径を大きくする必要がある。

【０００７】該第４級アンモニウム塩の酸加水分解反応
によりベンジルアミン塩類を製造するにあたり、結晶径
が大きく濾過分離性の良い目的物を、短時間で効率良く
得ることのできる優れた製造法の開発が望まれている。

【０００８】

【課題を解決するための手段】上記の様な状況に鑑み、
本発明者等は高純度なベンジルアミン塩類を安価な原料
を用いて、効率的且つ操作性良く、高収率に製造する方
法を鋭意検討した結果、核置換又は無置換の臭化ベンジ
ルとヘキサメチレンテトラミンとから得られる第４級ア
ンモニウム塩を、アルコール−水混合溶媒中、酸加水分
解することにより、特別な装置を使用することなく、工
程のステップ数が簡略化され、且つ高収率、高純度でベ
ンジルアミン塩類を操作性良く製造でき、しかも、生成
するベンジルアミン塩類は大きな粒子として得られ、分
離回収工程の負担を低減できる事実を見出し、本発明を
完成させるに至ったものである。

【０００９】すなわち、本発明は下記一般式（１）

【００１０】

【化４】 （式中、Ｒは水素、ハロゲン原子、トリフルオロメチル
基又は低級アルキル基を表す。）で示される臭化ベンジ
ルとヘキサメチレンテトラミンを反応させて得られる第
４級アンモニウム塩をアルコール−水混合溶媒中で酸加
水分解することを特徴とする下記一般式（２）

【００１１】

【化５】 （式中、Ｒは水素、ハロゲン原子、トリフルオロメチル
基又は低級アルキル基を表し、Ｍは−ｎ価の価数を持つ
ベンジルアンモニウムイオンの対イオンを表す。）で示
されるベンジルアミン塩類の製造方法である。

【００１２】以下、本発明を更に詳細に説明する。

【００１３】本発明の方法で用いられる臭化ベンジル
は、上記一般式（１）で示される化合物であり、特に限
定するものではないが、例えば、ベンジルブロマイド、
２−ブロモベンジルブロマイド、３−ブロモベンジルブ
ロマイド、４−ブロモベンジルブロマイド、２−クロロ
ベンジルブロマイド、３−クロロベンジルブロマイド、
４−クロロベンジルブロマイド、２−フルオロベンジル
ブロマイド、３−フルオロベンジルブロマイド、４−フ
ルオロベンジルブロマイド、４−メチルベンジルブロマ
イド、４−エチルベンジルブロマイド、及び４−トリフ
ルオロメチルベンジルブロマイド等を挙げることができ
る。尚、上記一般式（１）においてＲとして用いられる
低級アルキル基としては、炭素数が１〜４のアルキル基
が好適なものとして例示される。

【００１４】上記一般式（１）の臭化ベンジルとヘキサ
メチレンテトラミンとを反応させて得られる第４級アン
モニウム塩は、一般的な公知の方法により反応させて得
ることができる。例えば、一般的に反応溶媒として用い
られる溶媒中又はその混合溶媒中、一般式（１）の臭化
ベンジルとヘキサメチレンテトラミンを等量混合し、加
熱することにより、高収率に製造することができる。

【００１５】該第４級アンモニウム塩の酸加水分解反応
に使用される酸は、無機酸、有機酸のいずれでも使える
が、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等の
無機酸が好ましく、更に反応が１段階で済むため、目的
とするベンジルアミン塩類に対応する酸が好ましい。そ
の酸の使用量は、該第４級アンモニウム塩中の窒素１原
子に対し、通常等量以上必要であるが、経済性を考慮す
れば等量〜１．５倍等量が適当である。

【００１６】本発明の方法で用いられるアルコールは、
飽和脂肪族アルコールでも飽和脂環式アルコールでも良
く、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノー
ル、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノー
ル、２−メチル−１−プロパノール、シクロプロパンメ
タノール、シクロブタノール、シクロペンタノール、シ
クロヘキサノール等を挙げることができる。これらの中
でも、低価格で低沸点のメタノール、エタノール、プロ
パノール等が特に好ましい。

【００１７】アルコール中に混合する水の割合は全溶媒
量に対し、通常５〜９０重量％が選ばれる。５重量％未
満では目的物の溶媒中への溶解量が多くなるため収率が
低下する又は加水分解反応速度が遅くなる場合があるの
であまり実用的ではない。９０重量％を越えると、反応
溶媒として水のみを用いた場合と同様、析出するベンジ
ルアミン塩類は非常に微小な結晶となり濾過分離操作が
困難となる場合がある。例えば、濃塩酸を酸加水分解に
使用した場合には改めて水を加えることなく濃塩酸中に
含まれる水をそのまま使用することができる。

【００１８】本発明に使用されるアルコール−水混合溶
媒の量は、目的物及び副生するアンモニウム塩の該アル
コールへの溶解度により、最も適当な量が使用される。
例えば、溶媒としてメタノール−水混合溶媒を使用した
場合、溶媒の量は該第４級アンモニウム塩に対し、１〜
１０倍重量が選ばれる。１倍重量未満ではスラリー濃度
が高いため操作性が悪く、１０倍重量を越えると目的物
の溶媒中への溶解量が多くなり、収率が低下する場合が
ある。尚、操作性及び収率をより向上させるため、２〜
３倍重量が更に好ましい。

【００１９】また、アルコール以外の他の有機溶媒を用
いた場合、完全な二相系の反応となるものが多く、反応
速度が遅いため、実用的とはいい難い。

【００２０】酸加水分解反応において反応温度は、通常
０〜８０℃が選ばれる。０℃未満では反応速度が遅く、
８０℃を越えると副反応が増大し選択率が低下する。
尚、反応速度及び選択率をより向上させるため、１５〜
５０℃が特に好ましい。

【００２１】反応時間は個々の反応条件に左右されるの
で、それらの条件に見合った反応時間を選択するのが好
ましい。

【００２２】酸加水分解反応終了後、析出してきた結晶
を濾過し、水又は希酸で２〜３回洗浄することにより、
副生するアンモニウム塩が除去され、加水分解に使用し
た酸に対応する高純度のベンジルアミン塩類が得られ
る。本発明の方法により得られるベンジルアミン塩類の
特徴を例示すると、上記一般式（２）で示され、結晶形
状が短軸径約１０〜３０μｍ、長軸径約２０〜１５０μ
ｍの柱状結晶であり、且つ純度が９９％以上である。

【００２３】以上の方法により得られたベンジルアミン
塩類は、そのままでも十分高純度であり、何等特別な精
製方法を実施することなく製品とすることができるが、
必要があれば更に再結晶等の精製を行っても良い。また
酸交換を行う必要があれば更にアルカリにより中和し、
適当な酸と塩を生成させることにより、所望のベンジル
アミン塩類を得ることもできる。

【００２４】

【発明の効果】以上説明したように、本発明の方法によ
ればハロゲン化ベンジルの中でも安価な臭化ベンジルを
原料として、ベンジルアミン塩類を高収率、高純度で操
作ステップ数を短縮して製造することが可能となり、し
かもベンジルアミン塩類は大きな固体粒子として得られ
るため、分離回収工程の負担を低減することができ、工
業的に利用価値が大きい。

【００２５】このような事実より、本発明の方法はベン
ジルアミン塩類を工業的に製造する上で極めて有用であ
る。

【００２６】

【実施例】以下、実施例により本発明を詳しく説明する
が、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではな
い。

【００２７】参考例１ ｐ−ブロモベンジルブロマイド
とヘキサメチレンテトラミンとの第４級アンモニウム塩
の製造 攪拌機、温度計、還流冷却器及び滴下ロートを備えた内
容積１リットルの反応器にヘキサメチレンテトラミン９
４ｇ（０．６７１ｍｏｌ）、アルコールを含むモノクロ
ロベンゼンを仕込み、窒素気流中、滴下ロートよりｐ−
ブロモベンジルブロマイド１５８ｇ（０．６３２ｍｏ
ｌ）とモノクロロベンゼンとの混合溶液を内温６０℃
で、２時間かけて滴下し、４時間反応を行った。

【００２８】反応終了後室温まで冷却し、析出した結晶
を濾過し、メタノールで洗浄後、乾燥し、該第４級アン
モニウム塩の白色結晶２４０ｇ（ｐ−ブロモベンジルブ
ロマイド基準収率９７．３％）を得た。

【００２９】実施例１ ｐ−ブロモベンジルアミン塩酸
塩の製造 攪拌機、温度計、還流冷却器及び滴下ロートを備えた内
容積１リットルの反応器に参考例で得られた第４級アン
モニウム塩２４０ｇ（０．６１５ｍｏｌ）、メタノール
３５６ｇ（４５０ｍｌ）を仕込み、窒素気流中、滴下ロ
ートより３６％塩酸３６２ｇ（３．５７４ｍｏｌ）を室
温で３０分かけて滴下し、内温４０℃で６時間反応を行
った。

【００３０】反応終了後内温５℃まで冷却し、析出した
結晶を濾過した。湿結晶を反応器に戻し、水３４６ｇを
加え内温４０℃で２時間攪拌し、内温１０℃まで冷却後
濾過した。更に同様の操作を水の替わりに、４％塩酸３
４６ｇを用いて行い、濾過後アセトン１０４ｍｌで洗浄
した。乾燥後、ｐ−ブロモベンジルアミン塩酸塩の白色
結晶１０４ｇ（収率７５．９％、純度９９．６％）を得
た。顕微鏡写真（４００倍）によれば、この結晶は短軸
径約１０〜３０μｍ、長軸径約２０〜１５０μｍの大き
な柱状結晶であった。

【００３１】実施例２ 内温４０℃で１７．５時間反応を行ったこと以外は、実
施例１と同様にして反応、後処理を行ったところ、ｐ−
ブロモベンジルアミン塩酸塩の白色結晶１０８ｇ（収率
７８．９％、純度９９．８％）を得た。顕微鏡写真（４
００倍）によれば、実施例１と同様の大きさ、形状の結
晶であった。

【００３２】実施例３ 反応溶媒をメタノールに変えてエタノール３５３ｇ（４
５０ｍｌ）を用いたこと以外は、実施例２と同様にして
反応、後処理を行ったところ、ｐ−ブロモベンジルアミ
ン塩酸塩の白色結晶７１ｇ（収率５１．９％、純度９
９．６％）を得た。顕微鏡写真（４００倍）によれば、
実施例１と同様の大きさ、形状の結晶であった。

【００３３】実施例４ 反応溶媒をメタノールに変えてイソプロパノール３５３
ｇ（４５０ｍｌ）を用いたこと以外は、実施例２と同様
にして反応、後処理を行ったところ、ｐ−ブロモベンジ
ルアミン塩酸塩の白色結晶６２ｇ（収率４５．３％、純
度９９．３％）を得た。顕微鏡写真（４００倍）によれ
ば、実施例１と同様の大きさ、形状の結晶であった。

【００３４】実施例５ 反応溶媒をメタノールに変えて水２２２ｇ、メタノール
１８０ｇ（水−メタノール４５０ｍｌ）の混合溶媒を用
いたこと以外は、実施例２と同様にして反応、後処理を
行ったところ、ｐ−ブロモベンジルアミン塩酸塩の白色
結晶１０２ｇ（収率７４．３％、純度９９．５％）を得
た。顕微鏡写真（４００倍）によれば、実施例１と同様
の大きさ、形状の結晶であった。

【００３５】実施例６ 攪拌機、温度計、還流冷却器及び滴下ロートを備えた内
容積１リットルの反応器に参考例１と同様にして得られ
た第４級アンモニウム塩２４ｇ（０．０６２ｍｏｌ）、
メタノール４１８ｇ（５２９ｍｌ）を仕込み、窒素気流
中、滴下ロートより３６％塩酸３６ｇ（０．３５７ｍｏ
ｌ）を室温で３０分かけて滴下し、内温４０℃で１６時
間反応を行った。反応後の溶液を４０℃にて減圧濃縮し
て、−１０℃まで冷却したところ、実施例１で得られた
ｐ―ブロモベンジルアミン塩酸塩と同様の大きさ、形状
をもつｐ―ブロモベンジルアミン塩酸塩の白色結晶８ｇ
（収率７１．０％、純度９９．５％）を得た。

【００３６】比較例１ 反応溶媒をメタノールに変えて水４５０ｇを用いたこと
以外は、実施例１と同様にして反応、後処理を行ったと
ころ、ｐ−ブロモベンジルアミン塩酸塩の白色結晶９３
ｇ（収率６８．０％、純度９９．８％）を得た。ただ
し、生成した結晶が微小であったため濾過操作は非常に
困難であり、長時間を要した。顕微鏡写真（４００倍）
によれば、粒径が約１〜５μｍの微小な結晶であった。

【００３７】比較例２ 内温４０℃で１４４時間（６日間）反応を行ったこと以
外は、比較例１と同様にして反応、後処理を行ったとこ
ろ、ｐ−ブロモベンジルアミン塩酸塩の白色結晶９４ｇ
（収率６８．７％、純度９９．５％）を得た。顕微鏡写
真（４００倍）によれば、粒径が約５〜３０μｍ程度の
粒径の結晶であった。

【００３８】参考例２ ベンジルプロマイドとヘキサメ
チレンテトラミンとの第４級アンモニウム塩の製造 攪拌機、温度計、還流冷却器及び滴下ロートを備えた内
容積１００ミリリットルの反応器にヘキサメチレンテト
ラミン１６ｇ（０．１１４ｍｏｌ）とジクロロメタンを
仕込み、滴下ロートよりベンジルブロマイド１７ｇ
（０．１ｍｏｌ）とジクロロメタンとの混合溶液を内温
４０℃で、２時間かけて滴下し、４時間反応を行った。

【００３９】反応終了後、析出した結晶を濾過し、ジク
ロロメタンで洗浄後、乾燥して該第４級アンモニウム塩
の白色結晶３０ｇ（ベンジルブロマイド基準収率９７．
２％）を得た。

【００４０】参考例３ ｐ−クロロベンジルブロマイド
とヘキサメチレンテトラミンとの第４級アンモニウム塩
の製造 攪拌機、温度計、還流冷却器及び滴下ロートを備えた内
容積１００ミリリットルの反応器にヘキサメチレンテト
ラミン１６ｇ（０．１１４ｍｏｌ）とジクロロメタンを
仕込み、滴下ロートよりｐ−クロロベンジルブロマイド
２１ｇ（０．１ｍｏｌ）とジクロロメタンとの混合溶液
を滴下し、参考例２と同様に反応、後処理を行ったとこ
ろ、該第４級アンモニウム塩の白色結晶３４ｇ（ｐ−ク
ロロベンジルブロマイド基準収率９７．０％）を得た。

【００４１】実施例７ ベンジルアミン塩酸塩の製造 攪拌機、温度計、還流冷却器及び滴下ロートを備えた内
容積３００ミリリットルの反応器に参考例２で得られた
第４級アンモニウム塩３０ｇ（０．０９７ｍｏｌ）、メ
タノール４５ｇ（５７ｍｌ）を仕込み、窒素気流中、滴
下ロートより３６％塩酸５６ｇ（０．５６４ｍｏｌ）を
滴下し、実施例１と同様にして反応、後処理を行ったと
ころ、ベンジルアミン塩酸塩１０ｇ（収率６８．５％、
純度９９．０％）を得た。この結晶は、実施例１で得ら
れたｐ―ブロモベンジルアミン塩酸塩と同様の大きさ、
形状のものであった。

【００４２】実施例８ ｐ−クロロベンジルアミン塩酸
塩の製造 攪拌機、温度計、還流冷却器及び滴下ロートを備えた内
容積３００ミリリットルの反応器に参考例３で得られた
第４級アンモニウム塩３４ｇ（０．０９７ｍｏｌ）、メ
タノール５０ｇ（６３ｍｌ）を仕込み、窒素気流中、滴
下ロートより３６％塩酸５６ｇ（０．５６４ｍｏｌ）を
滴下し、実施例１と同様にして反応、後処理を行ったと
ころ、ｐ−クロロベンジルアミン塩酸塩１２ｇ（収率７
０．５％、純度９９．３％）を得た。この結晶は、実施
例１で得られたｐ―プロモベンジルアミン塩酸塩と同様
の大きさ、形状のものであった。

【００４３】比較例３ 攪拌機、温度計、還流冷却器及び滴下ロートを備えた内
容積１リットルの反応器に参考例１と同様にして得られ
た第４級アンモニウム塩２４ｇ（０．０６２ｍｏｌ）、
メタノール５６２ｇ（５８４ｍｌ）を仕込み、滴下ロー
トより３６％塩酸３６ｇを滴下し、実施例６と同様にし
て反応、後処理を行った後、溶液を−１０℃まで冷却し
たが、結晶は析出しなかった。また、反応液を分析した
ところ、含まれるｐ―ブロモベンジルアミン塩酸塩は
７．６ｇ（反応収率６６．０％）であり、本化合物の単
離精製は困難であった。

【００４４】比較例４ 攪拌機、温度計、還流冷却器及び吹き込み管を備えた内
容積１リットルの反応器に参考例１と同様にして得られ
た第４級アンモニウム塩３４２ｇ（０．８７７ｍｏｌ）
をメタノール３４３ｇ（４３４ｍｌ）と一緒に仕込み、
内温４０℃にて吹き込み管より塩酸ガスの吹き込みを行
ったところ、反応の進行に伴いｐ―ブロモベンジルアミ
ン塩酸塩と思われる白色沈殿物が吹き込み管付近に著し
く付着して目詰まりを生ずるため、反応を続行すること
は困難であった。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１で得られた結晶の粒子構造を示す顕微
鏡写真（４００倍）である。

【図２】実施例３で得られた結晶の粒子構造を示す顕微
鏡写真（４００倍）である。

【図３】比較例１で得られた結晶の粒子構造を示す顕微
鏡写真（４００倍）である。

【図４】比較例２で得られた結晶の粒子構造を示す顕微
鏡写真（４００倍）である。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒは水素、ハロゲン原子、トリフルオロメチル
   基又は低級アルキル基を表す。）で示される臭化ベンジ
   ルとヘキサメチレンテトラミンを反応させて得られる第
   ４級アンモニウム塩をアルコール−水混合溶媒中で酸加
   水分解することを特徴とする下記一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒは水素、ハロゲン原子、トリフルオロメチル
   基又は低級アルキル基を表し、Ｍは−ｎ価の価数を持つ
   ベンジルアンモニウムイオンの対イオンを表す。）で示
   されるベンジルアミン塩類の製造方法。
2. 【請求項２】 アルコールが、飽和脂肪族アルコール及
   び飽和脂環式アルコールよりなる群から選ばれる少なく
   とも一種であることを特徴とする請求項１に記載のベン
   ジルアミン塩類の製造方法。
3. 【請求項３】 酸が、無機酸であることを特徴とする請
   求項１又は請求項２に記載のベンジルアミン塩類の製造
   方法。
4. 【請求項４】 反応温度０〜８０℃で酸加水分解を行う
   ことを特徴とする請求項１乃至請求項３のいずれか記載
   のベンジルアミン塩類の製造方法。
5. 【請求項５】 下記一般式（２） 【化３】 （式中、Ｒは水素、ハロゲン原子、トリフルオロメチル
   基又は低級アルキル基を表し、Ｍは−ｎ価の価数を持つ
   ベンジルアンモニウムイオンの対イオンを表す。）で示
   され、結晶形状が短軸径約１０〜３０μｍ、長軸径約２
   ０〜１５０μｍの柱状結晶であり、且つ純度が９９％以
   上であることを特徴とするベンジルアミン塩類。