JPH10310576A - イソキノリンスルフォンアミド誘導体及びこれを有効成分とする医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ａは直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し、Ｒ
¹ は水素原子、水酸基、アルコキシ基、アルキル基等を
示し、Ｒ² は水素原子、アルキル基等を示し、Ｒ ³ は水
素原子、アルキル基等を示し、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は同一又は
異なって水素原子、低アルキル基等を示す。〕で表わさ
れる化合物、その塩又はそれらの溶媒和物及びこれを含
有する医薬。 【効果】 ウイルス増殖抑制作用を有し、エイズ治療薬
として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗ウイルス作用、
特に抗ＨＩＶ作用に優れるイソキノリンスルフォンアミ
ド誘導体及びこれを有効成分とする医薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】現在、エイズの治療薬としては、従来の
抗ウイルス薬に加えて、アジドチミジンやジドプシンに
代表されるヌクレオチド系及び非ヌクレオチド系逆転写
酵素阻害剤やサキナビル、リトナビルなどのプロテアー
ゼ阻害剤が用いられており、一定の成果を上げている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかし、これらの薬剤
は急性及び慢性毒性が弱いとはいえず、またすでにこれ
ら薬剤に対する耐性ウイルス株が出現しているという報
告もある。また、逆転写酵素阻害剤は、逆転写酵素がウ
イルス遺伝子を複製する際にエラーを起こさせるという
生物学的特性に基づいているため、これによって直ちに
エイズを克服することは困難であるといわれている。

【０００４】更に、従来の治療薬は、ＨＩＶによって失
なわれた免疫機能を回復するものではなかった。

【０００５】従って、本発明の目的は、上記既存薬とは
異なる作用機序又は構造を有するウイルス増殖抑制剤、
特にエイズ治療薬を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】斯かる実情に鑑み本発明
者は、ウイルスのＲＮＡを保護する蛋白外皮であるカプ
シドを構成しているｐ２４蛋白に着目し、その蛋白の産
生を阻害すれば、ウイルス粒子の成熟を妨げ、宿主細胞
中でのウイルスの増殖を抑制し得ると考え、鋭意研究を
行った結果、下記一般式（１）で表わされる新規化合物
が、ｐ２４蛋白の産生を抑制し、ＨＩＶ等のウイルスの
増殖を抑制し、ウイルス増殖抑制剤及びエイズ治療薬と
して有用であることを見出し本発明を完成した。

【０００７】すなわち本発明は次の一般式（１）

【０００８】

【化２】

【０００９】〔式中、Ａは直鎖又は分岐鎖のアルキレン
基を示し、Ｒ¹ は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ア
ルキル基、アルコキシ基、アリルオキシ基、ハロゲン原
子が置換していてもよいベンジルオキシ基、アルキルチ
オ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ
基、又は−Ｏ（ＣＨ₂）_nＮＨ₂（ここで、ｎは２〜６の
整数を示す）を示し、Ｒ² は水素原子、ハロゲン原子、
アルキル基又はシアノ基を示し、Ｒ³ は水素原子、アル
キル基、アセチル基、又はベンジルオキシカルボニル基
を示し、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は同一又は異なって、水素原子又
は低級アルキル基を示す。〕で表わされるイソキノリン
スルフォンアミド誘導体、そのＮ−オキシド、その塩又
はそれらの溶媒和物を提供するものである。

【００１０】また、本発明は前記一般式（１）で表わさ
れるイソキノリンスルフォンアミド誘導体、そのＮ−オ
キシド、その塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする
医薬を提供するものである。

【００１１】更に、本発明は前記一般式（１）で表わさ
れるイソキノリンスルフォンアミド誘導体、そのＮ−オ
キシド、その塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする
ウイルス増殖抑制剤を提供するものである。

【００１２】更にまた、本発明は、前記一般式（１）で
表わされるイソキノリンスルフォンアミド誘導体、その
Ｎ−オキシド、その塩又はそれらの溶媒和物を有効成分
とするエイズ治療薬を提供するものである。

【００１３】

【発明の実施の形態】一般式（１）中、Ａで示される直
鎖又は分岐鎖のアルキレン基としては、炭素数１〜７の
アルキレン基が好ましく、具体的には、メチレン、エチ
レン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレ
ン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、１−メチルエチ
レン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレ
ン、１，１−ジメチルエチレン、１，１−ジメチルトリ
メチレン、１，２−ジメチルトリメチレン、２，２−ジ
メチルトリメチレン等が挙げられる。このうち、炭素数
１〜５のアルキレン基が好ましく、特に炭素数２〜５の
アルキレン基、例えばエチレン、トリメチレン、１−メ
チルエチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルト
リメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン等が好まし
い。Ｒ¹ で示されるアルコキシ基としては、側鎖にシク
ロアルキル基を有していてもよい炭素数１〜２０の直鎖
又は分岐鎖のアルコキシ基が好ましく、具体的には、メ
トキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、
ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−
ブトキシ、ヘキシルオキシ、２−エチルヘキシルオキ
シ、オクチルオキシ、オクタデシルオキシ、シクロヘキ
シルメチルオキシ基等が挙げられるが、ｉ−プロポキ
シ、ヘキシルオキシ、２−エチルヘキシルオキシ、オク
タデシルオキシ基が特に好ましいものとして例示され
る。ハロゲン原子が置換していてもよいベンジルオキシ
基としては、例えばペンタフルオロフェニルメチルオキ
シ基等が挙げられる。アルキルチオ基としては、炭素数
１〜６のアルキルチオ基が挙げられ、具体的にはメチル
チオ、エチルチオ基等が挙げられる。アルキルアミノ基
としては、炭素数１〜６のアルキルアミノ基が挙げら
れ、具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、イソ
プロピルアミノ基等が挙げられる。また、ジアルキルア
ミノ基としてはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ基が挙げら
れ、具体的にはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、
ジ（ｎ−プロピル）アミノ基等が挙げられる。また
Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ で示されるアルキル基としては、炭
素数１〜６のアルキル基が好ましく、具体的には、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ペンチル、ヘキシル基等が挙げられる。ハロゲン原子と
しては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
が挙げられる。また、Ｒ¹ の置換位置はイソキノリン環
の１位又は３位が好ましく、１位が特に好ましい。更
に、スルフォンアミド基の置換位置は５位、７位又は８
位が好ましい。

【００１４】一般式（１）で示される化合物を医薬とし
て用いる場合には、後記実施例６、１４、２０、２１、
２２、２５、２８、２９、３６、４１、４６、４８、５
１、５３、５５又は６６で得られる化合物を用いるのが
好ましい。

【００１５】本発明化合物の塩としては、薬学的に許容
される塩であれば特に制限されないが、塩酸塩、硫酸塩
等の無機酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、
酢酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また溶媒和物として
は、水和物が挙げられる。また、本発明化合物には異性
体が存在する場合があるが、本発明には光学活性体及び
それらの混合物が含まれる。

【００１６】化合物（１）は、例えば次の反応式に従っ
て製造することができる。

【００１７】

【化３】

【００１８】

【化４】

【００１９】〔式中、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 及びＡは
前記と同じものを示し、Ｒ⁶ はＲ³ 又はアミノ保護基を
示し、Ｒ⁷ はアルキル基、アシル基、アリル基、ハロゲ
ン原子が置換していてもよいベンジル基又は−（Ｃ
Ｈ₂）_nＮＨ₂（ここで、ｎは２〜６の整数を示す）を示
し、Ｒ⁸ はアルキル基を示し、Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰は同一又は
異なって水素原子又はアルキル基を示し、Ｘ¹ 、Ｘ² 及
びＸ³ はハロゲン原子を示し、ｌ及びｍはそれぞれ１〜
３の数を示す〕

【００２０】すなわち、イソキノリン誘導体（２）と環
状アミン化合物（３）とを反応させるか、化合物（４）
にアミン化合物を反応させて化合物（１−１）を得、こ
れを酸化して化合物（５）とし、次いでこれを水酸基を
持つ化合物（１−２）に変換することにより得られる。
またこの化合物（１−２）から該水酸基を種々の方法で
他の置換基に変換することにより化合物（１−３）〜
（１−７）が得られる。

【００２１】原料の一つであるイソキノリン誘導体
（２）は、文献（Tetrahedron., 1982,38, 3347）に従
って合成した４−置換イソキノリンをクロロスルフォン
化するか、スルフォン化及びハロゲン化することによ
り、又は硝酸及び硫酸でニトロ化し、更にこれを還元し
てアミノ基とし、次いでクロロスルフォン化することに
より得ることができる。

【００２２】化合物（２）と化合物（３）との反応、又
は化合物（４）とアミン類との反応は、例えば炭酸水素
ナトリウム、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下に行うの
が好ましい。また化合物（１−１）の酸化は、過酸化水
素等を用いて行うのが好ましい。更に、化合物（５）か
ら化合物（１−２）への変換は、無水酢酸を用いて行わ
れる。また、化合物（１−２）から化合物（１−３）へ
の変換は、アルキルヨージド、ジアゾメタン等のアルキ
ル化剤、又はアシルハライド等のアシル化剤を用いて行
われる。化合物（１−２）から化合物（１−６）への変
換は、オキシ塩化リン、五塩化リン等のハロゲン化剤を
用いて行われる。また、化合物（１−２）から化合物
（１−４）への変換は五硫化リン等を用いて行えばよ
い。また、化合物（１−４）から化合物（１−５）への
変換はアルキルヨージド、ジアゾメタン等のアルキル化
剤を用いて行われる。更に、化合物（１−６）から化合
物（１−７）への変換は、化合物（１−６）とアミン類
とを必要に応じて塩基の存在下に反応させることにより
行われる。

【００２３】かくして得られた化合物（１）はｐ２４蛋
白産生阻害作用を有し、ＨＩＶ等のウイルス増殖を抑制
し、ウイルス増殖抑制剤、エイズ治療薬等の医薬として
用いることができる。

【００２４】化合物（１）は常法に従って薬学的に許容
される担体とともに種々の剤型の医薬組成物とすること
ができる。また投与形態も特に限定されず治療目的に応
じて適宜選択でき、例えば、経口剤、注射剤、坐剤等の
いずれでも良く、これらの投与形態は、各々当業者に公
知慣用の製剤方法により製造できる。経口用固形製剤を
調製する場合は、化合物（１）に賦形剤、必要に応じて
結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を
加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、
カプセル剤等を製造することができる。そのような添加
剤としては、当該分野で一般的に使用されるものでよ
く、例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリ
ウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリ
ン、微結晶セルロース、珪酸糖を、結合剤としては、
水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖
液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、
シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン
等を、崩壊剤としては乾燥デンプン、アルギン酸ナトリ
ウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセ
リド、乳糖等を、滑沢剤としては精製タルク、ステアリ
ン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、矯味剤
としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等を例示でき
る。

【００２５】経口用液体製剤を調製する場合は、化合物
（１）に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて
常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製
造することができる。この場合矯味剤としては上記に挙
げられたもので良く、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウ
ム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、
ゼラチン等が挙げられる。

【００２６】注射剤を調製する場合は、化合物（１）に
pH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等
を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤
を製造することができる。この場合のpH調節剤及び緩衝
剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン
酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜
硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳
酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイ
ン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤として
は、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が例示できる。坐剤を
調製する場合は、化合物（１）に当業界において公知の
製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリ
ン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等を、更に必要
に応じてツイーン（登録商標）のような界面活性剤等を
加えた後、常法により製造することができる。

【００２７】上記の各投与単位形態中に配合されるべき
化合物（１）の量は、これを適用すべき患者の症状によ
りあるいはその剤型等により一定ではないが、一般に投
与単位形態あたり経口剤では約１〜５００mg、注射剤で
は約１〜２００mg、坐剤では約１〜５００mgとするのが
望ましい。また、上記投与形態を有する薬剤の１日あた
りの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によっ
て異なり一概には決定できないが、通常成人１日あたり
約０．１〜２５mg／kg、好ましくは約０．１〜２０mg／
kgとすれば良く、これを１日１回又は２〜４回程度に分
けて投与するのが好ましい。

【００２８】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれに何ら限定されるものではない。

【００２９】参考例１ ４−メチル−５−ニトロイソキノリン ４−メチル−５−イソキノリン（19g）を濃硫酸（68m
l）に加え、０℃で撹拌下、硝酸カリウム（13.5g）を濃
硫酸（51ml）に溶かした液を滴下した。同条件下３０分
間撹拌後、氷水にあけ、アンモニア水で中和し、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄後、無水硫酸
マグネシウム乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
（1：1）ヘキサン−酢酸エチルで溶出する画分より、淡
黄色結晶の目的物18.5gを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:9.23（1H，s), 8.50（1H，
s），8.18（1H，dd，J = 8.25，0.99 Hz），7.89（1H，
d，J = 7.59 Hz），7.66（1H，t，J = 7.59 Hz），2.50
（3H，s）.

【００３０】参考例２ ５−アミノ−５−メチルイソキノリン ４−メチル−５−ニトロイソキノリン（7.1g）をメタノ
ール（100ml）に溶解し、室温撹拌下、スズ（5.4g）、
濃塩酸（2ml）を加え、同温度で５時間撹拌した。溶媒
を減圧下濃縮し重曹水で中和後、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水洗浄後、無水硫酸マグネシウム
乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し（9：1）クロロホ
ルム−アセトンで溶出される画分より、淡黄色結晶の目
的物5.5gを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:8.96（1H，s），8.14（1H，
s），7.34〜7.36（2H，m），6.85〜6.88（1H，m），4.4
1（2H，brs），2.91（3H，s）.

【００３１】参考例３ ４−メチル−５−イソキノリンスルフォニルクロリド 濃塩酸（10ml）に 5−アミノ−４−メチルイソキノリン
（2.24g）を加え、亜硝酸ナトリウム（1.64g）の水（10
ml）溶液を氷浴撹拌下、滴下し、１時間撹拌した。この
反応液を亜硫酸ガスを導入した酢酸（10ml）と塩化第二
銅（2.76g）からなる混合液へ滴下した。１時間撹拌
後、溶媒を減圧下濃縮し、重曹水で中和後、クロロホル
ムで抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネ
シウム乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた粗結晶
をベンゼンで再結晶化し、淡黄色結晶の目的物1.7gを得
た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:9.23（1H，s），8.86（1H，
s），8.85（1H，dd，J = 7.59，1.32 Hz），8.36（1H，
dd，J = 7.92，1.32 Hz），7.75（1H，t，J = 7.92 H
z），3.16（3H，s）.

【００３２】参考例４ ４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニルクロリド ４−ブロモイソキノリン（75.0g）より、J. Am. Chem.
Soc.，1942，64，783.に従って合成した４−アミノイソ
キノリン（39.8g）を得た。４−アミノイソキノリン（2
0.0g）より、J. Am. Chem. Soc.，1951，73，683.に準
じて４−フルオロイソキノリン（9.61g）を得た。４−
フルオロイソキノリンを用いて参考例１、参考例２、参
考例３と同様に処理して目的物を得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:9.25（1H，s），8.73（1H，
d，J = 4.45 Hz），8.73（1H，dd，J = 7.59，0.99 H
z），8.42（1H，ddd，J = 8.25，1.82，1.16 Hz），7.8
4（1H，t，J = 7.91 Hz）.

【００３３】参考例５ ５−メチルヘキサヒドロ−1H−１，４−ジアゼピン Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン（8.4g）及びト
リエチルアミン（7.0g）のベンゼン200ml溶液中、１，
３−ジブロモブタン（7.5g）を加え４８時間加熱還流を
行った。冷後反応液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチルで溶出される画分より淡褐色油状物を得た（5.
0g）。これをエタノール50mlに溶かし、5％パラジウム
炭素0.8ｇを加え水素雰囲気中、室温で攪拌した。反応
終了後、溶媒を減圧留去し淡黄色油状物の目的物2.0gを
得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:2.73〜3.09（7H，m），2.02
（2H，s），1.81〜1.92（1H，m），1.35〜1.49（1H，
m），1.13（3H，d，J = 6.26 Hz）.

【００３４】参考例６ １−ベンジルオキシカルボニル−５−メチルヘキサヒド
ロ−1H−１，４−ジアゼピン ５−メチルヘキサヒドロ−1H−１，４−ジアゼピン（1.
7g）及びトリエチルアミン（1.5g）のジクロロメタン20
ml溶液に氷冷下、攪拌しながらカルボベンゾオキシクロ
ライド（2.0g）のジクロロメタン2ml溶液をゆっくりと
滴下した。反応終了後反応液を水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
後、得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、酢酸エチルで溶出される画分より淡黄油
状物の目的物2.6gを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:7.29〜7.36（5H，m），5.13
（2H，s），3.53〜3.76（2H，m），3.29〜3.48（2H，
m），3.03〜3.14（1H，m），2.67〜2.86（2H，s），1.7
9〜1.92（1H，m），1.37〜1.58（2H，m），1.10（3H，d
d，J = 6.26，1.98 Hz）.

【００３５】参考例７ ４−メチル−８−イソキノリンスルフォン酸・1 / 2 硫
酸塩 25％発煙硫酸（10ml）に氷冷下撹拌しながら注意深く４
−メチルイソキノリン（9.96g）を加え、反応液を徐々
に８０℃まで加温し同温度で２時間撹拌した。冷却後反
応液を注意深く氷約200gに注ぎ、析出した結晶をろ取し
た。ろ取した結晶を冷水で洗浄し、減圧下乾燥し目的物
9.44gを得た。¹ H-NMR(270MHz, d₆-DMSO)δ:10.24（1H，s），8.64（1
H，s），8.35（1H，t，J = 8.58 Hz），8.20〜8.31（2
H，m），2.80（3H，s）.

【００３６】参考例８ ２−（３−アミノプロピルアミノ）プロピオン酸エチル １，３−ジアミノプロパン（110.1g）にクロロホルム50
0mlを加えて溶解し、この溶液に２−ブロモプロピオン
酸エチル（89.59g）を加えて６５℃にて３時間攪拌し
た。放冷後分液ロートに移し、水洗し、水層はクロロホ
ルム抽出した。クロロホルム層を合わせ、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過したのち
溶媒を減圧留去した。得られた残留物は、精製すること
なく次の反応に使用した。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:4.18（2H，dq，J = 6.7，3.0
Hz），3.28〜3.38 （2H，m），2.50〜2.75（3H，m），
1.67（2H，m），1.29（3H，d，J = 6.6 Hz），1.28（3
H，dt，J = 6.7，1.6 Hz）.

【００３７】参考例９ ３−メチル−ヘキサヒドロ−1H−１，４−ジアゼピン−
２−オン 参考例８で得た粗製の生成物（86.2g）にトルエン670ml
及びトリエチルアミン31gを加え、１５時間加熱還流し
た。放冷後溶媒とトリエチルアミンを減圧留去して得ら
れる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム−メタノール= 20：1）に付し、目的物を含
む混合部分を濃縮し、酢酸エチル30mlを加えて放置する
ことによって析出する結晶を吸引ろ過し、n−へキサ
ン：酢酸エチル（3：1）50mlで洗浄し、無色結晶の目的
物7.43gを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:5.96（1H，br），3.43（1H，
q，J = 6.7 Hz），3.22〜3.40（3H，m），2.95（1H，dd
d，J = 13.5，11.1，3.3 Hz），1.58〜1.79（2H，m），
1.29（3H，d，J = 6.6 Hz）.

【００３８】参考例１０ ２−メチル−ヘキサヒドロ−1H−１，４−ジアゼピン 参考例９で得た生成物10.00gにテトラヒドロフラン200m
lを加え、室温下水素化リチウムアルミニウム7.00gを少
しずつ加えた。発熱反応が止んだ後、50℃から６０℃に
て２時間攪拌した。放冷後、氷水浴にて冷却し、20％水
酸化ナトリウム水溶液10ml及び２規定水酸化ナトリウム
水溶液10mlを交互に注意してゆっくり加え、生じた白色
沈殿物を吸引ろ過により除き、テトラヒドロフランで洗
浄した。ろ液及び洗液を合わせて濃縮することにより、
原料を少量含む目的物を無色油状物質としてほぼ定量的
に得た。この化合物は精製することなく次の反応に使用
した。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:2.76〜3.11（6H，m），2.43
（1H，dd，J = 13.5，8.9 Hz），1.67〜1.83（2H，
m），1.03（3H，d，J = 6.6 Hz）

【００３９】参考例１１ １−t−ブトキシカルボニル−３−メチル−ヘキサヒド
ロ−1H−１，４−ジアゼピン 参考例１０で得た粗製の全生成物にクロロホルム200ml
を加え、氷水冷却下、ジt−ブチルジカーボネイト（17.
46g）のクロロホルム50ml溶液を１０分間を要して滴下
した。続いて30分間攪拌後、溶媒を減圧留去して得られ
る残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム−メタノール= 100：3）に付し、無色結晶の目
的物13.19gを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:3.65〜3.91（2H，m），3.03
〜3.28（2H，m），2.85〜3.00（1H，m），2.45〜2.77
（2H，m），1.64〜2.00（2H，m），1.46（9H，s），1.0
6（3H，d，J = 6.6 Hz）.

【００４０】参考例１２ １−t−ブトキシカルボニル−３−エチル−ヘキサヒド
ロ−1H−１，４−ジアゼピン ２−ブロモプロピオン酸エチルの代わりに２−ブロモ酪
酸メチル25.90gを用い、１，３−ジアミノプロパン40.0
gと反応させた後、参考例９、１０、１１と同様に処理
して目的物5.03gを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:3.63〜3.95（2H，m），3.05
〜3.25（2H，m），2.52〜2.85（3H，m），1.65〜2.03
（2H，m），1.47（9H，s），1.32〜1.47（2H，m），0.9
6（3H，t，J = 7.6 Hz）.

【００４１】参考例１３ １−t−ブトキシカルボニル−３−メチル−６，６−ジ
メチル−ヘキサヒドロ−1H−１，４−ジアゼピン １，３−ジアミノプロパンの代わりに２，２−ジメチル
−１，３−ジアミノプロパン25.00gを用い、２−ブロモ
プロピオン酸エチル22.2gと反応させた後、同様に反応
させて目的物4.91gを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:3.91（2/3H，dd，J = 13.5，
3.6 Hz），3.62（1/3H，dd，J = 13.5，3.6 Hz），3.45
（2/3H，d，J = 14.2 Hz），3.45（1/3H，d，J = 14.2
Hz），3.04（1/3H，d，J = 14.2 Hz），2.88（2/3H，
d，J = 14.2 Hz），2.75〜2.95（1H，m），2.64（2/3
H，d，J =13.5 Hz），2.58（1/3H，d，J = 13.2 Hz），
2.54（1/3H，d，J = 13.2 Hz），2.45（2/3H，d，J = 1
3.5 Hz），1.46（9H，s），1.04（3H，d，J = 6.6 H
z），0.90（6H，d，J = 6.0Hz）.

【００４２】参考例１４ １，４−ジメチルイソキノリン−７−スルフォニルクロ
リド １，４−ジメチルイソキノリン（622.6mg）に氷冷下ク
ロルスルフォン酸（2.0ml）を加え、80℃にて１２時間
攪拌した。反応液を氷50gにあけて、炭酸水素ナトリウ
ムでアルカリ性とし、酢酸エチル（50ml×3）で抽出し
た。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧下留去して目的物300.0mgを得た。¹H-NMR(270MHz, CD
Cl₃)δ: 9.04（1H，d，J = 1.65 Hz），8.62（1H，dd，J = 9.0
7，1.64 Hz），8.52（1H，s），8.47（1H，d，J = 9.24
Hz），3.51（3H，s），2.85（3H，s）.

【００４３】実施例１ １−（４−メチル−５−イソキノリンスルフォニル）ヘ
キサヒドロ−1H−１，４−ジアゼピン・２塩酸塩 （2 : 1）クロロホルム：水（100ml）に１−t−ブトキ
シカルボニルヘキサヒドロ−1H−１，４−ジアゼピン
（2.0g）、炭酸水素ナトリウム（1.0g）を加え、氷浴撹
拌下、参考例３で得た 4−メチル−５−イソキノリンス
ルフォニルクロリド（2.41g）を加え３時間撹拌し、ク
ロロホルム抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄後、硫酸
マグネシウム乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
（5：1）ヘキサン−酢酸エチルで精製し、淡黄色結晶
（3.67g）を得た。この結晶をエタノール（850ml）に溶
解し、１規定塩酸（40ml）を加え１時間還流撹拌し、濃
縮し、水を加え、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とし
てクロロホルム抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧下留去して白色結晶を得た（1.85g）。この
結晶をクロロホルムに溶解し、塩酸ガス飽和エタノール
溶液を加え、濃縮し、析出結晶をろ取し、目的物1.93g
を得た。¹ H-NMR(270MHz, d₆-DMSO)δ:9.74（1H，s），8.70（1
H，s），8.68（1H，d，J = 10.89 Hz），8.36（1H，d，
J = 7.26 Hz），7.98（1H，t，J = 7.91 Hz），3.88（2
H，brs），3.67（2H，brs），3.53（2H，brs），3.29
（2H，brs），3.05（3H，s），2.21（2H，brs）.

【００４４】実施例２ １−（４−メチル−５−イソキノリンスルフォニル）−
２−エチルヘキサヒドロ−1H−１，４−ジアゼピン アミンとして参考例１２で合成した１−t−ブトキシカ
ルボニル−３−エチル−ヘキサヒドロ−1H−１，４−ジ
アゼピンを用い、実施例１と同様に処理して目的物342.
0mgを得た¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:9.12（1H，s），8.85（1H，
d，J = 7.59 Hz），8.53（1H，s），8.13（1H，d，J =
7.92 Hz），7.59（1H，t，J = 7.76 Hz），3.91（2H，
m），3.40（2H，m），3.23（1H，m），3.10（3H，s），
2.75（2H，m），2.07（1H，m），1.82（3H，m），0.83
（3H，t，J = 7.59 Hz）.

【００４５】実施例３ １−（４−メチル−５−イソキノリンスルフォニル）−
２−メチル−６，６−ジメチル−ヘキサヒドロ−1H−
１，４−ジアゼピン アミンとして参考例13で合成した１−t−ブトキシカル
ボニル−３−メチル−６，６−ジメチルヘキサヒドロ−
1H−１，４−ジアゼピンを用い、実施例１と同様に処理
して目的物69.0 mgを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:9.13（1H，s），8.54（1H，
s），8.28（1H，m），8.13（1H，m），7.58（1H，t，J
= 7.76 Hz），4.16（1H，m），3.47（1H，d，J = 14.85
Hz），3.26（2H，m），3.10（3H，s），2.71（2H，
m），2.56（1H，d，J = 13.20 Hz），1.22（3H，d，J =
6.60 Hz），0.99（3H，s），0.93（3H，s）.

【００４６】実施例４ １−（４−メチル−５−イソキノリンスルフォニル）−
２−メチルヘキサヒドロ−1H−１，４−ジアゼピン アミンとして参考例１１で合成した１−t−ブトキシカ
ルボニル−３−メチルヘキサヒドロ−1H−１，４−ジア
ゼピンを用い、実施例 1と同様に処理して目的物200.0m
gを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:9.19（1H，s），8.86（1H，
d，J = 7.26 Hz），8.60（1H，s），8.18（1H，d，J =
7.92 Hz），7.65（1H，t，J = 7.92 Hz），4.13〜4.31
（1H，m），3.87〜4.03（1H，m），3.34〜3.49（2H，
m），3.20〜3.34（1H，m），3.17（3H，s），2.77〜2.8
9（1H，m），2.68（1H，dd，J = 9.24，14.52 Hz），1.
97〜2.20（1H，m），1.66〜1.81（1H，m），1.27（3H，
d，J = 6.27 Hz）.Mass（FAB）m/z for C₁₆H₂₁N₃O₂S :3
20（M+H⁺）

【００４７】実施例５ １−（１−ヒドロキシ−４−メチル−５−イソキノリン
スルフォニル）ヘキサヒドロ−1H−１，４−ジアゼピン
・１塩酸塩 １−（４−メチル−５−イソキノリンスルフォニル）ヘ
キサヒドロ−1H−１，４−ジアゼピン（3g）をピリジン
（30ml）、無水酢酸（15ml）に加え６０℃で３０分加熱
撹拌した。次いで水（30ml）を加え３０分撹拌後、クロ
ロホルム抽出し、抽出液を飽和食塩水洗浄後、硫酸マグ
ネシウム乾燥し、溶媒を減圧下留去し４−アセチル−１
−（４−メチル−５−イソキノリンスルフォニル）ヘキ
サヒドロ−1H−１，４−ジアゼピン（3.1g）を得た。こ
の化合物（2.87g）を酢酸（40ml）に溶解し、30％過酸
化水素（1.4g）を加え、６０℃で一晩加熱撹拌した。こ
の反応液を氷にあけ、炭酸カリウムでアルカリ性とし、
析出した結晶をろ過し、２−オキシ化合物（2.9g）を得
た。この化合物（2.8g）を無水酢酸（50ml）に加え５時
間加熱還流した後、減圧濃縮し、残渣をメタノール（30
ml）に溶解し、更に10％水酸化ナトリウム水溶液（15m
l）を加え、室温で１時間撹拌し、これを水にあけ、ク
エン酸酸性にしてクロロホルム抽出した。抽出液を飽和
食塩水洗浄後、硫酸マグネシウム乾燥し、溶媒を減圧下
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム−メタノール = 20：1）で精製
し、１−アセチル−４−（１−ヒドロキシ−４−メチル
−５−イソキノリンスルフォニル）ヘキサヒドロ−1H−
１，４−ジアゼピン（1.95g）を得た。この化合物を１
規定塩酸（30ml）に加え一晩加熱撹拌後、炭酸水素ナト
リウムでアルカリ性としてクロロホルム抽出した。この
抽出液を硫酸マグネシウム乾燥し、溶媒を減圧下留去し
て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム−メタノール= 4：1）で精製し、１−
（１−ヒドロキシ−４−メチル−５−イソキノリンスル
フォニル）ヘキサヒドロ−1H−１，４−ジアゼピン（0.
83g）を得た。これを実施例１と同様に処理して目的物
0.85gを得た。

【００４８】¹H-NMR(270MHz, d₆-DMSO)δ:11.75（1H，b
rs），8.66（1H，d，J = 7.92 Hz），8.02（1H，d，J =
7.92 Hz），7.70（1H，t，J = 7.90 Hz），7.28（1H，
m），3.80〜4.00（2H，m），3.60〜3.80（2H，m），3.3
0〜3.50（4H，m），2.60（3H，m），2.10〜2.30（2H，
m）.

【００４９】実施例６ １−（１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルフォニ
ル）ヘキサヒドロ−1H−１，４−ジアゼピン・１塩酸塩 ５−イソキノリンスルフォニルクロリドを用い、実施例
１、及び実施例５と同様に処理して目的物100.3mgを得
た。¹ H-NMR(270MHz, d₆-DMSO)δ:11.64（1H，brd），9.11
（1H，brs），8.43（1H，dd，J = 7.92，1.32 Hz），8.
13（1H，dd，J = 7.92，1.32 Hz），7.56（1H，t，J =
7.91 Hz），7.33（1H，dd，J = 7.92，5.94 Hz），3.50
〜3.60（2H，m），3.35〜3.45（2H，m），3.05〜3.15
（4H，m），1.90〜2.00（2H，m）.

【００５０】実施例７ １−（４−メチル−５−イソキノリンスルフォニル）ヘ
キサヒドロ−1H−１，４−ジアゼピン ヘキサヒドロ−1H−１，４−ジアゼピン（4.88g）のク
ロロホルム溶液（100ml）に 4−メチル−５−イソキノ
リンスルフォニルクロリド（4.00g）のクロロホルム溶
液（30ml）を氷冷下撹拌しながら１５分間で滴下した。
滴下終了後室温で１４時間撹拌した。反応液を水（100m
l×2）次いで飽和食塩水（100ml）で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−
メタノール = 100：1）で精製し、目的物4.32gを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:9.14（1H，s），8.55（1H，
s），8.15（1H，dd，J = 8.08，1.32 Hz），7.85（1H，
dd，J = 7.67，1.31 Hz），7.60（1H，t，J = 7.92 H
z），3.66（2H，t，J = 5.94 Hz），3.59（2H，t，J =
5.27 Hz），3.09（3H，s），3.08〜3.12（4H，m），1.9
3〜2.01（2H，m）.

【００５１】実施例８ ４−ベンジルオキシカルボニル−１−（４−メチル−５
−イソキノリンスルフォニル）ヘキサヒドロ−1H−１，
４−ジアゼピン １−（４−メチル−５−イソキノリンスルフォニル）ヘ
キサヒドロ−1H−１，４−ジアゼピン（1.38g）のジメ
チルホルムアミド溶液（15ml）に氷冷下炭酸カリウム
（0.83g）とベンジルクロロホルメート（0.80ml）を順
次加え、室温で2.５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル
（200ml）を加え、水（100ml×2）次いで飽和食塩水（1
00ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム−メタノール= 100：1）で精製
し、目的物1.98gを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:9.18（1H，s），8.55（1H，
s），8.19（1H，d，J = 7.92 Hz），7.77（1H，d，J =
7.59 Hz），7.62（1H，t，J = 7.26 Hz），7.38（5H，
m），5.20（2H，s），3.72（4H，brs），3.49〜3.58（4
H，m），3.09（3H，s），2.05〜2.14（2H，m）.

【００５２】実施例９ ４−ベンジルオキシカルボニル−１−（４−メチル−２
−オキシ−５−イソキノリンスルフォニル）ヘキサヒド
ロ−1H−１，４−ジアゼピン ４−ベンジルオキシカルボニル−１−（４−メチル−５
−イソキノリンスルフォニル）ヘキサヒドロ−1H−１，
４−ジアゼピン（5.46g）の酢酸溶液（30ml）に室温で
31％過酸化水素水溶液（1.40g）を加え、７０℃で１２
時間撹拌した。反応液を水（400ml）に注ぎ炭酸カリウ
ムでアルカリ性としクロロホルム（300ml×3）で抽出し
た。抽出液を飽和食塩水（200ml）で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。生じた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム−メタノール = 100：1）で精製し、目的物5.37gを
得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:8.69（1H，d，J = 1.32 H
z），8.17（1H，s），7.86（1H，dd，J = 7.43，1.98 H
z），7.54〜7.65（2H，m），7.38（5H，m），5.19（2
H，s），3.71（4H，brs），3.47〜3.62（4H，m），3.04
（3H，s），2.03〜2.14（2H，m）.

【００５３】実施例１０ ４−ベンジルオキシカルボニル−１−（１−ヒドロキシ
−４−メチル−５−イソキノリンスルフォニル）ヘキサ
ヒドロ−1H−１，４−ジアゼピン ４−ベンジルオキシカルボニル−１−（４−メチル−２
−オキシ−５−イソキノリンスルフォニル）ヘキサヒド
ロ−1H−１，４−ジアゼピン（5.37g）の無水酢酸溶液
（20ml）を140℃で１１時間撹拌した。溶媒を減圧下留
去し、残渣にメタノール（100ml）を加え溶解し、これ
に室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液（15.0ml）を加
え６０℃で３０分間撹拌した。反応液を減圧下留去し、
残渣に１規定塩酸水溶液を加えて酸性とし酢酸エチル
（200ml×3）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（200m
l）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
減圧下留去して生じた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム−メタノール = 50：1）で精
製し、目的物3.83gを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:8.76（1H，d，J = 7.91 H
z），7.67（1H，d，J = 7.58 Hz），7.50（1H，t，J =
7.92 Hz），7.38（5H，m），7.10（1H，s），5.19（2
H，s），3.70（4H，brs），3.47〜3.58（4H，m），2.72
（3H，s），1.99〜2.12（2H，m）.

【００５４】実施例１１ ４−ベンジルオキシカルボニル−１−（１−メトキシ−
４−メチル−５−イソキノリンスルフォニル）ヘキサヒ
ドロ−1H−１，４−ジアゼピン ４−ベンジルオキシカルボニル−１−（１−ヒドロキシ
−４−メチル−５−イソキノリンスルフォニル）ヘキサ
ヒドロ−1H−１，４−ジアゼピン（140.0mg）のジメチ
ルホルムアミド溶液（2.0ml）に氷冷下60％水素化ナト
リウム（20.0mg）を加え同温度で２０分間撹拌した。反
応液に氷冷下ヨードメタン（0.02ml）を加え室温で３０
分間撹拌した。反応液を氷約0.1gに注意深く注ぎ、１規
定塩酸水溶液で酸性とし、酢酸エチル（100ml×3）で抽
出した。抽出液を飽和食塩水（100ml）で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して生じ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム−メタノール = 100：1）で精製し、目的物90.0m
gを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:8.84（1H，dd，J = 7.92，1.
32 Hz），7.69（1H，d，J = 7.59 Hz），7.54（1H，t，
J = 7.92 Hz），7.40〜7.46（5H，m），7.11（1H，
s），5.26（2H，s），3.74〜3.76（4H，m），3.65（3
H，s），3.51〜3.60（4H，m），2.77（3H，s），2.08〜
2.24（2H，m）.

【００５５】実施例１２ １−（１−メトキシ−４−メチル−５−イソキノリンス
ルフォニル）ヘキサヒドロ−1H−１，４−ジアゼピン ４−ベンジルオキシカルボニル−１−（１−メトキシ−
４−メチル−５−イソキノリンスルフォニル）ヘキサヒ
ドロ−1H−１，４−ジアゼピン（89.9mg）のメタノール
溶液（2.0ml）に20％水酸化パラジウム−炭素（93.8m
g）を加え常温常圧の水素雰囲気下で２時間撹拌した。
反応液をろ過し、ろ液を減圧下留去し、生じた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メ
タノール =4：1）で精製し、目的物58.1mgを得た。¹ H-NMR(270MHz, d₆-DMSO)δ:8.67（1H，d，J = 7.92 H
z），8.01（1H，d，J = 7.59 Hz），7.67（1H，t，J =
7.58 Hz），7.57（1H，s），3.81（2H，brs），3.66（2
H，t，J = 5.61 Hz），3.56（3H，s），3.24（4H，
m），2.65（3H，s），2.17（2H，m）. Mass（FAB）m/z for C₁₆H₂₁N₃O₃S :336（M+H⁺）

【００５６】実施例１３ １−（４−メチル−１−プロポキシ−５−イソキノリン
スルフォニル）ヘキサヒドロ−1H−１，４−ジアゼピン n−プロピルブロミドを用い、実施例１１、実施例１２
と同様に処理して目的物38.3mgを得た。¹ H-NMR(270MHz, d₆-DMSO)δ:9.40（1H，brs），8.72（1
H，d，J = 7.91 Hz），8.04（1H，d，J = 7.59 Hz），
7.71（1H，t，J = 7.92 Hz），7.60（1H，s），4.00（2
H，t，J = 7.25 Hz），3.85〜3.86（2H，m），3.69（2
H，t，J = 5.93 Hz），3.33〜3.42（4H，m），2.69（3
H，s），2.22（2H，m），1.75〜1.83（2H，m），0.97
（3H，m）. Mass（FAB）m/z for C₁₈H₂₅N₃O₃S:364（M+H⁺）

【００５７】実施例１４ １−（１−n−ヘキシルオキシ−４−メチル−５−イソ
キノリンスルフォニル）ヘキサヒドロ−1H−１，４−ジ
アゼピン n−ヘキシルブロミドを用い、実施例１１、実施例１２
と同様に処理して目的物52.0mgを得た。¹ H-NMR(270MHz, d₆-DMSO)δ:8.70（1H，d，J = 7.92 H
z），8.01（1H，d，J = 7.59 Hz），7.70（1H，t，J =
7.92 Hz），7.58（1H，s），4.01（2H，t，J = 7.26 H
z），3.63〜3.70（4H，m），3.15（4H，m），2.68（3
H，s），2.05（2H，brs），1.75（2H，brs），1.35（6
H，brs），0.92（3H，brs）. Mass（FAB）m/z for C₂₁H₃₁N₃O₃S:406（M+H⁺）

【００５８】実施例１５ １−（１−（２−アミノ）エトキシ−４−メチル−５−
イソキノリンスルフォニル）ヘキサヒドロ−1H−１，４
−ジアゼピン Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−アミノエチルブロ
ミドを用い、実施例１１、実施例１２と同様に処理して
目的物76.8mgを得た。¹ H-NMR(270MHz, CD₃OD)δ:8.62（1H，d，J = 7.59 H
z），7.84（1H，d，J = 7.25 Hz），7.54〜7.62（1H，
m），7.31（1H，m），4.13〜4.21（2H，m），3.57〜3.6
6（5H，m），3.02〜3.07（5H，m），2.68（3H，s），1.
91〜1.99（2H，m）. Mass（FAB）m/z for C₁₇H₂₄N₄O₃S:365（M+H⁺）

【００５９】実施例１６ １−（１−（６−アミノ）ヘキシルオキシ−４−メチル
−５−イソキノリンスルフォニル）ヘキサヒドロ−1H−
１，４−ジアゼピン Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−アミノヘキシルブ
ロミドを用い、実施例１１、実施例１２と同様に処理し
て目的物104.3mgを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:8.77（1H，d，J = 7.92 H
z），7.74（1H，d，J = 7.92 Hz），7.49（1H，t，J =
7.92 Hz），7.03（1H，s），3.97（2H，t，J = 7.26 H
z），3.60（2H，t，J = 6.27 Hz），3.55（2H，t，J =
5.28 Hz），3.07（4H，t，J = 5.61 Hz），2.67〜2.73
（4H，m），2.43（3H，brs），1.92〜2.00（2H，m），
1.78〜1.81（2H，m），1.40（4H，m）. Mass（FAB）m/z for C₂₁H₃₂N₄O₃S:421（M+H⁺）

【００６０】実施例１７ １−（１−n−ブチルオキシ−４−メチル−５−イソキ
ノリンスルフォニル）ヘキサヒドロ−1H−１，４−ジア
ゼピン n−ブチルブロミドを用い、実施例１１、実施例１２と
同様に処理して目的物29.6mgを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:8.81（1H，d，J = 7.92 H
z），7.67（1H，d，J = 7.91 Hz），7.51（1H，t，J =
7.91 Hz），7.03（1H，s），3.91〜4.01（4H，m），3.7
8（2H，m），3.44〜3.53（4H，m），2.68（3H，s），2.
41（2H，m），1.76（2H，m），1.39〜1.42（2H，m），
0.97（3H，t，J = 6.92 Hz）. Mass（FAB）m/z for C₁₉H₂₇N₃O₃S:378（M+H⁺）

【００６１】実施例１８ １−（４−メチル−１−n−ペンチルオキシ−５−イソ
キノリンスルフォニル）ヘキサヒドロ−1H−１，４−ジ
アゼピン n−ペンチルブロミドを用い、実施例１１、実施例１２
と同様に処理して目的物37.7mgを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:8.81（1H，dd，J = 8.25，1.
32 Hz），7.68（1H，d，J = 6.26 Hz），7.51（1H，t，
J = 7.91 Hz），7.03（1H，s），3.91〜4.00（4H，
m），3.78（2H，t，J = 6.60 Hz），3.44〜3.52（4H，
m），2.69（3H，s），2.41 （2H，m），1.75〜1.77（2
H，m），1.33〜1.39（4H，m），0.91（3H，t，J = 6.93
Hz）. Mass（FAB）m/z for C₂₀H₂₉N₃O₃S:392（M+H⁺）

【００６２】実施例１９ １−（１−n−ヘプチルオキシ−４−メチル−５−イソ
キノリンスルフォニル）ヘキサヒドロ−1H−１，４−ジ
アゼピン n−ヘプチルブロミドを用い、実施例１１、実施例１２
と同様に処理して目的物34.8mgを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:8.81（1H，dd，J = 7.92，1.
32 Hz），7.68（1H，d，J = 6.26 Hz），7.51（1H，t，
J = 7.91 Hz），7.03（1H，s），3.89〜3.99（4H，
m），3.77（2H，t，J = 6.60 Hz），3.43〜3.49（4H，
m），2.69（3H，s），2.39（2H，m），1.77（2H，m），
1.18〜1.34（8H，m），0.88（3H，t，J = 6.60 Hz）. Mass（FAB）m/z for C₂₂H₃₃N₃O₃S:420（M+H⁺）

【００６３】実施例２０ １−（４−メチル−１−n−オクチルオキシ−５−イソ
キノリンスルフォニル）ヘキサヒドロ−1H−１，４−ジ
アゼピン n−オクチルブロミドを用い、実施例１１、実施例１２
と同様に処理して目的物41.1mgを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:8.80（1H，dd，J = 7.92，0.
99 Hz），7.70（1H，dd，J = 7.59，1.32 Hz），7.51
（1H，t，J = 7.75 Hz），7.03（1H，s），3.94〜3.99
（4H，m），3.71〜3.76（2H，t，J = 6.60 Hz），3.39
〜3.46（4H，m），2.69（3H，s），2.32〜2.34（2H，
m），1.74〜1.79（2H，m），1.20〜1.44（8H，m），0.8
5〜0.90（3H，m）. Mass（FAB）m/z for C₂₃H₃₅N₃O₃S:434（M+H⁺）

【００６４】実施例２１ １−（４−メチル−１−n−オクタデシルオキシ−５−
イソキノリンスルフォニル）ヘキサヒドロ−1H−１，４
−ジアゼピン n−オクタデシルブロミドを用い実施例１１、実施例１
２と同様に処理して目的物49.2mgを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:8.78（1H，dd，J = 7.92，1.
32 Hz），7.72（1H，d，J = 6.27 Hz），7.49（1H，t，
J = 7.92 Hz），7.02（1H，s），3.96（2H，t，J = 7.4
3 Hz），3.62〜3.64（4H，m），3.16〜3.18（4H，m），
2.72（3H，s），2.06〜2.08（2H，m），1.76（2H，
m），1.25〜1.33（8H，m），0.88（3H，m）. Mass（FAB）m/z for C₃₃H₅₅N₃O₃S:574（M+H⁺）

【００６５】実施例２２ １−（１−イソプロピルオキシ−４−メチル−５−イソ
キノリンスルフォニル）ヘキサヒドロ−1H−１，４−ジ
アゼピン イソプロピルブロミドを用い、実施例１１、実施例１２
と同様に処理して目的物7.5mgを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:8.81（1H，d，J = 6.93 H
z），7.69（1H，d，J = 6.93 Hz），7.49（1H，t，J =
6.93 Hz），7.07（1H，s），5.30（1H，m），3.68〜3.7
1（4H，m），3.26（4H，m），2.74（3H，s），2.17（2
H，m），1.40（6H，d，J = 6.93 Hz）. Mass（FAB）m/z for C₁₈H₂₅N₃O₃S:364（M+H⁺）

【００６６】実施例２３ １−（４−メチル−１−（２−メチル）プロピルオキシ
−５−イソキノリンスルフォニル）ヘキサヒドロ−1H−
１，４−ジアゼピン イソブチルブロミドを用い、実施例１１、実施例１２と
同様に処理して目的物14.6mgを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:8.81（1H，d，J = 7.59 H
z），7.69（1H，d，J = 7.91 Hz），7.51（1H，t，J =
7.91 Hz），7.00（1H，s），3.76〜3.85（6H，m），3.3
9〜3.46（4H，m），2.69（3H，s），2.35（2H，m），2.
17〜2.22（1H，m），0.97（6H，d，J = 6.60 Hz）. Mass（FAB）m/z for C₁₉H₂₇N₃O₃S:378（M+H⁺）

【００６７】実施例２４ １−（４−メチル−１−（１−メチル）プロピルオキシ
−５−イソキノリンスルフォニル）ヘキサヒドロ−1H−
１，４−ジアゼピン sec−ブチルブロミドを用い実施例１１、実施例１２と
同様に処理して目的物4.9mgを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:8.80（1H，d，J = 7.92 H
z），7.72（1H，d，J = 6.27 Hz），7.49（1H，t，J =
7.92 Hz），6.99（1H，s），5.10（1H，m），3.61〜3.6
5（4H，m），3.05〜3.15（4H，m），2.75（3H，s），1.
97〜2.17（2H，m），1.38（3H，d，J = 6.60 Hz），1.1
6〜1.25（2H，m），0.89（3H，t，J = 7.26 Hz）. Mass（FAB）m/z for C₁₉H₂₇N₃O₃ S:378（M+H⁺）

【００６８】実施例２５ １−（１−（２−エチル）ヘキシルオキシ−４−メチル
−５−イソキノリンスルフォニル）ヘキサヒドロ−1H−
１，４−ジアゼピン ２−エチルヘキシルブロミドを用い実施例１１、実施例
１２と同様に処理して目的物8.1mgを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:8.79（1H，d，J = 7.92 H
z），7.72（1H，d，J = 7.59 Hz），7.49（1H，t，J =
7.92 Hz），6.98（1H，s），3.88（2H，d，J = 7.25 H
z），3.63〜3.65（4H，m），3.17〜3.31（4H，m），2.7
2（3H，s），2.05〜2.09（2H，m），1.89（1H，m），1.
26〜1.38（8H，m），0.89〜0.94（6H，m）. Mass（FAB）m/z for C₂₃H₃₅N₃O₃S:434（M+H⁺）

【００６９】実施例２６ １−（１−シクロヘキシルメチルオキシ−４−メチル−
５−イソキノリンスルフォニル）ヘキサヒドロ−1H−
１，４−ジアゼピン シクロヘキシルメチルブロミドを用い実施例１１、実施
例１２と同様に処理して目的物15.7mgを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:8.80（1H，d，J = 7.59 H
z），7.69〜7.73（1H，m），7.52〜7.56（1H，m），6.9
9（1H，s），4.16〜4.28（2H，m），3.48〜3.88 （8H，
m），2.69（3H，s），2.26〜2.42（2H，m），0.87〜1.8
1（11H，m）. Mass（FAB）m/z for C₂₂H₃₁N₃O ₃S:418（M+H⁺）

【００７０】実施例２７ １−（４−メチル−１−（４−メチル）ペンチルオキシ
−５−イソキノリンスルフォニル）ヘキサヒドロ−1H−
１，４−ジアゼピン ４−メチルペンチルブロミドを用い、実施例１１、実施
例１２と同様に処理して目的物51.5mgを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:8.81（1H，brs），7.71（1
H，brs），7.53（1H，brs），7.03（1H，s），3.60〜3.
95（10H，m），2.67（3H，s），2.47（2H，brs），1.77
（2H，brs），1.59〜1.61（1H，m），1.26（2H，m），
0.89（6H，d，J = 6.60 Hz）. Mass（FAB）m/z for C₂₁H₃₁N₃O₃S:406（M+H⁺）

【００７１】実施例２８ １−（１−ヘキシルオキシ−５−イソキノリンスルフォ
ニル）ヘキサヒドロ−1H−１，４−ジアゼピン ５−イソキノリンスルフォニルクロリドとn−ヘキシル
ブロミドを用い、実施例７、実施例８、実施例９、実施
例１０、実施例１１、実施例１２と同様に処理して目的
物45.0mgを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:8.71（1H，d，J = 7.92 H
z），8.17（1H，d，J = 7.59 Hz），7.54（1H，t，J =
7.92 Hz），7.23（1H，d，J = 7.91 Hz），7.17（1H，
d，J = 7.92 Hz），4.00（2H，t，J = 7.43 Hz），3.62
〜3.81（2H，m），3.55（2H，t，J = 6.27 Hz），3.22
〜3.52（4H，m），2.17〜2.34（2H，m），1.68〜1.84
（2H，m），1.20〜1.47（6H，m），0.79〜0.98（3H，
m）. Mass（FAB）m/z for C₂₀H₂₉N₃O₃S:392（M+H⁺）

【００７２】実施例２９ １−（４−メチル−５−イソキノリンスルフォニル）ピ
ペラジン ピペラジンを用い実施例７と同様に処理して目的物528.
9mgを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:9.15（1H，s），8.55（1H，
s），8.18（2H，d，J = 7.59 Hz），7.61（1H，t，J =
7.92 Hz），3.45〜3.49（4H，m），3.08（3H，s），2.9
9〜3.02（4H，m）. Mass（FAB）m/z for C₁₄H₁₇N₃O₂S:292（M+H⁺）

【００７３】実施例３０ １−（４−メチル−５−イソキノリンスルフォニル）−
２，５−ジメチルピペラジン ２，５−ジメチルピペラジンを用い、実施例７と同様に
処理して目的物150.0mgを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:9.12（1H，s），8.54（1H，
s），8.28（1H，m），8.12（1H，m），7.58（1H，t，J
= 7.74 Hz），4.02〜4.11（1H，m），3.78〜3.90（1H，
m），3.22〜3.48（2H，m），2.94〜3.02（1H，m），1.3
1（6H，t，J = 6.26 Hz）. Mass（FAB）m/z for C₁₆H₂₁N₃O₂S:320（M+H⁺）

【００７４】実施例３１ １−（５−イソキノリンスルフォニル）−６−メチルヘ
キサヒドロ−1H−１，４−ジアゼピン・２塩酸塩 米国特許第3040029号に準じて合成した６−メチルヘキ
サヒドロ−1H−１，４−ジアゼピンと５−イソキノリン
スルフォニルクロリドを用い、実施例７と同様に処理し
て目的物100.5mgを得た。¹ H-NMR(270MHz, d₆-DMSO)δ:9.62（1H，s），8.78（1
H，d，J = 6.27 Hz），8.57（1H，d，J = 8.24 Hz），
8.45（1H，d，J = 6.27 Hz），8.42（1H，d，J = 7.58
Hz），7.94（1H，t，J = 7.90 Hz），3.60〜4.00（3H，
m），3.30〜3.45（1H，m），3.10〜3.30（3H，m），2.9
0〜3.10（1H，m），2.20〜2.40（1H，brs）， 0.97（3H，d，J = 6.90 Hz）.

【００７５】実施例３２ １−（４−メチル−５−イソキノリンスルフォニル）−
６−メチルヘキサヒドロ−1H−１，４−ジアゼピン・２
塩酸塩 ６−メチルヘキサヒドロ−1H−１，４−ジアゼピンを用
い、実施例７と同様に処理して目的物95.5mgを得た。¹ H-NMR(270MHz, d₆-DMSO)δ:9.52（1H，brs），8.63（1
H，s），8.56（1H，d，J = 7.90 Hz），8.16（1H，d，J
= 7.90 Hz），7.89（1H，t，J = 7.92 Hz），3.80〜3.
90（1H，m），3.65〜3.75（1H，m），3.10〜3.40（4H，
m），3.00（3H，s），2.90〜3.10（1H，m），2.30〜2.6
0（1H，m），0.97（3H，d，J = 6.93 Hz）.

【００７６】実施例３３ １−（４−メチル−５−イソキノリンスルフォニル）−
５−メチルヘキサヒドロ−1H−１，４−ジアゼピン・２
塩酸塩 アミンとして参考例５で合成した５−メチルヘキサヒド
ロ−1H−１，４−ジアゼピンを用い、実施例７と同様に
処理して目的物65.3mgを得た。¹ H-NMR(270MHz, d₆-DMSO)δ:9.61（1H，s），8.66（1
H，s），8.60（1H，d，J = 7.60 Hz），8.30（1H，d，J
= 7.60 Hz），7.92（1H，t，J = 7.62 Hz），3.75〜4.
00（2H，m），3.60〜3.75（2H，m），3.45〜3.60（1H，
m），3.30〜3.45（1H，m），3.15〜3.30（1H，m），3.0
0（3H，s），2.05〜2.25（2H，m），1.38（3H，d，J =
6.60 Hz）.

【００７７】実施例３４ １−（１−ヒドロキシ−４−メチル−５−イソキノリン
スルフォニル）−２，５−ジメチルピペラジン ２，５−ジメチルピペラジンを用い、実施例７、実施例
８、実施例９、実施例１０、実施例１２と同様に処理し
て目的物20.0mgを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:11.65（1H，brs），9.38（1
H，br），8.59（1H，d，J = 7.91 Hz），8.19（1H，d，
J = 6.93 Hz），7.63（1H，t，J = 7.92 Hz），7.18（1
H，brs），4.04〜4.12（1H，m），3.81（1H，d，J = 1
4.19 Hz），2.99〜3.08（2H，br），2.50（3H，s），1.
27（6H，t，J = 6.26 Hz）. Mass（FAB）m/z for C₁₆H₂₁N₃O₃S:336（M+H⁺）

【００７８】実施例３５ １−（１−ヒドロキシ−４−メチル−５−イソキノリン
スルフォニル）ピペラジン ピペラジンを用い、実施例７、実施例８、実施例９、実
施例１０、実施例１２と同様に処理して目的物140.2 mg
を得た。¹ H-NMR(270MHz, d₆-DMSO)δ:11.76（1H，brs），8.71
（1H，d，J = 6.92 Hz），8.20（1H，d，J = 7.59 H
z），7.73（1H，t，J = 7.92 Hz），7.29（1H，d，J =
4.62 Hz），3.71（4H，m），3.29（4H，m），2.65（3
H，s）. Mass（FAB）m/z for C₁₄H₁₇N₃O₃S:308（M+H⁺）

【００７９】実施例３６ １−（１−ヒドロキシ−４−メチル−５−イソキノリン
スルフォニル）−３−メチルヘキサヒドロ−1H−１，４
−ジアゼピン・塩酸塩 アミンとして参考例１０で合成した２−メチルヘキサヒ
ドロ−1H−１，４−ジアゼピンを用い、実施例７、実施
例８、実施例９、実施例１０、実施例１２と同様に処理
して目的物93.1mgを得た。¹ H-NMR(270MHz, d₆-DMSO)δ:11.57（1H，brs），8.50
（1H，dd，J = 1.30，7.92 Hz），7.81（1H，dd，J =
1.30，7.92 Hz），7.53（1H，t，J = 7.92 Hz），7.10
（1H，s），3.50〜3.70（2H，m），3.10〜3.50（4H，
m），2.85〜3.00（1H，m），2.43（3H，s），1.85〜2.0
0（2H，m），1.08（3H，d，J = 6.27 Hz）.

【００８０】実施例３７ １−（１−ヒドロキシ−４−メチル−５−イソキノリン
スルフォニル）−５−メチルヘキサヒドロ−1H−１，４
−ジアゼピン・1 塩酸塩 ５−メチルヘキサヒドロ−1H−１，４−ジアゼピンを用
い、実施例７、実施例８、実施例９、実施例１０、実施
例１２と同様に処理して目的物88.8mgを得た。 ¹ H-NMR(270MHz, d₆-DMSO)δ:11.73（1H，brs），9.28
（1H，brs），8.67（1H，dd，J = 7.92，1.60 Hz），8.
04（1H，dd，J = 7.92，1.60 Hz），7.69（1H，t，J =
7.92 Hz），7.27（1H，brs），3.80〜3.90（2H，m），
3.60〜3.76（2H，m），3.50〜3.60（1H，m），3.20〜3.
50（2H，m），2.66（3H，s），2.10〜2.20（2H，m），
1.43（3H，d，J = 6.60 Hz）.

【００８１】実施例３８ ４−アセチル−１−（１−クロロ−４−メチル−５−イ
ソキノリンスルフォニル）ヘキサヒドロ−1H−１，４−
ジアゼピン ４−アセチル−１−（４−メチル−２−オキシ−５−イ
ソキノリンスルフォニル）ヘキサヒドロ−1H−１，４−
ジアゼピン（1.48g）のジメチルホルムアミド溶液（2.0
ml）にトルエン（4.0ml）を加え１０分間撹拌した。反
応液に氷冷下オキシ塩化リン（0.6ml）を滴下し１０分
間同温度で撹拌後、５０℃で１時間撹拌した。反応液を
減圧下留去し、生じた残渣に酢酸エチル（150ml）を加
え、水（100ml×2）、ついで飽和食塩水（100ml）で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留
去して生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル−メタノール = 30：1）で精製し、目的
物0.61gを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:8.66（1H，d，J = 8.58 H
z），8.27（1H，s），7.81（1H，dd，J = 9.90，7.59 H
z），7.68（1H，d，J = 7.91 Hz），3.70〜3.81（4H，
m），3.55〜3.66（4H，m），3.02（3H，s），2.19（3
H，s），2.05〜2.18（2H，m）.

【００８２】実施例３９ ４−アセチル−１−（４−メチル−１−メチルチオ−５
−イソキノリンスルフォニル）ヘキサヒドロ−1H−１，
４−ジアゼピン ４−アセチル−１−（１−クロロ−４−メチル−５−イ
ソキノリンスルフォニル）ヘキサヒドロ−1H−１，４−
ジアゼピン（90.6mg）のジメチルホルムアミド溶液（0.
5ml）に15％ナトリウムチオメトキサイド水溶液（0.2m
l）を加え80℃で１４時間撹拌した。反応液に酢酸エチ
ル（100ml）を加え、水（50ml×2）、ついで飽和食塩水
（50ml）で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧下留去して生じた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル）で精製し、目的物83.6mgを
得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:8.47（1H，d，J = 8.58 H
z），8.32（1H，s），7.71（1H，t，J = 7.59 Hz），7.
48〜7.55（1H，m），3.65〜3.79（4H，m），3.50〜3.59
（4H，m），2.95（3H，s），2.67（3H，s），2.16（3
H，s），2.03〜2.15（2H，m）.

【００８３】実施例４０ １−（４−メチル−１−メチルチオ−５−イソキノリン
スルフォニル）ヘキサヒドロ−1H−１，４−ジアゼピン ４−アセチル−１−（４−メチル−１−メチルチオ−５
−イソキノリンスルフォニル）ヘキサヒドロ−1H−１，
４−ジアゼピン（83.6mg）の１規定塩酸水溶液懸濁液
（2.0ml）を１００℃で１２時間加熱還流した。反応液
を減圧下留去して生じた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム−メタノール= 10：1）で
精製し、目的物38.4mgを得た。¹ H-NMR(270MHz, CD₃OD)δ:8.47（1H，dd，J = 8.42，1.
32 Hz），8.26（1H，d，J = 0.99 Hz），7.93（1H，d
d，J = 7.59，1.32 Hz），7.65（1H，t，J = 8.25 H
z），3.63〜3.74（4H，m），3.18〜3.24（4H，m），2.9
1（3H，s），2.64（3H，s），2.03〜2.12（2H，m）. Mass（FAB）m/z for C₁₆H₂₁N₃O₂S₂:352（M+H⁺）

【００８４】実施例４１ １−（４−メチル−１−Ｎ−メチルアミノ−５−イソキ
ノリンスルフォニル）ヘキサヒドロ−1H−１，４−ジア
ゼピン メチルアミンを用い実施例３９、実施例４０と同様に処
理して目的物10.6mgを得た。¹ H-NMR(270MHz, CD₃OD)δ:8.37（1H，dd，J = 8.42，1.
32 Hz），7.88（1H，dd，J = 7.59，1.32 Hz），7.81
（1H，d，J = 0.66 Hz），7.58（1H，t，J = 8.25 H
z），3.86（2H，t，J = 5.61 Hz），3.70（2H，t，J =
6.27 Hz），3.39〜3.47（4H，m），3.03（3H，s），2.7
7（3H，s），2.17〜2.27（2H，m）. Mass（FAB）m/z for C₁₆H₂₂N₄O₂S:335（M+H⁺）

【００８５】実施例４２ １−（１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４−メチル−５−
イソキノリンスルフォニル）ヘキサヒドロ−1H−１，４
−ジアゼピン ジメチルアミンを用い、実施例３９、実施例４０と同様
に処理して目的物4.4mgを得た。¹ H-NMR(270MHz, CD₃OD)δ:8.46（1H，dd，J = 8.57，1.
32 Hz），7.96（1H，d，J = 0.66 Hz），7.89（1H，d
d，J = 7.43，1.32 Hz），7.59（1H，dd，J = 8.25，7.
59 Hz），3.62（4H，t，J = 5.94 Hz），3.04〜3.10（4
H，m），3.02（6H，s），2.86（3H，s），1.94〜2.03
（2H，m）. Mass（FAB）m/z for C₁₇H₂₄N₄O₂S:349（M+H⁺）

【００８６】実施例４３ １−（１−アミノ−４−メチル−５−イソキノリンスル
フォニル）ヘキサヒドロ−1H−１，４−ジアゼピン アンモニア水を用い実施例３９、実施例４０と同様に処
理して目的物8.5mgを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:8.10（1H，dd，J = 8.25，0.
99 Hz），7.79〜7.81（2H，m），7.52（1H，t，J = 8.2
4 Hz），3.56〜3.67（4H，m），3.14〜3.20（4H，m），
2.86（3H，s），2.03〜2.08（2H，m）. Mass（FAB）m/z for C₁₅H₂₀N₄O₂S:321（M+H⁺）

【００８７】実施例４４ １−（１−n−ヘキシルチオ−４−メチル−５−イソキ
ノリンスルフォニル）ヘキサヒドロ−1H−１，４−ジア
ゼピン n−ヘキシルメルカプタンを用い、実施例３９、実施例
４０と同様に処理して目的物5.6mgを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:8.55（1H，d，J = 7.26 H
z），8.32（1H，s），7.78（1H，d，J = 6.60 Hz），7.
54（1H，t，J = 8.08 Hz），3.68〜3.70（4H，m），3.3
3（2H，t，J = 7.26 Hz），3.22（4H，m），2.97（3H，
s），2.11〜2.13（2H，m），1.70〜1.81（2H，m），1.4
6〜1.48（2H，m），1.25〜1.35（4H，m），0.89〜0.92
（3H，m）. Mass（FAB）m/z for C₂₁H₃₁N₃O₂S₂:422（M+H⁺）

【００８８】実施例４５ １−（１−n−ヘキシルアミノ−４−メチル−５−イソ
キノリンスルフォニル）ヘキサヒドロ−1H−１，４−ジ
アゼピン n−ヘキシルアミンを用い、実施例３９、実施例４０と
同様に処理して目的物69.9mgを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:8.02（1H，d，J = 7.26 H
z），8.00（1H，s），7.73（1H，d，J = 7.26 Hz），7.
43（1H，t，J = 8.09 Hz），5.10（1H，brs），3.50〜
3.63（6H，m），3.07〜3.11（4H，m），2.85（3H，
s），2.11（2H，brs），1.91〜2.00（2H，m），1.65〜
1.76（2H，m），1.32〜1.43（4H，m），0.90〜0.92（3
H，m）. Mass（FAB）m/z for C₂₁H₃₂N₄O₂S:405（M+H⁺）

【００８９】実施例４６ １−（１−アリルオキシ−４−メチル−５−イソキノリ
ンスルフォニル）ヘキサヒドロ−1H−１，４−ジアゼピ
ン ４−アセチル−１−（１−ヒドロキシ−４−メチル−５
−イソキノリンスルフォニル）ヘキサヒドロ−1H−１，
４−ジアゼピンとアリルブロミドを用い、実施例１１、
次いで実施例４０と同様に処理して目的物61.8mgを得
た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:8.82（1H，brs），7.70（1
H，brs），7.54（1H，brs），7.02（1H，s），5.95〜5.
97（1H，m），5.30（1H，d，J = 9.24 Hz），5.25 （1
H，d，J = 15.83 Hz），4.62（2H，d，J = 4.95 Hz），
3.56〜3.95（8H，m），2.68（3H，s），2.46（2H，br
s）. Mass（FAB）m/z for C₁₈H₂₃N₃O₃S:362（M+H⁺）

【００９０】実施例４７ １−（１−ベンジルオキシ−４−メチル−５−イソキノ
リンスルフォニル）ヘキサヒドロ−1H−１，４−ジアゼ
ピン ４−アセチル−１−（１−ヒドロキシ−４−メチル−５
−イソキノリンスルフォニル）ヘキサヒドロ−1H−１，
４−ジアゼピンとベンジルブロミドを用い、実施例１
１、次いで実施例４０と同様に処理して目的物46.4mgを
得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:8.85（1H，brs），7.65（2
H，brs），7.33（5H，brs），7.06（1H，s），5.19（2
H，brs），3.40〜4.20（8H，m），2.64（3H，s），2.50
〜2.60（2H，m）. Mass（FAB）m/z for C₂₂H₂₅N₃O₃S:412（M+H⁺）

【００９１】実施例４８ １−（４−メチル−１−ペンタフルオロフェニルメチル
オキシ−５−イソキノリンスルフォニル）ヘキサヒドロ
−1H−１，４−ジアゼピン ４−アセチル−１−（１−ヒドロキシ−４−メチル−５
−イソキノリンスルフォニル）ヘキサヒドロ−1H−１，
４−ジアゼピンとペンタフルオロフェニルメチルブロミ
ドを用い実施例１１、次いで実施例４０と同様に処理し
て目的物51.2mgを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:8.75（1H，brs），7.40〜7.8
0（2H，brs），7.13（1H，brs），5.22（2H，brs），3.
40〜3.90（8H，m），2.70（3H，s），2.60〜2.70（2H，
m）. Mass（FAB）m/z for C₂₂H₂₀F₅N₃O₃S:502（M+H⁺）

【００９２】実施例４９ ４−ベンジルオキシカルボニル−１−（４−メチル−５
−イソキノリンスルフォニル）−２−メチルピペラジン １−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジン
（5.09g）のクロロホルム溶液（150ml）に氷冷撹拌下に
トリエチルアミン（3.0ml）と４−メチル−５−イソキ
ノリンスルフォニルクロリド（6.05g）のクロロホルム
溶液（50ml）を順次滴下し、滴下終了後６０℃で２０時
間撹拌を継続した。反応液を水（100ml×2）次いで飽和
食塩水（100ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧下留去して生じた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、目
的物3.95gを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:9.15（1H，s），8.54（1H，
s），8.37（1H，dd，J = 7.92，1.32 Hz），8.17（1H，
dd，J = 7.92，1.32 Hz），7.61（1H，t，J = 7.59 H
z），7.36（5H，m），5.17（2H，dd，J = 14.85，12.21
Hz），4.05〜4.18（3H，m），3.33〜3.55（3H，m），
3.04（3H，s），1.34（3H，d，J = 6.60 Hz）.

【００９３】実施例５０ １−（１−ヒドロキシ−４−メチル−５−イソキノリン
スルフォニル）−２−メチルピペラジン ４−ベンジルオキシカルボニル−１−（４−メチル−５
−イソキノリンスルフォニル）−２−メチルピペラジン
を用い、実施例９、実施例１０、実施例１２と同様に処
理して目的物143.9mgを得た。¹ H-NMR(270MHz, d₆-DMSO)δ:8.69（1H，d，J = 7.92 H
z），8.38（1H，d，J = 6.60 Hz），7.74（1H，t，J =
7.92 Hz），7.27（1H，brs），3.26〜3.46（7H，m），
2.63（3H，s），1.49（3H，d，J = 6.93 Hz）. Mass（FAB）m/z for C₁₅H₁₉N₃O₃S :322（M+H⁺）

【００９４】実施例５１ １−（１−ヒドロキシ−４−メチル−５−イソキノリン
スルフォニル）−２−メチルヘキサヒドロ−1H−１，４
−ジアゼピン・１塩酸塩 ４−メチル−５−イソキノリンスルフォニルクロリドと
１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルヘキサヒド
ロ−1H−１，４−ジアゼピンを用い、実施例４９、実施
例９、実施例１０、実施例１２と同様に処理して目的物
75.9mgを得た。 ¹ H-NMR(270MHz, d₆-DMSO)δ:11.79（1H，brd），8.72
（1H，dd，J = 7.60， 1.32 Hz），8.14（1H，dd，J =
7.60，1.32 Hz），7.75（1H，t，J = 7.60 Hz），7.31
（1H，d，J = 6.00 Hz），4.45〜4.60（1H，m），3.55
〜3.90（2H，m），3.30〜3.50（3H，m），3.10〜3.25
（1H，m），2.70（3H，s），2.10〜2.25（2H，m），1.3
0（3H，d，J = 6.60 Hz）.

【００９５】実施例５２ １−（１−ヒドロキシ−４−メチル−５−イソキノリン
スルフォニル）−７−メチルヘキサヒドロ−1H−１，４
−ジアゼピン・１塩酸塩 参考例６で合成した１−ベンジルオキシカルボニル−５
−メチルヘキサヒドロ−1H−１，４−ジアゼピンと４−
メチルイソキノリンスルフォニルクロリドを用い、実施
例４９、実施例９、実施例１０、実施例１２と同様に処
理して目的物89.3mgを得た。¹ H-NMR(270MHz, d₆-DMSO)δ:11.70（1H，brs），9.10
（1H，brs），8.67（1H，dd，J = 7.90，1.30 Hz），8.
19（1H，dd，J = 7.90，1.30 Hz），7.70（1H，t，J =
7.90 Hz），7.27（1H，brs），4.15〜4.35（1H，m），
3.70〜3.95（2H，m），3.40〜3.60（2H，m），3.00〜3.
20（2H，m），2.66（3H，s），2.30〜2.45（1H，m），
2.00〜2.20（1H，m），1.19（3H，d，J = 6.30 Hz）.

【００９６】実施例５３ １−（１−n−ヘキシルオキシ−４−メチル−５−イソ
キノリンスルフォニル）−２−メチルヘキサヒドロ−1H
−１，４−ジアゼピン １−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルヘキサヒド
ロ−1H−１，４−ジアゼピンを用い、実施例４９、実施
例９、実施例１０、次いでn−ヘキシルブロミドを用
い、実施例１１、実施例１２と同様に処理して目的物7
2.0mgを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:8.78（1H，d，J = 7.92 H
z），8.49（1H，d，J = 7.92 Hz），7.48（1H，t，J =
7.92 Hz），7.01（1H，s），4.10〜4.26（1H，m），3.8
9〜4.01（2H，m），3.72〜3.88（1H，m），3.29〜3.44
（2H，m），3.23（1H，dt，J = 4.62，13.20 Hz），2.7
7〜2.90（1H，m），2.74（3H，s），2.67（1H，dd，J =
8.91，14.51 Hz），2.19〜2.65（1H，m），1.96〜2.14
（1H，m），1.62〜1.84（2H，m），1.21（3H，d，J =
5.39 Hz），1.18〜1.43（6H，m），0.79〜0.96（3H，
m）. Mass（FAB）m/z for C₂₂H₃₃N₃O₃S :420（M+H⁺）

【００９７】実施例５４ １−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニル）
−２−メチルヘキサヒドロ−1H−１，４−ジアゼピン 参考例４で得た４−フルオロ−５−イソキノリンスルフ
ォニルクロリドと参考例１１で合成した１−t−ブトキ
シカルボニル−３−メチルヘキサヒドロ−1H−１，４−
ジアゼピンを用い実施例１と同様に処理して目的物20.0
mgを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:9.15（1H，s），8.83（1H，
d，J = 7.59 Hz），8.57（1H，d，J = 4.62 Hz），8.22
（1H，d，J = 8.58 Hz），7.73（1H，t，J = 7.92 H
z），3.92〜4.11（2H，m），3.12〜3.38（3H，m），2.6
3〜2.79（1H，m），2.54（1H，dd，J = 14.52，8.91 H
z），1.59〜2.08（2H，m），0.90（3H，d，J = 6.60）. Mass（FAB）m/z for C₁₅H₁₈FN₃O₂S :324（M+H⁺）

【００９８】実施例５５ １−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニル）
ヘキサヒドロ−1H−１，４−ジアゼピン ４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニルクロリド
とヘキサヒドロ−1H−１，４−ジアゼピンを用い実施例
７と同様に処理して目的物120.0mgを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:9.34（1H，s），8.66（1H，
d，J = 4.62 Hz），8.50（1H，brd，J = 9.24 Hz），8.
23（1H，d，J = 6.93 Hz），7.87（1H，t，J = 7.59 H
z），3.68（1H，t，J = 5.94 Hz），3.56（2H，t，J =
5.94 Hz），3.47（2H，t，J = 4.95 Hz），2.81〜2.89
（4H，m），1.73〜1.81（2H，m）. Mass（FAB）m/z for C₁₄H₁₆FN₃O₂S :310（M+H⁺）

【００９９】実施例５６ １−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニル）
−５−メチルヘキサヒドロ−1H−１，４−ジアゼピン ４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニルクロリド
と５−メチル−ヘキサヒドロ−1H−１，４−ジアゼピン
を用い実施例７と同様に処理して目的物120.0mgを得
た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:9.28（1H，brs），8.66（1
H，d，J = 4.64 Hz），8.48（1H，d，J = 9.24 Hz），
8.24（1H，d，J = 6.92 Hz），7.86（1H，t，J = 5.94
Hz），3.76〜3.98（2H，m），3.63〜3.74（2H，m），3.
46〜3.58（1H，m），3.34〜3.43（1H，m），3.14〜3.32
（1H，m），2.06〜2.14（2H，m），1.35（3H，d，J =
6.60 Hz）. Mass（FAB）m/z for C₁₅H₁₈FN₃O₂S :324（M+H⁺）

【０１００】実施例５７ １−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニル）
−２，５−ジメチルピペラジン ４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニルクロリド
と２，５−ジメチルピペラジンを用い実施例７と同様に
処理して目的物190.0mgを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:9.14（1H，brs） ，8.55（2
H，d，J = 4.95 Hz），8.22（1H，d，J = 7.92 Hz），
7.72（1H，t，J = 7.92 Hz），3.78〜3.91（1H，m），
3.20〜3.48（2H，m），2.94〜3.04（1H，m），1.31（6
H，t，J = 6.24 Hz）. Mass（FAB）m/z for C₁₅H₁₈FN₃O₂S :324（M+H⁺）

【０１０１】実施例５８ ４−ベンジルオキシカルボニル−１−（４−フルオロ−
２−オキシ−５−イソキノリンスルフォニル）ヘキサヒ
ドロ−1H−１，４−ジアゼピン １−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニル）
ヘキサヒドロ−1H−１，４−ジアゼピンを用い実施例
８、実施例９と同様に処理して目的物2.40gを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:8.71（1H，s），8.26（1H，
d，J = 6.93 Hz），7.71〜8.01（7H，m），7.68（1H，
d，J = 7.92 Hz），7.36（5H，s），5.15（2H，d，J =
2.97 Hz），3.67（4H，d，J = 6.27 Hz），3.46〜3.55
（4H，m），2.09（2H，s），2.00〜2.05（2H，m）.

【０１０２】実施例５９ ４−ベンジルオキシカルボニル−１−（４−フルオロ−
１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルフォニル）ヘキ
サヒドロ−1H−１，４−ジアゼピン ４−ベンジルオキシカルボニル−１−（４−フルオロ−
２−オキシ−５−イソキノリンスルフォニル）ヘキサヒ
ドロ−1H−１，４−ジアゼピン（1.80g）をテトラヒド
ロフラン（3.0ml）に溶かし、無水トリフルオロ酢酸
（5.0ml）を加え６０℃で１時間撹拌後、水（10ml）を
加え室温で５分間攪拌した。この反応液をクロロホルム
で抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチ
ルで溶出される画分より目的物1.11gを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:8.67（1H，d，J = 8.25 H
z），8.12（1H，t，J = 8.57 Hz），7.63（1H，t，J =
7.92 Hz），7.36（5H，s），7.25〜7.27（1H，m），5.1
5（2H，d，J = 3.30 Hz），3.66（2H，t，J = 5.94 H
z），3.45〜3.52（2H，m），3.44（2H，t，J = 5.94 H
z），1.98〜2.03（2H，m）. Mass（FAB）m/z for C₂₂H₂₂FN₃O₅S :460（M+H⁺）

【０１０３】実施例６０ １−（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−５−イソキノリ
ンスルフォニル）ヘキサヒドロ−1H−１，４−ジアゼピ
ン ４−ベンジルオキシカルボニル−１−（４−フルオロ−
１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルフォニル）ヘキ
サヒドロ−1H−１，４−ジアゼピン（0.21g）をエタノ
ール（2.0ml）に溶かし、20％−水酸化パラジウム−炭
素（0.2g）を加え、水素雰囲気下室温で撹拌した。反応
終了後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をエタノール
−ヘキサンより再結晶して、目的物80.0mgを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:11.62（1H，brs），9.02（1
H，br），8.56（1H，brd，J = 4.94 Hz），8.12（1H，
d，J = 8.54 Hz），7.48〜7.52（1H，m），6.88（1H，
t，J = 7.58 Hz），3.81（2H，brt，J = 5.94 Hz），3.
62（2H，t，J = 4.92 Hz），3.24〜3.36（4H，m），2.1
1〜2.18（2H，m）. Mass（FAB）m/z for C₁₄H₁₆FN₃O₃S :326（M+H⁺）

【０１０４】実施例６１ １−（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−５−イソキノリ
ンスルフォニル）−５−メチルヘキサヒドロ−1H−１，
４−ジアゼピン １−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニル）
−５−メチルヘキサヒドロ−1H−１，４−ジアゼピンを
用い実施例８、実施例９、実施例５９、実施例６０と同
様に処理して目的物19.0mgを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:9.28（1H，brs），9.22（1
H，brs），8.53（1H，d，J=7.58 Hz），8.13（1H，d，J
= 8.54 Hz），7.70（1H，t，J = 7.71 Hz），3.77（2
H，t，J = 5.96 Hz），3.58（2H，t，J = 4.95 Hz），
3.52〜3.60（1H，m），3.23〜3.50（2H，m），2.08〜2.
20（2H，m），1.42（3H，d，J = 6.60 Hz）. Mass（FAB）m/z for C₁₅H₁₈FN₃O₃S :340（M+H⁺）

【０１０５】実施例６２ １−（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−５−イソキノリ
ンスルフォニル）−２，５−ジメチルピペラジン １−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニル）
−２，５−ジメチルピペラジンを用い実施例８、実施例
９、実施例５９、実施例６０と同様に処理して目的物2
2.0mgを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:9.23（1H，br），8.54（1H，
d，J = 4.95 Hz），8.12（1H，d，J = 8.54 Hz），6.82
（1H，t，J = 7.54 Hz），4.01〜4.10（1H，m），3.82
（1H，d，J = 14.22 Hz），3.46〜3.52（2H，m），2.96
〜3.06（1H，m），1.28（6H，t，J = 6.26 Hz）. Mass（FAB）m/z for C₁₄H₁₆FN₃O₂S :340（M+H⁺）

【０１０６】実施例６３ ４−ベンジルオキシカルボニル−１−（４−フルオロ−
５−イソキノリンスルフォニル）−７−メチルヘキサヒ
ドロ−1H−１，４−ジアゼピン ４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニルクロリド
と１−ベンジルオキシカルボニル−５−メチルヘキサヒ
ドロ−1H−１，４−ジアゼピンを用い実施例４９と同様
に処理して目的物2.6gを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:9.14（1H，s），8.53〜8.58
（2H，m），8.23（1H，d，J = 7.92 Hz），7.72（1H，
t，J = 7.92 Hz），7.34（5H，s），5.12（2H，d，J =
4.95 Hz），4.03〜4.17（1H，m），3.82〜3.98（3H，
m），3.21〜3.45（3H，m），2.06〜1.73（1H，m），1.6
5〜1.73（1H，m），0.99（3H，d，J = 6.59 Hz）. Mass（FAB）m/z for C₂₃H₂₄FN₃O₄S :458（M+H⁺）

【０１０７】実施例６４ １−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニル）
−７−メチルヘキサヒドロ−1H−１，４−ジアゼピン ４−ベンジルオキシカルボニル−１−（４−フルオロ−
５−イソキノリンスルフォニル）−７−メチルヘキサヒ
ドロ−1H−１，４−ジアゼピンを用い実施例６０と同様
に処理して目的物180.0mgを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:9.17（1H，brs），8.82（1
H，d，J = 7.59 Hz），8.56（1H，d，J = 4.62 Hz），
8.22（1H，d，J = 8.58 Hz），7.72（2H，t，J = 7.92
Hz），4.01〜4.07（1H，m），3.84（1H，t，J = 17.15
Hz），3.58〜3.72（1H，m），2.90〜3.00（1H，m），2.
71〜2.89（1H，m），2.25〜2.31（1H，m），1.91〜2.05
（1H，m），0.89（3H，d，J = 6.27 Hz）. Mass（FAB）m/z for C₁₅H₁₈FN₃O₂S :324（M+H⁺）

【０１０８】実施例６５ １−（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−５−イソキノリ
ンスルフォニル）−７−メチルヘキサヒドロ−1H−１，
４−ジアゼピン ４−ベンジルオキシカルボニル−１−（４−フルオロ−
５−イソキノリンスルフォニル）−７−メチルヘキサヒ
ドロ−1H−１，４−ジアゼピンを用い実施例９、実施例
６０、実施例６１と同様に処理して目的物55.0mgを得
た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:11.60（1H，brs），9.12（1
H，brs），8.54（1H，d，J = 4.96 Hz），8.12（1H，
d，J = 8.54 Hz），6.84（1H，t，J = 7.54 Hz），4.03
〜4.10（1H，m），3.71〜3.86（1H，m），3.46〜3.66
（1H，m），2.87〜3.02（1H，m），2.24〜2.32（1H，
m），1.88〜2.02（1H，m），0.88（3H，d，J = 6.24 H
z）. Mass（FAB）m/z for C₁₅H₁₈FN₃O₂S :340（M+H⁺）

【０１０９】実施例６６ １−（４−メチル−８−イソキノリンスルフォニル）ヘ
キサヒドロ−1H−１，４−ジアゼピン 参考例７で得た４−メチル−８−イソキノリンスルフォ
ン酸・1/2硫酸塩（8.55g）の塩化チオニル溶液（30.0m
l）を９０℃で２．５時間加熱還流した。反応液を減圧
下に濃縮し、残渣にベンゼン（100ml）を加え、再び減
圧下濃縮した。同様の処理を３回繰り返し茶色油状物
（8.58g）を得た。この油状物（2.82g）をクロロホルム
（30ml）に溶解し、ヘキサヒドロ−1H−１，４−ジアゼ
ピン（4.12g）のクロロホルム溶液（150ml）に氷冷撹拌
下に１５分間を要して滴下し、滴下終了後室温で更に１
２時間撹拌した。この反応液を水（100ml×2）、ついで
飽和食塩水（100ml）で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を減圧下留去して生じた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノー
ル = 8：1）で精製し、目的物2.17gを得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:9.97（1H，s），8.53（1H，
d，J = 0.99 Hz），8.18〜8.25（1H，m），7.78（1H，d
d，J = 8.58，7.26 Hz），3.43〜3.54（4H，m），2.91
〜2.99（4H，m），2.68（3H，s），1.79〜1.88（2H，
m）.

【０１１０】実施例６７ １−（４−シアノ−５−イソキノリンスルフォニル）−
７−メチルヘキサヒドロ−1H−１，４−ジアゼピン ４−シアノ−５−イソキノリンスルフォニルクロリドと
１−ベンジルオキシカルボニル−５−メチルヘキサヒド
ロ−1H−１，４−ジアゼピンを用い実施例４９、次いで
実施例６０と同様に処理して目的物を得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:9.48（1H，s），9.15（1H，
s），8.51（1H，dd，J = 7.59，1.32 Hz），8.29（1H，
dd，J = 8.24，1.32 Hz），7.84（1H，t，J = 7.91 H
z），4.30〜4.39（1H，m），3.84（1H，dt，J = 15.5
1，2.97 Hz），3.35（1H，ddd，J = 15.51，9.57，2.64
Hz），2.88〜3.10（4H，m），2.19〜2.31（1H，m），
1.65〜1.74（1H，m），1.14（3H，d，J = 6.59 Hz）. Mass（FAB）m/z for C₁₆H₁₈N₄O₂S :331（M+H⁺）

【０１１１】実施例６８ １−（１，４−ジメチル−７−イソキノリンスルフォニ
ル）ヘキサヒドロ−1H−１，４−ジアゼピン 参考例１４で得た１，４−ジメチルイソキノリン−７−
スルフォニルクロリドとヘキサヒドロ−1H−１，４−ジ
アゼピンを用いて目的物を得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ:8.62（1H，d，J = 0.99 H
z），8.38（IH，s），8.08（1H，d，J = 8.91 Hz），8.
01（1H，dd，J = 8.91，1.65 Hz），3.38〜3.48（4H，
m），2.94〜3.09（4H，m），2.99（3H，s），2.69（3
H，s），1.87（2H，m）. Mass（FAB）m/z for C₁₆H₂₁N₃O ₂S :320（M+H⁺）

【０１１２】試験例１ ｐ２４蛋白産生阻害効果（in vitro）：ｐ２４蛋白の定
量はＥＬＩＳＡ法にて行った。ＨＩＶ感染細胞を溶解バ
ッファーで破壊し、９６穴マイクロプレートに一定量ず
つ分注し、抗原を吸着させ、ビオチン化した抗ｐ２４モ
ノクローナル抗体溶液を加える。ストレプトアビジン標
識ペルオキシダーゼを加え、基質を加え発色させる。
１、３、５日後、又は２、４日後に停止液を加えて反応
を停止させ、４５０nmにおける吸光度を測定し、ｐ２４
蛋白量を測定した。ＴＣＩＤ５０／mlとして算出した結
果を表１に示す。

【０１１３】

【表１】

【０１１４】

【表２】

【０１１５】

【表３】

【０１１６】

【表４】

【０１１７】

【表５】

【０１１８】表１〜５から明らかなように、本発明化合
物は、ＨＩＶ感染細胞におけるｐ２４蛋白産生阻害作用
を有し、エイズ治療薬として有用である。

【０１１９】

【発明の効果】本発明化合物は、ウイルスのＲＮＡを保
護する蛋白外皮であるカプシドを構成しているｐ２４蛋
白の産生阻害作用を有し、感染細胞中でのＨＩＶ等のウ
イルスの増殖を抑制し、ウイルス増殖抑制剤、エイズ治
療薬等の医薬として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２４１ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２４１ ２４３ ２４３

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ａは直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し、Ｒ
   ¹ は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、ア
   ルコキシ基、アリルオキシ基、ハロゲン原子が置換して
   いてもよいベンジルオキシ基、アルキルチオ基、アミノ
   基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、又は−Ｏ
   （ＣＨ₂）_nＮＨ₂（ここで、ｎは２〜６の整数を示す）
   を示し、Ｒ² は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又
   はシアノ基を示し、Ｒ³ は水素原子、アルキル基、アセ
   チル基、又はベンジルオキシカルボニル基を示し、Ｒ⁴
   及びＲ⁵ は同一又は異なって、水素原子又は低級アルキ
   ル基を示す。〕で表わされるイソキノリンスルフォンア
   ミド誘導体、そのＮ−オキシド、その塩又はそれらの溶
   媒和物。
2. 【請求項２】 請求項１記載のイソキノリンスルフォン
   アミド誘導体、そのＮ−オキシド、その塩又はそれらの
   溶媒和物を有効成分とする医薬。
3. 【請求項３】 ウイルス増殖抑制剤である請求項２記載
   の医薬。
4. 【請求項４】 エイズ治療薬である請求項２記載の医
   薬。