JPH10316510A - Ｎ−０１９４及びその製造法 - Google Patents

Ｎ−０１９４及びその製造法

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JPH10316510A
JPH10316510A JP12390697A JP12390697A JPH10316510A JP H10316510 A JPH10316510 A JP H10316510A JP 12390697 A JP12390697 A JP 12390697A JP 12390697 A JP12390697 A JP 12390697A JP H10316510 A JPH10316510 A JP H10316510A
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JP12390697A
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Mitsugi Futagawa
貢 二川
Tomoaki Adachi
倫明 安達
Yuichi Hirai
祐一 平井
Michito Tagawa
道人 田川
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Nissan Chemical Corp
Original Assignee
Nissan Chemical Corp
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 農医薬用殺菌剤・殺虫剤・抗喘息剤・免
疫抑制剤の新規な有効成分の提供。 【解決手段】 式（Ｉ）で示される化合物、該化合物が
もつジケトフラン構造が開環したジカルボン酸、そのエ
ステル又はその塩の提供。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、農薬及び医薬とし
ての活性を有する新規な化合物、その製造法及び用途に
関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】従来よ
り、農医薬用殺菌剤を目的として多くの種類の天然物や
化学合成品の殺菌効果について検討がなされて、それら
のうちかなりの物質が農医薬用殺菌剤として既に上市さ
れている。しかしながら、各々の薬剤に対しての感受性
が異なる理由により、現在用いられている殺菌剤のみで
は、十分な対応が出来ているとは言いがたい。従って、
農医薬用殺菌剤の分野では、さらに安全性、有効性に優
れた殺菌剤の開発が望まれている。又、殺虫剤の分野に
おいても下記のような理由により新たな殺虫剤の開発が
求められている。即ち、目標昆虫類は比較的新しいピレ
スロイド殺昆虫剤類に対する抵抗性増加等のように合成
殺昆虫剤類に対して急速に抵抗性を増してきている（ピ
ケット（Ｐｉｃｋｅｔｔ）（１９８８）、Ｃｈｅｍ．Ｂ
ｒｉｔａｉｎ．，１３７参照）。更に、医薬分野に於い
ては抗喘息剤としてβ-刺激薬やキサンチン系化合物等
が既に使用されているが、好ましくない副作用として心
悸亢進や嘔吐等を呈する。免疫抑制剤は、臓器移植に於
ける拒絶反応の抑制、自己免疫疾患や他の免疫的機序が
関与する様々な疾患の予防や治療のために重要な物質で
ありサイクロスポリンＡやＦＫ５０６等の免疫抑制物質
が知られているが、十分な対応が出来ているとは言いが
たい。より安全性、有効性に優れた免疫抑制剤の開発が
求められている。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは従来より上
記の如き農医薬用殺菌剤及び殺虫剤として、又は医薬活
性である抗喘息、免疫抑制作用を有する有効な代謝産物
の探索を目的として多数の微生物を分離し、その代謝産
物について精製、構造解析及び用途の開発を行ってき
た。
【０００４】その結果、ゾフィエラ属に属するゾフィエ
ラ・カルバータＮｏ．３７−３（Ｚｏｐｆｉｅｌｌａ
ｃｕｒｖａｔａ Ｎｏ．３７−３）菌株（ＦＥＲＭ Ｐ
−１３０６７）が、各種糸状菌に対し殺菌活性、殺虫活
性を有し、且つ、抗喘息活性、免疫抑制活性を有する物
質を生産している知見を得、該物質を精製、単離して、
その理化学的性質を詳細に研究した結果、従来未知の新
規物質であることを確認し、この物質をＮ−０１９４と
命名し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
【化２】
【０００６】即ち、本発明は、式（Ｉ）で示される化合
物、該化合物がもつジケトフラン構造が開環したジカル
ボン酸、そのエステル又はその塩、その製造法、その農
園芸用殺菌剤、殺虫剤、抗喘息剤又は免疫抑制剤として
の用途に関する。
【０００７】式（Ｉ）で示される化合物の物理化学的性
質は次の通りである。 （１）外観：白色粉末 （２）分子量：１９４ （３）分子式：Ｃ11Ｈ14Ｏ3 （４）1Ｈ核磁気共鳴スペクトル（500MHz, CDCl3, δpp
m）：7.1(1H, td, J=7.3, 16.1Hz), 6.2(1H, d, J=16.1
Hz), 2.3(2H, td, J=7.3, 7.3Hz), 2.1(3H, s), 1.5(2
H, tt, J=7.3, 7.6Hz), 1.4(2H, tq, J=7.3, 7.6Hz),
0.9(3H, t, J=7.3Hz) （５）13Ｃ核磁気共鳴スペクトル（500MHz, CDCl3, δp
pm）：166, 164(C=O), 148, 137, 135, 117(C=C), 34,
31, 22(-CH2-), 14, 9(-CH3)
【０００８】
【発明の実施の形態】
【０００９】（培養法及び精製法）本発明化合物を製造
するにあたり、本発明化合物の生産菌株を富栄養源含有
培地に接種して好気的に発育させることにより本発明化
合物を含む培養物が得られる。栄養源としては、糸状菌
の栄養源として公知のものが使用できる。例えば、炭素
源としては、市販されているブドウ糖、グリセリン、麦
芽糖、デンプン、蔗糖、糖蜜又はデキストリンなどが単
独又は混合物として用いられる。窒素源としては、市販
されている大豆粉、コーンスティープリカー、肉エキ
ス、酵母エキス、綿実粉、ペプトン、小麦麦芽、魚粉、
無機アンモニウム塩又は硝酸ナトリウムなどを単独又は
混合物として用いる。無機塩としては、市販されている
炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸
マグネシウム又は各種リン酸塩などを使用することがで
きる。その他必要に応じて、鉄、マンガン又は亜鉛等の
重金属を微量添加することもできる。また、発泡の著し
いときには、消泡剤として、例えば大豆油又は亜麻仁油
等の植物油、オクタデカノール等の高級アルコール類、
各種シリコン化合物等を適宜添加しても良い。これらの
もの以外でも、該生産菌が利用し、本発明化合物の生産
に役立つものであれば、いずれも使用することができ
る。
【００１０】培養方法としては、一般の微生物代謝産物
の生産方法と同様に行えばよく、固体培養でも液体培養
でもよい。液体培養の場合は、静置培養、撹拌培養、振
盪培養又は通気培養などいずれを実施してもよいが、特
に振盪培養又は深部通気撹拌培養が好ましい。培養温度
は２０℃〜３７℃が適当であるが、好ましくは２５℃〜
３０℃である。好ましい培地のｐＨは４〜８の範囲で、
培養時間は４８時間〜３６０時間、好ましくは２４０時
間〜２８８時間である。
【００１１】培養物から目的とする本発明化合物を採取
するには、微生物の生産する代謝物を培養物から採取す
るのに通常使用される分離、精製手段が適宜利用され
る。
【００１２】通常の分離、精製手段として、減圧濃縮、
凍結乾燥、溶媒抽出法例えばメタノール、エタノール、
プロパノール、ブタノール、アセトン、酢酸エチル、ク
ロロホルム、ベンゼン等による抽出、各種イオン交換法
例えば、陽イオン交換樹脂、陰イオン交換樹脂、マクロ
ポーラス非イオン性吸着樹脂による処理、活性炭、シリ
カゲル、アルミナ等の吸着剤によるクロマトグラフィ
ー、ゲル濾過クロマトグラフィー、結晶化、再結晶等が
挙げられる。これらを単独あるいは任意の順序に組み合
わせ、又、反復して用いることにより、本発明化合物を
分離精製することができる。
【００１３】式（Ｉ）で示される化合物は、ジケトフラ
ン構造を有しているが、抽出条件によっては、ジケトフ
ラン構造が開環したジカルボン酸、そのエステル誘導体
又はその塩が得られる。エステル誘導体としては、炭素
数１〜４のアルコールのエステル類、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル又はｔ−ブチル
等が挙げられる。 塩としては、アルカリ金属塩、アル
カリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カ
ルシウム塩又はアンモニウム塩等が挙げられる。カルボ
ン酸、エステルと塩のいずれかを組み合わせた例も挙げ
られる。
【００１４】本発明化合物は、以下に示すスキームに従
った化学合成法により製造することもできる。
【００１５】
【化３】
【００１６】なお、スキーム中、R1、R2及びR3は、それ
ぞれ独立にC1-4アルキル基を表し、Ｅｔはエチル基を、
Ｂｕはブチル基を、ＴＭＳはトリメチルシリル基をそれ
ぞれ示す。
【００１７】化合物（２）の合成 塩基の存在下、ピルビン酸アルキル（１）に対してトリ
メチルシリルクロリドを反応させ、式（２）で表される
化合物を合成することができる。トリメチルシリルクロ
リド量として１当量を用いて行うことができるが、１〜
５当量用いるのが好ましい。本反応に用いる溶媒として
は、ヘプタン、ヘキサン、シクロペンタン、ベンゼン、
トルエン等の炭化水素類が挙げられるが、好ましくはベ
ンゼンが良い。トリメチルシリルクロリドに代え、トリ
メチルシリルトリフラート等のシリル化剤を用いて、ピ
ルビン酸アルキル（１）をシリル化しても良い。塩基と
しては、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナト
リウム等の無機塩基や、トリエチルアミン、トリメチル
アミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩
基が挙げられるが、好ましくは、トリエチルアミンとジ
メチルアミノピリジンを混合して用いるのが良い。反応
温度としては、−７８℃〜溶媒の沸点の範囲が用いられ
るが、８０℃程度で、２〜５時間反応させるのが好まし
い。反応終了後は、蒸留することにより、目的物を得る
ことができる。
【００１８】化合物（４）の合成 酸の存在下、吉草アルデヒド（３）に対してC1-4アルコ
ールを反応させて式（４）で表される化合物を合成する
ことができる。アルコール量としては、２当量以上用い
て行うことができるが、３〜１０当量用いるのが好まし
い。本反応に用いる溶媒としては、ベンゼン等の炭化水
素類が挙げられるが、無溶媒で反応を行うのが好まし
い。酸としては、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸
等のプロトン酸や塩化亜鉛等のルイス酸が挙げられる
が、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。
反応温度としては、室温〜溶媒の沸点の範囲が用いられ
るが、室温で、１０〜２０時間反応させるのが好まし
い。反応終了後は、蒸留することにより、目的物を得る
ことができる。
【００１９】化合物（５）の合成 本反応は、式（２）及び式（４）で表される化合物よ
り、式（５）で表される化合物を得る方法である。 １）式（２）及び式（４）で表される化合物に対して、
３−フッ化ホウ素・エーテル錯体を１当量以上を用いて
行うことができるが１〜５当量用いるのが好ましい。本
反応に用いる溶媒としては、ジクロロメタン等のハロゲ
ン系炭化水素、エーテル、テトラヒドロフラン等のエー
テル系の有機溶媒等が挙げられるが、好ましくは、ジク
ロロメタンが良い。３−フッ化ホウ素・エーテル錯体以
外のルイス酸を用いて本反応を行うことができるが、ル
イス酸としては、他に塩化アルミニウムや塩化亜鉛が挙
げられる。 ２）上記反応後、引き続いて脱水剤を反応させることに
より、式（５）で表される化合物が得られる。脱水剤と
しては、硫酸等の酸、シリカゲル等が挙げられるが、シ
リカゲルが好ましい。反応温度としては、通常−７８℃
で反応を開始し、その後０℃〜室温まで加温し、さらに
脱水剤を添加した後、溶媒の沸点まで加熱するのが好ま
しい。反応終了後は、通常の抽出操作を行い、必要に応
じてカラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うこと
により、目的物を得ることができる。
【００２０】化合物（Ｉ′）の合成 本反応は、式（５）で表される化合物より、式（Ｉ′）
で表される本発明化合物を得る方法である。本反応は、
塩基の存在下、式（５）で表される化合物に対して、ジ
エチルホスホノ−２−プロピオン酸C1-4アルキルを１当
量以上用いて行うことができるが、１〜５当量用いるの
が好ましい。本反応に用いる溶媒としては、ベンゼン、
ヘキサン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン等のエーテル類等が挙げられるが、テトラヒ
ドロフランが好ましい。塩基としては、水素化ナトリウ
ム、炭酸カリウム等の無機塩基やトリエチルアミン、ピ
リジン等の有機塩基等が挙げられるが、水素化ナトリウ
ムが好ましい。反応温度としては、−７８℃〜溶媒の沸
点の範囲で反応を行えるが、通常０℃で反応を開始し、
室温まで加熱するのが好ましい。反応終了後は、通常の
抽出操作を行い、必要に応じてカラムクロマトグラフィ
ー等の精製操作を行うことにより、目的物を得ることが
できる。
【００２１】化合物（Ｉ″）の合成 本反応は、式（Ｉ′）で表される化合物を加水分解し、
本発明化合物であるジカルボン酸（Ｉ″）を得る方法で
ある。本反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノ
ール等のアルコール類、水等が用いられるが、メタノー
ルが好ましい。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムが挙げられるが、水酸化カリウムが好まし
い。反応温度としては、０℃〜溶媒の沸点の範囲で行え
るが、室温付近で反応するのが好ましい。
【００２２】化合物（Ｉ）の合成 本反応は、化合物（Ｉ″）を環化し、化合物（Ｉ）を得
る方法である。反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン
等の炭化水素、無水酢酸等が用いられるが、無水酢酸を
用いて環化反応を行うのが好ましい。反応温度として
は、室温〜溶媒の沸点の範囲で行えるが、１４０℃程度
が好ましい。反応終了後は、通常の抽出操作を行い、必
要に応じてカラムクロマトグラフィー等の精製操作を行
うことにより、目的物を得ることができる。
【００２３】本発明化合物を農園芸用殺菌剤及び殺虫
剤、また抗喘息剤、免疫抑制剤として使用する際に、本
発明化合物は薬学的に許容しうる塩としても使用され
る。薬学的に許容しうる塩の典型例としては、ナトリウ
ム塩、カリウム塩、カルシウム塩等のアルカリ金属塩、
アルカリ土類金属塩及びアンモニウム塩等を挙げること
ができる。
【００２４】かくして得られた本発明化合物は各種糸状
菌に対して殺菌活性を示し農園芸用殺菌剤として有用で
あり、更に本発明化合物は殺虫活性を示し殺虫剤として
有用である。更に、医薬活性として、抗喘息剤、免疫抑
制剤として有効である。
【００２５】本発明化合物を農医薬用殺菌剤及び殺虫剤
として使用する場合は、通常、当該技術分野において知
られている農薬製剤と同様に適当な固体担体、液体担
体、乳化分散剤等を用いて粒剤、粉剤、乳剤、水和剤、
錠剤、油剤、噴霧剤、煙霧剤等の任意の剤型に製剤化し
て適用することが出来る。これらの担体としてはクレ
ー、カオリン、ベントナイト、酸性白土、硅藻土、炭酸
カルシウム、固体担体として、ニトロセルロース、デン
プン、アラビアゴム等が、また液体担体として水、メタ
ノール、エタノール、アセトン、ジメチルホルムアルデ
ヒド、エチレングリコール等が挙げられる。また、製剤
上、一般に使用される補助剤、例えば、高級アルコール
の硫酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルアリール
エーテルおよびそのスルホン酸塩、アルキルアリールソ
ルビタンモノラウレート、アルキルアリールスルホン酸
塩、アルキルアリールポリエチレングリコールエーテ
ル、ジナフチルメタンジスルホン酸ナトリウムのホルマ
リン縮合物、アルキルジメチルベンジルアンモニウムク
ロリド等を適宜配合することが出来る。また、本発明の
薬剤は、他の殺菌剤、除草剤、殺虫剤、肥料、土壌改良
剤と適宜混合して使用することが出来る。
【００２６】本発明化合物を医薬として使用する場合
は、製薬の慣用手段によって投与用に製剤化される。即
ち、経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤は、
賦形剤、例えば白糖、乳糖、ブドウ糖、でんぷん、マン
ニット；結合剤、例えばヒドロキシプロピルセルロー
ス、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、
トラガント、メチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン；崩壊剤、例えばでんぷん、カルボキシメチルセルロ
ース又はそのカルシウム塩、微結晶セルロース、ポリエ
チレングリコール；滑沢剤、例えばタルク、ステアリン
酸マグネシウム又はカルシウム、シリカ；潤滑剤、例え
ばラウリル酸ナトリウム、グリセロール等を使用して調
製される。
【００２７】注射剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤
及びエアゾール剤は、活性成分の溶剤、例えば水、エチ
ルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレング
リコール、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレン
グリコール；界面活性剤、例えばソルビタン脂肪酸エス
テル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油
のポリオキシエチレンエーテル、レシチン；懸濁剤、例
えばカルボキシメチルナトリウム塩、メチルセルロース
等のセルロース誘導体、トラガント、アラビアゴム等の
天然ゴム類；保存剤、例えばパラオキシ安息香酸のエス
テル、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸塩等を使用し
て調製される。
【００２８】経皮吸収型製剤である軟膏には、例えば白
色ワセリン、流動パラフィン、高級アルコール、マクロ
ゴール軟膏、親水軟膏、水性ゲル基剤等が用いられる。
坐剤は、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ラ
ノリン、脂肪酸トリグリセライド、ココナット油、ポリ
ソルベート等を使用して調製される。
【００２９】
【実施例】
【００３０】製造例 本発明化合物の具体的な製造法を以下に示すが、本発明
の製造法はこれらのみに限定されるものではない。 実施例１
【００３１】ゾフィエラ・カルバータＮｏ．３７−３
（Ｚｏｐｆｉｅｌｌａ ｃｕｒｖａｔａ Ｎｏ．３７−
３）菌株の斜面培地（ポテト・デキストロース寒天培
地）から１白菌耳ずつを１００ｍＬの種培地（ポテト・
デキストロース（ディフコ社製）２．４％、ポリペプト
ン（ディフコ社製）０．１％、イーストエキストラクト
（ディフコ社製）０．１％、トマトジュース（カゴメ
（株）製）１０％（Ｖ／Ｖ））、ｐＨ７．０）を入れた
５００ｍＬ容の三角フラスコに接種し、２８℃で３日間
振盪培養して種培養液を得た。
【００３２】この種培養液１００ｍＬを上記と同じ組成
の培地１Ｌを含む５Ｌ容の三角フラスコに接種して、２
８℃で２８８時間振盪培養を行った。こうして得た培養
物１Ｌに同量のアセトンを添加して５０％アセトン溶液
とする。この５０％アセトン溶液をマクロポーラス非イ
オン性吸着樹脂（三菱化学社製ダイヤイオンＨＰ−２
０）に吸着させた後、１Ｌのアセトン：水（１：１）に
て洗浄処理後、１Ｌの１００％アセトンにて溶出した。
得られた１００％アセトン溶出画分を減圧下で溶媒を除
去した後、酢酸エチル抽出により酢酸エチル層を得る。
得られた酢酸エチル層を減圧下で溶媒を除去、濃縮乾固
した。この濃縮物を、あらかじめクロロホルムで充填し
たシリカゲルカラム（和光純薬社製、２φ×３５ｃｍ）
に吸着させ、ベンゼン：酢酸エチル:酢酸（４０:１:
１）１０００ｍＬで展開し、溶出液を約１０ｍＬずつ分
取した。本発明化合物の検出は、各フラクションのｎ−
ヘキサン：酢酸エチル:酢酸（１０：１：０．５）を展
開溶媒とするシリカゲル薄層クロマトグラフィー（メル
ク社製、ＵＶ検出）で行い、活性を示す画分を集め、減
圧濃縮する。この活性画分を含む濃縮物を、逆相高速液
体クロマトグラフィー（ＧＬサイエンス社製イナートシ
ルＰＲＥＰ−ＯＤＳ、２φ×２５ｃｍ、溶媒：アセトニ
トリル：水（４：１））に付し、活性画分を集めて減圧
下、濃縮乾固すると純粋な本発明化合物約１〜２ｍｇが
得られる。
【００３３】実施例２
【００３４】下記のスキームに従って合成した。なお、
スキーム中、Ｍｅは、メチル基を、Ｅｔは、エチル基
を、Ｂｕは、ブチル基を、ＴＭＳはトリメチルシリル基
を、Ａｃはアセチル基をそれぞれ示す。
【００３５】
【化４】
【００３６】化合物（２）の合成 ピルビン酸メチル（１）５．０ｇ（４９ｍｍｏｌ）、ト
リメチルシリルクロリド６．１５ｇ（５９ｍｍｏｌ）及
びジメチルアミノピリジン１０ｍｇ（０．０８ｍｍｏ
ｌ）のベンゼン（２０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン
７．１５ｇ（７１ｍｍｏｌ）を滴下した後、２時間加熱
還流した。反応混合物を室温まで冷却し、生成した沈殿
物を濾別した後、蒸留することにより目的物（２）を得
た。（収率６１％） ｂｐ20 ６３℃1 H-NMR(60MHz, CDCl3) δppm:5.4(1H, s), 4.8(1H, s),
3.7(3H, s), 0.2(9H, s)
【００３７】化合物（４）の合成 吉草アルデヒド（３）５．０ｇ（５８ｍｍｏｌ）、メタ
ノール５．０ｇ（１５６ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンス
ルホン酸１０ｍｇを塩化メチレン２０ｍＬに溶解し、室
温で一晩攪拌した。反応液をそのまま蒸留し、目的物
（４）５．０ｇ（３８ｍｍｏｌ）を得た。（収率６５
％） ｂｐ20 ４１℃1 H-NMR(60MHz, CDCl3) δppm:4.3(1H, t), 3.3(6H, s),
1.9-0.7(7H, m)
【００３８】化合物（５）の合成 化合物（２）１．３５ｇ（７．７ｍｍｏｌ）と化合物
（４）１．０ｇ（７．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７
ｍＬ）溶液に−７８℃で３−フッ化ホウ素エーテル錯体
１．１ｇ（７．７ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃まで昇温
した後、同温度で２時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去
した後、ベンゼン１５ｍｌとシリカゲル７．５ｇを加
え、３０分間加熱還流した。反応終了後、固形物をろ過
して除き、減圧下濃縮し、残査をカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム）に付し、目的物（５）０．７ｇ
（４．１ｍｍｏｌ）を得た。（収率５４％）1 H-NMR(60MHz, CDCl3) δppm:7.5-6.4(2H, m), 3.8(3H,
s), 2.5-0.9(7H, m)
【００３９】化合物（Ｉ′）の合成 水素化ナトリウム１４５ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）のテト
ラヒドロフラン（５ｍＬ）懸濁液に、ジエチルホスホノ
−２−プロピオン酸エチル８４０ｍｇ（３．５ｍｍｏ
ｌ）を０℃で滴下し、０℃で３０分間、室温で３０分間
攪拌し、イリドを調製した。これに、化合物（５）５０
０ｍｇ（２．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍ
Ｌ）溶液を０℃で滴下し、室温で一晩攪拌した。反応終
了後、常法により後処理を行い、カラムクロマトグラフ
ィーにより、化合物（Ｉ′）を５００ｍｇ（２．０ｍｍ
ｏｌ）を得た。（収率６７％）1 H-NMR(60MHz, CDCl3) δppm:6.5-5.6(2H, m), 4.2(2H,
q, J=6.4Hz), 3.8(3H,s), 2.0(3H, s), 2.4-0.8(10H,
m)
【００４０】化合物（Ｉ）の合成 化合物（Ｉ′）の４００ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）をメタ
ノール５ｍＬに溶解し、水酸化カリウム５００ｍｇ
（８．８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩攪拌した。反
応液を濃縮し、塩酸酸性とし、酢酸エチルで抽出した。
有機層を乾燥、濃縮した後、無水酢酸５ｍＬを加えて、
３０分間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去後、カラム
クロマトグラフィーにより、化合物（Ｉ）８０ｍｇ
（０．４ｍｍｏｌ）を得た。（収率２６％） １H-NMR(500MHz, CDCl3)δppm:7.1(1H, td, J=7.1, 15.
9Hz), 6.2(1H, d, J=15.9Hz), 2.3(2H, td, J=7.33, 7.
2Hz), 2.1(3H,s), 1.5(2H,tt,J=7.08, 8.06Hz),1.4(2H,
tq, J=7.33, 7.57Hz), 0.9(3H, t, J=7.3Hz)13 C-NMR(500MHz, CDCl3) δppm:166, 164, 148, 137, 1
35, 117, 34, 31, 22, 14, 9
【００４１】農薬製剤例
【００４２】実施例３ 具体的な農薬用殺菌剤及び殺虫剤の配合例を以下に示す
が、本発明の農園芸用殺菌剤並びに殺虫剤はこれらのみ
に限定されるものではない。なお、以下の配合例におい
て「部」は重量部を意味する。
【００４３】配合例１ 水和剤 本発明化合物 ２５部 ジークライトＡ ６９部 （カオリン系クレ−：ジークライト工業（株）商品名） ソルボール５０３９ ３部 （非イオン性界面活性剤とアニオン性界面活性剤との混
合物：東邦化学工業（株）商品名） カーブレックス（固結防止剤） ３部 （ホワイトカーボン：塩野義製薬（株）商品名） 以上を均一に混合粉砕して水和剤とする。使用に際して
は上記。水和剤を２５０−２５０００倍に希釈して使用
する。
【００４４】配合例２ 乳剤 本発明化合物 ５０部 キシレン ２５部 ジメチルホルムアミド ２０部 ソルボール２６８０ ５部 （非イオン性界面活性剤とアニオン性界面活性剤との混
合物：東邦化学工業（株）商品名） 以上を均一に混合して乳剤とする。使用に際しては上記
乳剤を５００−５００００倍に希釈して使用する。
【００４５】配合例３ 粉剤 本発明化合物 １０部 クレー ９０部 以上を均一に混合して、有効成分１０％の粉剤を得る。
【００４６】配合例４ フロアブル剤 本発明化合物 ２５部 ソルポール３３５３ １０部 （非イオン性界面活性剤：東邦化学工業（株）商品名） ルノックス１０００Ｃ ０．５部 （陰イオン界面活性剤：東邦化学工業（株）商品名） １％ザンサンガム水溶液 ２０部 （天然高分子） 水 ４４．５部 本発明化合物を除く上記の成分を均一に溶解し、次いで
式（Ｉ）化合物を加えてよく撹拌した後、サンドミルに
て湿式粉砕してフロアブル剤を得る。使用に際しては、
上記フロアブル剤を５０−２００００倍に希釈して有効
成分量がヘクタール当たり５ｇ−５０ｋｇになるように
散布する。
【００４７】次に、本発明物質を有効成分とする医薬の
製剤例を示すがこれらのみに限定されるものではない。
【００４８】医薬製剤例
【００４９】 上記成分を常法により混合した後１錠中に50mgの活性成
分を含む錠剤とした。
【００５０】 上記成分を常法により混合した後ゼラチンカプセルに充
填し、１カプセル中５０ｍｇの活性成分を含有するカプ
セル剤とした。
【００５１】 上記成分を混合した後、常法により軟カプセル剤とし
た。
【００５２】 上記成分を常法により混合し１％軟膏とした。
【００５３】エアゾル懸濁液 （Ａ） 本発明化合物 ０．２５％ ミリスチン酸イソプロピル ０．１０％ エタノール ２６．４ ％ （Ｂ）１，２−ジクロルテトラフルオロエタンと１−ク
ロルペンタフルオロエタンの６０〜４０％混合物。 ７３．２５％ 上記組成物（Ａ）を混合し、得られた混合液をバルブを
備えた容器に仕込み、噴射剤（Ｂ）を２０℃で約２．４
６〜２．８１ｍｇ／ｃｍ2ケージ圧までバブルノズルで
圧入しエアゾル懸濁剤とした。
【００５４】実施例４ 生物試験例 次に本発明化合物の生物試験による効果について具体的
に説明する。
【００５５】試験例１ 糸状菌に対する菌糸生育阻害活
性試験 当該試験はペーパーディスク法で行った。 （１）糸状菌菌糸生育阻害試験 ポテト・デキストロース寒天（ＰＤＡ、Ｄｉｆｃｏ社
製）平板培地あるいはＶ８平板培地（疫病菌にのみ）上
にペーパーディスク（直径１０ｍｍ）を置き、これに１
０００ｐｐｍ濃度の供試サンプルを５０μＬを含ませ
た。このペーパーディスクに対し一定の間隔をとって、
各被検菌を対峙培養した。数日後、菌糸生育の抑制度を
観察した。 ────────────────────────── 供試菌 阻害活性 ────────────────────────── Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ ＋ ──────────────────────────
【００５６】試験例２ ウリハムシに対する殺虫試験 本発明化合物の５％乳剤を展着剤の入った水で希釈し
て、５００ｐｐｍ濃度の薬液に調製し、この薬液中にキ
ュウリの葉を約１０秒間浸漬し、風乾後シャーレに入
れ、この中にウリハムシ３令幼虫をシャーレ当たり５頭
を放虫し、蓋をして２５℃恒温室に収容し、６日間経過
後死虫率を下記の計算式から求めた。尚、試験は２区制
で行った。 死虫率＝（死虫数／放虫数）×１００
【００５７】その結果、以下の結果を得た。 ───────────────────────── 散布濃度 供試化合物 （ｐｐｍ） 死亡率（％） 薬害 ───────────────────────── 本発明化合物 ５００ １００ なし ─────────────────────────
【００５８】試験例３ モルモット摘出気管筋における
気管支拡張作用 ３００−４００ｇのハートレー系雄性モルモット（日本
ＳＬＣ）を放血致死させ、気管を摘出した。気管は脂
肪、結合組織を取り除いた後、幅約２ｍｍのらせん状に
切り平滑筋組織を４−５個含むように３本に分割した。
標本は３７℃、９５％Ｏ2、５％ＣＯ2を通気したｍｏｄ
ｉｆｉｅｄ−Ｔｙｒｏｄｅ液を含む２０ｍＬのオーガン
バス中に懸垂し、１ｇの荷重を加えた。筋の弛緩はアイ
ソトニックトランスジューサーを介しペンレコーダーで
記録した。標本を６０〜９０分休ませた後、イソプロテ
レノールを０．１μＭ加え弛緩させた。標本を洗浄し、
一定の弛緩反応が得られるまで３０〜４０分間隔でこれ
を繰り返した後、本発明化合物（Ｉ）を累積的に加え弛
緩させ、最後にアミノフィリンを１ｍＭ加え最大弛緩反
応を得た。弛緩反応の強さは、本発明化合物（Ｉ）添加
前の収縮高を０％、アミノフィリンの弛緩を１００％と
したときの５０％弛緩させる濃度（ＥＣ50：μｇ／ｍ
Ｌ）で表した。試験化合物は１００％ジメチルスルホキ
シドに溶解後、蒸留水で希釈し用いた。
【００５９】以下にその結果を示す。 ──────────────────────── 供試化合物 ＥＣ50（μｇ／ｍＬ） ──────────────────────── 本発明化合物（Ｉ） ３．４ アミノフィリン ２７．０ ────────────────────────
【００６０】試験例４ 免疫系に及ぼす影響 ＢＡＬＢ／ｃマウス（雄６週令）より脾臓を摘出、脾臓
細胞を調製。Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ１０８３（ｄ＝１．
０８３）を用いた比重遠心法により単核球フラクション
を採取しこれをリンパ球浮遊液とした（生存率、純度＞
９０％）。遠心後、沈査をＲＰＭＩ−１６４０培地（１
０％ＦＢＳ、５０μＭ ２−ＭＥ含有）で懸濁し９６穴
プレートに２×１０5ｃｅｌｌｓ/ｗｅｌｌ濃度で蒔い
た。これにコンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）、又は、リポ
ポリサッカライド（ＬＰＳ）をそれぞれ終濃度が３μｇ
／ｗｅｌｌ、２０μｇ／ｗｅｌｌとなるように添加、更
に試験化合物を添加し５％ＣＯ2インキュベーターにて
３日間培養した。培養終了後、各穴にＣｅｌｌ ｃｏｕ
ｎｔｉｎｇ ｋｉｔ試薬を１０μｌ／ｗｅｌｌ添加し再
び２時間培養した後、波長４５０ｎｍ（参照波長５９５
ｎｍ）の吸光度を測定。ＣｏｎＡ刺激をＴリンパ球増殖
と、ＬＰＳ刺激をＢリンパ球増殖とし吸光度変化よりＴ
及びＢリンパ球増殖への影響を試験した。
【００６１】以下にその結果を示す。 ────────────────────────────── 濃度 増殖抑制率（％） 供試化合物 （μｇ／ｍＬ） Ｂリンパ球 Ｔリンパ球 ────────────────────────────── 本発明化合物（Ｉ） １０ ７０ 本発明化合物（Ｉ） ３０ ３０ ──────────────────────────────
【００６２】
【発明の効果】本発明化合物を有効成分とする農医薬用
殺菌剤及び殺虫剤は、広く効果を示し、且つ薬害が全く
認められず、安全性の高い農薬を提供しうることが明ら
かにされた。又、本発明化合物を有効成分とする抗喘息
活性、抗免疫活性をもつ医薬を提供しうることが明らか
にされた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ１２Ｎ 1/14 Ｃ１２Ｎ 1/14 Ｂ Ｃ１２Ｐ 17/04 Ｃ１２Ｐ 17/04 //(Ｃ１２Ｎ 1/14 Ｃ１２Ｒ 1:645） (Ｃ１２Ｐ 17/04 Ｃ１２Ｒ 1:645） (72)発明者 田川 道人 埼玉県南埼玉郡白岡町大字白岡1470 日産 化学工業株式会社生物科学研究所内

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）で示される化合物、該化合物が
    もつジケトフラン構造が開環したジカルボン酸、そのエ
    ステル又はその塩。 【化１】
  2. 【請求項２】 請求項１記載の化合物を有効成分とする
    農薬。
  3. 【請求項３】 請求項１記載の化合物を有効成分とする
    殺菌剤。
  4. 【請求項４】 請求項１記載の化合物を有効成分とする
    殺虫剤。
  5. 【請求項５】 請求項１記載の化合物を有効成分とする
    医薬。
  6. 【請求項６】 請求項１記載の化合物を有効成分とする
    抗喘息剤。
  7. 【請求項７】 請求項１記載の化合物を有効成分とする
    免疫抑制剤。
  8. 【請求項８】 ゾフィエラ（Ｚｏｐｆｉｅｌｌａ）属に
    属する微生物を培養し請求項１記載の化合物を生成せし
    め、これを採取することを特徴とする該化合物の製造方
    法。
JP12390697A 1997-05-14 1997-05-14 Ｎ−０１９４及びその製造法 Pending JPH10316510A (ja)

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2007039749A3 (en) * 2005-10-06 2008-05-08 Univ Aston Antibacterial pyrrols
JP2010120939A (ja) * 2008-11-17 2010-06-03 Beijing Ginko Group Biological Technology Co Ltd フコキサンチン含有抽出物の製造方法

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