JPH10316554A

JPH10316554A - 痔疾患局所治療用軟膏組成物

Info

Publication number: JPH10316554A
Application number: JP9139261A
Authority: JP
Inventors: Hironori Tatemichi; 宏規立道; Yoshikazu Tsubakino; 美和椿野; Etsunosuke Noda; 悦之助野田
Original assignee: Amato Pharmaceutical Products Ltd
Current assignee: Amato Pharmaceutical Products Ltd
Priority date: 1997-05-13
Filing date: 1997-05-13
Publication date: 1998-12-02
Anticipated expiration: 2017-05-13
Also published as: JP4246277B2

Abstract

(57)【要約】【課題】トリベノシドは血液循環障害改善などの目的
で使用されているが、軟膏基剤との相溶性が小さいの
で、軟膏剤としては未だ用いられていない。本発明はト
リベノシドを均質に含有する油脂性軟膏剤を提供する。【解決手段】油脂性軟膏基剤、中鎖脂肪酸トリグリセ
リド、高級アルコールやロウ類から選ばれるトリベノシ
ドの軟膏基剤への相溶性賦与剤、およびトリベノシドを
均質に含有してなる痔疾患局所治療用軟膏組成物。【効果】本発明の軟膏組成物はトリベノシドを均質に
長期間安定に含有するので痔疾患等の治療に有利に使用
できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はトリベノシドを含有
する均質かつ安定な痔疾患局所治療用軟膏組成物に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】痔疾患は血管に富む肛門クッションが静
脈循環障害（静脈うっ血）等により拡大し、さらに支持
結合組織の脆弱化等により下降し、炎症性変化により症
状を呈するに至ったものであり、痛み、出血、はれ、か
ゆみが主な症状である。

【０００３】発生部位や症状により、内痔核、外痔核、
裂肛などに区分される。痔疾患治療剤に必要とされる薬
理作用としては、痔疾患に対する（換言すれば直腸、肛
門部に対する）次のような作用が挙げられる。即ち、抗
浮腫作用、創傷治癒促進作用、血管循環障害改善作用、
局所麻酔作用などが挙げられる。

【０００４】従来の痔疾治療薬には痛みを抑えるために
鎮痛剤を、また炎症性変化を抑えるために抗炎症剤を配
合している。

【０００５】抗炎症剤として一般的に使用されているカ
プロン酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ジフルコルトロンな
どのステロイド系抗炎症剤は、痔疾患における抗浮腫作
用には優れているものの、痔疾患における創傷治癒を逆
に遅滞させる作用がある。また、ステロイド系抗炎症剤
は、痔疾患治療のため大量に使用または長期間連用する
と、過敏症、刺激感、掻痒感、副腎・下垂体機能低下、
免疫抑制、全身的創傷治癒、遅滞、眼圧亢進、緑内障な
どの種々の副作用が認められるという欠点がある。この
ため、ステロイド系抗炎症剤の投与は、患者の経過観察
をしながら慎重に行う必要がある。

【０００６】そこで、抗浮腫作用のみならず創傷治癒促
進作用などにも優れた効果を有し、さらに上記のような
欠点のない非ステロイド系薬剤として、トリベノシド
（ｔｒｉｂｅｎｏｓｉｄｅ）が用いられてきた。

【０００７】トリベノシド（ｔｒｉｂｅｎｏｓｉｄｅ）
は、スイスチバガイギー社のＨｕｂｅｒらにより１９５
７（昭３２年）に合成された六炭糖グルコフラノースの
誘導体で下記の構造式で表わされ、薬理作用として血液
循環障害改善作用、抗浮腫作用、創傷治癒促進作用など
を有することが知られている。

【０００８】

【化１】

【０００９】このトリベノシドを用いる痔疾患治療剤と
しては坐剤が知られているが、軟膏は未だ知られていな
い。一方、最近になって下記のとおり適応症、使用性な
らびに利便性の点で坐剤よりも優れる軟膏がより局所治
療剤として繁用されるようになってきた。１）坐剤の適応は内痔核であるが、軟膏化によって外痔
核、裂肛、肛門部手術創にも適用範囲が拡がる。２）温度による変形がなく、携帯に便利である。３）内痔核への適用に際し、指を汚すおそれがなく使用
できる。また疼痛を伴うなどで径の太い坐剤の挿入が困
難な症例にも使用できる。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】ところがトリベノシド
は六単糖グリコフラノースの誘導体でグリコフラノース
の水酸基一個が残基として残っているため油脂性軟膏基
剤、とりわけワセリン、ラノリンなどとの相溶性が小さ
く、そのため油脂性軟膏中でトリベノシドの均質性を保
持できない課題があり、これまでこれを解決する手段が
なく、トリベノシドを含有してなる油脂性軟膏が臨床の
場で要望されているのにかかわらず安定な製品を提供し
得なかった。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者は上記問題を解
決するため鋭意研究を行った結果、中鎖脂肪酸トリグリ
セリドに相溶性賦与剤を組み合せすることでトリベノシ
ドが軟膏剤を調製するのに核になるワセリン、精製ラノ
リンなどの油脂性軟膏基剤と均質に相溶することを知
り、この知見に基づいて本発明を確立すると知った。

【００１２】本発明は油脂性軟膏基剤（Ａ成分）、中鎖
脂肪酸トリグリセリド（Ｂ成分）、トリベノシドの軟膏
基剤への相溶性賦与剤（Ｃ成分）及びトリベノシドを均
質に含有してなる痔疾患局所治療用軟膏組成物である。

【００１３】

【発明の実施の形態】Ａ成分の油脂性軟膏基剤は通常油
脂性軟膏の基剤として用いられるものであればよく、そ
の例としては、ヤシ油、パーム核油、オリーブ油、大豆
油、ゴマ油などの植物性油脂、ワセリン、流動パラフィ
ンなどの鉱物性油脂、牛脂、豚脂などの動物性油脂等が
挙げられる。これらは単独でまたは２種以上を組み合わ
せて使用してもよい。

【００１４】Ｂ成分の中鎖脂肪酸トリグリセリドは長鎖
と短鎖の中間位の鎖長を有する脂肪酸のトリグリセリド
で、脂肪酸の炭素数は８ないし１２が好ましく、その例
としては、カプロン酸（Ｃ₈）、カプリル酸（Ｃ₈）、
カプリン酸（Ｃ₁₀）、ラウリン酸（Ｃ₁₂）等の中鎖脂肪
酸のトリグリセリドが挙げられ、とりわけカプリル酸
（Ｃ₈）、カプリン酸（Ｃ₁₀）のトリグリセリドが好適
である。

【００１５】Ｃ成分の相溶性賦与剤はＡ成分とＢ成分で
構成される軟膏基剤において、Ｂ成分の存在下でトリベ
ノシドの油脂性軟膏基剤への相溶性を賦与する作用を有
する。この相溶性賦与剤としては高級アルコールまたは
ロウ類が用いられる。高級アルコールは炭素数１２以上
のアルコールが好ましく、その例としては、ミリスチル
アルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコー
ル、セトステアリルアルコールなどのような高級鎖状ア
ルコールが挙げられる。ロウ類としては、例えば鯨ロ
ウ、ミツロウ、サラシミツロウなどが挙げられる。これ
らは単独または２種以上を組み合わせて使用してもよ
い。

【００１６】Ａ成分、Ｂ成分ならびにＣ成分の好適な配
合比はトリベノシドの配合比によって異なるが、トリベ
ノシドを痔疾患の各種病態、症状に対し、有効性を発揮
するに適当な比率で配合する場合は、組成物全量に対し
て、トリベノシド５〜１５％、Ａ成分５０〜６５％、Ｂ
成分２０〜３０％、Ｃ成分１〜７％とするのが好まし
い。

【００１７】本発明の組成物はＡ、Ｂ、Ｃ各成分をトリ
ベノシドと混和して得られるが、均質な組成物を得るた
めにはＡ成分とＢ成分を加熱溶解混合し、この混和物に
Ｃ成分とトリベノシドを加えて混和するのが望ましい。
例えば、Ａ成分とＢ成分を加温溶解混合し、さらにＣ成
分およびトリベノシドを加え、加温溶解混合し、均一な
溶液とした後常温まで冷却し、トリベノシドを均質にか
つ安定に含有する組成物を得ることができる。この際Ａ
成分、Ｂ成分、Ｃ成分のいずれも必要であればあらかじ
め加温溶解したものを混合してもよい。

【００１８】調製した組成物は、例えば、アルミニウム
製のチューブに充填してもよく、あるいはポリエチレン
などの合成高分子製の肛門内注入用の容器に１回使用に
必要な量を充填してもよい。

【００１９】本発明の組成物には、トリベノシド以外の
薬物を配合、含有させることができる。その薬物は特に
制限されるものではないが、例えば、局所麻酔剤として
は、例えばリドカイン、ジブカイン、プロカイン、テト
ラカイン、メピバカイン、アミノ安息香酸エチル、塩酸
リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸プロカイン、塩酸テ
トラカイン、塩酸メピバカイン、ロートエキス等；止血
剤として次没食子酸ビスマス、次硝酸ビスマス、乳酸ア
ルミニウム、エスクロシド、塩酸ナファゾリン、タンニ
ン酸等；抗菌剤としてはセトリミド、硫酸フラジオマイ
シン、スルフイソミジン等；鎮痒剤としてジフェンヒド
ラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフ
ェニラミン、塩酸ジフェニルピラリン等が挙げられる。
これらの薬物は単独または２種以上を組み合わせて使用
してもよい。

【００２０】

【実施例】以下実施例、比較例および実験例を挙げて本
発明をさらに説明する。実施例１トリベノシド１１．３ｇリドカイン２．３ステアリルアルコール５中鎖脂肪酸トリグリセリド（ミグリオール（商標）ヒュルス社製）２５白色ワセリン適量 ────────────────────────────────── 全量１００ｇ白色ワセリンと中鎖脂肪酸トリグリセリドを加温溶解し
さらにステアリルアルコール、トリベノシドならびにリ
ドカインを加え、加温溶解混合し、均一な溶液とした後
冷却し、トリベノシドならびにリドカインを均質に含有
する組成物を調製する。その組成物２．４ｇをポリエチ
レン製注入容器に充填する。

【００２１】実施例２トリベノシド１１．３ｇジプカイン０．５セチルアルコール４中鎖脂肪酸トリグリセリド（パナセート（商標）日本油脂（株）製）３０精製ラノリン適量 ────────────────────────────────── 全量１００ｇ精製ラノリンと中鎖脂肪酸トリグリセリドを加温溶解混
合し、さらにセチルアルコール、トリベノシド、ならび
にジプカインを加え、加温溶解混合し、均一な溶液とし
た後、冷却し、トリベノシドならびにジプカインを均質
に含有する組成物を調製する。その組成物２．４ｇをポ
リエチレン製注入容器に充填する。

【００２２】実施例３トリベノシド５．７ｇアミノ安息香酸エチル５セトステアリルアルコール３中鎖脂肪酸トリグリセリド（ココナード（商標）花王（株）製）２０白色ワセリン適量 ────────────────────────────────── 全量１００ｇ白色ワセリンと中鎖脂肪酸トリグリセリドを加温溶解混
合し、さらにセトステアリルアルコール、トリベノシ
ド、ならびにアミノ安息香酸エチルを加え、加温溶解混
合し、均一な溶液とした後、冷却し、トリベノシドなら
びにアミノ安息香酸エチルを均質に含有する組成物を調
製する。その組成物２．４ｇをポリエチレン製注入容器
に充填する。

【００２３】実施例４トリベノシド５．７ｇリドカイン２．３ミツロウ３中鎖脂肪酸トリグリセリド（ミグリオール（商標）ヒュルス社製）２５白色ワセリン適量 ────────────────────────────────── 全量１００ｇ白色ワセリンと中鎖脂肪酸トリグリセリドを加温溶解混
合し、さらにミツロウ、トリベノシド、ならびにリドカ
インを加え、加温溶解混合し、均一な溶液とした後、冷
却し、トリベノシドならびにリドカインを均質に含有す
る組成物を調製する。その組成物２．４ｇをポリエチレ
ン製注入容器に充填する。

【００２４】実施例５トリベノシド１１．３ｇサラシミツロウ５中鎖脂肪酸トリグリセリド（パナセート（商標）日本油脂（株）製）２５精製ラノリン適量 ────────────────────────────────── 全量１００ｇ精製ラノリンと中鎖脂肪酸トリグリセリドを加温溶解混
合し、さらにサラシミツロウ、トリベノシドを加え、加
温溶解混合し、均一な溶液とした後、冷却し、トリベノ
シドを均質に含有する組成物を調製する。その組成物
２．４ｇをポリエチレン製注入容器に充填する。

【００２５】比較例１トリベノシド１１．３ｇリドカイン２．３ステアリルアルコール５白色ワセリン適量 ───────────────────────── 全量１００ｇ白色ワセリンを取り加温溶解し、この液にステアリルア
ルコール、トリベノシドならびにリドカインを加え、加
温溶解混合し、均一な溶液とした後、冷却し、トリベノ
シドならびにリドカインを含有する組成物を調製する。
その組成物２．４ｇをポリエチレン製注入容器に充填す
る。

【００２６】比較例２トリベノシド１１．３ｇリドカイン２．３ミツロウ３白色ワセリン適量 ───────────────────────── 全量１００ｇ白色ワセリンを取り加温溶解し、この液にミツロウ、ト
リベノシドならびにリドカインを加え、加温溶解混合
し、溶液とした後、冷却し、トリベノシドならびにリド
カインを含有する組成物を調製する。その組成物２．４
ｇをポリエチレン製注入容器に充填する。

【００２７】比較例３トリベノシド１１．３ｇリドカイン２．３中鎖脂肪酸トリグリセリド（ミグリオール（商標）ヒュルス社製）２０白色ワセリン適量 ───────────────────────── 全量１００ｇ白色ワセリンと中鎖脂肪酸トリグリセリドを加温溶解混
合し、さらにトリベノシドならびにリドカインを加え、
加温溶解混合し、溶液とした後、冷却し、トリベノシド
ならびにリドカインを含有する組成物を調製する。その
組成物２．４ｇをポリエチレン製注入容器に充填する。

【００２８】比較例４トリベノシド１１．３ｇリドカイン２．３白色ワセリン適量 ───────────────────────── 全量１００ｇ白色ワセリンを加温溶解し、さらにトリベノシドならび
にリドカインを加え、加温溶解混合し、溶液とした後、
冷却し、トリベノシドならびにリドカインを含有する組
成物を調製する。その組成物２．４ｇをポリエチレン製
注入容器に充填する。

【００２９】比較例５リドカイン２．３ｇミツロウ３中鎖脂肪酸トリグリセリド（パナセート（商標）日本油脂（株）製）２０白色ワセリン適量 ────────────────────────────────── 全量１００ｇ白色ワセリンと中鎖脂肪酸トリグリセリドを加温溶解混
合し、さらにミツロウならびにリドカインを加え、加温
溶解混合し、均一な溶液とした後、冷却し、リドカイン
を均質に含有する組成物を調製する。その組成物２．４
ｇをポリエチレン製注入容器に充填する。

【００３０】実験例１実施例１，２，３，４，５及び比較例１，２，３，４，
５について軟膏剤としての特性を示すかの官能試験と、
以下に記述する実験方法を用いてトリベノシドと軟膏基
剤との相溶性試験を行った。即ち試料を白色試験管に入
れ、４０℃の恒温器に保存し、試験管の下面に分離した
液状層長を測定し、試験管の上層の軟膏状保持層の層長
との比を算出し、トリベノシドと軟膏基剤との相溶性の
評価を行った。実験成績を表１と表２に示す。

【００３１】

【表１】

【００３２】

【表２】

【００３３】実験例２実施例１、実施例４で調製した検体について直腸粘膜刺
激性試験を行った。試験方法は４８時間絶食させたＷｉ
ｓｔａｒ系雄性ラット（体重１３５ｇ〜２００ｇ）に試
験物質を直腸投与し、５時間後に放血致死させて、直腸
部を摘出し、肉眼により粘膜の観察を行った。粘膜の状
態は表３の判定基準により数値化し中央値と平均値を求
め、この値から表４に示す刺激性判定基準により試験物
質の刺激性の区分を行った。なお直腸粘膜刺激性試験の
陽性対照としてクエン酸を８％配合した白色ワセリン軟
膏を用いた。

【００３４】表３粘膜の判定基準 ─────────────────────────── 肉眼観察評点 ─────────────────────────── 異常なし０ ─────────────────────────── 判定しにくい程度の微弱な紅斑がある。１ ─────────────────────────── 軽度の紅斑がある。２ ─────────────────────────── 明確な紅斑や軽度の浮腫を認める。壊死はない。３ ─────────────────────────── 壊死を伴う強度な紅斑や浮腫を認める。４ ───────────────────────────

【００３５】表４刺激性判定基準 ─────────────────────────────────── 無刺激物質刺激強度の中央値で０で、かつ平均値が０．４以下 ─────────────────────────────────── ごく軽度の刺激物質刺激強度の中央値で０．５で、かつ平均値が０．５〜１．４ ─────────────────────────────────── 軽度の刺激物質刺激強度の中央値で１．５か２で、かつ平均値が１．５〜２．４ ─────────────────────────────────── 中等程度の刺激物質刺激強度の中央値で２．５か３で、かつ平均値が２．５〜３．４ ─────────────────────────────────── 強度の刺激物質刺激強度の中央値で３．５か４で、かつ平均値が３．５以上 ───────────────────────────────────

【００３６】表５実施例の直腸粘膜刺激性試験刺激強度群中央値指数値判定 ─────────────────────────────────── 無処置対照００．５０±０．３４ ── 実施例１００．５０±０．３４無〜ごく軽度の刺激物質実施例４００．６７±０．４２無〜ごく軽度の刺激物質８％クエン酸軟膏１．５１．１７±０．４８ごく軽度〜軽度の刺激物質 ─────────────────────────────────── 指数値は平均±標準誤差（ｎ＝６）を示す

【００３７】その結果を表５に示す。表５から明らかな
ように、実施例１、実施例４は直腸粘膜に対する刺激性
が認められなかった。

【００３８】実験例３クロトン油混合液により惹起させた直腸肛門部浮腫に対
する実施例１の抑制効果を試験した。ア．使用動物：Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（体重１４０
〜２５０ｇ）イ．クロトン油混合液：組成：蒸留水：ピリジン：ジエチルエーテル：６％クロ
トン油ジエチルエーテル液＝１：４：５：１０調製方法：ピリジンに水と少量のジエチルエーテルを加
え混合した後、６％クロトン油ジエチルエーテル溶液を
加え、さらに残りのジエチルエーテルを加えて激しく振
とうした。ウ．起炎方法：綿棒の綿球部にクロトン油混合液１６０
μｌを浸み込ませ、綿球部全体を１０秒間直腸内に挿入
した。エ．浮腫の判定：起炎２４時間後ラットを放血致死さ
せ、肛門上皮の毛の輪状生え際から５ｍｍより１５ｍｍ
の長さに切り出した直腸肛門部の重量を測定した。その
重量（Ｗｒａ）と体重（Ｗｂ）をもとに直腸肛門係数
（Ｒｅｃｔｏ−ａｎｕｓｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ、Ｒ
ＡＣ＝Ｗｒａ・Ｗｂ^-1・１０³）を算出し、炎症形成の
指標とした。試験物質は、起炎直後に直腸内に投与し、
漏出を防ぐためクリップで肛門を４時間塞いだ。その結果を表６に示す。表６から明らかなように、実施
例はクロトン油混合液による痔疾患モデルに有意な抗浮
腫作用を示し、痔疾患治療剤として有用であることが判
った。

【００３９】表６本化合物のクロトン油混合液誘発ラット痔疾患モデルに対する効果群直腸肛門係数（ＲＡＣ）浮腫抑制率²⁾ （％） ─────────────────────────────── 無処置群¹⁾ ０．６７±０．０２ ── 起炎対照群¹⁾ ２．３６±０．０６ ── 実施例１¹⁾ ２．０３±０．０７＊１９．５＊³⁾ ─────────────────────────────── 注１：各種は平均±標準誤差（ｎ＝１０）を示す。注２：浮腫抑制率（％）＝１００−（実施例１投与群のＲＡＣ−無処置群のＲＡＣ）／（対照群のＲＡＣ−無処置群のＲＡＣ）×１００注３：試験物質の対照群に対する有意差：＊：ｐ＜０．０５

【００４０】

【発明の効果】本発明の方法により得られるトリベノシ
ドを含有する油脂性軟膏製剤はトリベノシドが均質に油
脂性軟膏中で長時間保持され、トリベノシドを軟膏剤と
して使用可能にする。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成９年７月２４日

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２１

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２１】精製ラノリンと中鎖脂肪酸トリグリセリドを加温溶解混
合し、さらにセチルアルコール、トリベノシド、ならび
にジブカインを加え、加温溶解混合し、均一な溶液とし
た後、冷却し、トリベノシドならびにジブカインを均質
に含有する組成物を調整する。その組成物２．４ｇをポ
リエチレン製注入容器に充填する。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】油脂性軟膏基剤（Ａ成分）、中鎖脂肪酸
トリグリセリド（Ｂ成分）、高級アルコール又はロウ類
から選ばれる相溶性賦与剤（Ｃ成分）、及びトリベノシ
ドを均質に含有してなる痔疾患局所治療用軟膏組成物。
【請求項２】トリベノシド以外の薬物を含有してなる
請求項１記載の軟膏組成物。
【請求項３】油脂性軟膏基剤（Ａ成分）がヤシ油、パ
ーム核油、オリーブ油、大豆油、ゴマ油、ワセリン、流
動パラフィンの一種または２種以上を含有してなる請求
項１記載の軟膏組成物。
【請求項４】中鎖脂肪酸トリグリセリド（Ｂ成分）が
Ｃ₈ないしＣ₁₂脂肪酸のトリグリセリドである請求項１
記載の軟膏組成物。
【請求項５】中鎖脂肪酸トリグリセリド（Ｂ成分）が
カプロン酸（Ｃ₈）、カプリル酸（Ｃ₈）、カプリン酸
（Ｃ₁₀）、ラウリン酸（Ｃ₁₂）から選ばれる脂肪酸のト
リグリセリドである請求項１または４記載の軟膏組成
物。
【請求項６】相溶性賦与剤（Ｃ成分）がミリスチルア
ルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、
セトステアリルアルコール、鯨ロウ、ミツロウ、サラシ
ミツロウの一種または２種以上である請求項１記載の軟
膏組成物。
【請求項７】軟膏組成物全量に対してトリベノシド５
〜１５％、油脂性軟膏基剤（Ａ成分）５０〜６５％、中
鎖脂肪酸トリグリセリド（Ｂ成分）２０〜３０％、相溶
性賦与剤（Ｃ成分）１〜７％が配合される請求項１記載
の軟膏組成物。
【請求項８】トリベノシド以外の薬物が局所麻酔剤、
止血剤、抗菌剤、鎮痒剤よりなる１種または２種以上の
薬物である請求項２記載の軟膏組成物。
【請求項９】局所麻酔剤がリドカイン、ジブカイン、
プロカイン、テトラカイン、メピバカイン、アミノ安息
香酸エチル、塩酸リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸プ
ロカイン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバカイン、ロー
トエキスである請求項８記載の軟膏組成物。
【請求項１０】止血剤が次没食子酸ビスマス、次硝酸
ビスマス、乳酸アルミニウム、エスクロシド、塩酸ナフ
ァゾリン、タンニン酸である請求項８記載の軟膏組成
物。
【請求項１１】抗菌剤がセトリミド、硫酸フラジオマ
イシン、スルフイソミジンである請求項８記載の軟膏組
成物。
【請求項１２】鎮痒剤がジフェンヒドラミン、塩酸ジ
フェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩
酸ジフェニルピラリンである請求項８記載の軟膏組成
物。