JPH10316593A - 磁性体粒子を用いた化学反応処理装置及びその方法 - Google Patents
磁性体粒子を用いた化学反応処理装置及びその方法Info
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Abstract
めの磁性体粒子を用いた化学反応処理装置及びその方法
に係り、迅速で効率的な処理を行うことを目的とする。 【解決手段】 液体の吸引、吐出が可能なマルチノズル
を有するピペット手段と、容器がマトリクス状に配列さ
れた容器群が設けられた処理ステージと、ピペット手段
又は処理ステージの容器群の一部又は全体に設けられ、
磁性体粒子の吸着及び脱着が可能な磁力手段と、ピペッ
ト手段又は処理ステージの容器群の一部又は全体につい
て、転置及び並進移動を可能とする移動手段と、コンビ
ナトリアル合成等の化学反応処理の内容を指定する指定
手段と、各手段の動作を制御する制御手段とを有し、制
御手段は指定手段による指定に基づいて、磁性体粒子を
含む物質群の容器群上での配置、各容器内に収容された
収容物のうちの移送対象、移送元及び移送先の容器又は
容器群、移送の際の転置又は並進移動の別、並びにピペ
ット手段の吸引等及び磁力手段の吸着等の動作を特定し
て各手段に指示するものである。
Description
数の化合物群(ライブラリー)を効率的に合成し、それ
らの化合物をさまざまな目的に応じて活用するコンビナ
トリアル・ケミストリーに係り、特に、組合せによって
多数の化合物群を一度に合成したり、活性試験を行った
り、構造決定等の種々の処理を行うために使用する磁性
体粒子を用いた化学反応処理装置及びその方法に関す
る。
反応場について、現在固相及び液相のどちらでも行われ
ているが、コンビナトリアル合成を行う場合、迅速性と
自動化の容易さを考慮すると固相法が液相法よりも優れ
ており、現在では固相法が主流となっている。
固相合成は反応の制御が液相合成に比べると困難である
上に副生成物を除去することがきない。という問題点を
有していた。
場合にあっても、容器の自動装填や、取り出しの自動化
が非常に難しく、さらに、上清、沈殿の分画を、機械的
に行うことが非常に難しく、また、試薬の添加、攪拌、
温度制御、透析、濾過等の処理を含めて、全自動による
完全な処理を行うことが難しく、また汎用性に乏しいと
いう問題点を有していた。
状に鑑み創案されたものであって、その目的とするとこ
ろは、第1に、磁性体粒子を用いることによって、一連
の化学反応処理を自動的に、且つ一貫して達成すること
ができる磁性体粒子を用いた化学反応処理装置及びその
方法を提供することを目的とする。
に提案した「分注機を利用した磁性体の脱着制御方法お
よびこの方法によって処理される各種装置」(特願平7
−39425号)の原理とを組み合わせることで、効率
的な化学反応処理を行うことができる磁性体粒子を用い
た化学反応処理装置及びその方法を提供することを目的
とするものである。
試薬の添加、攪拌、温度制御、抽出、溶媒留去、濾過
等、濃縮、分離、透析等の処理と同等の意味をもつ作業
をも含め化学処理を一貫して行うことができるので、装
置規模を縮小化しコストを削減することができる磁性体
粒子を用いた化学反応処理装置及びその方法を提供する
ことを目的とするものである。
空間に閉じ込めることによって、人体に有害な物質の拡
散を防止して環境に悪影響を与えず、又は、空気を隔絶
して種々の雰囲気で処理を行うことができる磁性体粒子
を用いた化学反応処理装置及びその方法を提供すること
を目的とするものである。
比較してより一層効率的で、信頼性の高い、且つ迅速に
処理を行うことができる多様性及び汎用性が高い磁性体
粒子を用いた化学反応処理装置及びその方法を提供する
ことを目的とするものである。
リクス状に配置及び配列し、転置移動又は並進移動を行
い、且つ各容器内での移送対象を特定することにより、
単純で無駄のない動作で効率良く、迅速に且つシステマ
ティックに化学反応処理を行うことができる磁性体粒子
を用いた化学反応処理装置及びその方法を提供すること
を目的とするものである。第7には、少量だが多種類の
物質群を効率良く扱って、多品種少量生産に対応するこ
とができる。
め、第一の発明は、液体の吸引及び吐出等が可能なマル
チノズルを有するピペット手段と、容器がマトリクス状
に配列された容器群が設けられた処理ステージと、前記
ピペット手段又は処理ステージの容器群の一部又は全体
に設けられピペット手段の液通路又は各容器内面での磁
性体粒子の吸着及び脱着等が可能な磁力手段と、前記ピ
ペット手段のノズル群又は前記処理ステージの容器群の
一部又は全体について、行と列を入れ換えて移動する転
置移動及び行と列を入れ換えずに移動する並進移動を可
能とする移動手段と、コンビナトリアル合成等の化学反
応処理の内容を指定する指定手段と、各手段の動作を制
御する制御手段とを有するとともに、前記制御手段は、
前記指定手段による指定に基づいて、磁性体粒子を含む
物質群の前記容器群上での配置、各容器内に収容された
収容物のうちの移送対象、移送元及び移送先の容器又は
容器群、移送の際の転置移動又は並進移動の別、並び
に、前記ピペット手段の吸引等及び磁力手段による吸着
等の動作を特定して各手段に指示するものである。
ビナトリアル合成処理の他、活性試験や構造決定等の種
々の処理を含む。「磁力手段」としては、例えば、ピペ
ット手段の液通路又は処理ステージの容器若しくは容器
群の外部に近接して設けた電磁石、又は前記液通路、容
器若しくは容器群に外部から接近及び離間可能に設けた
永久磁石の場合等がある。磁力手段はピペット手段又は
処理ステージの双方に設けても良い。「処理過程の内
容」には、処理に関する種々の内容を含み、例えば、反
応に関与する物質群、目的物質群の種類、個数、量、混
合、反応、順序、時間、温度条件等が含まれる。また、
目的物質群の種類には、同一物質について、その濃度勾
配をもたせることによって濃度の異なる種類をも含む。
ルも含む。「マルチノズルを有するピペット手段」の配
列は、1列(行)に並んだ場合のみならず、マトリクス
状に並んだ場合も含む。
に液体の吸引又は吐出による分注のみならず、分離、攪
拌、洗浄等の作業を効率的に行うことができる。ここ
で、該ピペット手段に磁力手段を配設する場合には、例
えば、先端部と貯溜部とを結ぶ液通路内に磁場作用が及
ぼされる分離領域部を有し液の吸引又は吐出をするピペ
ット部の該分離領域部に磁性体粒子を懸濁させた液を通
過させる際に、液通路の該側面から前記分離領域分に磁
場作用を及ぼし、液通路の内側面に磁性体粒子を吸着さ
せることによって分離を行う。
合には、各容器毎に磁力手段を配設する場合のみなら
ず、容器群全体に磁場を及ぼすように、例えば容器群の
底面に共通の磁力の強い磁力手段を設けることによって
各容器に磁場を及ぼすようにしても良い。「各容器内に
収容された収容物のうちの移送対象」には、収容物の一
部又は全体がありうる。また、収容物の一部としては、
磁性体粒子との結合体のみ、結合体を除いた収容物、収
容物の量的な一部であっても良い。
素が少なくとも平面上の2方向(行方向と列方向)に沿
って又は平行に配列又は配置されている状態をいう。行
方向に沿った配列又は配置を行、列方向に沿った配列又
は配置を列という。行方向と列方向とは必ずしも、90
°で交差する必要はなく、斜交して配列される場合も含
む。マトリクス状の配列又は配置のうち、1行×複数列
(行が1行、列が複数列)又は複数行×1列のマトリク
ス状を特に「ベクトル状」という。「マトリクス状の配
列」には、マトリクス状に配列された容器群の複数群
が、さらにマトリクス状に配列される場合も含む。
クス状に配列された行と列とを入れ変えて移動すること
であり、行と列とが90°の角度を成して配列されてい
る場合には、90°の回転移動を意味する。「並進移
動」とは入れ換えずに移動することである。転置移動可
能であるためには、処理ステージのマトリクスの行間隔
及び列間隔の双方とピペット手段のノズル間の間隔を一
致させる必要がある。「転置移動」として例えば、ピペ
ット手段を45°回転させ、容器群を−45°回転させ
て、合わせて90°回転させるようにしても良い。
て関連する物質群を結合させるために、適当な種類が選
択される。例えば、磁性体粒子に多数の凹部が設けられ
た多孔性のものに関与物質を保持させる場合、又は関与
物質を吸着し、又は、関与物質と特異的に反応する物質
をコーティング又は保持させることによって、関与物質
を結合させるものである。その際、基質となるアミノ酸
等の低分子化合物と不溶性担体との連結部分に用いる基
質と担体とを結合及び切断するための官能基をもつリン
カーを磁性体粒子にコーティング又は保持させることに
よって関与物質群を保持させるようにしても良い。磁性
体粒子は、処理過程の内容に応じて、関与する物質を結
合させるために種々のものを選択して用いるようにして
も良い。
ば、低温又は高温の恒温装置や測定装置等の付属物を設
けるようにしても良い。「物質群の前記容器群上での配
置」は、コンビナトリアル合成等の多数の物質群を扱う
処理過程においては、各物質群を前記処理ステージに設
けられた各容器群にどのように配置して、物質群の位置
決めをするかは、処理の効率化及び各物質群の特定を行
うために非常に重要である。このような配置を含めて前
記制御手段が、単に、ピペット手段の移動のみならず、
処理ステージの容器群の移動や物質群の配置等を有機的
に連関させて、効率的又は迅速となるように制御する。
との配列を、ベクトル状又はマトリクス状にすることに
よって、各処理手順をあたかもベクトル演算又は行列演
算に類似する演算として記述すれば、多種類の物質群を
扱う処理の制御が効率的となる。試薬が4種類の簡単な
例について説明すれば、試薬ai (i=1,2)が2行
1列の容器群に収納され、試薬bj (j=1,2)も2
行1列の容器群に収納されている場合に、各試薬を反応
させてai bj という目的物質群を得るには、(a1 ,
a2 )T (b1 ,b2 )というマトリクス(ベクトル)
の積から以下のように、目的物質a1 b1 ,a1 b2 ,
a2 b1 ,a2 b2 を要素とする次のようなマトリクス
が得られる(“T”は転置行列を表す)。
動を含む)して、どのような目的物質がどの位置にある
容器に得られるかの情報が含まれている。
ピペット手段のノズルの配列、又は前記処理ステージの
容器の配列は、相互に関連し、且つ、処理過程の内容に
基づいて定められたものである。
の場合のみならずマトリクス状に配列された場合も含
む。「相互に関連する」例として、ノズルが各容器に接
触せずに進入可能なように各径を定め、ノズル間の間隔
と容器群間の間隔とが一致する場合やノズル間の間隔が
容器群間の間隔が整数倍の場合や、ノズル群の配列の個
数と容器群の行又は列の個数とを一致又はその整数倍又
は整数分の一にさせたりすることを含む。また、「処理
過程の内容」の例として、反応に必要な物質群の種類の
個数分に等しい個数をもつ行数又は、別の物質群の種類
の列数をもつマトリクス状に配列された容器群を用いる
場合がある。
において、前記ピペット手段は、液体吸引ラインの分注
機のノズルに着脱自在に装着する分注チップを有するも
のである。ここで、例えば、分注チップはプラスチック
ス、ステンレススチール又はテフロンによって形成され
る。
において、前記処理ステージの容器群の一部又は全体の
各容器には、外部に磁力手段が設けられて各容器内面で
の磁性体粒子の吸着及び脱着が可能なものである。これ
によって、前記制御手段は各容器内に収容された収容物
のうちの移送対象として、結合体以外のもの又はその一
部を移送するように制御可能である。
処理ステージに設けられた容器群の一部又は全体の各容
器上が膜状又は板状の蓋部材によって覆われ、前記ピペ
ット手段のノズルに装着された分注チップの先端によっ
て貫通可能であるものである。「貫通可能」であるため
には、蓋部材に貫通用の孔が予め設けられている場合
と、孔が予め設けられていない蓋部材を分注チップの先
端で貫通する場合がある。このような蓋部材としては、
ラミネートやゴム板等がある。
において、前記処理ステージには分注用の容器、洗浄用
の容器、反応用の容器、恒温装置又は/及び測定用装置
等の処理過程に必要な器具が設けられているものであ
る。
のいずれかにおいて、前記処理ステージ及び前記ピペッ
ト手段は密閉容器内に設けられたものである。第八の発
明は、第一の発明乃至第七の発明において、前記制御手
段は、前記ピペット手段、前記処理ステージ又は前記移
動手段に対して、処理過程中の処理時間、若しくは、前
記移動手段による移動量、移動時間若しくは消費エネル
ギーを小さくし、又は動作を単純化することによって効
率良く制御するものである。
に係るピペット手段、処理ステージ、指定手段、移動手
段及び制御手段を用いることによって、指定された処理
過程の内容に基づいて、配列された前記処理ステージの
容器群の一部又は全体に複数種類の試薬等の物質群をマ
トリクス状に配置する過程(S1)と、指定された処理
過程の内容に基づいて、物質群が配置された前記容器群
の一部又は全体に磁性体粒子を含む液を分注して、各物
質中の目的物質と磁性体粒子とを反応等によって結合さ
せて結合体を生成する過程(S2)と、指定された処理
過程の内容に基づいて、ピペット手段のノズル群又は処
理ステージの容器群の一部又は全体について行と列を入
れ換えて移動する転置移動又は行と列とを入れ換えずに
移動する並進移動によって、移送元の容器又は容器群に
収容された収容物のうちの一部又は全体を、移送先の容
器又は容器群に移送する過程(S3)とを含むものであ
る。
るには、前記ピペット手段に設けた磁力手段がピペット
手段の液通路に磁場を及ぼすことによって磁性体粒子を
分離して、内壁に保持することによって行う。結合体以
外のものを移送する場合には、例えば、容器に磁性体を
設けることによって結合体を容器の内壁に吸着保持させ
ることによって行うことができる。
過程(S1)は、マトリクス状に配列された容器群のう
ちa1 〜an の試薬を等量ずつn列×1行の容器群に分
注及び配置し、b1 〜bm の試薬を等量ずつm列×1行
の容器群に分注及び配置する過程であり、前記過程(S
2)は試薬が配置された前記容器群に磁性体粒子を分注
して、a1 〜an の試薬中の目的物質と磁性体粒子とを
反応等によって結合させて結合体を生成する過程であ
り、前記過程(S3)は、前記結合体が含まれた各容器
の収容物全体をピペット手段によって共通の混合容器内
に移送して混合し、該混合液をm等分し、n列×m行の
マトリクス状に配列された容器の各列m行の容器群に等
量ずつピペット手段によって移送するとともに、該移送
の際に並進移動又は転置移動を選択して、b1 〜bm の
試薬をn等分し、前記n列×m行のマトリクス状に配列
された容器の各列n行の容器群に等量ずつピペット手段
によって移送する過程であるものである。ここで、n=
mの場合には、m種の試薬を最小回数で漏れなく分注す
ることができるので、特に転置移動の必要はない。転置
移動にするか並進移動にするかは、その他ピペット手段
のノズル群の配列にも依存する。本発明はいわゆるスプ
リット・プール法により化学反応処理を行うものであ
る。
記過程(S1)は、マトリクス状に配列された容器群の
うちa1 〜an の試薬を等量ずつ、n列×m行の容器群
に等量ずつ分注及び配置し、b1 〜bm の試薬を等量ず
つm列×1行の容器群に分注及び配置する過程であり、
前記過程(S2)は、n列×m行のマトリクス状に配列
された全容器に各々等量の磁性体粒子を分注して前記試
薬中の目的物質と磁性体粒子とを結合させる過程であ
り、前記過程(S3)は、前記n列×m行のマトリクス
状に配列された全容器に、該容器の外部に設けられた磁
力手段によって磁場を及ぼし、磁性体粒子との結合体を
各容器の内面に吸着保持させ、前記ピペット手段によっ
て、容器内面に吸着保持されている結合体以外の収容物
を吸引して取り除き、前記n列×m行の容器群又はピペ
ット手段のノズル群を転置移動することによって、前記
結合体が収容された前記n列×m行のマトリクス状に配
列された全容器に、前記b1 〜bm の各容器に収容され
ている試薬をn等分して分割して移送する過程である。
本発明は、磁力手段を処理ステージの容器の容器側に配
設した場合に行うパラレル合成法を示したものである。
記過程(S1)は、n列×m行のマトリクス状に配列さ
れたm/n群個の各n列×m行容器群に、a1〜 an のn
個の各種類の試薬を、各列のm個の容器群に等量ずつ分
注して配置する過程であり、前記過程(S2)は、m/
n群個の各n列×m行容器群のうち、第1群のn列×m
行容器群の全容器に各々等量の磁性体粒子を分注して前
記各試薬に含まれる目的物質と磁性体粒子とを結合させ
て結合体を生成する過程であり、前記過程(S3)は、
各n列×m行容器群の各容器の収容物のうち前記結合体
のみを磁力手段を配設したピペット手段を用いて、第1
群のn列×m行容器群から第m/n群のn列×m行容器
群に達するまで順次、転置移動若しくは並進移動によっ
て、次群のn列×m行容器群に移送する過程である。
した場合のパラレル合成法に対応するものである。「m
/n(=k)」は、最終的な生成物に含まれる成分ai
(ここでは、各試薬に含まれる目的物質を表すとする
と)の結合の数であり、最終的な生成物がai1−ai2−
…−aik(i1,i2,…,ik=1,2, …n)のような構成になる
ことを意味している。例えば、最終目的生成物がai −
aj −ak のような3成分系の場合には、3個のn列×
m行容器群を予め処理ステージに用意しておくことにな
る。
発明のいずれかにおいて、物質群の各物質とともに、該
各物質を識別するための識別子を添加して、該識別子を
磁性体粒子に結合又は磁性体粒子の周辺に位置させるこ
とによって、磁性体粒子に結合している物質を識別する
ものである。ここで、「識別子」には、タグのみなら
ず、情報記憶用のチップも含む。「周辺に位置する」に
は、浸透性のあるカプセル内に閉じ込められる場合も含
む。
第一の実施の形態について説明する。図1に、本実施の
形態に係る磁性体粒子を用いた化学処理装置をコンビナ
トリアル合成処理に適用した場合を示す。同図に示すよ
うに、本実施の形態に係る装置は、液体の吸引及び吐出
等を行うマルチノズルを有するピペット手段1と、液体
を収容する容器群がxy軸に沿ってマトリクス状に配列
されたプレートを少なくとも有する処理ステージ2と、
前記ピペット手段1の各ノズルに連通する液通路又は各
処理ステージ2の各容器内面での磁性体粒子の吸着及び
脱着可能な磁力手段(図示せず)と、前記ピペット手段
1について前記処理ステージ2の盤面に沿ったxy方向
及びz方向に沿ってノズル群と容器群の行と列を入れ換
えずに移動する並進移動及び行と列を入れ換えて移動す
る転置移動をさせ、並びに前記処理ステージ2について
その一部容器群をその面内において行と列を入れ換える
転置をさせる回動可能なモータ等からなる移動手段3と
を有する。
ル合成等の化学反応処理の内容を指定する指定手段に相
当する入力手段6と、前記ピペット手段1の吸引及び吐
出の動作、前記磁力手段を用いた磁性体粒子の吸着及び
離脱等の動作、前記処理ステージの容器群に対する関与
物質群の配置、各容器内に収容された収容物のうちの移
送対象、並びに、移送元及び移送先の容器若しくは容器
群、移送の際の行と列とを入れ換えて移動する転置移動
若しくは行と列とを入れ換えずに移動する並進移動の別
を、前記入力手段6等で指定された処理過程の内容に基
づいて、特定して各手段に指示するCPU等からなる制
御手段4とを有する。
程の設定や、反応過程の経過等の種々の表示を画面に行
う表示手段5と、キーボード、マウス若しくはスイッチ
の操作又はフロッピー若しくはCDの装着等によって種
々のコンビナトリアル合成等の指定を行う入力手段6
と、各種試薬の分注量、分注位置、分注のタイミング等
の種々のデータを記憶する記憶手段7と、データの伝送
を行う通信手段8とを有する。これらの各装置及び手段
はバス等を介して相互に接続されている。尚、前記入力
手段6及び記憶手段7は前記指定手段に相当するもので
ある。
ある。図中、符号10は、前記ピペット手段1に設けら
れた6連のノズル群であり着脱自在の分注チップが装着
されている。該ノズルには、液面の検知を行うために光
を照射して、その反射光を受光する液面センサ(図示せ
ず)や、ノズル内の圧力を検知する圧力センサが設けら
れている。尚、用いられる化学反応が環境に悪影響を生
じさせるような場合や、空気以外の気体や真空等の種々
の雰囲気下で処理を行う場合には、前記ピペット手段及
び処理ステージを、密閉容器9に収納して密閉する。
の試薬を分注する場合に用いるノズル群10に装着され
た分注チップが進入する部分が相互に仕切られていない
同一分注試薬用容器11、13が設けられている。符号
13の同一分注試薬用容器の場合は、符号11の場合よ
りも、大きな容量の試薬を収容することができる。どち
らを用いるかは目的化合物群の量等の処理過程の内容に
基づいて選択される。
が各々異なる試薬を分注する場合に用いる、ノズル群1
0の各ノズルに装着された分注チップが進入する部分が
相互に仕切られている異分注試薬用容器12,14が設
けられている。符号14の異分注試薬用容器の場合は、
符号12の容器よりも容量が大きい場合に選択される。
装着され且つ取り外された分注チップが保持されている
チップホルダ15と、試薬分注を行った分注ノズルを洗
浄するための洗浄液が収容されている試薬分注ノズル洗
浄槽16と、反応した化合物のノズルを洗浄するための
洗浄液が収容されている反応ノズル洗浄槽17と、6行
×6列のマトリクス状に容器群が配列され、反応が行わ
れる反応用プレート18と、試薬及び磁性体粒子を混合
するための混合用プレート19とを有する。
19は各々独立して90°の角度の正逆両方向への回
転、即ち、行と列を入れ換える転置が可能な回転ステー
ジ20上に設けられている。該回転ステージ20は前記
移動手段3の1つに相当する。
記異分注試薬用容器12,14は前記分注チップが進入
する部分を除いて容器の開口部が蓋体で覆われている。
これによって、試薬の蒸発や汚染を防止している。一
方、試薬分注ノズル洗浄槽16、反応ノズル洗浄槽1
7、反応用プレート18、混合用プレート19には蓋体
が設けられていない。
の部分をラミネートシーリング膜で覆うことによって、
容器群を密閉し、例えば窒素等を充満させた雰囲気を保
ち、試薬の蒸発や汚染を確実に防止することができる。
ラミネートシーリング膜を用いた場合には、該膜に穴を
開けるピアシング方式を採用する。前記分注チップは、
例えば、ポリプロピレン(PP)、ステンレススチール
(SUS)やテフロンによって形成し、ピアッシング方
式を採用する場合には針状に形成するのが適当である。
脱可能に設けられた同一分注試薬用容器11を拡大して
示した分解透視斜視図である。該同一分注試薬用容器1
1は、PPで形成された箱状の容器部11aと、該容器
部11aの開口部11bに着脱自在に嵌合して覆うPP
で形成された略長方形状の蓋体11cを有する。
11gとから形成される。ここで、内底部11gは、該
内底部11gの中央に向かって落ち込む傾斜面11e
と、前記分注チップ(図示せず)の先端部の口径よりも
幅狭で該内底部11gの中央に沿って設けられた溝部1
1fとを有する。
チップの先端部が当接しても該容器内の試薬をほぼ全量
吸引することができるとともに、容器内に吸引した試薬
を吐出するときの試薬の拡散を平均化して攪拌効率を大
幅に向上することができる。長手方向にある前記側面部
11dの側面11eは該容器11が倒れないように安定
して支持するために、その下端が水平となるように長方
形状に形成され、上端には、容器を把持するたの把手1
1hが設けられている。
設けられ、該窪みには十字状や細孔状の切込み11iが
6個、所定の間隔で設けられている。これは6連、3
連、2連又は単独の分注チップが設けられたピペット手
段1に対応し、該分注チップが該切込み11iを貫通し
て容器内部に進入することができる。この切込み11i
を設けることによって、分注チップの液を拭い、容器内
の液体の蒸発を防止し、且つ汚染防止に役立つ。試薬を
保存する場合には、完全に液体の蒸発を防止するためゴ
ム板11jが前記蓋体11cの中央の前記窪みに着脱自
在に嵌め込まれる。尚、前記切込みや細孔をゴム板11
jに設けるようにしても、設けずに分注チップによって
貫通可能とするようにしても良い。
11よりも容量の小さい同一分注試薬用容器21を示
す。該容器21は、PPで形成された細長い箱状の容器
部21aと、該容器部21aの開口部21bに着脱自在
に嵌合して覆うPPで形成された細長い長方形状の蓋体
21cとを有する。該容器部21aは側面部21dと、
内底部21gとから形成される。ここで、該内底部21
gは、くさび底であり、該内底部21gの中央に向かっ
て落ち込むように傾斜する傾斜面21eと、前記分注チ
ップ(図示せず)の先端部の口径よりも幅狭で該内底部
21gの中央に沿って設けられた溝部21fとを有す
る。
12個)の円弧状の凹部がつながった波形の曲面が形成
されている。これによって、該容器21の内底面に分注
チップの先端部が当接しても該容器内の試薬をほぼ全量
吸引することができるとともに、容器内に吸引した試薬
を吐出するときの試薬の拡散を平均化して攪拌効率を大
幅に向上することができる。長手方向にある前記側面部
21dの側面は該容器21が倒れないように安定して支
持するために、その下端が水平となるように長方形状に
形成され、上端には、容器を把持するための把手21h
が設けられている。
みが設けられ、該窪みには十字状や細孔状の切込み21
iが12個、前記溝部21fの各円弧状の凹部に対応す
る位置に設けられている。これは12連、6連、4連、
3連、2連又は単独の分注チップが設けられたピペット
手段1に対応し、該分注チップが該切込み21iを貫通
して容器内部に進入することができる。
分注チップの挿入の際に外部に付着されている液を拭い
クロスコンタミネーションを防止するとともに、容器内
の液体の蒸発を防止し、ゴミ等の侵入等による汚染防止
に役立つ。試薬を保存する場合には、完全に液体の蒸発
を防止するためゴム板21jが前記蓋体21cの中央の
前記窪みに着脱自在に嵌め込まれる。尚、該ゴム板21
jにも切込みや細孔を設けるようにしても、また設けず
に分注チップにより貫通可能とするようにしても良い。
21の変形例を示すものである。該同一分注試薬用容器
31は、PPで形成された細長い箱状の容器部31a
と、該容器部31aの開口部31bに着脱自在に嵌合し
て覆うPPで形成された細長い長方形状の蓋体31cと
を有する。該容器部31aと蓋体31cとは薄肉に形成
されたヒンジ31dによって屈曲自在に結合され、ヒン
ジ31dが折り曲げらると、蓋体31cが前記開口部3
1bに嵌合するように着脱自在に形成されている。
31hとから形成されている。ここで、該内底部31h
は、くさび底をしており該内底部31hの中央に沿っ
て、下方に向かって狭まるように傾斜する傾斜面31f
と、該内底部31hの中央に沿って前記分注チップ(図
示せず)の先端部の口径よりも幅狭で設けられた溝部3
1gとを有する。
12個)の凹部をもつジグザグの波形の面が形成されて
いる。これによって、該容器31の内底面に分注チップ
の先端部が当接しても該容器内の試薬をほぼ全量吸引す
ることができるとともに、容器内に吸引した試薬を吐出
するときの試薬の拡散を平均化して攪拌効率を大幅に向
上することができる。
bの周縁には、前記容器部31aの側面部31eよりも
大きめで特に長手方向の両端で把持可能な大きさの板が
突出するように形成された上板31iが設けられてい
る。該上板31iの長手方向に突出した部分の下面で側
面部31eの側面から突出した支持部31jにより支え
られている。
孔を穿設し、該孔にはゴム板31kが嵌められている。
前記蓋体31cに嵌められたゴム板31jを貫通して分
注チップが挿入されるように十字の切込み31lが12
個、前記溝部31gの底面の12個の波形の凹部に対応
する位置に設けられている。これは12連、6連、4
連、3連、2連、又は単独の分注チップが設けられたピ
ペット手段1に対応するものである。尚、以上説明した
容器の蓋に設けたゴム板に切込みを設けずに、ピペット
手段の先端によって、孔を開けて貫通するようにして
も、貫通不可能とするようにしても良い。この場合には
切込みがないので容器内部は完全に密閉されることにな
る。
いるので、蓋体と容器とが別々になる事態を防止し、し
たがって、クロスコンタミネーションを防止することに
なる。
れた分注チップ保持部15の断面を示すものであり、同
図(b)は、前記洗浄槽16,17の断面図を示す。前
記洗浄槽16,17は各々分注ピペットの吸引吐出が行
われる洗浄皿16aと、該洗浄皿16aから溢れた洗浄
液を回収するための受け皿16bとを有する。
aに洗浄液を供給するための供給路16c及びポンプ1
6dと、洗浄液を貯溜する貯溜槽16eと、前記受け皿
16bに設けられた洗浄液を廃棄する廃棄路16fとが
設けられている。前記処理ステージ2には、その他、試
薬を保存し、又は反応を促進するための恒温装置や、液
面を検知するための液面センサを設けるようにしても良
い。
の実施の形態に係る化学反応処理装置を用いて、コンビ
ナトリアル合成及び構造解析を行う種々の場合につい
て、以下に説明する。最初に、第二の実施の形態とし
て、図7及び図8に基づいて、スプリット合成法(split
synthesis) により、3種類のアミノ酸(A,B,C)
を使用して、トリペプチドを最終生成化合物として合成
する例について説明する。この場合には、前記磁力手段
が、少なくとも、ピペット手段1の各ノズルと連通する
液通路の外部に配設されているとする。
入力手段6から、コンビナトリアル合成の処理過程の内
容を特定するため、処理過程情報を入力する。処理過程
を特定すると、スプリット合成を行う点、試薬が収容さ
れた容器の位置、磁性体粒子が収容された容器の位置、
反応が行われる容器の位置、ピペット手段又は処理ステ
ージの移動の制御、反応時間、分注の順序等について
も、予め前記記憶手段7に格納された情報に基づいて自
動的に特定又は設定される。これによって、必要な試薬
の配列等が前記制御手段4によって決定されることにな
る。
成なので、自動的にステップS3に進む。ステップS3
で、前記ピペット手段1のノズル群10が、前記処理ス
テージ2のチップホルダ15に移動して6連の分注チッ
プのうち3連分を自動的に装着し、処理ステージ2の異
分注試薬用容器12にノズル群10を移動させて、該容
器12に収容されている目的物質であるアミノ酸A,
B,Cを含む試薬を各々吸引して、図8に示すように、
反応用プレート181 の6行×6列のマトリクス状に配
列された容器群のうち3行×1列分の容器群に前記アミ
ノ酸を吐出して配置する。
前記ノズル群10は、同一分注試薬用容器11に移動
し、磁性体粒子が貯溜されている該容器11から磁性体
粒子の懸濁液を吸引する。ここで、磁性体粒子の表面に
は、前記アミノ酸A,B,Cと特異的に反応する物質が
コーティング又は保持されている。その際、アミノ酸
A,B,Cに応じて、コーティングされている物質の異
なる複数種類の磁性体粒子を用いても良い。
されているプレートの3行×1列のウェルに移動し、磁
性体粒子をアミノ酸A,B,Cを含む試薬が収容されて
いる各容器に分注して混合させて、各アミノ酸A,B,
Cを磁性体粒子と反応させて結合させる。この段階で、
前記3行×1列の各容器には、磁性体粒子−A、磁性体
粒子−B、磁性体粒子−Cの各結合体が収容されること
になる。
81 の3個の容器に収容された各アミノ酸A,B,Cと
磁性体粒子との結合体を含む混合液は、分注チップが装
着された前記ノズル群10によって吸引され、移動手段
3によって前記処理ステージ2の混合用プレート19に
移動して、各混合液を一斉に吐出して、磁性体粒子と各
アミノ酸A,B,Cとの結合体との懸濁液を混合してラ
ンダム化し、前記結合体が等量ずつ一様に混ざった混合
液を生成する。
混合されたアミノ酸A,B,Cと磁性体粒子との結合体
が一様に懸濁した該混合液を、再び3連の前記ノズル群
10によって等量ずつ吸引し、吸引した各混合液を移動
手段3によって、図8に示すように、前記反応用プレー
ト181 の6列×6行のマトリクスの部分マトリクスで
ある3列×3行の容器群9個に並進移動しつつ、各ノズ
ル毎に吸引した混合液の1/3(最初の各アミノ酸A,
B,Cの量を1とした場合に)ずつを、計9個の容器群
に、等分に分配する。その際、行と列との数が3で同じ
なので該プレートは90°回転して転置する必要はな
い。
び、前記異分注試薬用容器12に各々収容されている前
記アミノ酸A,B,Cが別々に含まれている各試薬各々
1ずつ吸引して、3行×3列の前記マトリクス行列の各
要素に1/3ずつ、各ノズルは1列×3行の容器群に並
進移動することによって列毎に異なるアミノ酸を等量ず
つ分割して分注する。
スの各容器には各々アミノ酸A,B,Cを含む試薬と磁
性体粒子とアミノ酸A,B、Cとの結合体の混合液とが
混合されることになる。
インキュベーションによって、2種のアミノ酸が結合し
た結合体が生成される。したがって、第1列の容器群で
は、磁性体粒子−A−A、磁性体粒子−B−A、磁性体
粒子−C−A、第2列の容器群では、磁性体粒子−A−
B、磁性体粒子−B−B、磁性体粒子−C−B、第3列
の容器群では、磁性体粒子−A−C、磁性体粒子−B−
C、磁性体粒子−C−Cという各結合体からなる化合物
群が得られることになる。
行のマトリクス状の容器群から、各行毎に順次、各収容
物を全量吸引して、前記混合用プレート19の1つの容
器に吐出し、前記化合物群の一様な混合液を生成する。
該混合液には前記各結合体が均一に混合する。
該混合用プレート19から、等量ずつ9回に分けて混合
液を吸引し、図8の反応用プレート181 ,182 のう
ち各々3列×6行及び3列×3行のマトリクスの各容器
群に、前記ノズル群10を並行移動させることによっ
て、各行毎にアミノ酸A,B,Cの結合体を含む混合液
の全量の1/27ずつ、即ち2/9ずつ等量分割して分
注する。
前記異分注試薬用容器12から、さらに、各々1ずつア
ミノ酸A,B,Cを各ノズル毎に吸引し、該ノズル群1
0を各行毎に並進移動しつつ、1/9ずつ等量に、分割
分注して、各ウェルに収容されていた混合液と混合す
る。この場合も、回転ステージ201 ,202 を90°
回転して転置させる必要はない。
びインキュベーションによって、3種のアミノ酸が結合
した結合体が生成される。これによって、3列×6行の
各ウェルには、各列毎に、次のような結合体が含まれる
ことになる。第1列については、磁性体粒子−A−A−
A、磁性体粒子−B−A−A、磁性体粒子−C−A−
A、磁性体粒子−A−B−A、磁性体粒子−B−B−
A、磁性体粒子−C−B−A、磁性体粒子−A−C−
A、磁性体粒子−B−C−A、磁性体粒子−C−C−A
である。
B、磁性体粒子−B−A−B、磁性体粒子−C−A−
B、磁性体粒子−A−B−B、磁性体粒子−B−B−
B、磁性体粒子−C−B−B、磁性体粒子−A−C−
B、磁性体粒子−B−C−B、磁性体粒子−C−C−B
である。
C、磁性体粒子−B−A−C、磁性体粒子−C−A−
C、磁性体粒子−A−B−C、磁性体粒子−B−B−
C、磁性体粒子−C−B−C、磁性体粒子−A−C−
C、磁性体粒子−B−C−C、磁性体粒子−C−C−C
である。この段階で、全27種類のトリペプチドが磁性
体粒子と結合した結合体が得られることになる。
列×3行のマトリクス状に配列された容器群であるウェ
ル群に解離剤を分注して、各々前記結合体を磁性体粒子
から解離させ、磁性体粒子のみを分離することによっ
て、各トリペプチドが得られることになる。
び図9に基づいて、Ai −Bj −Ck という最終生成化
合物を、少なくとも、磁力手段(図示せず)が処理ステ
ージ2の各容器(反応用)の外部に各々配設され、各容
器内面で磁性体粒子の吸着及び脱着が可能な装置を用い
た場合にパラレル合成法を適用する場合を説明する。
前記入力手段6から、コンビナトリアル合成の処理過程
を特定するために処理過程情報を入力する。処理過程を
特定すると、パラレル合成を行う点、その試薬の収納容
器位置、磁性体粒子の収納容器位置、反応が行われる容
器位置、ピペット手段又は処理ステージの移動の制御、
反応時間、分注の順序等についても、予め前記記憶手段
7に格納された情報に基づいて自動的に特定又は設定さ
れる。
成法なので、自動的にステップS21に進む。ステップ
S21で、前記ピペット手段1のノズル群10が、前記
処理ステージ2のチップホルダ15に移動して6連の分
注チップのうち3連分を自動的に装着し、前記処理ステ
ージ2の異分注試薬用容器12にノズル群10を移動さ
せて、該容器12に収容されている目的物質A1 ,
A2 ,A3 が別々に含まれている各試薬をノズル群10
の各ノズルが独立に吸引して、図9に示すように、反応
用プレート181 の6行×6列のマトリクス状に配置さ
れた容器群のうち3行×1列分の容器群に前記試薬を吐
出する。
た前記ノズル群10は、同一分注試薬用容器11に移動
し、磁性体粒子が貯溜されている該容器11から磁性体
粒子を含む懸濁液を吸引する。ここで、磁性体粒子の表
面には、前記目的物質A1 ,A2 ,A3 と特異的に反応
する物質がコーティングされている。その際、目的物質
A1 ,A2 ,A3 に応じて、コーティングされている物
質の異なる複数種類の磁性体粒子を用いても良い。
々収容されているプレートの3行×1列のウェルに移動
し、磁性体粒子を該目的物質A1 ,A2 ,A3 が別々に
含まれている各試薬が収容されている各容器に分注し
て、各目的物質A1 ,A2 ,A3 を磁性体粒子と結合さ
せて磁性体粒子と結合させる。この段階で、該3行×1
列の容器群には、順次、磁性体粒子−A1 、磁性体粒子
−A2 、磁性体粒子−A3 の各結合体を含む液が収容さ
れていることになる。
磁性体粒子と結合した結合体を含む各試薬を吸引して、
当初の量の1/3ずつ、並進移動しながら、等量に吐出
することによって、反応用プレート181 の6行×6列
のマトリクス状に配列された容器群に、各列毎に異なる
液を分注する。その後、各容器の外部に個々に設けられ
ている磁力手段によって磁場を容器内部に作用させて、
磁性体粒子と結合した結合体を各容器の内面に吸着保持
させる。その後、前記ピペット手段1によって、内面に
吸着保持された結合体を除く収容液を吸引して、排出用
の別容器に移送して吐出することによって排除した後、
磁力手段を容器から離間させることによって、又は電磁
石をオフすることによって磁場を除去する。
移動手段3は、該反応用プレート181 が載置されてい
る回転ステージ201 を90°回転させることによっ
て、マトリクス状に配列された容器群の行と列とを転置
させる。
洗浄槽16で洗浄した後、又は分注チップを前記チップ
ホルダーで交換した後、異分注試薬用容器12から目的
物質B1 ,B2 ,B3 を別々に含む各試薬を各々1の量
吸引して1/3の量ずつ又は1/3の量ずつ吸引して、
行と列とを入れ換えた転置マトリクス状容器群に対し
て、ノズル群10を並進移動することによって、既に各
ウェルに収容された磁性体粒子と結合したA1 〜A3 の
各結合体が収容されている容器に順次分注する。
ションにより、この段階で、転置マトリクスの第1列目
の3個の容器には、各々磁性体粒子−A1 −B1 、磁性
体粒子−A1 −B2 、磁性体粒子−A1 −B3 という結
合体が収容され、転置マトリクスの第2列目の3個の容
器には、各々磁性体粒子−A2 −B1 、磁性体粒子−A
2 −B2 、磁性体粒子−A2 −B3 という結合体を含む
液が収容され、第3列目の3個の容器には、各々磁性体
粒子−A3 −B1 、磁性体粒子−A3 −B2 、磁性体粒
子−A3 −B3 の全9種類の結合体を含む液が各々1種
ずつ収容されていることになる。
並進移動することによって、前記転置マトリクスの容器
群から順次、3個ずつ前記結合体が含まれた全収容液を
容器から吸引して、前記液の1/3ずつ、即ち、最初の
量の1/9ずつ転置されたマトリクス状容器の6列×3
行及び3列×3行の全容器群に、前記9種類の結合体に
各列毎に異なる結合体を含む液が分注され、各列に属す
る3個の各容器には同じ結合体を含む液が分注されるよ
うに、並進移動しながら分注する。その後、各容器の外
部に個々に設けられている磁力手段によって容器内部に
作用させて、磁性体粒子と結合した結合体を各容器の内
面に吸着保持させ、前記ピペット手段1によって、内面
に吸着保持された結合体を除く収容液を吸引して、排出
用の別容器に移送して吐出することによって排除した
後、磁力手段による磁場の作用を除去する。
て、図9に示すように、前記反応用プレート181 及び
182 を載置している各回転ステージ201 、202 を
90°逆回転することによって、転置されたマトリクス
の行と列を元の状態のマトリクスの行と列に戻す。
洗浄槽16で洗浄した後、又は分注チップを前記チップ
ホルダーで交換した後、異分注試薬用容器12から目的
物質C1 ,C2 ,C3 を別々に含む各試薬から各々1の
量を吸引してその1/9の量ずつ又は1/9の量ずつ吸
引して、3列×6行マトリクスの容器群及び3列×3行
のマトリクスの容器群に対して、ノズル群10を並進移
動することによって、既に各ウェルに収容された磁性体
粒子との結合体に、順次分注させる。
ションによって、マトリクスの第1列目の9個(6個と
3個)の容器には、各々磁性体粒子−A1 −B1 −
C1 、磁性体粒子−A1 −B2 −C1 、磁性体粒子−A
1 −B3 −C1 、磁性体粒子−A2 −B1 −C1 、磁性
体粒子−A2 −B2 −C1 、磁性体粒子−A2 −B3 −
C 1 、磁性体粒子−A3 −B1 −C1 、磁性体粒子−A
3 −B2 −C1 、磁性体粒子−A3 −B3 −C1 の9種
類の結合体が得られ、各々1種ずつ収容されていること
になる。
個)の容器には、各々磁性体粒子−A1 −B1 −C2 、
磁性体粒子−A1 −B2 −C2 、磁性体粒子−A1 −B
3 −C2 、磁性体粒子−A2 −B1 −C2 、磁性体粒子
−A2 −B2 −C2 、磁性体粒子−A2 −B3 −C2 、
磁性体粒子−A3 −B1 −C2 、磁性体粒子−A3 −B
2 −C2 、磁性体粒子−A3 −B3 −C2 の9種類の結
合体が各々1種ずつ収容されていることになる。
個)の容器には、各々磁性体粒子−A1 −B1 −C3 、
磁性体粒子−A1 −B2 −C3 、磁性体粒子−A1 −B
3 −C3 、磁性体粒子−A2 −B1 −C3 、磁性体粒子
−A2 −B2 −C3 、磁性体粒子−A2 −B3 −C3 、
磁性体粒子−A3 −B1 −C3 、磁性体粒子−A3 −B
2 −C3 、磁性体粒子−A3 −B3 −C3 の9種類の結
合体が各々1種ずつ収容されていることになる。このよ
うにして、全27種類の結合体群が得られることにな
る。
列×3行のマトリクス状に配列されたウェルに解離剤を
分注して、各々前記結合体を磁性体粒子から解離させ、
磁性体粒子のみを分離することによって、最終生成化合
物を得ることができる。
力手段が配設されたピペット手段による化学反応処理装
置を用いて、構造解析を行うための標識化の処理につい
て説明する。図7に示すように、ステップS1で、前記
入力手段6から、構造解析の処理過程の内容を特定する
ため、処理過程情報を入力する。処理過程を特定する
と、構造解析を行う点、その試薬が収容された容器の位
置、磁性体粒子が収容された容器の位置、反応が行われ
る容器の位置、ピペット手段又は処理ステージの移動の
制御、反応時間、分注の順序等についても、予め前記記
憶手段7に格納された情報に基づいて自動的に特定又は
設定される。
で、自動的にステップS51に進む。ステップS51
で、前記ピペット手段のノズル群10が前記処理ステー
ジ2のチップホルダ15に移動して3連分の分注チップ
を自動的に装着し、処理ステージ2の異分注試薬用容器
12にノズル群10を移動させて、該容器12に収容さ
ているアミノ酸A,B,Cを含む試薬を吸引して、図8
に示すように、反応用プレート18の6行×6列のマト
リクス状に配置された容器群のうち3行×1列分の容器
群に前記アミノ酸A,B,Cを分注する。
ために、アミノ酸AにT1 、アミノ酸BにはT2 、アミ
ノ酸CにはT1 +T2 というタグを対応させるために、
別の異分注試薬用容器12に貯溜されているこれらのタ
グを吸引して、前記容器に分注する。
反応により結合するアミノ基がコーティングされている
磁性対粒子を前記アミノ酸及びタグが分注された容器に
分注して混合する。その際、アミノ基の0.5〜1%に
タグが結合し、残りのアミノ基に前記アミノ酸が結合す
るように、タグの分注量が設定されている。
は、磁性体粒子−アミノ酸A−タグT1 、磁性体粒子−
アミノ酸B−タグT2 、磁性体粒子−アミノ酸C−タグ
T1+T2 の各結合体が得られる。
ノ酸及びタグが結合した各結合体を混合してランダム化
する。ステップS55で、3個の容器に等量分割すると
ともにアミノ保護基を切断する。
しいタグT3 ,T4 ,T3 +T4 を3個の各容器に分注
する。ここで、タグT3 は、アミノ酸Xを識別するもの
であり、タグT4 はアミノ酸Yを識別するものであり、
タグT3 +T4 は、アミノ酸Zを識別するためのもので
ある。
前記ピペット手段により前記3個の容器に各々分注す
る。ステップS58で、アミノ酸同士が反応及びインキ
ュベーションにより結合する。この段階で、第一の容器
には、T1 T3 −磁性体粒子−A−X、T2 T3 −磁性
体粒子−B−X、T1 T2 T3 −磁性体粒子−C−X、
第二の容器にはT1T4 −磁性体粒子−A−Y、T2 T
4 −磁性体粒子−B−Y、T1 T2 T4 −磁性体粒子−
C−Y、第三の容器にはT1 T3 T4 −磁性体粒子−A
−Z、T2 T3 T4 −磁性体粒子−B−Z、T1 T2 T
3 T4 −磁性体粒子−C−Zが各々収容され、各アミノ
酸の結合体が標識化されることになる。
59で、取り出された磁性体粒子からタグを切断した
後、ステップS60でEC−GCによって分析を行うこ
とによって、その磁性体粒子に結合しているアミノ酸配
列を特定することができる。
及び図11に基づいて、パラレル合成法(paralel synth
esis) により、少なくとも磁力手段がピペット手段1の
各ノズルに連通する液通路の外部に配設したものを用い
て、3種のアミノ酸(A,B,C)を含む試薬を使用し
て、トリペプチドを最終生成化合物として合成する他の
例について説明する。
ら、コンビナトリアル合成の処理過程の内容を特定する
ため、処理過程情報を入力する。処理過程を特定する
と、図7のステップS2で、パラレル合成を行う点、そ
の試薬が収容された容器の位置、磁性体粒子が収容され
た容器の位置、反応が行われる容器の位置、ピペット手
段又は処理ステージの移動の制御、反応時間、分注の順
序等についても、予め前記記憶手段7に格納された情報
に基づいて自動的に特定又は設定される。これによっ
て、必要な試薬の配列等が前記制御手段4によって決定
されることになる。
物質群(A,B,C)を用いて、成分の結合の数が3で
ある最終生成物を生成するのであるから、第十二の発明
の記号を用いると、n=3,m=9,k=3である。即
ち、3列×9行容器群を3群必要とする。しかし、1つ
のプレートには、6列×6行のマトリクス容器群しか配
列されていないので、各3列×6行容器群は、2つのプ
レートにまたがって配列されることになる。本形態例で
は次のようにして前記物質群を配置する。
が、前記処理ステージ2のチップホルダ15に移動して
6連の分注チップのうち3連分を自動的に装着し、処理
ステージの異分注試薬容器12にノズル群10を移動さ
せて、該容器12に収容されているアミノ酸A,B,C
を含む液を各々吸引して、図10(a)の反応用プレー
ト181 ,182 及び図11(d)の反応用プレート1
83 ,184 の6行×6列のマトリクス状に配列された
4つの容器群に各々前記アミノ酸A,B,Cをマトリク
ス状に分注及び配置する。ここでは、前記ノズル群10
は1列×3行のベクトル状に配列されているものとす
る。
183 ,184 は各々回転ステージ201 ,202 ,2
03 ,204 に設けられている。反応用プレート181
上では、6列×6行の各列の容器群毎にA,B,Cの順
で分注配置し、3列×6行の各マトリクスを各々容器群
M1 ,容器群M2 と表す。反応用プレート182 上で
は、6列×3行の各列の容器群毎にA,B,Cの順で配
置し、3列×3行の各マトリクスを各々容器群M3 ,容
器群M4 と表す。また、図11(d)の反応用プレート
183 上では、3列×6行の各列の容器群毎にA,B,
Cの順で配置し、容器群M5 と表す。図11(d)の反
応用プレート184 上では、3列×3行の各列の容器群
毎にA,B,Cの順で配置し、容器群M6 と表す。即
ち、容器群M1 とM3 とは第1群の3列×9行容器群に
相当し、容器群M2 とM4 とは前記第2群の3列×9行
容器群に相当し、容器群M5 とM6 とは前記第3群の3
列×9行容器群に相当する。
る前記反応用プレート181 の3列×6行の容器群M1
及び反応用プレート182 の3列×3行の容器群M3 に
対して、前記ピペット手段1のノズルによって、前記
A,B,Cと特異的に反応して結合する物質がコーティ
ング又は保持された磁性体粒子が懸濁された液を等量ず
つ分注して、磁性体粒子と前記A,B,Cの各アミノ酸
と結合させて結合体を生成させる。
生成されて収容されている前記第1群の3列×9行容器
群に相当する容器群M1 及び容器群M3 を移送元とし、
該容器群から、結合体のみを移送対象として、第2群の
3列×9行容器群に相当する反応用プレート181 、1
82 の容器群M2 及びM4 を移送先として、前記回転ス
テージ201 、202 を転置させずに移送する。
最初に容器群M1 の第1列にある(M1 )11,(M1 )
12,(M1 )13の3個の容器(添字は、列及び行番号を
表す)に並進移動される。移送元である該容器群から、
収容されている全液を吸引し吐出する際に磁力手段によ
り液通路に磁場を及ぼすことによって、結合体を分離
し、移送先にある容器群M2 の第1列にある
(M2 )11,(M2 )12,(M2 )13の3個の容器にピ
ペット手段1を並進移動させる。続いて、該3個の容器
(M2 )11,(M2 )12,(M2 )13から、収容されて
いる液を磁力手段による磁場を液通路に及ぼさずに吸
引、吐出することによって結合体をピペット手段1から
各容器に移す。
群10を、前記結合体が収容されている容器群M1 のう
ち、第1列にある(M1 )14,(M1 )15,(M1 )16
の3個の容器に並進移動する。移送元である該容器群か
ら、収容されている全液を吸引し吐出する際に磁力手段
により液通路に磁場を及ぼすことによって、結合体を分
離し、移送先にある容器群M2 の第2列にある(M2 )
21,(M2 )22,(M2 )23の3個の容器にピペット手
段1を並進移動させる。続いて、該3個の容器(M2 )
21,(M2 )22,(M2 )23から、収容されている液を
磁力手段による磁場を液通路に及ぼさずに吸引、吐出す
ることによって結合体をピペット手段1から各容器に移
す。次に、前記ピペット手段1のノズル群10を、前記
結合体が収容されている容器群M3 のうち、第1列にあ
る(M1 )14,(M1 )15,(M1 )16の3個の容器に
並進移動する。移送元である該容器群から、同様にして
結合体を分離し、移送先にある容器群M2 の第3列にあ
る(M2 )31,(M2 )32,(M2 )33の3個の容器に
ピペット手段1のノズル群10を並進移動させ、同様に
して該容器群に、結合体をピペット手段1から各容器に
移す。
1つの要素とする仮想的マトリクス上、相互に転置位置
となるように、M1 及びM3 の第1群の3列×9行容器
群から、M2 及びM4 の第2群の3列×9行容器群に結
合体のみを移送すると、図10(b)に示すように結合
体及び試薬が容器群M2 及びM4 の第2群の3列×9行
容器群に配置される。即ち、この段階で反応及びインキ
ュベーションによって、磁性体粒子−A−A,磁性体粒
子−A−B,磁性体粒子−A−C,磁性体粒子−B−
A,磁性体粒子−B−B,磁性体粒子−B−C,磁性体
粒子−C−A,磁性体粒子−C−B,磁性体粒子−C−
Cが生成されることになる。
が設けられている回転ステージ201 及び202 を90
°回転して転置することによって、図11(c)に示す
ように、反応用プレート181 及び反応用プレート18
2 に設けられた第2の3列×9行容器群M2 及びM4 は
転置されて、各々容器群M2 T 及びM4 T (“T”は転
置行列を表す)と配列されることになる。
は、例えば、容器群M2 の第6列にある3個の容器(M
2 T )61,(M2 T )62,(M2 T )63の収容物を全量
吸引する際に外部に設けた磁力手段によりピペット手段
1の液通路に磁場を及ぼし、前記結合体をピペット手段
の液通路内壁に吸着保持することによって分離する。結
合体を分離すると、移送先の第3群の3列×9行容器群
である反応用プレート183 にある容器群M5 の第1列
にある(M5 )11,(M5 )12,(M5 )13の3個の容
器に移動させる。続いて、該(M5 )11,(M5 )12,
(M5 )13の3個の容器から、収容されている液を、磁
力手段による磁場を液通路に及ぼさずに吸引、吐出する
ことによって結合体をピペット手段1から各容器に移
す。
0を、前記結合体が収容されている容器群M2 T の第5
列にある(M2 T )51,(M2 T )52,(M2 T )53に
並進移動させる。移送元である該容器群の収容物を全量
吸引する際に磁力手段をピペット手段1の液通路に磁場
を及ぼし、前記結合体を分離する。結合体を分離する
と、移送先の反応用プレート183 の容器群M5 の第2
列にある(M5 )21,(M5 )22,(M5 )23の3個の
容器に移動させる。続いて、該(M5 )21,
(M5 )22,(M5 )23の3個の容器から、収容されて
いる液を、磁力手段による磁場を液通路に及ぼさずに吸
引、吐出することによってピペット手段が保持していた
結合体を各容器に移す。
合体のみを分離して、容器群M5 の対応する各容器群に
移送し、最終的には(M4 T )11,(M4 T )12,(M
4 T)13を反応用プレート184 にある容器群M6 の第
3列にある(M6 )31,(M6 )32,(M6 )33に移送
することになる。
A−A−A,磁性体粒子−A−A−B,磁性体粒子−A
−A−C,磁性体粒子−A−B−A,磁性体粒子−A−
B−B,磁性体粒子−A−B−C,磁性体粒子−A−C
−A,磁性体粒子−A−C−B,磁性体粒子−A−C−
C,磁性体粒子−B−A−A,磁性体粒子−B−A−
B,磁性体粒子−B−A−C,磁性体粒子−B−B−
A,磁性体粒子−B−B−B,磁性体粒子−B−B−
C,磁性体粒子−B−C−A,磁性体粒子−B−C−
B,磁性体粒子−B−C−C,磁性体粒子−C−A−
A,磁性体粒子−C−A−B,磁性体粒子−C−A−
C,磁性体粒子−C−B−A,磁性体粒子−C−B−
B,磁性体粒子−C−B−C,磁性体粒子−C−C−
A,磁性体粒子−C−C−B,磁性体粒子−C−C−C
が、図11の(d)の第3群の3列×9行容器群の27
個の各容器に収容されることになる。
ート18毎に回転ステージ20が設けられ、プレート1
8毎に回転可能であったが、該場合に限られるものでは
なく、例えば、図12に示す処理ステージ35では、複
数のプレート18(この例では4個のプレート)が1つ
の回転ステージ36上に載置され、複数のプレートが同
時に回転できるように設けても良い。以上説明した実施
の形態では、スプリット合成法及びパラレル合成法につ
いてのみ説明したが、両者を組み合わせた合成法であっ
ても良い。さらに、本発明に係る合成法は、生体高分子
のみならず有機物及び無機物に適用することが可能であ
る。
回行い、混合液のa(=3)個の等分割を2回行うよう
にしたが、本発明はこのような場合に限られず、a個の
等分割をn回繰り返すことによって、an 個の目的化合
物群を得ることができる。また、該スプリット合成法
は、トリペプチドをライブラリとして合成する例を示し
たが、該例に限られず、例えば、他の蛋白質、DNAや
多糖糖の生体高分子のみならず、他の有機物や無機物糖
にも本発明を適用することができる。
かったが、測定手段を設け、さらに測定結果の解析をも
行うような装置を設けることによって、測定から解析ま
でを一貫して行うことができる。
みならず、2以上の種類の磁性体粒子の中から、必要な
種類の磁性体粒子を処理過程の内容に基づいて選択して
使用するようにしても良い。これによって、反応に関与
する物質と特異的に反応する物質を磁性体粒子にコーテ
ィングしたり、反応に関与する物質に悪影響を与えない
物質を選択してコーティングしたりすることによって、
適用することができる処理の可能性の幅が増大し汎用性
があり、且つ信頼性のある化学反応処理を行うことが出
来る。さらに、前記各実施の形態に用いた物質群の例
は、説明の便宜のために、簡単な例を挙げて説明したも
のに過ぎず、化学反応処理の内容、目的物質の種類、
数、最終生成物等は、これらの例に限定されるものでは
ない。
磁力手段が配設されたピペット手段又は処理ステージの
一部若しくは全体を転置移動又は並進移動可能を可能と
する移動手段を設けるとともに、指定手段による指定に
基づいて、試薬等の物質群の配置、各容器の収容物のう
ち移送対象、移送元及び移送先の容器若しくは容器群、
移送の際の転置移動若しくは並進移動の別、並びに、ピ
ペット手段の動作を特定して指示する制御手段を設けて
いる。
に配置し、転置移動及び並進移動を行うことにより、単
純で無駄のない動作で効率良く、迅速にシステマチック
に化学反応処理を行うことができるとともに、装置の構
成を簡単でコンパクトにすることができる。
各容器内の収容物の中から移送対象を選択特定すること
によって、処理を簡略化又は多様化することができると
ともに、信頼性良く、種々の処理をコンパクトで簡単な
装置で行うことができる。多数で少量の物資群を扱うこ
とによって、最終生成化合物の多品種少量生産を効率良
く行うことができる。
て、ピペット手段のマルチノズルの個数や非配列、処理
ステージの容器群の個数や配列を設定することによっ
て、無駄のない効率的な利用と、全体の装置をコンパク
トにすることができる。
ズルに着脱可能に装着する分注チップを用いることによ
って、洗浄を必要とせずに、クロスコンタミネーション
のない信頼性のある化学反応処理を行うことができる。
第四の発明は、容器群の一部又は全体に、外部に磁力手
段を設けて各容器内面での磁性体粒子の吸着脱着が可能
としたものである。これによって、容器に収容された収
容物の中から磁性体粒子との結合体又は結合体以外の物
を選択して移送することができるので、多様な処理が可
能となる。
によって、容器内の液体の蒸発、汚染又は発生する気体
を閉じ込めて環境への悪影響を防止するとともに、ピペ
ット手段の外側への付着物を拭うことができるので扱い
やすい。
に必要な種々の装置を設けることによって、化学反応処
理を一貫して又は効率良く行うことができる。第七の発
明は、処理ステージ等を密閉空間内に設けることによっ
て、人体等に有害な化学反応を封じ込めて環境を保護し
たり、密閉空間内に種々雰囲気、条件又は状況を現出す
ることができるので、多様性のある処理を行うことがで
きる。
とによって、化学反応処理を効率良く、又は迅速に行う
ことができる。第九の発明は、磁力手段が配設されたピ
ペット手段、処理ステージ、移動手段及び制御手段を処
理過程の内容に基づいて制御を行うように用いている。
したがって、第一の発明で奏する効果と同様に、処理過
程の内容に基づいて容易に、効率良く又は迅速に化学反
応処理を行うことができるとともに、装置の構成を簡単
でコンパクトにすることができる。
よって、いわゆるスプリット合成法等の処理を効率的、
迅速に行うことができる。第十一の発明又は第十二の発
明によれば、各容器の収容物のうち磁性体粒子との結合
体を分離して、結合体以外の収容物を除去しながら、物
質群との間で反応を行うようにしているので、目的物質
以外の不純物や老廃物を除去して信頼性のある処理を効
率的、迅速に行うことができる。
連付けることによって、磁性体粒子したがって、該磁性
体粒子に結合する物質を標識化することができる。これ
によって、合成等がされた目的物の構造解析を容易且つ
確実に行うことができる。
平面図
の第一の例を示す斜視図
の第二の例を示す斜視図
の第三の例を示す図
ルダを示す図
説明図
明図
法の説明図(1)
法の説明図(2)
を示す平面図
Claims (13)
- 【請求項1】 液体の吸引及び吐出が可能なマルチノズ
ルを有するピペット手段と、容器がマトリクス状に配列
された容器群が設けられた処理ステージと、前記ピペッ
ト手段又は処理ステージの容器群の一部又は全体に設け
られピペット手段の液通路又は各容器内面での磁性体粒
子の吸着及び脱着等が可能な磁力手段と、前記ピペット
手段のノズル群又は前記処理ステージの容器群の一部又
は全体について、行と列を入れ換えて移動する転置移動
及び行と列を入れ換えずに移動する並進移動を可能とす
る移動手段と、コンビナトリアル合成等の化学反応処理
の内容を指定する指定手段と、各手段の動作を制御する
制御手段とを有するとともに、 前記制御手段は、前記指定手段による指定に基づいて、
磁性体粒子を含む物質群の前記容器群上での配置、各容
器内に収容された収容物のうちの移送対象、移送元及び
移送先の容器又は容器群、移送の際の転置移動又は並進
移動の別、並びに、前記ピペット手段の吸引等及び磁力
手段による吸着等の動作を特定して各手段に指示するこ
とを特徴とする磁性体粒子を用いた化学反応処理装置。 - 【請求項2】 前記ピペット手段のノズルの配列、又は
前記処理ステージの容器の配列は、相互に関連し、且
つ、処理過程の内容に基づいて定められたことを特徴と
する請求項1記載の磁性体粒子を用いた化学反応処理装
置。 - 【請求項3】 前記ピペット手段は、液体吸引ラインの
分注機のノズルに着脱自在に装着する分注チップを有す
ることを特徴とする請求項1又は2記載の磁性体粒子を
用いた化学反応処理装置。 - 【請求項4】 前記処理ステージの容器群の一部又は全
体の各容器には、外部に磁力手段が設けられて各容器内
面での磁性体粒子の吸着及び脱着が可能であることを特
徴とする請求項1乃至3のいずれかに記載の磁性体粒子
を用いた化学反応処理装置。 - 【請求項5】 前記処理ステージに設けられた容器群の
一部又は全体の各容器上が膜状又は板状の蓋部材によっ
て覆われ、前記ピペット手段のノズルに装着された分注
チップの先端によって貫通可能であることを特徴とする
請求項1に記載の磁性体粒子を用いた化学反応処理装
置。 - 【請求項6】 前記処理ステージには分注用の容器、洗
浄用の容器、反応用の容器、恒温装置又は/及び測定用
装置等の処理過程に必要な器具が設けられていることを
特徴とする請求項1乃至5のいずれかに記載の磁性体粒
子を用いた化学反応処理装置。 - 【請求項7】 前記処理ステージ及び前記ピペット手段
は密閉容器内に設けられたことを特徴とする請求項1乃
至請求項6のいずれかに記載の磁性体粒子を用いた化学
反応処理装置。 - 【請求項8】 前記制御手段は、前記ピペット手段、又
は前記移動手段に対して、処理過程中の処理時間、若し
くは、前記移動手段による移動量、移動時間若しくは消
費エネルギーを小さくし、又は動作を単純化することに
よって効率良く制御することを特徴とする請求項1又は
請求項7に記載の磁性体粒子を用いた化学反応処理装
置。 - 【請求項9】 前記請求項1乃至請求項8のいずれかに
記載されたピペット手段、処理ステージ、指定手段、移
動手段及び制御手段を用いることによって、 指定された処理過程の内容に基づいて、配列された前記
処理ステージの容器群の一部又は全体に複数種類の試薬
等の物質群をマトリクス状に配置する過程(S1)と、 指定された処理過程の内容に基づいて、試薬等の物質群
が配置された前記容器群の一部又は全体に磁性体粒子を
含む液を分注して、各物質中の目的物質と磁性体粒子と
を反応等によって結合させて結合体を生成する過程(S
2)と、 指定された処理過程の内容に基づいて、ピペット手段の
ノズル群又は処理ステージの容器群の一部又は全体につ
いて行と列を入れ換えて移動する転置移動又は行と列を
入れ換えずに移動する並進移動によって、移送元の容器
又は容器群に収容された収容物のうちの一部又は全体
を、移送先の容器又は容器群に移送する過程(S3)と
を含むことを特徴とする磁性体粒子を用いた化学反応処
理方法。 - 【請求項10】 前記過程(S1)は、マトリクス状に
配列された容器群のうちa1 〜an の試薬を等量ずつn
列×1行の容器群に分注及び配置し、b1 〜bm の試薬
を等量ずつm列×1行の容器群に分注及び配置する過程
であり、 前記過程(S2)は試薬が配置された前記容器群に磁性
体粒子を分注して、a1 〜an の試薬中の目的物質と磁
性体粒子とを反応等によって結合させて結合体を生成す
る過程であり、 前記過程(S3)は、前記結合体が含まれた各容器の収
容物全体をピペット手段によって共通の混合容器内に移
送して混合し、該混合液をm等分し、n列×m行のマト
リクス状に配列された容器の各列m行の容器群に等量ず
つピペット手段によって移送するとともに、該移送の際
に並進移動又は転置移動を選択して、b1 〜bm の試薬
をn等分し、前記n列×m行のマトリクス状に配列され
た容器の各列n行の容器群に等量ずつピペット手段によ
って移送する過程であることを特徴とする請求項9に記
載した磁性体粒子を用いた化学反応処理方法。 - 【請求項11】 前記過程(S1)は、マトリクス状に
配列された容器群のうちa1 〜an の試薬を等量ずつ、
n列×m行の容器群に等量ずつ分注及び配置し、b1 〜
bm の試薬を等量ずつm列×1行の容器群に分注及び配
置する過程であり、 前記過程(S2)は、n列×m行のマトリクス状に配列
された全容器に各々等量の磁性体粒子を分注して前記試
薬中の目的物質と磁性体粒子とを結合させる過程であ
り、 前記過程(S3)は、前記n列×m行のマトリクス状に
配列された全容器に、該容器の外部に設けられた磁力手
段によって磁場を及ぼし、磁性体粒子との結合体を各容
器の内面に吸着保持させ、前記ピペット手段によって、
容器内面に吸着保持されている結合体以外の収容物を吸
引して取り除き、前記n列×m行の容器群又はピペット
手段のノズル群を転置移動することによって、前記結合
体が収容された前記n列×m行のマトリクス状に配列さ
れた全容器に、前記b1 〜bm の各容器に収容されてい
る試薬をn等分して分割して移送する過程であることを
特徴とする請求項9に記載の磁性体粒子を用いた化学反
応処理方法。 - 【請求項12】 前記過程(S1)は、n列×m行のマ
トリクス状に配列されたm/n群個の各n列×m行容器
群に、a1〜 an のn個の各種類の試薬を、各列のm個の
容器群に等量ずつ分注して配置する過程であり、 前記過程(S2)は、m/n群個のn列×m行容器群の
うち、第1群のn列×m行容器群の全容器に各々等量の
磁性体粒子を分注して前記各試薬に含まれる目的物質と
磁性体粒子とを結合させて結合体を生成する過程であ
り、 前記過程(S3)は、各n列×m行容器群の各容器の収
容物のうち前記結合体のみを磁力手段が配設されたピペ
ット手段を用いて、第1群のn列×m行容器群から第m
/n群のn列×m行容器群に達するまで順次、転置移動
若しくは並進移動によって、次群のn列×m行容器群に
移送する過程であることを特徴とする請求項9に記載の
磁性体粒子を用いた化学反応処理方法。 - 【請求項13】 物質群の各物質とともに、該各物質を
識別するための識別子を添加して、該識別子を磁性体粒
子に結合又は磁性体粒子の周辺に位置させることによっ
て、磁性体粒子に結合している物質を識別することを特
徴とする請求項9乃至請求項12のいずれかに記載され
た磁性体粒子を用いた化学反応処理方法。
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|---|---|---|---|
| JP14349297A JP4015227B2 (ja) | 1997-05-16 | 1997-05-16 | 磁性体粒子を用いた化学反応処理装置及びその方法 |
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|---|---|
| JPH10316593A true JPH10316593A (ja) | 1998-12-02 |
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