JPH10316651A

JPH10316651A - ジチオジベンゾヒドロキサム酸誘導体

Info

Publication number: JPH10316651A
Application number: JP12988397A
Authority: JP
Inventors: Masahiro Kajiwara; 正宏梶原
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-05-20
Filing date: 1997-05-20
Publication date: 1998-12-02
Anticipated expiration: 2017-05-20
Also published as: JP3940201B2

Abstract

(57)【要約】【課題】慢性胃炎、胃・十二指腸潰瘍などの胃腸疾患
を引き起こすヘリコバクター・ピロリウレアーゼの活性
を阻害する、新規な化合物を提供することである。【解決手段】下記一般式（１）：【化１】で表されるジチオジベンゾヒドロキサム酸誘導体または
その医薬的に許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ヘリコバクター・
ピロリウレアーゼの活性を阻害する新規なジチオジベン
ゾヒドロキサム酸誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、慢性胃炎、胃・十二指腸潰瘍など
の胃腸疾患の発症に、ヘリコバクター・ピロリ菌が生産
するヘリコバクター・ピロリウレアーゼが深く関与して
いることが明らかとなった。かかるヘリコバクター・ピ
ロリウレアーゼによる胃粘膜障害機序は次のように考え
られている。

【０００３】胃壁から分泌されている尿素は、ヘリコバ
クター・ピロリウレアーゼによって加水分解され、アン
モニアと二酸化炭素とを生産する。前記アンモニアは強
い粘膜障害作用を有し、胃粘膜血流障害を引き起こすと
ともに、胃酸を中和し、厳しい酸性環境である胃内での
ヘリコバクター・ピロリ菌の生息を可能にしている。

【０００４】一方、ヘリコバクター・ピロリ菌が胃粘膜
に粘着すると、胃粘膜上皮細胞よりサイトカインＩＬ
（インターロイキン）−８が生産され、かかるＩＬ−８
が好中球に作用し、遊走化させ活性化させる。前記活性
化された好中球は貪食と貪食空胞を形成させるととも
に、活性酸素の産生と脱顆粒とを引き起こす。前記活性
酸素はそれ自身が粘膜障害を引き起こすとともに、胃内
に存在する塩素とミエロペルオキシターゼの作用によ
り、次亜塩素酸へと導かれ、上記アンモニアによって、
モノクロラミンへ変換され、細胞障害を引き起こすと考
えられている。

【０００５】また、上記アンモニアは活性酸素の消去剤
である還元グルタチオンを減少させ、活性酸素の産生を
亢進させている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】そこで、ヘリコバクタ
ー・ピロリ菌が生産する前記ウレアーゼの活性を阻害す
るウレアーゼ活性阻害剤が注目されるようになった。か
かるウレアーゼ活性阻害剤としては、例えばアセトヒド
ロキサム酸（Ａ）、ベンゾヒドロキサム酸（Ｂ）、ニコ
チノヒドロキサム酸（Ｃ）などのヒドロキサム酸類；
２，２’−ジピリジルジスルフィド、システィン、ジ
スルフィラムなどのジスルフィド類；ヒドロキノン、ｐ
−ニトロフェノール、ｐ−アミノフェノールなどのフェ
ノール類が知られている。

【０００７】上記ヒドロキサム酸類（Ａ）〜（Ｃ）は、
小橋らによるバイオケミカエトバイオフィジカアク
タ，６５，３８０−３８３（１９６２）(K.Kobayashi e
tal.,Biochem.Biophys.Acta.,65,380-383(1962)) およ
びバイオケミカエトバイオフィジカアクタ，２２
７，４２９−４４１（１９７１）(K.Kobayashi etal.,i
bid,227,429-441(1971)) に報告されている化合物であ
る。

【０００８】また、ジスルフィド類は、ノリスらによる
バイオケミカルジャーナル，１５９，２４５−２５７
（１９７６）(R.Norris et al.,Biochem.J.,159,245-25
7(1976))またはトッドらによるジャーナルオブバイ
オロジカルケミストリー，２６６，１０２６０−１０
２６７（１９９１）(Matthew J.Todd,Robert P.Hausing
er,J.Biol.Chem.,266,10260-10267(1991))に報告されて
いる化合物である。

【０００９】しかし、これらの化合物は、上述したヘリ
コバクター・ピロリ菌のウレアーゼ活性阻害作用に不十
分である。そこで、本発明の目的は、ウレアーゼ活性阻
害作用、特にヘリコバクター・ピロリウレアーゼに対し
て優れた活性阻害作用をもつ新規な化合物を提供するこ
とである。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ウレアー
ゼ活性阻害、特にヘリコバクター・ピロリ菌のウレアー
ゼ活性阻害に有効な化合物を開発すべく鋭意研究を重ね
た結果、式（１）：

【００１１】

【化２】

【００１２】で表される新規なジチオジベンゾヒドロキ
サム酸誘導体（１）またはその医薬的に許容される塩が
従来のウレアーゼ活性阻害作用を有する化合物に比べて
極めて強いウレアーゼ活性阻害作用を有するという新た
な事実を見出し本発明を完成するに至ったのである。即
ち、本発明のジチオジベンゾヒドロキサム酸誘導体
（１）は、ウレアーゼ活性阻害作用を有するヒドロキサ
ム酸類のヒドロキシム基とジスルフィド類のジスルフィ
ド基とを同一分子内に合わせ持つため、これらの各官能
基が有する阻害力が同時にあるいは段階的に発現される
ことによって相乗的なウレアーゼ活性阻害作用が発揮さ
れる。

【００１３】

【発明の実施の形態】本発明のジチオジベンゾヒドロキ
サム酸誘導体は以下の製造方法によって製造することが
できる。なお、下記反応工程式中、低級アルキル基とし
ては、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペン
チル、ヘキシルなどの炭素数が１〜６の低級アルキル基
があげられる。

【００１４】ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素があげられる。反応工程式Ｉ

【００１５】

【化３】

【００１６】この反応は、一般式（３）で表される化合
物を通常のエステル化反応に付すことにより、化合物
（２）のエステルを得、ついで塩基存在下で、ヒドロキ
シルアミンと反応させることにより、一般式（１）で表
される本発明の化合物を得るものである。上記のエステ
ル化反応は、例えば触媒の存在下で化合物（３）に一般
式：Ｒ¹−ＯＨ（式中、Ｒ¹は低級アルキル基を示す。）で表されるア
ルコール類を反応させることにより行なわれる。使用さ
れる触媒としては、エステル化反応に慣用の触媒が用い
られ、具体的には塩化水素、濃硫酸、リン酸、ポリリン
酸、三フッ化ホウ素、過塩素酸等の無機酸、トリフルオ
ロ酢酸、トリクロロメタンスルホン酸、ナフタレンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、エタンスルホン酸等の有機酸、トリクロロメタンス
ルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物
等の酸無水物、塩化チオニル等の触媒があげられる。ま
た、カチオン交換樹脂（酸型）も使用できる。

【００１７】上記のエステル化反応は、無溶媒または適
当な溶媒の存在下に行なわれる。使用される溶媒として
は、エステル化反応に慣用の溶媒のいずれも使用でき、
例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類などが挙げ
られる。

【００１８】化合物（３）に対する酸の使用割合は、等
モル〜１００倍モル量、好ましくは１０〜３０倍モル量
とするのがよい。また、反応温度は−２０℃〜２００
℃、好ましくは０〜１５０℃で行なうのがよい。また、
化合物（２）は、化合物（３）のアルカリ金属塩（例え
ばナトリウム塩、カリウム塩等）に、一般式：Ｒ¹−Ｘ（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。Ｒ¹は前記同じであ
る。）で表されるハライド化合物を反応させる方法、化
合物（３）に、ジアゾメタン、ジアゾエタン、ジアゾプ
ロパン等のジアゾアルカン類を反応させる方法、化合物
（３）のカルボキシ基を反応性基( 酸塩化物、アミドま
たは無水物) に変換した後、一般式：Ｒ¹−ＯＨ（式中、Ｒ¹は前記と同じである。）で表されるアルコ
ール類を反応させる方法等によっても得ることができ
る。これらのエステル化反応は慣用の方法に準じて行う
ことができる。

【００１９】（２）から（１）を得る反応に使用する溶
媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール
類、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類等があげられる。
上記塩基としては、例えばトリエチルアミン、トリブチ
ルアミン等のトリアルキルアミン、ピリジン、ピコリ
ン、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノネン−
５、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、
１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−７
などの有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等の無機塩基
があげられる。

【００２０】これらの塩基は化合物（２）に対して、１
〜２０倍モル量、好ましくは１〜１０倍モル量の割合で
使用するのが適当である。反応は０〜１５０℃、好まし
くは０℃〜室温で１〜２４時間程度行えばよい。また、
化合物（２）に対するヒドロキシルアミンの使用割合
は、少なくとも２倍モル量、好ましくは、２〜２．５倍
モル量用いるのがよい。反応は、通常、０℃〜室温にて
行われる。反応工程式 II

【００２１】

【化４】

【００２２】この反応は、無溶媒または適当な溶媒中で
式（３）の化合物とヒドロキシルアミンとを、Ｎ，Ｎ’
−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などの縮
合剤を使用することにより、本発明の一般式（１）で表
される化合物を得るものである。その際、第三級アミン
を添加すると、前記ヒドロキシルアミンの塩基性が向上
するため、反応が促進する。

【００２３】また、ＤＣＣに代えて、例えばイソブチル
クロロホルメート、ジフェニルホスフィニッククロ
ライド等の縮合剤を使用することが可能である。使用さ
れる溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）、塩化メチレン、クロロホルム
等が例示できる。

【００２４】上記第三級アミンとしては、例えばトリエ
チルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ピリミジ
ン、モルホリン、ルチジンなどがあげられる。化合物
（３）に対するＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（ＤＣＣ）の使用割合は、少なくとも２倍モル量、
好ましくは、２〜２．５倍モル量用いるのがよい。

【００２５】また、化合物（３）に対するヒドロキシル
アミンの使用割合は、上記反応工程式Ｉと同じである。
反応は、通常、−１０℃〜室温℃にて行われ、１〜３６
時間程度で終了する。反応工程式 III 反応工程式Ｉの出発原料となる化合物（３）を得るに
は、例えば下記反応式(i) 〜(v) に示す種々の方法があ
げられる。

【００２６】

【化５】

【００２７】（各式中、Ｒは基：

【００２８】

【化６】

【００２９】を示す。また、Ｐｈはフェニル基を示し、
Ｘは前記と同じである。）反応式(i) の反応は、ハロゲン化物にチオ硫酸ナトリウ
ムを反応させることにより、チオ硫酸塩を得、ついで安
息香酸チオールを反応させることにより、化合物（３）
を得るものである。反応式(ii)の反応は、アミノ安息香
酸と亜硝酸ナトリウムとを反応させることにより、ジア
ゾニウム塩を得、ついでナトリウムジスルフィドを反応
させることにより、化合物（３）を得るものである。

【００３０】反応式(iii) の反応は、安息香酸チオール
２分子をジメチルスルホキシドを用いて酸化的にカップ
リングすることにより、化合物（３）を得るものであ
る。反応式(iv)の反応は、安息香酸チオールに二酸化窒
素を用いてチオニトレートを得、ついで他のチオールま
たはジベンゾアミンを反応させることにより、化合物
（３）を得るものである。

【００３１】反応式(v) の反応は、触媒量のテトラキス
トリフェニルホスフィンパラジウムとテトラメチル錫と
の存在下、ハロゲン化スルフェニルを用いたカップリン
グ反応により化合物（３）を得るものである。上記反応
式(i) 〜(v) のうち、使用する試薬の安全性または取扱
の簡便性、もしくは生成物（３）とその他化合物との分
離容易性などを考慮すると、反応式(ii)に基づいて化合
物（２）の合成を行うのが好ましい。

【００３２】反応式(ii)で使用する亜硝酸ナトリウム
は、化合物（５−ｂ）に対して、少なくとも等倍モル
量、好ましくは１〜１．５倍モル量の割合で使用するの
が適当である。使用するナトリウムジスルフィドは、化
合物（５−ｂ）に対して、少なくとも０．５倍モル量、
好ましくは１〜１．５倍モル量の割合で使用するのが適
当である。反応は−１０℃〜室温、好ましくは０℃〜室
温で２〜５時間程度行えばよい。

【００３３】上記ジチオジベンゾヒドロキサム酸誘導体
（１）は、医薬的に許容される酸または塩基化合物の付
加塩を包含する。前記塩は下記の酸または塩基を作用さ
せることにより容易に形成される。塩形成に使用される
酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸な
どの無機酸、また場合によってはシュウ酸、マレイン
酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸
などの有機酸があげられる。

【００３４】また塩形成に使用される塩基としては、例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムなどがあげら
れる。本発明のジチオジベンゾヒドロキサム酸誘導体
は、通常一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は
通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊
剤、表面活性剤、滑沢剤などの希釈剤または賦形剤を用
いて調整される。

【００３５】この医薬製剤としては各種の形態が治療目
的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸
剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、
坐剤、注射剤、（液剤、懸濁剤など）、軟膏剤などがあ
げられる。錠剤の形態に成型する際にしては、担体とし
て例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロ
ース、ケイ酸などの賦形剤、水、エタノール、プロパノ
ール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン
液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセ
ルロース、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドンな
どの結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カ
ンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
ルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリ
セリド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステアリ
ン、カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤、第４
級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収
促進剤、グリセリン、デンプンなどの保湿剤、デンプ
ン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸
などの吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸
末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤を使用でき
る。さらに、錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠
剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸液被錠、フィル
ムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることが
できる。

【００３６】丸剤の形態に成型するに際しては、担体と
して例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化
植物油、カオリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム
末、トラガント末、ゼラチン、エチルアルコールなどの
結合剤、ラミナラン、カンテンなどの崩壊剤を使用でき
る。坐剤の形態に成型するに際しては、担体として例え
ばポリエチレングリコール、カカオ脂，高級アルコー
ル、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グ
リセライドなどを使用できる。

【００３７】カプセル剤の調製は常法に従い、通常上記
に例示した各種の担体と本発明のジチオジベンゾヒドロ
キサム酸誘導体またはその医薬的に許容される塩を混合
し、硬質ゼラチンカプセル、硬質カプセルなどに充填し
て行われる。注射剤として調製される場合、液剤、乳剤
および懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好
ましい。これらの形態に成型するに際しては、希釈剤と
して例えば水、乳酸水溶液、エチルアルコール、プロピ
レングリコール、エトキシ化イソステアリンルアルコー
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類な
どを使用できる。なお、この場合等張性の溶液を調製す
るのに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを
医薬製剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助
剤、緩衝剤、無痛化剤などを添加してもよい。さらに、
必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤な
どや他の医薬品を医薬製剤中に含有させてもよい。

【００３８】ペースト、クリームおよびゲルの形態に製
剤するに際しては、希釈剤として例えば白色ワセリン、
パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチ
レングリコール、シリコン、ベントナイトなどを使用で
きる。本発明のジチオジベンゾヒドロキサム酸誘導体ま
たはその医薬的に許容される塩の量は、特に限定されず
広い範囲から適宜選択されるが、通常医薬製剤中に１〜
７０重量％とするのがよい。

【００３９】本発明のジチオジベンゾヒドロキサム酸誘
導体の投与方法は特に制限はなく、患者の年齢、性別そ
の他の条件、疾患の状態など、また各種製剤形態などに
応じて各種決定されるが、通常全身的あるいは局所的
に、経口または非経口で投与される。例えば錠剤、丸
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の形
態で経口投与され、注射剤の形態で、必要に応じて通常
の補液と混合して静脈内、筋肉内、皮内、皮下または腹
腔内投与される他、坐剤として直腸内投与され、または
軟膏剤として投与される。

【００４０】本発明のジチオジベンゾヒドロキサム酸誘
導体の人に対する投与量は、年齢、体重、症状、治療効
果、投与方法、処理時間などにより適宜選択されるが、
通常１日当たり体重１ｋｇに対して０．１〜１００ｍｇ
を１〜数回に分けて投与される。また、本発明のジチオ
ジベンゾヒドロキサム酸誘導体（１）は、単独で使用し
てもよく、あるいは他の薬理作用を有する薬剤、例えば
アモキシリン、クラリスロマイシンなどの抗生物質；メ
トロニダゾール、チニダゾールなどのニトロニダゾール
系抗虫剤；ビスマス製剤やソファルコン、プロウノトー
ルなどの抗潰瘍剤；オメプラゾール、ランソプラゾール
などのプロトンポンプ阻害剤などと併用してもよく、高
い確率でヘリコバクター・ピロリ菌を除去することがで
き、慢性胃炎、胃・十二指腸潰瘍などの胃腸疾患を完治
することができる。

【００４１】

【実施例】以下、参考例および実施例をあげて本発明を
詳細に説明する。参考例１〔ジエチル２，２’−ジチオジベンゾエートの合成〕
硫化ナトリウム（３９ｇ，０．１５モル）と硫黄（４．
８ｇ，０．１５モル）とを蒸留水（８０ｍｌ）に懸濁さ
せたのち、その反応混合物を１００℃で加熱した。３０
分後、その混合物に７．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液
を加え、０℃まで冷却してナトリウムジスルフィドを得
た。

【００４２】次に、氷冷下で６Ｎ塩酸水溶液（１８０ｍ
ｌ）に２−アミノ安息香酸（１３．７ｇ，０．１０モ
ル）を加え、攪拌したのち、約５℃に冷却した。ついで
この混合物に、４５ｍｌの水に溶かした亜硝酸ナトリウ
ム（１０．４ｇ，０．１５モル）を徐々に加え、室温下
で攪拌した。約３０分間後、２−アミノ安息香酸が完全
に溶けて混合物の色が薄茶色となり、ジアゾニウム塩を
形成した。

【００４３】そして、０℃下で前記ナトリウムジスルフ
ィドの溶液に、ジアゾニウム塩溶液をゆっくり添加し
た。添加終了後、混合物を室温まで昇温し、３時間攪拌
した。ついで、その混合物に６Ｎ塩酸（４０ｍｌ）を加
え、析出した沈澱物を濾過し、濾過物を水で洗浄した。
ついで、その濾過物を３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１
００ｍｌ）に溶かし、酢酸エチル（５００ｍｌ）で洗浄
した。水層を６Ｎの塩酸（５０ｍｌ）で酸性とし、析出
した沈澱物を濾過し、水洗し、デシケーターで乾燥する
ことにより、ジチオジ安息香酸を得た。

【００４４】さらに、上記未精製のジチオジ安息香酸を
硫酸（１０ｍｌ）と無水エタノール（１００ｍｌ）との
混合溶液に溶かしたのち、反応液を１００℃に加熱し
た。１２時間後、反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸ナ
トリウム水溶液で中和したのち、クロロホルムで３回抽
出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（シリカゲル：和光純薬化学
工業社製、溶出液：クロロホルム：ヘキサン＝１：２）
で分離精製したのち、エタノールで再結晶することによ
り、標記化合物を得た（８．２６ｇ，トータル収率４
５．６％）。融点：１０１〜１０４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１．４
５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、４．４６（ｑ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，
７．４，８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝
１．１，７．４，７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６（ｄ
ｄ，Ｊ＝１．１，８．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．０８（ｄ
ｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，２Ｈ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１４．
３、６１．５、１２５．６、１２５．９、１２７．７、
１３１．４、１３３．０、１４０．４、１６６．６ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）：２９８２、１６９９、１４５
９、１２７０ｃｍ^-1 ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度％）：３６２（Ｍ⁺，
３６）、１５３（１００）、１８１（６９）、１３６
（４１）元素分析値は下記のとおりである。計算値（％）：Ｃ，５９．７；Ｈ，５．０．実測値（％）：Ｃ，５９．７；Ｈ，５．０．参考例２〔ジエチル３，３’−ジチオジベンゾエートの合成〕
２−アミノ安息香酸に代えて３−アミノ安息香酸を同モ
ル量使用した以外は、参考例１と同様にして反応を行
い、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル：前
出、溶出液：酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）で分離
精製することにより、油状物の標記化合物を得た（トー
タル収率７０．７％）。

【００４５】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃）δ：１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、
４．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１
（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝
１．１，７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝
１．１，７．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．１７（ｔ，Ｊ＝１．
１Ｈｚ，２Ｈ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１４．
２、６１．２、１２８．６、１２８．８、１２９．２、
１３１．８、１３４．６、１３７．４、１６５．８．ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）：２９８２、１７２１、１４１
８、１２６０ｃｍ^-1．ＦＡＢ−ＭＳ（グリセロ−ル）ｍ／ｚ：３６３（ＭＨ
⁺）．参考例３〔ジエチル４，４’−ジチオジベンゾエートの合成〕
２−アミノ安息香酸に代えて４−アミノ安息香酸を同モ
ル量使用した以外は、参考例１と同様にして反応を行
い、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル：前
出、溶出液：酢酸エチル：ベンゼン：ヘキサン＝１：
１：５０）で分離精製することにより、油状物の標記化
合物を得た（トータル収率７０．９％）。

【００４６】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃）δ：１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、
４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５〜
７．６０（ｍ，２Ｈ×２）、７．９５〜８．００（ｍ，
２Ｈ×２）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１４．
２、６１．１、１２６．０、１２９．０、１３０．３、
１４２．０、１６６．０ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）：２９８２、１７２１、１４１
８、１２６０ｃｍ^-1 ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度％）：３６２（Ｍ⁺，
１００）、１３７（７２）、１３６（３４）、１８２
（３２）．実施例１〔２，２’−ジチオジベンゾヒドロキサメートの合成〕
０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）に、室温
下でヒドロキシルアミン塩酸塩（２．１ｇ，３０．２２
ミリモル）を加え、攪拌して完全に溶解させた。得られ
た反応溶液に、室温下、前記ジエチル２，２’−ジチ
オジベンゾエート（１．０７ｇ，２．９５ミリモル）の
１，４−ジオキサン溶液（３０ｍｌ）を攪拌しながら１
５分間かけてゆっくり加えた後、３６時間攪拌した。反
応終了後、０℃下、３Ｎ塩酸を用いて反応液を酸性にし
た後、クロロホルムで３回抽出した。ついで有機層を水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下
で溶媒を留去した。

【００４７】得られた残渣をクロロホルムで再結晶する
ことにより、標記化合物を得た。融点：１４２〜１４５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．４
５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，５．５，８．０Ｈｚ，２
Ｈ）、７．６０〜７．７２（ｍ，２Ｈ×２）、８．０８
（ｄｔ，Ｊ＝０．９，８．０Ｈｚ，２Ｈ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１２０．
８、１２４．３、１２５．３、１２６．０、１３１．
７、１４４．９、１６９．２ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）：３０５８、２９１２、２６８
８、１６３８、１４３３ｃｍ^-1 ＦＡＢ−ＭＳ（グリセロール＋メタノール）ｍ／ｚ：３
３７（ＭＨ⁺）実施例２〔３，３’−ジチオジベンゾヒドロキサメートの合成〕
ジエチル２，２’−ジチオジベンゾエートに代えてジ
エチル３，３’−ジチオジベンゾエートを同モル量使
用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、５０％
エタノールで再結晶することにより、標記化合物を得
た。融点：１７５〜１７７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．４
３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１（ｍ，２
Ｈ）、７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．９２（ｄｄ，Ｊ＝
１．７Ｈｚ，２Ｈ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：１２７．
３、１２７．５、１３０．８、１３１．８、１３５．
０、１３８．９、１６７．３ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１１、３０５８、２８２
３、１６１９、１４６７ｃｍ^-1 ＦＡＢ−ＭＳ（グリセロール＋メタノール）ｍ／ｚ：３
３７（ＭＨ⁺）実施例３〔４，４’−ジチオジベンゾヒドロキサメートの合成〕
ジエチル２，２’−ジチオジベンゾエートに代えてジ
エチル４，４’−ジチオジベンゾエートを同モル量使
用した以外は実施例１と同様にして反応を行い、５０％
エタノールで再結晶することにより、標記化合物を得
た。融点：１７５〜１７７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．２
６〜７．４０（ｍ，２Ｈ×２）、７．５２〜７．６４
（ｍ，２Ｈ×２）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：１２８．
８、１２９．３、１３０．０、１３９．４、１６７．９ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８７、３０６８、２７４
２、１６４８、１４３８ｃｍ^-1 ＦＡＢ−ＭＳ（グリセロール＋メタノール）ｍ／ｚ：３
３７（ＭＨ⁺）上記実施例１〜３で得られた化合物について、下記のウ
レアーゼ活性阻害試験を行い、評価した。なお、上記表
１中のアセトヒドロキサム酸（Ａ）を比較例１、ベンゾ
ヒドロキサム酸（Ｂ）を比較例２、ニコチノヒドロキサ
ム酸（Ｃ）を比較例３として使用した。

【００４８】測定は、ウレアーゼ活性阻害を直接観測す
るのは困難であるため、基質である尿素に¹³Ｃ−尿素を
使用して、ウレアーゼ酵素反応により消失する尿素の経
時的変化を¹³Ｃ−ＮＭＲで追跡した。（¹³Ｃ−ＮＭＲ装置および測定条件）装置：バリアン社製ＧＥＭＩＮＩ３００（７５ＭＨ
ｚ）獲得時間：１．０秒パルス減衰時間：０．５秒スキャン数：８〜３０回プローブ温度：２０℃ スペクトル幅：１８１０２．９Ｈｚデータポイント：３６１９２パルス角度：２７° （試料サンプルの調整）直径５ｍｍのＮＭＲチューブ
に、４００μｌの０．０７Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．
５）に溶かしたヘリコバクター・ピロリウレアーゼ（大
塚製薬株式会社製，１．６ユニット）を加え、１００μ
ｌのエタノールに溶かした実施例１〜３または比較例１
〜３の供試化合物を加えたのち、２０℃で３０分間、つ
いで氷浴上で１０分間放置した。

【００４９】そして、上記ＮＭＲチューブに、別に０℃
に冷やしていた、１００μｌの０．０７Ｍリン酸緩衝液
（ｐＨ６．５）に溶かした¹³Ｃ−尿素（マストレース社
製（９９ａｔｏｍ％¹³Ｃ），１ｍｇ）を加え、素早く振
り混ぜて、反応溶媒量が６００μｌのサンプルを調整し
た。また、供試化合物を含まないサンプルをコントロー
ルとした。

【００５０】なお、実施例１〜３の化合物の濃度は４．
９５×１０^-6Ｍ、比較例１の化合物（Ａ）の濃度は１．
１１×１０^-4Ｍ、比較例２の化合物（Ｂ）の濃度は１．
２２×１０^-5Ｍ、比較例３の化合物（Ｃ）の濃度は１．
２１×１０^-5Ｍとした。（測定方法）上記サンプルをプローブ内に挿入し、反応
温度（プローブの温度）２０℃で酵素反応を行い、反応
開始後１分から４分まで２０秒ごとに、４分後からは１
分ごとに¹³Ｃ−ＮＭＲ装置を用いて測定を行った。

【００５１】上記条件下で一分毎に、基質である¹³Ｃ−
尿素のシグナル１６５ｐｐｍの消失と同時に、ウレアー
ゼにより前記¹³Ｃ−尿素が加水分解を受け、発生する¹³
Ｃ−二酸化炭素由来の、１６３ｐｐｍの¹³Ｃ−炭酸塩の
シグナルの増加を時間とともに測定した。（ウレアーゼ阻害力の評価方法）供試化合物を加えない
とき（コントロール）の反応速度を半減する供試化合物
の濃度（Ｉ_v50）により評価を行った。Ｉ_v50は下記の
方法に従って求められる。

【００５２】上述した測定条件下、¹³Ｃ−ＮＭＲ装置を
用いて参考例１〜３の供試化合物の濃度を変化させ、各
濃度に対する供試化合物の¹³Ｃ−尿素の消失速度を算出
した。そして、この¹³Ｃ−尿素の消失速度をコントロー
ルの¹³Ｃ−尿素の消失速度で割ったものと、供試化合物
の濃度との関係をプロットしたところ、図１に示す直線
式が得られた。

【００５３】この関係は、

【００５４】

【数１】

【００５５】ｙ＝（コントロールにおける¹³Ｃ−尿素の
消失速度／供試化合物の存在下における¹³Ｃ−尿素の消
失速度）〔ａ〕＝供試化合物の濃度（Ｍ）Ｔ_COnt＝コントロールにおける¹³Ｃ−尿素のシグナルの
消失時間（分）Ｔ_i＝供試化合物の存在下における¹³Ｃ−尿素のシグナ
ルの消失時間（分）で表され、供試化合物の濃度〔Ｉ〕に対する一次関係式
として表される。

【００５６】ところで、前記Ｉ_v50は式（２）において
ｙの値が２になるときの〔Ｉ〕にあたる。従って、ｙ＝
２を数式（２）に代入することにより、数式（３）が導
かれ、Ｉ_v50を求めることができる。実施例１〜３およ
び比較例１〜３の供試化合物のＩ_v50を算出し、その結
果を表１に示す。

【００５７】

【表１】

【００５８】表１の結果から明らかなように、比較例１
〜３の化合物に比べて実施例１〜３の化合物は、ヘリコ
バクター・ピロリウレアーゼに対してＩ_v50が低いこと
が分かった。

【００５９】

【発明の効果】本発明のジチオジベンゾヒドロキサム酸
誘導体は、ヘリコバクター・ピロリ菌のウレアーゼに対
して優れた活性阻害作用を有するものである。従って、
本発明のジチオジベンゾヒドロキサム酸誘導体は、ヘリ
コバクター・ピロリ菌のウレアーゼが起因する慢性胃
炎、胃・十二指腸潰瘍などの胃腸疾患の治療に好適なも
のである。

【図面の簡単な説明】

【図１】供試化合物の濃度と、コントロールにおける¹³
Ｃ−尿素の消失速度／供試化合物の存在下における¹³Ｃ
−尿素の消失速度との関係を示すグラフである。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（１）：【化１】で表されるジチオジベンゾヒドロキサム酸誘導体または
その医薬的に許容される塩。