JPH10323193A - 新規化合物 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ｒａｔＣポリペプチドおよびｒａｔＣポリペ
プチドをコードしているＤＮＡ（ＲＮＡ）、および組み
換え法によるかかるポリペプチドの製造方法、ならびに
感染、詳細には細菌感染に対する防御のためのｒａｔＣ
ポリペプチドの使用方法を提供する。 【解決手段】 新規ｒａｔＣポリペプチドおよびそれを
コードしているポリヌクレオチド。
プチドをコードしているＤＮＡ（ＲＮＡ）、および組み
換え法によるかかるポリペプチドの製造方法、ならびに
感染、詳細には細菌感染に対する防御のためのｒａｔＣ
ポリペプチドの使用方法を提供する。 【解決手段】 新規ｒａｔＣポリペプチドおよびそれを
コードしているポリヌクレオチド。
Description
【０００１】本発明は、新たに同定されたポリヌクレオ
チドおよびポリペプチド、およびその製造および使用、
ならびにそれらの変種、アゴニストおよびアンタゴニス
トおよびそれらの使用に関する。詳細には、これらのお
よびその他の点に関して、本発明は本明細書で「ｒａｔ
Ｃ」と称する、ｒａｔファミリーの新規ポリヌクレオチ
ドおよびポリペプチドに関する。
チドおよびポリペプチド、およびその製造および使用、
ならびにそれらの変種、アゴニストおよびアンタゴニス
トおよびそれらの使用に関する。詳細には、これらのお
よびその他の点に関して、本発明は本明細書で「ｒａｔ
Ｃ」と称する、ｒａｔファミリーの新規ポリヌクレオチ
ドおよびポリペプチドに関する。
【０００２】
【従来の技術】スタフィロコッカスの遺伝子および遺伝
子産物を抗生物質開発の標的として用いることは特に好
ましいことである。スタフィロコッカスは微生物のなか
でも医学的に重要な属を構成している。それらは２つの
タイプの疾病、すなわち、侵入性および毒素発生性の疾
病を生じることが知られている。一般的には、侵入性感
染は、皮膚表面および深部組織の両方に影響する膿瘍形
成により特徴づけられている。エス・アウレウス（S.au
reus）は、癌患者における菌血症の２番目の主要病因で
ある。骨髄炎、敗血性関節炎、敗血性血栓静脈炎および
急性細菌性心内膜炎も比較的よく見られる。スタフィロ
コッカスの毒素発生特性により生じる少なくとも３つの
臨床的症状がある。これらの疾病発現は、組織侵入およ
び菌血症に対抗するものとしての外毒素の作用により生
じる。これらの状態は、スタフィロコッカスによる食品
汚染、熱傷皮膚症候群および毒素ショック症候群を包含
する。スタフィロコッカス・アウレウス感染の頻度は、
過去２０年間において劇的に増加した。このことは、多
剤耐性株の出現および免疫系の弱い人々の増加によるも
のとされる。標準的な抗生物質のいくつかまたは全部に
耐性のあるスタフィロコッカス・アウレウスを単離する
ことは、もはや異常なことではない。このことにより、
この微生物に対する新たな抗微生物剤ならびに診断方法
についての必要性が生じてきた。
子産物を抗生物質開発の標的として用いることは特に好
ましいことである。スタフィロコッカスは微生物のなか
でも医学的に重要な属を構成している。それらは２つの
タイプの疾病、すなわち、侵入性および毒素発生性の疾
病を生じることが知られている。一般的には、侵入性感
染は、皮膚表面および深部組織の両方に影響する膿瘍形
成により特徴づけられている。エス・アウレウス（S.au
reus）は、癌患者における菌血症の２番目の主要病因で
ある。骨髄炎、敗血性関節炎、敗血性血栓静脈炎および
急性細菌性心内膜炎も比較的よく見られる。スタフィロ
コッカスの毒素発生特性により生じる少なくとも３つの
臨床的症状がある。これらの疾病発現は、組織侵入およ
び菌血症に対抗するものとしての外毒素の作用により生
じる。これらの状態は、スタフィロコッカスによる食品
汚染、熱傷皮膚症候群および毒素ショック症候群を包含
する。スタフィロコッカス・アウレウス感染の頻度は、
過去２０年間において劇的に増加した。このことは、多
剤耐性株の出現および免疫系の弱い人々の増加によるも
のとされる。標準的な抗生物質のいくつかまたは全部に
耐性のあるスタフィロコッカス・アウレウスを単離する
ことは、もはや異常なことではない。このことにより、
この微生物に対する新たな抗微生物剤ならびに診断方法
についての必要性が生じてきた。
【０００３】アミノアシル−ｔＲＮＡシンセターゼ（ａ
ａＲＳ）は、すべての細胞性生物における同種のｔＲＮ
Ａ種へのアミノ酸の結合を触媒する。一般的には、伸長
中のポリペプチド鎖に取り込まれる２０種のアミノ酸の
それぞれが対応するａａＲＳを有している。しかしなが
ら、このことが普遍的真実でなはく、グルタミニル−ｔ
ＲＮＡシンセターゼ（ＱＲＳ）活性が試験したすべての
グラム陽性原核生物、いくつかのグラム陰性原核生物お
よびいくつか（おそらくすべて）の真核生物のプラスチ
ドには存在しないということは、現在十分に明らかにさ
れていない。グルタミニル−ｔＲＮＡシンセターゼ活性
の不存在にもかかわらず、明らかに細胞は正確な蛋白合
成に必要なＧｌｎ−ｔＲＮＡＧｌｎを産生しうる。この
ことが行われる機構には、グルタミル−ｔＲＮＡシンセ
ターゼ（ＥＲＳ）によるｔＲＮＡＧｌｎの誤ったアミノ
アシル化により生じる中間体としてのＧｌｕ−ｔＲＮＡ
Ｇｌｎの生成が関与している。「正しい」最終生成物Ｇ
ｌｎ−ｔＲＮＡＧｌｎは、結合したグルタミン酸残基へ
のアミン基の転移によりＧｌｕ−ｔＲＮＡＧｌｎから生
じる。この反応はｔＲＮＡ−およびＭｇ2+／ＡＴＰ−依
存性アミドトランスフェラーゼ（ＲＮＡ−依存性アミド
トランスフェラーゼ−ＲＡＴ）により触媒される。グラ
ム陽性生物およびいくつかのグラム陰性生物におけるこ
の普遍的反応を阻害することは、明らかに効果的にＧｌ
ｎ−ｔＲＮＡＧｌｎ欠乏を引き起こし、その結果、細菌
蛋白合成を中断させるであろう。
ａＲＳ）は、すべての細胞性生物における同種のｔＲＮ
Ａ種へのアミノ酸の結合を触媒する。一般的には、伸長
中のポリペプチド鎖に取り込まれる２０種のアミノ酸の
それぞれが対応するａａＲＳを有している。しかしなが
ら、このことが普遍的真実でなはく、グルタミニル−ｔ
ＲＮＡシンセターゼ（ＱＲＳ）活性が試験したすべての
グラム陽性原核生物、いくつかのグラム陰性原核生物お
よびいくつか（おそらくすべて）の真核生物のプラスチ
ドには存在しないということは、現在十分に明らかにさ
れていない。グルタミニル−ｔＲＮＡシンセターゼ活性
の不存在にもかかわらず、明らかに細胞は正確な蛋白合
成に必要なＧｌｎ−ｔＲＮＡＧｌｎを産生しうる。この
ことが行われる機構には、グルタミル−ｔＲＮＡシンセ
ターゼ（ＥＲＳ）によるｔＲＮＡＧｌｎの誤ったアミノ
アシル化により生じる中間体としてのＧｌｕ−ｔＲＮＡ
Ｇｌｎの生成が関与している。「正しい」最終生成物Ｇ
ｌｎ−ｔＲＮＡＧｌｎは、結合したグルタミン酸残基へ
のアミン基の転移によりＧｌｕ−ｔＲＮＡＧｌｎから生
じる。この反応はｔＲＮＡ−およびＭｇ2+／ＡＴＰ−依
存性アミドトランスフェラーゼ（ＲＮＡ−依存性アミド
トランスフェラーゼ−ＲＡＴ）により触媒される。グラ
ム陽性生物およびいくつかのグラム陰性生物におけるこ
の普遍的反応を阻害することは、明らかに効果的にＧｌ
ｎ−ｔＲＮＡＧｌｎ欠乏を引き起こし、その結果、細菌
蛋白合成を中断させるであろう。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】明らかに、抗生物質と
しての活性について化合物をスクリーニングするのに有
用であるという利益を有する本発明化合物のような新規
化合物のごとき因子に対する必要性がある。また、感
染、機能不全または疾病を予防、改善または修正するこ
とにおいて役割を果たしうるかかる因子ならびにそれら
のアンタゴニストおよびアゴニストを同定し特徴づける
ことに対する必要性もある。シネコシスチス（Synechoc
ystis）種（ＰＣＣ６８０３株）の蛋白からのヌクレオ
チド受託番号Ｄ６４００６からの、既知ＯＲＦ ｓｌｒ
００３３に相同的なアミノ酸配列を、本発明ポリペプチ
ドは有する。
しての活性について化合物をスクリーニングするのに有
用であるという利益を有する本発明化合物のような新規
化合物のごとき因子に対する必要性がある。また、感
染、機能不全または疾病を予防、改善または修正するこ
とにおいて役割を果たしうるかかる因子ならびにそれら
のアンタゴニストおよびアゴニストを同定し特徴づける
ことに対する必要性もある。シネコシスチス（Synechoc
ystis）種（ＰＣＣ６８０３株）の蛋白からのヌクレオ
チド受託番号Ｄ６４００６からの、既知ＯＲＦ ｓｌｒ
００３３に相同的なアミノ酸配列を、本発明ポリペプチ
ドは有する。
【０００５】
【課題を解決するための手段および発明の実施の形態】
本発明の目的は、表１［配列番号：２］に示すアミノ酸
配列と、既知アミノ酸配列またはシネコシスチス（Syne
chocystis）種（ＰＣＣ６８０３株）の蛋白からのヌク
レオチド受託番号Ｄ６４００６からのＯＲＦ ｓｌｒ０
０３３のごとき他の蛋白の配列との間の相同性により、
新規ｒａｔＣポリペプチドであると同定されたポリペプ
チドを提供することである。
本発明の目的は、表１［配列番号：２］に示すアミノ酸
配列と、既知アミノ酸配列またはシネコシスチス（Syne
chocystis）種（ＰＣＣ６８０３株）の蛋白からのヌク
レオチド受託番号Ｄ６４００６からのＯＲＦ ｓｌｒ０
０３３のごとき他の蛋白の配列との間の相同性により、
新規ｒａｔＣポリペプチドであると同定されたポリペプ
チドを提供することである。
【０００６】本発明のさらなる目的は、ｒａｔＣポリペ
プチドをコードするポリヌクレオチド、特に本明細書に
おいてｒａｔＣと称するポリペプチドをコードするポリ
ヌクレオチドを提供することである。本発明の特に好ま
しい具体例において、ポリヌクレオチドは、全長の遺伝
子を含む表１［配列番号：１］に示す配列を含んでな
る、ｒａｔＣポリペプチドをコードしている領域、また
はそのフラグメントをコードしている領域を含む。本発
明の別のとりわけ好ましい態様において、表１［配列番
号：２］のアミノ酸配列を含むスタフィロコッカス・ア
ウレウス（Staphylococcus aureus）由来の新規ｒａｔ
Ｃ蛋白、またはその変種がある。本発明のもう１つの態
様によれば、寄託株中に含まれるスタフィロコッカス・
アウレウスＷＣＵＨ２９株により発現可能な成熟ポリペ
プチドをコードする単離核酸分子が提供される。本発明
のさらなる態様によれば、ｒａｔＣ、とりわけスタフィ
ロコッカス・アウレウスのｒａｔＣをコードする、ｍＲ
ＮＡ、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ等の単離核酸分子が提供
される。本発明のさらなる態様は、生物学的、診断学
的、予防的、臨床的または治療的に有用なそれらの変
種、およびこれらを含んでなる組成物を包含する。
プチドをコードするポリヌクレオチド、特に本明細書に
おいてｒａｔＣと称するポリペプチドをコードするポリ
ヌクレオチドを提供することである。本発明の特に好ま
しい具体例において、ポリヌクレオチドは、全長の遺伝
子を含む表１［配列番号：１］に示す配列を含んでな
る、ｒａｔＣポリペプチドをコードしている領域、また
はそのフラグメントをコードしている領域を含む。本発
明の別のとりわけ好ましい態様において、表１［配列番
号：２］のアミノ酸配列を含むスタフィロコッカス・ア
ウレウス（Staphylococcus aureus）由来の新規ｒａｔ
Ｃ蛋白、またはその変種がある。本発明のもう１つの態
様によれば、寄託株中に含まれるスタフィロコッカス・
アウレウスＷＣＵＨ２９株により発現可能な成熟ポリペ
プチドをコードする単離核酸分子が提供される。本発明
のさらなる態様によれば、ｒａｔＣ、とりわけスタフィ
ロコッカス・アウレウスのｒａｔＣをコードする、ｍＲ
ＮＡ、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ等の単離核酸分子が提供
される。本発明のさらなる態様は、生物学的、診断学
的、予防的、臨床的または治療的に有用なそれらの変
種、およびこれらを含んでなる組成物を包含する。
【０００７】本発明の別の態様によれば、治療的、予防
的目的の、とりわけ遺伝学的免疫のための本発明ポリヌ
クレオチドの使用が提供される。本発明のこの態様にお
けるとりわけ好ましい具体例は、ｒａｔＣの自然発生対
立遺伝子変種およびそれによりコードされるポリペプチ
ドである。本発明のもう１つの態様によれば、本明細書
でｒａｔＣと称するスタフィロコッカス・アウレウスの
新規ポリペプチド、ならびに生物学的、診断学的、予防
的、臨床的または治療的に有用なそれらの変種、および
これらを含んでなる組成物が提供される。本発明の特に
好ましい具体例は、ｒａｔＣ遺伝子の自然発生対立遺伝
子によりコードされるｒａｔＣポリペプチドの変種であ
る。本発明の好ましい具体例において、前述のｒａｔＣ
ポリペプチドの製造方法が提供される。本発明のさらに
別の態様によれば、例えば抗体等の抗菌物質として有用
な、かかるポリペプチドに対する阻害物質が提供され
る。
的目的の、とりわけ遺伝学的免疫のための本発明ポリヌ
クレオチドの使用が提供される。本発明のこの態様にお
けるとりわけ好ましい具体例は、ｒａｔＣの自然発生対
立遺伝子変種およびそれによりコードされるポリペプチ
ドである。本発明のもう１つの態様によれば、本明細書
でｒａｔＣと称するスタフィロコッカス・アウレウスの
新規ポリペプチド、ならびに生物学的、診断学的、予防
的、臨床的または治療的に有用なそれらの変種、および
これらを含んでなる組成物が提供される。本発明の特に
好ましい具体例は、ｒａｔＣ遺伝子の自然発生対立遺伝
子によりコードされるｒａｔＣポリペプチドの変種であ
る。本発明の好ましい具体例において、前述のｒａｔＣ
ポリペプチドの製造方法が提供される。本発明のさらに
別の態様によれば、例えば抗体等の抗菌物質として有用
な、かかるポリペプチドに対する阻害物質が提供され
る。
【０００８】本発明のこの態様における１の好ましい態
様によれば、ｒａｔＣ発現の評価、ならびに疾病の治
療、例えば、上部気道感染（例えば、中耳炎、細菌性気
道炎、急性喉頭蓋炎、甲状腺炎）、下部気道感染（例え
ば、蓄膿、肺の膿瘍）、心臓の感染（例えば、感染性心
内膜炎）、胃腸の感染（例えば、分泌性下痢、脾臓の膿
瘍、腹膜後膿瘍）、ＣＮＳ感染（例えば、脳の膿瘍）、
目の感染（眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、眼内炎、前中隔お
よび眼かの蜂巣炎、涙嚢炎）、腎臓および尿道感染（例
えば、精巣上体炎、腎内および腎周囲の膿瘍、毒性ショ
ック症候群）、皮膚感染（例えば、インペチゴ、毛包
炎、皮膚の膿瘍、蜂巣炎、傷の感染、細菌性筋炎）、骨
および関節の感染（例えば、敗血性関節炎、骨髄炎）の
ごとき疾病の治療、ならびに遺伝学的変種のアッセイ、
ならびに生物にｒａｔＣポリペプチドまたはポリヌクレ
オチドを投与して細菌（特に、スタフィロコッカス・ア
ウレウス細菌）に対する免疫学的応答の生起のための製
品、組成物および方法が提供される。
様によれば、ｒａｔＣ発現の評価、ならびに疾病の治
療、例えば、上部気道感染（例えば、中耳炎、細菌性気
道炎、急性喉頭蓋炎、甲状腺炎）、下部気道感染（例え
ば、蓄膿、肺の膿瘍）、心臓の感染（例えば、感染性心
内膜炎）、胃腸の感染（例えば、分泌性下痢、脾臓の膿
瘍、腹膜後膿瘍）、ＣＮＳ感染（例えば、脳の膿瘍）、
目の感染（眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、眼内炎、前中隔お
よび眼かの蜂巣炎、涙嚢炎）、腎臓および尿道感染（例
えば、精巣上体炎、腎内および腎周囲の膿瘍、毒性ショ
ック症候群）、皮膚感染（例えば、インペチゴ、毛包
炎、皮膚の膿瘍、蜂巣炎、傷の感染、細菌性筋炎）、骨
および関節の感染（例えば、敗血性関節炎、骨髄炎）の
ごとき疾病の治療、ならびに遺伝学的変種のアッセイ、
ならびに生物にｒａｔＣポリペプチドまたはポリヌクレ
オチドを投与して細菌（特に、スタフィロコッカス・ア
ウレウス細菌）に対する免疫学的応答の生起のための製
品、組成物および方法が提供される。
【０００９】本発明のこの態様および他の態様における
１の好ましい具体例によれば、詳細には、厳密な条件で
ｒａｔＣポリヌクレオチド配列にハイブリダイズするポ
リヌクレオチドが提供される。
１の好ましい具体例によれば、詳細には、厳密な条件で
ｒａｔＣポリヌクレオチド配列にハイブリダイズするポ
リヌクレオチドが提供される。
【００１０】本発明の１の好ましい具体例において、ｒ
ａｔＣポリペプチドに対する抗体が提供される。
ａｔＣポリペプチドに対する抗体が提供される。
【００１１】本発明の他の具体例において、本発明ポリ
ペプチドまたはポリヌクレオチドに結合あるいは相互作
用してこれらの活性を阻害または活性化する化合物の同
定方法があり、該方法は、化合物とポリペプチドまたは
ポリヌクレオチドとの間の結合または相互作用を可能に
する条件下で本発明ポリペプチドまたはポリヌクレオチ
ドをスクリーニングすべき化合物と接触させて化合物と
の結合または他の相互作用を評価すること（かかる結合
または相互作用は、ポリペプチドまたはポリヌクレオチ
ドの結合または相互作用に応答した検出可能シグナルを
生じうる第２の成分に関連したものである）、次いで、
ポリペプチドまたはポリヌクレオチドと化合物との結合
または相互作用により生じたシグナルの有無を検出する
ことにより、化合物がポリペプチドまたはポリヌクレオ
チドと結合あるいは相互作用してこれらの活性を阻害ま
たは活性化するかどうかを決定することを特徴とする。
ペプチドまたはポリヌクレオチドに結合あるいは相互作
用してこれらの活性を阻害または活性化する化合物の同
定方法があり、該方法は、化合物とポリペプチドまたは
ポリヌクレオチドとの間の結合または相互作用を可能に
する条件下で本発明ポリペプチドまたはポリヌクレオチ
ドをスクリーニングすべき化合物と接触させて化合物と
の結合または他の相互作用を評価すること（かかる結合
または相互作用は、ポリペプチドまたはポリヌクレオチ
ドの結合または相互作用に応答した検出可能シグナルを
生じうる第２の成分に関連したものである）、次いで、
ポリペプチドまたはポリヌクレオチドと化合物との結合
または相互作用により生じたシグナルの有無を検出する
ことにより、化合物がポリペプチドまたはポリヌクレオ
チドと結合あるいは相互作用してこれらの活性を阻害ま
たは活性化するかどうかを決定することを特徴とする。
【００１２】本発明のさらに別の態様によれば、ｒａｔ
Ｃのアゴニストおよびアンタゴニスト、好ましくは静菌
性または殺菌性アゴニストおよびアンタゴニストが提供
される。本発明のさらなる態様において、細胞または多
細胞生物に投与するｒａｔＣポリヌクレオチドまたはｒ
ａｔＣポリペプチドを含んでなる組成物が提供される。
開示した本発明の意図および範囲内での種々の変更およ
び修飾は、以下の記載および本明細書のその他の部分の
知見により、当業者に容易に明らかとなろう。
Ｃのアゴニストおよびアンタゴニスト、好ましくは静菌
性または殺菌性アゴニストおよびアンタゴニストが提供
される。本発明のさらなる態様において、細胞または多
細胞生物に投与するｒａｔＣポリヌクレオチドまたはｒ
ａｔＣポリペプチドを含んでなる組成物が提供される。
開示した本発明の意図および範囲内での種々の変更およ
び修飾は、以下の記載および本明細書のその他の部分の
知見により、当業者に容易に明らかとなろう。
【００１３】用語集 以下の定義は、本明細書、とりわけ実施例において汎用
される特定の用語の理解を容易にするために示すもので
ある。「宿主細胞」は外来ポリヌクレオチド配列により
形質転換もしくはトランスフェクションされた、または
形質転換もしくはトランスフェクションされ得る細胞で
ある。
される特定の用語の理解を容易にするために示すもので
ある。「宿主細胞」は外来ポリヌクレオチド配列により
形質転換もしくはトランスフェクションされた、または
形質転換もしくはトランスフェクションされ得る細胞で
ある。
【００１４】「同一性」とは、当該分野に周知であるよ
うに、二つもしくはそれ以上のポリペプチド配列また二
つもしくはそれ以上のポリヌクレオチド配列間の関係で
あり、配列を比較して決定する。当該分野において、
「同一性」とは、場合によってはこのような配列の鎖の
適合性により決定できる、ポリペプチドまたはポリヌク
レオチド配列の配列関連性の程度をも意味する。「同一
性」および「類似性」は共に既知の方法により容易に算
出できる（Computational Molecular Biology，Lesk,A.
M.編、オックスフォード・ユニバーシティー・プレス、
ニューヨーク、1988年；Biocomputing：Informatics an
d Genome Projects，Smith,D.W.編、アカデミック・プ
レス、ニューヨーク、1993年；Computer Analysis of S
equenceData，パートＩ，Griffin,A.M.およびGriffin,
H.G.編、ヒューマン・プレス、ニュージャージー、1994
年；Sequence Analysis in Molecular Biology，vonHei
nje,G.、アカデミック・プレス、1987年；およびSequen
ce Analysis Primer，Gribskov,M.およびDevereux,J.
編、Ｍストックトン・プレス、ニューヨーク、1991
年）。二つの配列の同一性および類似性を測定する方法
は多くあるが、両用語共当業者に周知である（Sequence
Analysis in Molecular Biology，vonHeinje,G.、アカ
デミック・プレス、1987年；Sequence Analysis Prime
r，Gribskov,M.およびDevereux,J.編、Ｍストックトン
・プレス、ニューヨーク、1991年；ならびにCarillo,H.
およびLipman,D.，SIAM J.Applied Math.，48:1073（19
88））。配列間の同一性または類似性を測定するために
通常用いられる方法はCarillo,H.およびLipman,D.，SIA
M J.Applied Math.，48:1073（1988）等に開示されてい
るが、これらに限定するものではない。同一性を決定す
るための好ましい方法は、試験する配列間で最も良く適
合するように設計される。同一性および類似性を決定す
る方法は、公に入手できるコンピュータープログラムに
集成されている。二つの配列間の同一性および類似性を
測定する好ましいコンピュータープログラム法には、Ｇ
ＣＧプログラムパッケージ（Devereux,J.ら、NucleicAc
ids Research 12(1):387（1984）、BLASTP、BLASTN、お
よびFASTA（Atschul,S.F.ら、J.Molec.Biol.215:403-41
0（1990）））等があるが、これらに限定するものでは
ない。BLAST XプログラムはNCBIおよびその他の供給源
より公に入手可能である（BLAST Manual、Altschul,S.
ら、NCBI NLMNIHベゼスダ、メリーランド州20894；Alts
chul,S.ら、J.Molec.Biol.215:403-410（1990））。一
例として、配列番号：１の対照ヌクレオチド配列に対し
て、例えば少なくとも９５％の同一性を有するヌクレオ
チド配列を有するポリヌクレオチドを挙げると、そのポ
リペプチド配列が配列番号：２の対照アミノ酸配列のア
ミノ酸１００個ごとに５個までのアミノ酸の変化を含み
うることを除き、そのポリペプチドのアミノ酸配列は対
照配列と同一である。言い換えると、対照アミノ酸配列
に対して少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有
するポリペプチドを得るためには、対照配列中の全ヌク
レオチドのうち５％までの数のヌクレオチドが対照配列
に挿入されたものであってもよい。対照配列のこれらの
変異は、対照ヌクレオチド配列の５’または３’末端位
置に存在していてもよく、あるいはそれらの末端位置の
間のいずれかの位置に存在していてもく、対照配列のヌ
クレオチドに散在していてもよく、あるいは対照配列内
の１個またはそれ以上の連続した群となっていてもよ
い。同様に、配列番号：２の対照アミノ酸配列に対して
少なくとも例えば９５％の同一性を有するアミノ酸配列
を有するポリペプチドを例に挙げると、そのポリペプチ
ド配列が配列番号：２の対照アミノ酸配列のアミノ酸１
００個ごとに５個までのアミノ酸の変化を含みうること
を除き、そのポリペプチドのアミノ酸配列は対照配列と
同一である。言い換えると、対照アミノ酸配列に対して
少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するポリ
ペプチドを得るためには、対照配列中のアミノ酸の５％
までが置換または他のアミノ酸と置換していてもよく、
あるいは対照配列中の全アミノ酸のうち５％までの数の
アミノ酸が対照配列中に挿入されたものであってもよ
い。対照配列におけるこれらの変化は、対照アミノ酸配
列のアミノまたはカルボキシ末端位置に存在してもよ
く、あるいはそれらの末端間のいずれかの位置に存在し
てもよく、対照配列中に散在していてもよく、あるいは
対照配列内で１個またはそれ以上の連続した群をなして
いてもよい。
うに、二つもしくはそれ以上のポリペプチド配列また二
つもしくはそれ以上のポリヌクレオチド配列間の関係で
あり、配列を比較して決定する。当該分野において、
「同一性」とは、場合によってはこのような配列の鎖の
適合性により決定できる、ポリペプチドまたはポリヌク
レオチド配列の配列関連性の程度をも意味する。「同一
性」および「類似性」は共に既知の方法により容易に算
出できる（Computational Molecular Biology，Lesk,A.
M.編、オックスフォード・ユニバーシティー・プレス、
ニューヨーク、1988年；Biocomputing：Informatics an
d Genome Projects，Smith,D.W.編、アカデミック・プ
レス、ニューヨーク、1993年；Computer Analysis of S
equenceData，パートＩ，Griffin,A.M.およびGriffin,
H.G.編、ヒューマン・プレス、ニュージャージー、1994
年；Sequence Analysis in Molecular Biology，vonHei
nje,G.、アカデミック・プレス、1987年；およびSequen
ce Analysis Primer，Gribskov,M.およびDevereux,J.
編、Ｍストックトン・プレス、ニューヨーク、1991
年）。二つの配列の同一性および類似性を測定する方法
は多くあるが、両用語共当業者に周知である（Sequence
Analysis in Molecular Biology，vonHeinje,G.、アカ
デミック・プレス、1987年；Sequence Analysis Prime
r，Gribskov,M.およびDevereux,J.編、Ｍストックトン
・プレス、ニューヨーク、1991年；ならびにCarillo,H.
およびLipman,D.，SIAM J.Applied Math.，48:1073（19
88））。配列間の同一性または類似性を測定するために
通常用いられる方法はCarillo,H.およびLipman,D.，SIA
M J.Applied Math.，48:1073（1988）等に開示されてい
るが、これらに限定するものではない。同一性を決定す
るための好ましい方法は、試験する配列間で最も良く適
合するように設計される。同一性および類似性を決定す
る方法は、公に入手できるコンピュータープログラムに
集成されている。二つの配列間の同一性および類似性を
測定する好ましいコンピュータープログラム法には、Ｇ
ＣＧプログラムパッケージ（Devereux,J.ら、NucleicAc
ids Research 12(1):387（1984）、BLASTP、BLASTN、お
よびFASTA（Atschul,S.F.ら、J.Molec.Biol.215:403-41
0（1990）））等があるが、これらに限定するものでは
ない。BLAST XプログラムはNCBIおよびその他の供給源
より公に入手可能である（BLAST Manual、Altschul,S.
ら、NCBI NLMNIHベゼスダ、メリーランド州20894；Alts
chul,S.ら、J.Molec.Biol.215:403-410（1990））。一
例として、配列番号：１の対照ヌクレオチド配列に対し
て、例えば少なくとも９５％の同一性を有するヌクレオ
チド配列を有するポリヌクレオチドを挙げると、そのポ
リペプチド配列が配列番号：２の対照アミノ酸配列のア
ミノ酸１００個ごとに５個までのアミノ酸の変化を含み
うることを除き、そのポリペプチドのアミノ酸配列は対
照配列と同一である。言い換えると、対照アミノ酸配列
に対して少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有
するポリペプチドを得るためには、対照配列中の全ヌク
レオチドのうち５％までの数のヌクレオチドが対照配列
に挿入されたものであってもよい。対照配列のこれらの
変異は、対照ヌクレオチド配列の５’または３’末端位
置に存在していてもよく、あるいはそれらの末端位置の
間のいずれかの位置に存在していてもく、対照配列のヌ
クレオチドに散在していてもよく、あるいは対照配列内
の１個またはそれ以上の連続した群となっていてもよ
い。同様に、配列番号：２の対照アミノ酸配列に対して
少なくとも例えば９５％の同一性を有するアミノ酸配列
を有するポリペプチドを例に挙げると、そのポリペプチ
ド配列が配列番号：２の対照アミノ酸配列のアミノ酸１
００個ごとに５個までのアミノ酸の変化を含みうること
を除き、そのポリペプチドのアミノ酸配列は対照配列と
同一である。言い換えると、対照アミノ酸配列に対して
少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するポリ
ペプチドを得るためには、対照配列中のアミノ酸の５％
までが置換または他のアミノ酸と置換していてもよく、
あるいは対照配列中の全アミノ酸のうち５％までの数の
アミノ酸が対照配列中に挿入されたものであってもよ
い。対照配列におけるこれらの変化は、対照アミノ酸配
列のアミノまたはカルボキシ末端位置に存在してもよ
く、あるいはそれらの末端間のいずれかの位置に存在し
てもよく、対照配列中に散在していてもよく、あるいは
対照配列内で１個またはそれ以上の連続した群をなして
いてもよい。
【００１５】「単離」とは、「人間の手により」天然の
状態から変化させられた、すなわち、それが天然に存在
する場合、元来の環境から変化もしくは除去、またはそ
の両方が行われたことを意味する。例えばポリヌクレオ
チドまたはポリペプチドが、天然の状態で生物に存在す
る場合は、「単離」されていないが、同一のポリヌクレ
オチドまたはポリペプチドが、天然に共存する物質から
分離されている場合は、本明細書に用いる用語である、
「単離」がなされている。
状態から変化させられた、すなわち、それが天然に存在
する場合、元来の環境から変化もしくは除去、またはそ
の両方が行われたことを意味する。例えばポリヌクレオ
チドまたはポリペプチドが、天然の状態で生物に存在す
る場合は、「単離」されていないが、同一のポリヌクレ
オチドまたはポリペプチドが、天然に共存する物質から
分離されている場合は、本明細書に用いる用語である、
「単離」がなされている。
【００１６】「ポリヌクレオチド」とは、修飾されてい
ないＲＮＡもしくはＤＮＡ、または修飾されたＲＮＡも
しくはＤＮＡであってよい、任意のポリリボヌクレオチ
ドまたはポリデオキシリボヌクレオチドを意味する。
「ポリヌクレオチド」は、一本鎖および二本鎖ＤＮＡ、
一本鎖および二本鎖領域の混合物または一本鎖、二本鎖
および三本鎖領域の混合物であるＤＮＡ、一本鎖および
二本鎖ＲＮＡ、ならびに一本鎖および二本鎖領域の混合
物であるＲＮＡ、一本鎖もしくはより通常には二本鎖も
しくは三本鎖、または一本鎖および二本鎖領域の混合物
であってもよいＤＮＡおよびＲＮＡを含むハイブリッド
分子を意味するが、これに限定するものではない。さら
に、本明細書で用いるポリヌクレオチドは、ＲＮＡもし
くはＤＮＡまたはＲＮＡとＤＮＡの両方を含む三本鎖領
域を意味する。そのような領域における鎖は同一の分子
または異なる分子からのものでよい。この領域は一つま
たはそれ以上の分子の全てを含み得るが、より典型的に
はいくつかの分子の一領域のみを含む。三重らせん領域
の分子の一つは、しばしばオリゴヌクレオチドである。
本明細書で用いる「ポリヌクレオチド」なる用語は、一
つまたはそれ以上の修飾した塩基を含有する、上述のＤ
ＮＡまたはＲＮＡ等を含む。このように、安定性または
その他の理由で修飾した骨格を有するＤＮＡまたはＲＮ
Ａは、本明細書で意図する用語である「ポリヌクレオチ
ド」である。さらに、イノシン等の普通でない塩基、ま
たはトリチル化塩基等の修飾塩基を含むＤＮＡまたはＲ
ＮＡも（二つの例だけをを示す）本明細書の用語、ポリ
ヌクレオチドである。当業者に既知の多くの有用な目的
を提供するＤＮＡおよびＲＮＡに、非常に多くの修飾が
なされていることは、明らかであろう。本明細書で用い
る「ポリヌクレオチド」なる用語は、ポリヌクレオチド
のこのような化学的、酵素的または代謝的に修飾された
形態、ならびにウイルスおよび、例えば単細胞および複
合細胞等の細胞に特徴的なＤＮＡおよびＲＮＡの化学的
形態を包含する。「ポリヌクレオチド」は、しばしばオ
リゴヌクレオチドと称する短いポリヌクレオチドを包含
する。
ないＲＮＡもしくはＤＮＡ、または修飾されたＲＮＡも
しくはＤＮＡであってよい、任意のポリリボヌクレオチ
ドまたはポリデオキシリボヌクレオチドを意味する。
「ポリヌクレオチド」は、一本鎖および二本鎖ＤＮＡ、
一本鎖および二本鎖領域の混合物または一本鎖、二本鎖
および三本鎖領域の混合物であるＤＮＡ、一本鎖および
二本鎖ＲＮＡ、ならびに一本鎖および二本鎖領域の混合
物であるＲＮＡ、一本鎖もしくはより通常には二本鎖も
しくは三本鎖、または一本鎖および二本鎖領域の混合物
であってもよいＤＮＡおよびＲＮＡを含むハイブリッド
分子を意味するが、これに限定するものではない。さら
に、本明細書で用いるポリヌクレオチドは、ＲＮＡもし
くはＤＮＡまたはＲＮＡとＤＮＡの両方を含む三本鎖領
域を意味する。そのような領域における鎖は同一の分子
または異なる分子からのものでよい。この領域は一つま
たはそれ以上の分子の全てを含み得るが、より典型的に
はいくつかの分子の一領域のみを含む。三重らせん領域
の分子の一つは、しばしばオリゴヌクレオチドである。
本明細書で用いる「ポリヌクレオチド」なる用語は、一
つまたはそれ以上の修飾した塩基を含有する、上述のＤ
ＮＡまたはＲＮＡ等を含む。このように、安定性または
その他の理由で修飾した骨格を有するＤＮＡまたはＲＮ
Ａは、本明細書で意図する用語である「ポリヌクレオチ
ド」である。さらに、イノシン等の普通でない塩基、ま
たはトリチル化塩基等の修飾塩基を含むＤＮＡまたはＲ
ＮＡも（二つの例だけをを示す）本明細書の用語、ポリ
ヌクレオチドである。当業者に既知の多くの有用な目的
を提供するＤＮＡおよびＲＮＡに、非常に多くの修飾が
なされていることは、明らかであろう。本明細書で用い
る「ポリヌクレオチド」なる用語は、ポリヌクレオチド
のこのような化学的、酵素的または代謝的に修飾された
形態、ならびにウイルスおよび、例えば単細胞および複
合細胞等の細胞に特徴的なＤＮＡおよびＲＮＡの化学的
形態を包含する。「ポリヌクレオチド」は、しばしばオ
リゴヌクレオチドと称する短いポリヌクレオチドを包含
する。
【００１７】「ポリペプチド」は、ペプチド結合または
修飾ペプチド結合により互いに結合している２個または
それ以上のアミノ酸を含む任意のペプチドまたは蛋白を
意味する。「ポリペプチド」は、通常、例えばペプチ
ド、オリゴペプチドおよびオリゴマーとも称する短鎖、
および一般的に蛋白と称する長鎖の両方を意味する。ポ
リペプチドは、遺伝子によりコードされた２０種のアミ
ノ酸とは異なるアミノ酸を含有できる。「ポリペプチ
ド」には、プロセッシングおよびその他の翻訳後修飾の
ような天然の工程により修飾されたものが含まれるが、
当業者に周知の化学修飾技術によっても修飾される。こ
のような修飾は基礎的な参考書およびさらに詳細な論文
ならびに多数の研究文献にも詳しく記載されており、こ
れらは当業者に周知である。同一の型の修飾は、ポリペ
プチドのいくつかの部位において同一または異なる程度
で存在し得ることは理解されよう。また、ポリペプチド
は多くの型の修飾をも含み得る。修飾は、ペプチド骨
格、アミノ酸側鎖およびアミノまたはカルボキシル末端
等のポリペプチドの任意の部位で起こりうる。修飾に
は、アセチル化、アシル化、ＡＤＰ−リボシル化、アミ
ド化、フラビンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌク
レオチドまたはヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質ま
たは脂質誘導体の共有結合、ホスホチジルイノシトール
の共有結合、交差架橋、環化、ジスルフィド結合形成、
脱メチル化、交差架橋共有結合形成、システイン形成、
ピログルタメート形成、ホルミル化、ガンマ−カルボキ
シル化、グリコシル化、ＧＰＩアンカー形成、水酸化、
ヨウ素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、蛋白分解
的プロセッシング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、
グリコシル化、脂質結合、硫酸化、グルタミン酸残基の
ガンマ−カルボキシル化、水酸化およびＡＤＰリボシル
化、セレノイル化、アルギニル化のようなトランスファ
ーＲＮＡにより媒介される蛋白へのアミノ酸の添加、な
らびにユビキチネーションなどがある。例えばProteins
-Structure and Molecular Properties、第２版、T.E.C
reighton、W.H.Freeman and Company、ニューヨーク（1
993）およびPosttranslational Covalent Modification
of Proteins、B.C.Johnson編、アカデミックプレス、
ニューヨーク（1983）のWold,F.,Posttranslational Pr
oteinModifications ：Perspective and Prospects、1
〜12頁；Seifterら、Meth.Enzymol.182:626-646（199
0）およびRattanら、Protein Synthesis：Posttrans-la
tional Modifications and Aging，Ann.N.Y.Acad.Sci.6
63:48-62（1992）を参照されたい。ポリペプチドは分岐
または環状でよく、分岐していてもいなくてもよい。環
状、分岐および分岐した環状ポリペプチドは、翻訳後の
自然発生的プロセッシングの結果であり、同様に全く合
成的な方法で合成できる。
修飾ペプチド結合により互いに結合している２個または
それ以上のアミノ酸を含む任意のペプチドまたは蛋白を
意味する。「ポリペプチド」は、通常、例えばペプチ
ド、オリゴペプチドおよびオリゴマーとも称する短鎖、
および一般的に蛋白と称する長鎖の両方を意味する。ポ
リペプチドは、遺伝子によりコードされた２０種のアミ
ノ酸とは異なるアミノ酸を含有できる。「ポリペプチ
ド」には、プロセッシングおよびその他の翻訳後修飾の
ような天然の工程により修飾されたものが含まれるが、
当業者に周知の化学修飾技術によっても修飾される。こ
のような修飾は基礎的な参考書およびさらに詳細な論文
ならびに多数の研究文献にも詳しく記載されており、こ
れらは当業者に周知である。同一の型の修飾は、ポリペ
プチドのいくつかの部位において同一または異なる程度
で存在し得ることは理解されよう。また、ポリペプチド
は多くの型の修飾をも含み得る。修飾は、ペプチド骨
格、アミノ酸側鎖およびアミノまたはカルボキシル末端
等のポリペプチドの任意の部位で起こりうる。修飾に
は、アセチル化、アシル化、ＡＤＰ−リボシル化、アミ
ド化、フラビンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌク
レオチドまたはヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質ま
たは脂質誘導体の共有結合、ホスホチジルイノシトール
の共有結合、交差架橋、環化、ジスルフィド結合形成、
脱メチル化、交差架橋共有結合形成、システイン形成、
ピログルタメート形成、ホルミル化、ガンマ−カルボキ
シル化、グリコシル化、ＧＰＩアンカー形成、水酸化、
ヨウ素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、蛋白分解
的プロセッシング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、
グリコシル化、脂質結合、硫酸化、グルタミン酸残基の
ガンマ−カルボキシル化、水酸化およびＡＤＰリボシル
化、セレノイル化、アルギニル化のようなトランスファ
ーＲＮＡにより媒介される蛋白へのアミノ酸の添加、な
らびにユビキチネーションなどがある。例えばProteins
-Structure and Molecular Properties、第２版、T.E.C
reighton、W.H.Freeman and Company、ニューヨーク（1
993）およびPosttranslational Covalent Modification
of Proteins、B.C.Johnson編、アカデミックプレス、
ニューヨーク（1983）のWold,F.,Posttranslational Pr
oteinModifications ：Perspective and Prospects、1
〜12頁；Seifterら、Meth.Enzymol.182:626-646（199
0）およびRattanら、Protein Synthesis：Posttrans-la
tional Modifications and Aging，Ann.N.Y.Acad.Sci.6
63:48-62（1992）を参照されたい。ポリペプチドは分岐
または環状でよく、分岐していてもいなくてもよい。環
状、分岐および分岐した環状ポリペプチドは、翻訳後の
自然発生的プロセッシングの結果であり、同様に全く合
成的な方法で合成できる。
【００１８】本明細書で用いる「変種」なる用語は、対
照ポリヌクレオチドまたはポリペプチドとは各々異なる
ポリヌクレオチドまたはポリペプチドであるが、本質的
な特性は保持している。典型的なポリヌクレオチドの変
種は、別の対照ポリヌクレオチドとはヌクレオチド配列
が異なる。変種のヌクレオチド配列の差異は、参照ポリ
ヌクレオチドによりコードされるポリペプチドのアミノ
酸配列を変化させるものであってもよく、変化させない
ものであってもよい。ヌクレオチドの変化は結果的に、
以下に論じるように、参照配列によりコードされるポリ
ペプチドにおけるアミノ酸置換、付加、欠損、融合およ
び末端切断を招く。典型的なポリペプチドの変種は、別
の参照ポリペプチドとはアミノ酸配列が異なる。一般的
に差異は、参照ポリペプチドおよび変種の配列が、全体
的に非常に類似しており、多くの領域で同一であるよう
に限定される。変種および対照ポリペプチドは、１また
はそれ以上の置換、付加、欠損が任意の組み合わせで起
こることにより、アミノ酸配列が変化し得る。置換また
は挿入したアミノ酸残基は、遺伝的コードによりコード
されたものであってもなくてもよい。ポリヌクレオチド
またはポリペプチドの変種は例えば対立遺伝子変種のよ
うな自然発生的なものであってよく、あるいは自然発生
することが知られていない変種であってもよい。ポリヌ
クレオチドおよびポリペプチドの非自然発生変種は、突
然変異技術、直接的合成、および当業者に既知のその他
の組換え技術により製造できる。
照ポリヌクレオチドまたはポリペプチドとは各々異なる
ポリヌクレオチドまたはポリペプチドであるが、本質的
な特性は保持している。典型的なポリヌクレオチドの変
種は、別の対照ポリヌクレオチドとはヌクレオチド配列
が異なる。変種のヌクレオチド配列の差異は、参照ポリ
ヌクレオチドによりコードされるポリペプチドのアミノ
酸配列を変化させるものであってもよく、変化させない
ものであってもよい。ヌクレオチドの変化は結果的に、
以下に論じるように、参照配列によりコードされるポリ
ペプチドにおけるアミノ酸置換、付加、欠損、融合およ
び末端切断を招く。典型的なポリペプチドの変種は、別
の参照ポリペプチドとはアミノ酸配列が異なる。一般的
に差異は、参照ポリペプチドおよび変種の配列が、全体
的に非常に類似しており、多くの領域で同一であるよう
に限定される。変種および対照ポリペプチドは、１また
はそれ以上の置換、付加、欠損が任意の組み合わせで起
こることにより、アミノ酸配列が変化し得る。置換また
は挿入したアミノ酸残基は、遺伝的コードによりコード
されたものであってもなくてもよい。ポリヌクレオチド
またはポリペプチドの変種は例えば対立遺伝子変種のよ
うな自然発生的なものであってよく、あるいは自然発生
することが知られていない変種であってもよい。ポリヌ
クレオチドおよびポリペプチドの非自然発生変種は、突
然変異技術、直接的合成、および当業者に既知のその他
の組換え技術により製造できる。
【００１９】発明の説明 本発明は、以下により詳細に説明される新規ｒａｔＣポ
リペプチドおよびポリヌクレオチドに関する。詳細に
は、本発明は、シネコシスチス種（ＰＣＣ６８０３株）
のポリペプチドからのヌクレオチド受託番号Ｄ６４００
６からのＯＲＦ ｓｌｒ００３３に相同的な新規ｒａｔ
Ｃ遺伝子のポリペプチドおよびポリヌクレオチドに関す
る。本発明は、特に、表１［配列番号：１］および表１
［配列番号：２］のそれそれ示すヌクレオチド配列およ
びアミノ酸配列を有するｒａｔＣに関し、寄託株中のＤ
ＮＡのｒａｔＣヌクレオチド配列およびそれによりコー
ドされるアミノ酸配列に関する。
リペプチドおよびポリヌクレオチドに関する。詳細に
は、本発明は、シネコシスチス種（ＰＣＣ６８０３株）
のポリペプチドからのヌクレオチド受託番号Ｄ６４００
６からのＯＲＦ ｓｌｒ００３３に相同的な新規ｒａｔ
Ｃ遺伝子のポリペプチドおよびポリヌクレオチドに関す
る。本発明は、特に、表１［配列番号：１］および表１
［配列番号：２］のそれそれ示すヌクレオチド配列およ
びアミノ酸配列を有するｒａｔＣに関し、寄託株中のＤ
ＮＡのｒａｔＣヌクレオチド配列およびそれによりコー
ドされるアミノ酸配列に関する。
【００２０】
【表１】
【００２１】寄託物質 スタフィロコッカス・アウレウスＷＣＵＨ２９株を含有
する寄託物は、ナショナル・コレクション・オブ・イン
ダストリアル・アンド・マリン・バクテリア・リミテッ
ド（ＮＣＩＭＢ）、２３ストリート、マッカードライ
ブ、アベルディーンＡＢ２１ＲＹ、スコットランドに１
９９５年９月１１日寄託し、ＮＣＩＭＢ受託番号４０７
７１が付与された。スタフィロコッカス・アウレウス株
寄託物を本明細書では「寄託株」または「寄託株のＤＮ
Ａ」と称する。寄託物質はｒａｔＣ遺伝子の全長を含有
する。寄託株中に含まれるポリヌクレオチド配列ならび
にそれによりコードされるポリペプチドのアミノ酸配列
は、本明細書の配列に関する任意の記載に矛盾する事象
において支配的である。寄託は、特許手続き上の微生物
寄託の国際承認に関するブダペスト条約の条件下でなさ
れている。特許が発行されると何らの制限または条件も
なく、最終的に株は分譲される。寄託は当業者の便宜の
ためにのみ提供され、３５Ｕ.Ｓ.Ｃ.１１２条のもとに
要求されるような、寄託が実施可能要件であることを承
認するものではない。寄託物を製造、使用または販売す
るためにはライセンスが必要であるが、そのようなライ
センスはここでは賦与されていない。
する寄託物は、ナショナル・コレクション・オブ・イン
ダストリアル・アンド・マリン・バクテリア・リミテッ
ド（ＮＣＩＭＢ）、２３ストリート、マッカードライ
ブ、アベルディーンＡＢ２１ＲＹ、スコットランドに１
９９５年９月１１日寄託し、ＮＣＩＭＢ受託番号４０７
７１が付与された。スタフィロコッカス・アウレウス株
寄託物を本明細書では「寄託株」または「寄託株のＤＮ
Ａ」と称する。寄託物質はｒａｔＣ遺伝子の全長を含有
する。寄託株中に含まれるポリヌクレオチド配列ならび
にそれによりコードされるポリペプチドのアミノ酸配列
は、本明細書の配列に関する任意の記載に矛盾する事象
において支配的である。寄託は、特許手続き上の微生物
寄託の国際承認に関するブダペスト条約の条件下でなさ
れている。特許が発行されると何らの制限または条件も
なく、最終的に株は分譲される。寄託は当業者の便宜の
ためにのみ提供され、３５Ｕ.Ｓ.Ｃ.１１２条のもとに
要求されるような、寄託が実施可能要件であることを承
認するものではない。寄託物を製造、使用または販売す
るためにはライセンスが必要であるが、そのようなライ
センスはここでは賦与されていない。
【００２２】ポリペプチド 本発明ポリペプチドは表１［配列番号：２］のポリペプ
チド（詳細には、成熟ポリペプチド）ならびにポリペプ
チドおよびフラグメント、詳細にはｒａｔＣの生物学的
活性を有するものを包含し、さらに表１［配列番号：
２］のポリペプチドまたはその重要部分に対して少なく
とも７０％、好ましくは少なくとも８０％の同一性を有
するポリペプチドおよびフラグメント、より好ましくは
ｒａｔＣポリペプチドに対して少なくとも９０％の類似
性を有し（より好ましくは、少なくとも９０％の同一性
を有し）、さらにより好ましくはｒａｔＣポリペプチド
に対して少なくとも９５％の類似性を有する（さらによ
り好ましくは少なくとも９５％の同一性を有する）ポリ
ペプチドおよびフラグメント、さらに通常には少なくと
も３０個、より好ましくは少なくとも５０個のアミノ酸
を含むかかるポリペプチドの部分を包含する。
チド（詳細には、成熟ポリペプチド）ならびにポリペプ
チドおよびフラグメント、詳細にはｒａｔＣの生物学的
活性を有するものを包含し、さらに表１［配列番号：
２］のポリペプチドまたはその重要部分に対して少なく
とも７０％、好ましくは少なくとも８０％の同一性を有
するポリペプチドおよびフラグメント、より好ましくは
ｒａｔＣポリペプチドに対して少なくとも９０％の類似
性を有し（より好ましくは、少なくとも９０％の同一性
を有し）、さらにより好ましくはｒａｔＣポリペプチド
に対して少なくとも９５％の類似性を有する（さらによ
り好ましくは少なくとも９５％の同一性を有する）ポリ
ペプチドおよびフラグメント、さらに通常には少なくと
も３０個、より好ましくは少なくとも５０個のアミノ酸
を含むかかるポリペプチドの部分を包含する。
【００２３】また本発明は表１（Ｄ）に示す式のポリペ
プチドを包含し、式中のアミノ末端においてＸは水素で
あり、カルボキシル末端においてＹは水素または金属で
あり、Ｒ1およびＲ2はアミノ酸残基、ｎは１ないし１０
０の整数である。いずれかのＲ基（Ｒは１個よりも多
い）により示されるアミノ酸残基の伸長部分はヘテロポ
リマーであってもホモポリマーであってもよく、好まし
くはヘテロポリマーである。
プチドを包含し、式中のアミノ末端においてＸは水素で
あり、カルボキシル末端においてＹは水素または金属で
あり、Ｒ1およびＲ2はアミノ酸残基、ｎは１ないし１０
０の整数である。いずれかのＲ基（Ｒは１個よりも多
い）により示されるアミノ酸残基の伸長部分はヘテロポ
リマーであってもホモポリマーであってもよく、好まし
くはヘテロポリマーである。
【００２４】フラグメントは、前述のポリペプチドのア
ミノ酸配列のすべてではなく一部に対して全く同一であ
るアミノ酸配列を有する変種ポリペプチドである。ｒａ
ｔＣポリペプチドでは、フラグメントは、「独立して存
在（free standing）」してもよく、あるいはより大型
のポリペプチド中に含まれていてもよく、かかる大型の
ポリペプチド中ではその一部分もしくは領域を形成し、
最も好ましくは単一の連続領域、すなわち単一の大きな
ポリペプチドを形成している。好ましいフラグメント
は、表１［配列番号：２］のアミノ酸配列の一部分を有
する末端切断されたポリペプチド、またはそれらの変種
を包含するが、その例としてはアミノ末端を含む一連の
残基を切断、またはカルボキシル末端を含む一連の残基
を切断したものがある。宿主、とりわけスタフィロコッ
カス・アウレウスにおける、本発明のポリペプチドの切
断形態もまた好ましい。また、構造的または機能的属性
により特徴づけられたフラグメント、例えばアルファー
ヘリックスおよびアルファーヘリックス形成領域、ベー
タシートおよびベータシート形成領域、ターンおよびタ
ーン形成領域、コイルおよびコイル形成領域、親水性領
域、疎水性領域、アルファー両親媒性領域、ベータ両親
媒性領域、可変領域、表面形成領域、基質結合領域、お
よび高抗原性指標領域を含むフラグメントなども好まし
い。ｒａｔＣ活性を媒介し、あるいは活性を改善し、望
ましくない活性を減じられたフラグメントである生物学
的に活性のあるフラグメントも好ましい。動物、とりわ
けヒトにおいて抗原的または免疫原的なフラグメントも
また含まれる。詳細には、スタフィロコッカス・アウレ
ウスの生存に必須の、または個体、詳細にはヒトにおけ
る疾病を開始もしくは維持する能力に必須の機能を付与
する酵素の受容体またはドメインを含むフラグメントが
特に好ましい。本発明ポリペプチドのフラグメントであ
る変種を、ペプチド合成による対応全長ポリペプチドの
製造に使用してもよく、それゆえ、これらの変種を全長
のポリペプチド製造のための中間体として用いてもよ
い。本発明ポリヌクレオチドのフラグメントである変種
を用いて本発明の全長のポリヌクレオチドを合成しても
よい。
ミノ酸配列のすべてではなく一部に対して全く同一であ
るアミノ酸配列を有する変種ポリペプチドである。ｒａ
ｔＣポリペプチドでは、フラグメントは、「独立して存
在（free standing）」してもよく、あるいはより大型
のポリペプチド中に含まれていてもよく、かかる大型の
ポリペプチド中ではその一部分もしくは領域を形成し、
最も好ましくは単一の連続領域、すなわち単一の大きな
ポリペプチドを形成している。好ましいフラグメント
は、表１［配列番号：２］のアミノ酸配列の一部分を有
する末端切断されたポリペプチド、またはそれらの変種
を包含するが、その例としてはアミノ末端を含む一連の
残基を切断、またはカルボキシル末端を含む一連の残基
を切断したものがある。宿主、とりわけスタフィロコッ
カス・アウレウスにおける、本発明のポリペプチドの切
断形態もまた好ましい。また、構造的または機能的属性
により特徴づけられたフラグメント、例えばアルファー
ヘリックスおよびアルファーヘリックス形成領域、ベー
タシートおよびベータシート形成領域、ターンおよびタ
ーン形成領域、コイルおよびコイル形成領域、親水性領
域、疎水性領域、アルファー両親媒性領域、ベータ両親
媒性領域、可変領域、表面形成領域、基質結合領域、お
よび高抗原性指標領域を含むフラグメントなども好まし
い。ｒａｔＣ活性を媒介し、あるいは活性を改善し、望
ましくない活性を減じられたフラグメントである生物学
的に活性のあるフラグメントも好ましい。動物、とりわ
けヒトにおいて抗原的または免疫原的なフラグメントも
また含まれる。詳細には、スタフィロコッカス・アウレ
ウスの生存に必須の、または個体、詳細にはヒトにおけ
る疾病を開始もしくは維持する能力に必須の機能を付与
する酵素の受容体またはドメインを含むフラグメントが
特に好ましい。本発明ポリペプチドのフラグメントであ
る変種を、ペプチド合成による対応全長ポリペプチドの
製造に使用してもよく、それゆえ、これらの変種を全長
のポリペプチド製造のための中間体として用いてもよ
い。本発明ポリヌクレオチドのフラグメントである変種
を用いて本発明の全長のポリヌクレオチドを合成しても
よい。
【００２５】本発明ｒａｔＣポリペプチドは、表２〜３
に示すｒａｔＡおよび／またはｒａｔＢポリペプチドと
相互作用してｒａｔＣ：ｒａｔＢおよびｒａｔＣ：ｒａ
ｔＡヘテロダイマーまたはｒａｔＡ：ｒａｔＢ：ｒａｔ
Ｃヘテロトリマーを形成する。かかるヘテロダイマーお
よびヘテロトリマーは本発明方法、特に本明細書記載の
ワクチンおよび薬剤スクリーニング法において有用であ
る。
に示すｒａｔＡおよび／またはｒａｔＢポリペプチドと
相互作用してｒａｔＣ：ｒａｔＢおよびｒａｔＣ：ｒａ
ｔＡヘテロダイマーまたはｒａｔＡ：ｒａｔＢ：ｒａｔ
Ｃヘテロトリマーを形成する。かかるヘテロダイマーお
よびヘテロトリマーは本発明方法、特に本明細書記載の
ワクチンおよび薬剤スクリーニング法において有用であ
る。
【００２６】ポリヌクレオチド 本発明の別の態様は単離ポリヌクレオチドに関するもの
であり、それには表１［配列番号：２］の推定アミノ酸
配列を有するｒａｔＣポリペプチドをコードする全長遺
伝子およびそれに密接に関連するポリヌクレオチドおよ
びそれらの変種が包含される。本明細書に提供される情
報を用いて、例えば表１［配列番号：１］に示すポリヌ
クレオチド配列を用い、出発物質スタフィロコッカス・
アウレウスＷＣＵＨ２９細胞からの染色体ＤＮＡフラグ
メントをクローニングおよび配列決定するために用いる
ような標準的なクローニングおよびスクリーニングを用
いて、ｒａｔＣポリペプチドをコードしている本発明ポ
リヌクレオチドを得てもよい。例えば、本発明ポリヌク
レオチド配列、例えば表１［配列番号：１］に示す配列
を得るために、イー・コリ（E.coli）またはいくつかの
他の適切な宿主におけるスタフィロコッカス・アウレウ
スＷＣＵＨ２９の染色体ＤＮＡのクローンの典型的なラ
イブラリーを、部分的配列に由来の、好ましくは１７量
体またはそれ以上の長さの放射性標識オリゴヌクレオチ
ドにてプローブする。プローブのＤＮＡに同一であるＤ
ＮＡを担持するクローンは厳密な条件を用いて区別でき
る。元の配列から設計した配列決定プライマーを用いて
このように同定した個々のクローンを配列決定すること
により、次に両方向で配列が伸長できるようになり、全
遺伝子配列を決定できる。このような配列決定は便宜的
にプラスミドクローンから調製した変性二本鎖ＤＮＡを
用いて実施する。適切な技法については、Maniatis,
T.、Fitsch,F.F.およびSambrookら、Molecular Clonin
g，ALaboratory Manual、第２版；コールド・スプリン
グ・ハーバー・ラボラトリー・プレス、コールド・スプ
リング・ハーバー、ニューヨーク（1989）に記載されて
いる。（Screening By Hybridization 1.90およびSeque
ncing DenaturedDouble-Stranded DNA Templates 13.70
参照）。本発明の典型例において、表１［配列番号：
１］に示すポリヌクレオチドが、スタフィロコッカス・
アウレウスＷＣＵＨ２９由来のＤＮＡライブラリー中に
見いだされた。
であり、それには表１［配列番号：２］の推定アミノ酸
配列を有するｒａｔＣポリペプチドをコードする全長遺
伝子およびそれに密接に関連するポリヌクレオチドおよ
びそれらの変種が包含される。本明細書に提供される情
報を用いて、例えば表１［配列番号：１］に示すポリヌ
クレオチド配列を用い、出発物質スタフィロコッカス・
アウレウスＷＣＵＨ２９細胞からの染色体ＤＮＡフラグ
メントをクローニングおよび配列決定するために用いる
ような標準的なクローニングおよびスクリーニングを用
いて、ｒａｔＣポリペプチドをコードしている本発明ポ
リヌクレオチドを得てもよい。例えば、本発明ポリヌク
レオチド配列、例えば表１［配列番号：１］に示す配列
を得るために、イー・コリ（E.coli）またはいくつかの
他の適切な宿主におけるスタフィロコッカス・アウレウ
スＷＣＵＨ２９の染色体ＤＮＡのクローンの典型的なラ
イブラリーを、部分的配列に由来の、好ましくは１７量
体またはそれ以上の長さの放射性標識オリゴヌクレオチ
ドにてプローブする。プローブのＤＮＡに同一であるＤ
ＮＡを担持するクローンは厳密な条件を用いて区別でき
る。元の配列から設計した配列決定プライマーを用いて
このように同定した個々のクローンを配列決定すること
により、次に両方向で配列が伸長できるようになり、全
遺伝子配列を決定できる。このような配列決定は便宜的
にプラスミドクローンから調製した変性二本鎖ＤＮＡを
用いて実施する。適切な技法については、Maniatis,
T.、Fitsch,F.F.およびSambrookら、Molecular Clonin
g，ALaboratory Manual、第２版；コールド・スプリン
グ・ハーバー・ラボラトリー・プレス、コールド・スプ
リング・ハーバー、ニューヨーク（1989）に記載されて
いる。（Screening By Hybridization 1.90およびSeque
ncing DenaturedDouble-Stranded DNA Templates 13.70
参照）。本発明の典型例において、表１［配列番号：
１］に示すポリヌクレオチドが、スタフィロコッカス・
アウレウスＷＣＵＨ２９由来のＤＮＡライブラリー中に
見いだされた。
【００２７】表１［配列番号：１］に示すＤＮＡ配列
は、表１［配列番号：２］に示すアミノ酸残基数とほぼ
同数のアミノ酸からなる蛋白をコードしている読み枠を
含んでおり、蛋白の推定分子量は、当該分野でよく知ら
れたアミノ酸の分子量を用いて算出できる。表１のＤＮ
Ａのスタートコドンはヌクレオチド番号１であり、アミ
ノ酸をコードしている最後コドンは３００番であり、ス
トップコドンは、アミノ酸をコードしている最後コドン
の次のコドンである。本発明ｒａｔＣは、寄託株のｒａ
ｔＣをコードしているＤＮＡの配列決定結果により示さ
れるように、ｒａｔファミリーの他の蛋白に構造的に関
連している。本発明蛋白は、知られた蛋白の中でもシネ
コシスチス種（ＰＣＣ６８０３株）の蛋白のヌクレオチ
ド受託番号Ｄ６４００６からのＯＲＦ ｓｌｒ００３３
に対して最大の相同性を示す。表１［配列番号：２］の
ｒａｔＣは、シネコシスチス種（ＰＣＣ６８０３株）の
ポリペプチドのヌクレオチド受託番号Ｄ６４００６から
のＯＲＦ ｓｌｒ００３３に対して、その全長にわたり
約４２％の同一性、そしてその全長にわたり約６６％の
類似性を示す。
は、表１［配列番号：２］に示すアミノ酸残基数とほぼ
同数のアミノ酸からなる蛋白をコードしている読み枠を
含んでおり、蛋白の推定分子量は、当該分野でよく知ら
れたアミノ酸の分子量を用いて算出できる。表１のＤＮ
Ａのスタートコドンはヌクレオチド番号１であり、アミ
ノ酸をコードしている最後コドンは３００番であり、ス
トップコドンは、アミノ酸をコードしている最後コドン
の次のコドンである。本発明ｒａｔＣは、寄託株のｒａ
ｔＣをコードしているＤＮＡの配列決定結果により示さ
れるように、ｒａｔファミリーの他の蛋白に構造的に関
連している。本発明蛋白は、知られた蛋白の中でもシネ
コシスチス種（ＰＣＣ６８０３株）の蛋白のヌクレオチ
ド受託番号Ｄ６４００６からのＯＲＦ ｓｌｒ００３３
に対して最大の相同性を示す。表１［配列番号：２］の
ｒａｔＣは、シネコシスチス種（ＰＣＣ６８０３株）の
ポリペプチドのヌクレオチド受託番号Ｄ６４００６から
のＯＲＦ ｓｌｒ００３３に対して、その全長にわたり
約４２％の同一性、そしてその全長にわたり約６６％の
類似性を示す。
【００２８】本発明は、表１［配列番号：１］のコーデ
ィング配列に対して全長にわたり同一であるポリヌクレ
オチド配列を提供する。成熟ポリペプチドのコーディン
グ配列またはそれらのフラグメント、ならびにその他の
コーディング配列を有する読み枠中の成熟ポリペプチド
のコーディング配列またはそのフラグメント、例えばリ
ーダーまたは分泌配列、プレ、プロ、プレプロ蛋白配列
をコードする配列も本発明により提供される。ポリヌク
レオチドは、例えば、転写された非翻訳配列、終止シグ
ナル、リボソーム結合部位、ｍＲＮＡを安定化する配
列、イントロン、ポリアデニル化シグナル等の転写非翻
訳配列、および付加アミノ酸をコードする付加コーディ
ング配列等の非コーディング５'および３'配列等の非コ
ーディング配列をも含有しうるが、これらに限定するの
ではない。例えば、融合ポリペプチドの精製を促すマー
カー配列をコードすることもできる。本発明のある好ま
しい態様において、マーカー配列は、ｐＱＥベクター
（キアゲン・インコーポレーティッド）に提供されるよ
うなヘキサ−ヒスチジンペプチド（Gentzら、Proc.Nat
l.Acad.Sci.,USA，86:821-824（1989）に記載される）
またはＨＡタグ（Wilsonら、Cell，37:767（1984））で
ある。本発明のポリヌクレオチドはまた、構造遺伝子お
よび遺伝子発現を調節する天然の配列をも含むが、これ
らに限定するものではない。
ィング配列に対して全長にわたり同一であるポリヌクレ
オチド配列を提供する。成熟ポリペプチドのコーディン
グ配列またはそれらのフラグメント、ならびにその他の
コーディング配列を有する読み枠中の成熟ポリペプチド
のコーディング配列またはそのフラグメント、例えばリ
ーダーまたは分泌配列、プレ、プロ、プレプロ蛋白配列
をコードする配列も本発明により提供される。ポリヌク
レオチドは、例えば、転写された非翻訳配列、終止シグ
ナル、リボソーム結合部位、ｍＲＮＡを安定化する配
列、イントロン、ポリアデニル化シグナル等の転写非翻
訳配列、および付加アミノ酸をコードする付加コーディ
ング配列等の非コーディング５'および３'配列等の非コ
ーディング配列をも含有しうるが、これらに限定するの
ではない。例えば、融合ポリペプチドの精製を促すマー
カー配列をコードすることもできる。本発明のある好ま
しい態様において、マーカー配列は、ｐＱＥベクター
（キアゲン・インコーポレーティッド）に提供されるよ
うなヘキサ−ヒスチジンペプチド（Gentzら、Proc.Nat
l.Acad.Sci.,USA，86:821-824（1989）に記載される）
またはＨＡタグ（Wilsonら、Cell，37:767（1984））で
ある。本発明のポリヌクレオチドはまた、構造遺伝子お
よび遺伝子発現を調節する天然の配列をも含むが、これ
らに限定するものではない。
【００２９】本発明の好ましい具体例は、ｒａｔＣポリ
ペプチドをコードいしている、表１の配列番号：１に示
すヌクレオチド１から３００までを含むポリヌクレオチ
ドである。
ペプチドをコードいしている、表１の配列番号：１に示
すヌクレオチド１から３００までを含むポリヌクレオチ
ドである。
【００３０】また本発明は、表１（Ｃ）に示す式のポリ
ヌクレオチドを包含し、式中のアミノ末端においてＸは
水素であり、カルボキシル末端においてＹは水素または
金属であり、Ｒ1およびＲ2はアミノ酸残基、ｎは１ない
し１００の整数である。いずれかのＲ基（Ｒは１個より
も多い）により示されるアミノ酸残基の伸長部分はヘテ
ロポリマーであってもホモポリマーであってもよく、好
ましくはヘテロポリマーである。
ヌクレオチドを包含し、式中のアミノ末端においてＸは
水素であり、カルボキシル末端においてＹは水素または
金属であり、Ｒ1およびＲ2はアミノ酸残基、ｎは１ない
し１００の整数である。いずれかのＲ基（Ｒは１個より
も多い）により示されるアミノ酸残基の伸長部分はヘテ
ロポリマーであってもホモポリマーであってもよく、好
ましくはヘテロポリマーである。
【００３１】上記した本明細書の用語「ポリペプチドを
コードしているポリヌクレオチド」は、本発明ポリペプ
チド配列を含むポリヌクレオチドを包含し、詳細には、
細菌のポリペプチド、より詳細には表１［配列番号：
２］に示すアミノ酸配列を有するスタフィロコッカス・
アウレウスのｒａｔＣのポリペプチドを包含する。該用
語は、コーディング配列および／または非コーディング
配列を含んでいてもよいさらなる領域を伴った、ポリペ
プチドをコードしている単一の連続領域または不連続領
域（例えば、組み込まれたファージまたは配列の挿入ま
たは配列の編集により分断されたもの）を含むポリヌク
レオチドを包含する。さらに本発明は、表１［配列番
号：２］の推定アミノ酸配列を有するポリペプチドの変
種をコードする上記ポリヌクレオチドの変種にも関す
る。本発明ポリヌクレオチドのフラグメントである変種
を用いて本発明の全長ポリヌクレオチドを合成してもよ
い。
コードしているポリヌクレオチド」は、本発明ポリペプ
チド配列を含むポリヌクレオチドを包含し、詳細には、
細菌のポリペプチド、より詳細には表１［配列番号：
２］に示すアミノ酸配列を有するスタフィロコッカス・
アウレウスのｒａｔＣのポリペプチドを包含する。該用
語は、コーディング配列および／または非コーディング
配列を含んでいてもよいさらなる領域を伴った、ポリペ
プチドをコードしている単一の連続領域または不連続領
域（例えば、組み込まれたファージまたは配列の挿入ま
たは配列の編集により分断されたもの）を含むポリヌク
レオチドを包含する。さらに本発明は、表１［配列番
号：２］の推定アミノ酸配列を有するポリペプチドの変
種をコードする上記ポリヌクレオチドの変種にも関す
る。本発明ポリヌクレオチドのフラグメントである変種
を用いて本発明の全長ポリヌクレオチドを合成してもよ
い。
【００３２】さらに特に好ましい具体例は、表１［配列
番号：２］のｒａｔＣポリペプチドのアミノ酸配列を有
するポリヌクレオチドであり、その中には、いくつか、
少しの、５ないし１０、１ないし５、１ないし３、２、
１または０個のアミノ酸残基を置換、欠損または付加を
任意の組み合わせで施したアミノ酸配列を有する。中で
もとりわけ好ましいものは、ｒａｔＣの特性および活性
を変化させないサイレント置換、付加および欠損であ
る。
番号：２］のｒａｔＣポリペプチドのアミノ酸配列を有
するポリヌクレオチドであり、その中には、いくつか、
少しの、５ないし１０、１ないし５、１ないし３、２、
１または０個のアミノ酸残基を置換、欠損または付加を
任意の組み合わせで施したアミノ酸配列を有する。中で
もとりわけ好ましいものは、ｒａｔＣの特性および活性
を変化させないサイレント置換、付加および欠損であ
る。
【００３３】本発明のさらに好ましい態様は、表１［配
列番号：２］に示すアミノ酸配列を有するｒａｔＣポリ
ペプチドをコードしているポリヌクレオチドに対して、
その全長にわたり少なくとも７０％の同一性があるポリ
ヌクレオチド、およびかかるポリヌクレオチドに対して
相補的なポリヌクレオチドである。あるいはまた、寄託
株のｒａｔＣポリペプチドをコードしているポリヌクレ
オチドに対してその全長にわたり少なくとも８０％同一
である領域を含むポリヌクレオチド、およびそれに対し
て相補的なポリヌクレオチドが最も非常に好ましい。こ
の点に関して、全長で少なくとも９０％同一であるポリ
ヌクレオチドがとりわけ好ましく、中でも少なくとも９
５％の同一性を有するものが特に好ましく、さらに少な
くとも９５％の同一性を有するものの中でも少なくとも
９７％であるのがより好ましく、中でも少なくとも９８
％および少なくとも９９％であるのが特に好ましく、さ
らに少なくとも９９％であるのがより好ましい。好まし
い具体例は、表１［配列番号：１］によりコードされる
成熟ポリペプチドと実質的に同じ生物学的機能または活
性を保持するポリペプチドをコードしているポリヌクレ
オチドである。
列番号：２］に示すアミノ酸配列を有するｒａｔＣポリ
ペプチドをコードしているポリヌクレオチドに対して、
その全長にわたり少なくとも７０％の同一性があるポリ
ヌクレオチド、およびかかるポリヌクレオチドに対して
相補的なポリヌクレオチドである。あるいはまた、寄託
株のｒａｔＣポリペプチドをコードしているポリヌクレ
オチドに対してその全長にわたり少なくとも８０％同一
である領域を含むポリヌクレオチド、およびそれに対し
て相補的なポリヌクレオチドが最も非常に好ましい。こ
の点に関して、全長で少なくとも９０％同一であるポリ
ヌクレオチドがとりわけ好ましく、中でも少なくとも９
５％の同一性を有するものが特に好ましく、さらに少な
くとも９５％の同一性を有するものの中でも少なくとも
９７％であるのがより好ましく、中でも少なくとも９８
％および少なくとも９９％であるのが特に好ましく、さ
らに少なくとも９９％であるのがより好ましい。好まし
い具体例は、表１［配列番号：１］によりコードされる
成熟ポリペプチドと実質的に同じ生物学的機能または活
性を保持するポリペプチドをコードしているポリヌクレ
オチドである。
【００３４】本発明のさらに好ましい具体例は、ｒａｔ
Ｃポリヌクレオチド配列および表２［配列番号：３］に
示すｒａｔＡポリヌクレオチド配列を含むポリヌクレオ
チド配列を提供する。本発明のもう１つの好ましい具体
例は、ｒａｔＣポリヌクレオチド配列および表３［配列
番号：５］に示すｒａｔＢポリヌクレオチド配列を含む
ポリヌクレオチド配列を提供する。本発明のさらにもう
１つの好ましい具体例は、ｒａｔＣポリヌクレオチド配
列および表３［配列番号：５］に示すｒａｔＢポリヌク
レオチド配列および表２［配列番号：３］に示すｒａｔ
Ａポリヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド配列を
提供する。
Ｃポリヌクレオチド配列および表２［配列番号：３］に
示すｒａｔＡポリヌクレオチド配列を含むポリヌクレオ
チド配列を提供する。本発明のもう１つの好ましい具体
例は、ｒａｔＣポリヌクレオチド配列および表３［配列
番号：５］に示すｒａｔＢポリヌクレオチド配列を含む
ポリヌクレオチド配列を提供する。本発明のさらにもう
１つの好ましい具体例は、ｒａｔＣポリヌクレオチド配
列および表３［配列番号：５］に示すｒａｔＢポリヌク
レオチド配列および表２［配列番号：３］に示すｒａｔ
Ａポリヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド配列を
提供する。
【００３５】本発明はさらに本明細書上述の配列にハイ
ブリダイズするポリヌクレオチドに関する。この点に関
して、本発明は特に厳密な条件で本明細書上述のポリヌ
クレオチドにハイブリダイズするポリヌクレオチドに関
する。本明細書で用いる「厳密な条件」および「厳密な
ハイブリダイゼーション条件」なる用語は、配列間の同
一性が少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９７％
である場合のみに起こるハイブリダイゼーションを意味
する。厳密なハイブリダイゼーション条件の例として
は、５０％ホルムアミド、５ｘＳＳＣ（１５０ｍＭ Ｎ
ａＣｌ、１５ｍＭクエン酸三ナトリウム）、５０ｍＭリ
ン酸ナトリウム（ｐＨ７.６）、５ｘデンハーツ溶液、
１０％硫酸デキストラン、および２０μｇ／ｍｌの変成
し、剪断されたサケ精子ＤＮＡを含有する溶液中、４２
℃で一晩インキュベーションし、続いて約６５℃で０.
１ｘＳＳＣ中でフィルターを洗浄するものである。ハイ
ブリダイゼーションおよび洗浄条件は周知であり、Samb
rookら、Molecular Cloning，A Laboratory Manual、第
２版；コールド・スプリング・ハーバー、ニューヨーク
（1989）、とりわけその第１１章に実例が示されてい
る。
ブリダイズするポリヌクレオチドに関する。この点に関
して、本発明は特に厳密な条件で本明細書上述のポリヌ
クレオチドにハイブリダイズするポリヌクレオチドに関
する。本明細書で用いる「厳密な条件」および「厳密な
ハイブリダイゼーション条件」なる用語は、配列間の同
一性が少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９７％
である場合のみに起こるハイブリダイゼーションを意味
する。厳密なハイブリダイゼーション条件の例として
は、５０％ホルムアミド、５ｘＳＳＣ（１５０ｍＭ Ｎ
ａＣｌ、１５ｍＭクエン酸三ナトリウム）、５０ｍＭリ
ン酸ナトリウム（ｐＨ７.６）、５ｘデンハーツ溶液、
１０％硫酸デキストラン、および２０μｇ／ｍｌの変成
し、剪断されたサケ精子ＤＮＡを含有する溶液中、４２
℃で一晩インキュベーションし、続いて約６５℃で０.
１ｘＳＳＣ中でフィルターを洗浄するものである。ハイ
ブリダイゼーションおよび洗浄条件は周知であり、Samb
rookら、Molecular Cloning，A Laboratory Manual、第
２版；コールド・スプリング・ハーバー、ニューヨーク
（1989）、とりわけその第１１章に実例が示されてい
る。
【００３６】本発明はまた、厳密なハイブリダイゼーシ
ョン条件で、配列番号：１に示すポリヌクレオチド配列
に関する完全遺伝子を含む適当なライブラリーを、配列
番号：１に示す上記ポリヌクレオチド配列またはそのフ
ラグメントの配列を有するプローブでスクリーニング
し、ＤＮＡ配列を単離することにより得ることのできる
ポリヌクレオチド配列を本質的に含むポリヌクレオチド
をも提供する。かかるポリヌクレオチドを得るために有
用なフラグメントには、例えば本明細書の別の箇所にお
いて説明するプローブおよびプライマー等がある。
ョン条件で、配列番号：１に示すポリヌクレオチド配列
に関する完全遺伝子を含む適当なライブラリーを、配列
番号：１に示す上記ポリヌクレオチド配列またはそのフ
ラグメントの配列を有するプローブでスクリーニング
し、ＤＮＡ配列を単離することにより得ることのできる
ポリヌクレオチド配列を本質的に含むポリヌクレオチド
をも提供する。かかるポリヌクレオチドを得るために有
用なフラグメントには、例えば本明細書の別の箇所にお
いて説明するプローブおよびプライマー等がある。
【００３７】本発明のポリヌクレオチドアッセイに関し
てここでさらに論じるが、例えば上述の本発明のポリヌ
クレオチドは、ｒａｔＣをコードするｃＤＮＡ全長およ
びゲノムクローンを単離するため、およびｒａｔＣ遺伝
子に高度な配列類似性を有するその他の遺伝子のｃＤＮ
Ａおよびゲノムクローンを単離するための、ＲＮＡ、ｃ
ＤＮＡおよびゲノムＤＮＡ用のハイブリダイゼーション
プローブとして使用することができる。このようなプロ
ーブは通常少なくとも１５塩基を含む。好ましくはこの
ようなプローブは少なくとも３０塩基を有し、少なくと
も５０塩基を有していてもよい。とりわけ好ましいプロ
ーブは少なくとも３０塩基を有し、５０塩基またはそれ
以下である。例えば、ｒａｔＣ遺伝子のコーディング領
域は、配列番号：１に示すＤＮＡ配列を用いてオリゴヌ
クレオチドプローブを合成してスクリーニングすること
により単離できる。次いで、本発明の遺伝子の配列に相
補的な配列を有する標識オリゴヌクレオチドを、ｃＤＮ
Ａ、ゲノムＤＮＡまたはｍＲＮＡのライブラリーのスク
リーニングに用い、プローブがライブラリーのいずれの
メンバーにハイブリダイゼーションするのかを決定す
る。
てここでさらに論じるが、例えば上述の本発明のポリヌ
クレオチドは、ｒａｔＣをコードするｃＤＮＡ全長およ
びゲノムクローンを単離するため、およびｒａｔＣ遺伝
子に高度な配列類似性を有するその他の遺伝子のｃＤＮ
Ａおよびゲノムクローンを単離するための、ＲＮＡ、ｃ
ＤＮＡおよびゲノムＤＮＡ用のハイブリダイゼーション
プローブとして使用することができる。このようなプロ
ーブは通常少なくとも１５塩基を含む。好ましくはこの
ようなプローブは少なくとも３０塩基を有し、少なくと
も５０塩基を有していてもよい。とりわけ好ましいプロ
ーブは少なくとも３０塩基を有し、５０塩基またはそれ
以下である。例えば、ｒａｔＣ遺伝子のコーディング領
域は、配列番号：１に示すＤＮＡ配列を用いてオリゴヌ
クレオチドプローブを合成してスクリーニングすること
により単離できる。次いで、本発明の遺伝子の配列に相
補的な配列を有する標識オリゴヌクレオチドを、ｃＤＮ
Ａ、ゲノムＤＮＡまたはｍＲＮＡのライブラリーのスク
リーニングに用い、プローブがライブラリーのいずれの
メンバーにハイブリダイゼーションするのかを決定す
る。
【００３８】本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプ
チドは、例えば、疾病とりわけヒトの疾病の治療法およ
び診断法の発見のために研究物質および材料として使用
でき、とりわけポリヌクレオチドアッセイに関連して本
明細書でさらに論じる。配列番号：１および／または２
の配列由来のオリゴヌクレオチドである本発明ポリヌク
レオチドを本明細書記載の方法に使用してもよいが、好
ましくはＰＣＲに使用して、本明細書で同定したポリヌ
クレオチドの全体または一部が感染した組織に転写され
るかどうかを決定する。かかる配列が、病原体が達成し
た感染のステージおよび感染の型の診断にも有用である
ことが理解される。
チドは、例えば、疾病とりわけヒトの疾病の治療法およ
び診断法の発見のために研究物質および材料として使用
でき、とりわけポリヌクレオチドアッセイに関連して本
明細書でさらに論じる。配列番号：１および／または２
の配列由来のオリゴヌクレオチドである本発明ポリヌク
レオチドを本明細書記載の方法に使用してもよいが、好
ましくはＰＣＲに使用して、本明細書で同定したポリヌ
クレオチドの全体または一部が感染した組織に転写され
るかどうかを決定する。かかる配列が、病原体が達成し
た感染のステージおよび感染の型の診断にも有用である
ことが理解される。
【００３９】また本発明は、付加アミノ酸もしくはカル
ボキシル末端アミノ酸または成熟ポリペプチドに内在す
るアミノ酸を加えた成熟蛋白であるポリペプチドをコー
ドできるポリヌクレオチドも提供する（例えば成熟形態
が一つ以上のポリペプチド鎖を有する場合）。このよう
な配列は、前駆体から成熟形態への蛋白のプロセッシン
グに役割を担い、蛋白の輸送を可能にし、蛋白の半減期
を延長もしくは短縮し、またはとりわけアッセイもしく
は製造のための蛋白の操作を容易にすることができる。
一般的にインビボの場合、付加アミノ酸は、細胞酵素に
よりプロセッシングされ、成熟蛋白から取り除かれる。
１またはそれ以上のプロ配列と融合した成熟形態のポリ
ペプチドを有する前駆蛋白は、ポリペプチドの不活性形
態でありうる。プロ配列が除去されると、通常にはこの
ような不活性前駆体が活性化される。プロ配列のいくつ
かまたはすべてを活性化の前に除去できる。通常、この
ような前駆体はプロ蛋白と称される。要するに、本発明
のポリヌクレオチドは成熟蛋白、リーダー配列を加えた
成熟蛋白（プレ蛋白と称することができる）、プレ蛋白
のリーダー配列ではない１またはそれ以上のプロ配列を
有する成熟蛋白の前駆体、またはリーダー配列および１
またはそれ以上のプロ配列を有するプロ蛋白の前駆体で
あるプレプロ蛋白をコードでき、プロ配列は通常ポリペ
プチドの活性および成熟形態を生成するプロセッシング
段階で除去される。
ボキシル末端アミノ酸または成熟ポリペプチドに内在す
るアミノ酸を加えた成熟蛋白であるポリペプチドをコー
ドできるポリヌクレオチドも提供する（例えば成熟形態
が一つ以上のポリペプチド鎖を有する場合）。このよう
な配列は、前駆体から成熟形態への蛋白のプロセッシン
グに役割を担い、蛋白の輸送を可能にし、蛋白の半減期
を延長もしくは短縮し、またはとりわけアッセイもしく
は製造のための蛋白の操作を容易にすることができる。
一般的にインビボの場合、付加アミノ酸は、細胞酵素に
よりプロセッシングされ、成熟蛋白から取り除かれる。
１またはそれ以上のプロ配列と融合した成熟形態のポリ
ペプチドを有する前駆蛋白は、ポリペプチドの不活性形
態でありうる。プロ配列が除去されると、通常にはこの
ような不活性前駆体が活性化される。プロ配列のいくつ
かまたはすべてを活性化の前に除去できる。通常、この
ような前駆体はプロ蛋白と称される。要するに、本発明
のポリヌクレオチドは成熟蛋白、リーダー配列を加えた
成熟蛋白（プレ蛋白と称することができる）、プレ蛋白
のリーダー配列ではない１またはそれ以上のプロ配列を
有する成熟蛋白の前駆体、またはリーダー配列および１
またはそれ以上のプロ配列を有するプロ蛋白の前駆体で
あるプレプロ蛋白をコードでき、プロ配列は通常ポリペ
プチドの活性および成熟形態を生成するプロセッシング
段階で除去される。
【００４０】ベクター、宿主細胞、発現 本発明はまた、ポリヌクレオチドまたは本発明のポリヌ
クレオチドを含むベクター、本発明ベクターで遺伝子操
作される宿主細胞および組換え技法による本発明のポリ
ペプチドの製造にも関する。本発明ＤＮＡ構築物に由来
するＲＮＡを用い、無細胞翻訳系を用いてこのような蛋
白を製造できる。組換え体を製造するために、宿主細胞
を遺伝子操作して、発現系もしくはそれらの一部、また
は本発明のポリヌクレオチドを組み込むことができる。
ポリヌクレオチドの宿主細胞への導入は、例えば、Davi
sら、Basic Methods inMolecular Biology（1986）；Sa
mbrookら、Molecular Cloning；A LaboratoryManual、
第２版；コールド・スプリング・ハーバー・ラボラトリ
ー・プレス、コールド・スプリング・ハーバー、ニュー
ヨーク（1989）のように、多くの標準的な実験マニュア
ルに記載される方法により行うことができ、例えばリン
酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ−デキス
トラン媒介トランスフェクション、トランスベクショ
ン、マイクロインジェクション、陽イオン脂質媒介トラ
ンスフェクション、エレクトロポレーション、トランス
ダクション、スクレープ負荷、バリスティック導入およ
び感染等がある。
クレオチドを含むベクター、本発明ベクターで遺伝子操
作される宿主細胞および組換え技法による本発明のポリ
ペプチドの製造にも関する。本発明ＤＮＡ構築物に由来
するＲＮＡを用い、無細胞翻訳系を用いてこのような蛋
白を製造できる。組換え体を製造するために、宿主細胞
を遺伝子操作して、発現系もしくはそれらの一部、また
は本発明のポリヌクレオチドを組み込むことができる。
ポリヌクレオチドの宿主細胞への導入は、例えば、Davi
sら、Basic Methods inMolecular Biology（1986）；Sa
mbrookら、Molecular Cloning；A LaboratoryManual、
第２版；コールド・スプリング・ハーバー・ラボラトリ
ー・プレス、コールド・スプリング・ハーバー、ニュー
ヨーク（1989）のように、多くの標準的な実験マニュア
ルに記載される方法により行うことができ、例えばリン
酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ−デキス
トラン媒介トランスフェクション、トランスベクショ
ン、マイクロインジェクション、陽イオン脂質媒介トラ
ンスフェクション、エレクトロポレーション、トランス
ダクション、スクレープ負荷、バリスティック導入およ
び感染等がある。
【００４１】適当な宿主の代表的なものには、細菌細
胞、例えばストレプトコッカス属（Streptococci）、ス
タフィロコッカス属（staphylococci）、イー・コリ
（E.coli）、ストレプトミセス（Streptomyces）および
バチルス・ズブチリス（Bacillus subtiis）細胞；真菌
細胞、例えば酵母細胞およびアスペルギルス属（Asperg
illus）細胞；昆虫細胞、例えばドロソフィラＳ２（Dro
sophila S2）およびスポドプテラＳｆ９（Spodoptera S
f9）細胞；動物細胞、例えばＣＨＯ、ＣＯＳ、ＨｅＬ
ａ、Ｃ１２７、３Ｔ３、ＢＨＫ、２９３およびボウズ
（Bows）黒色腫細胞；ならびに植物細胞等がある。
胞、例えばストレプトコッカス属（Streptococci）、ス
タフィロコッカス属（staphylococci）、イー・コリ
（E.coli）、ストレプトミセス（Streptomyces）および
バチルス・ズブチリス（Bacillus subtiis）細胞；真菌
細胞、例えば酵母細胞およびアスペルギルス属（Asperg
illus）細胞；昆虫細胞、例えばドロソフィラＳ２（Dro
sophila S2）およびスポドプテラＳｆ９（Spodoptera S
f9）細胞；動物細胞、例えばＣＨＯ、ＣＯＳ、ＨｅＬ
ａ、Ｃ１２７、３Ｔ３、ＢＨＫ、２９３およびボウズ
（Bows）黒色腫細胞；ならびに植物細胞等がある。
【００４２】本発明のポリペプチドを製造するために非
常に多くの発現系を使用できる。このようなベクターに
は、染色体、エピソームおよびウイルス由来のベクタ
ー、例えば細菌プラスミド由来、バクテリオファージ由
来、トランスポゾン由来、酵母エピソーム由来、挿入エ
レメント由来、酵母染色体エレメント由来、例えばバキ
ュロウイルス、パポバウイルス、例えばＳＶ４０、ワク
シニアウイルス、アデノウイルス、鶏痘ウイルス、仮性
狂犬病ウイルスおよびレトロウイルス等のウイルス由来
のベクター、ならびにそれらを組み合わせたものに由来
するベクター、例えばプラスミドおよびバクテリオファ
ージの遺伝学的エレメント由来のベクター、例えばコス
ミドおよびファージミド等がある。発現系の構築物は発
現を制御および引き起こす調節領域を含有していてもよ
い。この点に関して、一般的には、宿主中にポリヌクレ
オチドを保持、伸長または発現するのに、および／また
はポリペプチドを発現するのに適した任意の系またはベ
クターを発現に使用できる。周知のおよび通常的な種々
の任意の技術により、適当なＤＮＡ配列を発現系に挿入
してもよく、例えばSambrookら、Molecular Cloning，A
Laboratory Manual（上述）に記載されている。
常に多くの発現系を使用できる。このようなベクターに
は、染色体、エピソームおよびウイルス由来のベクタ
ー、例えば細菌プラスミド由来、バクテリオファージ由
来、トランスポゾン由来、酵母エピソーム由来、挿入エ
レメント由来、酵母染色体エレメント由来、例えばバキ
ュロウイルス、パポバウイルス、例えばＳＶ４０、ワク
シニアウイルス、アデノウイルス、鶏痘ウイルス、仮性
狂犬病ウイルスおよびレトロウイルス等のウイルス由来
のベクター、ならびにそれらを組み合わせたものに由来
するベクター、例えばプラスミドおよびバクテリオファ
ージの遺伝学的エレメント由来のベクター、例えばコス
ミドおよびファージミド等がある。発現系の構築物は発
現を制御および引き起こす調節領域を含有していてもよ
い。この点に関して、一般的には、宿主中にポリヌクレ
オチドを保持、伸長または発現するのに、および／また
はポリペプチドを発現するのに適した任意の系またはベ
クターを発現に使用できる。周知のおよび通常的な種々
の任意の技術により、適当なＤＮＡ配列を発現系に挿入
してもよく、例えばSambrookら、Molecular Cloning，A
Laboratory Manual（上述）に記載されている。
【００４３】翻訳蛋白を、小胞体内腔、ペリプラスミッ
クスペースまたは細胞外環境へ分泌させるために、適当
な分泌シグナルを発現するポリペプチドに組み込むこと
ができる。これらのシグナルはポリペプチドに本来的な
ものであってもく、あるいは異種性のシグナルでもよ
い。
クスペースまたは細胞外環境へ分泌させるために、適当
な分泌シグナルを発現するポリペプチドに組み込むこと
ができる。これらのシグナルはポリペプチドに本来的な
ものであってもく、あるいは異種性のシグナルでもよ
い。
【００４４】本発明のポリペプチドは周知の方法によ
り、組換え細胞培養物から回収および精製でき、その方
法には、例えば硫酸アンモニウムまたはエタノール沈
殿、酸抽出、陰イオンまたは陽イオン交換クロマトグラ
フィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性
相互作用クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィ
ー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィーおよび
レクチンクロマトグラフィー等がある。高速液体クロマ
トグラフィーを精製に用いるのが最も好ましい。ポリペ
プチドが単離および／または精製中に変性した場合、再
び活性なコンホーメーションにするために、蛋白再生の
ための周知の技法を用いることができる。
り、組換え細胞培養物から回収および精製でき、その方
法には、例えば硫酸アンモニウムまたはエタノール沈
殿、酸抽出、陰イオンまたは陽イオン交換クロマトグラ
フィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性
相互作用クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィ
ー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィーおよび
レクチンクロマトグラフィー等がある。高速液体クロマ
トグラフィーを精製に用いるのが最も好ましい。ポリペ
プチドが単離および／または精製中に変性した場合、再
び活性なコンホーメーションにするために、蛋白再生の
ための周知の技法を用いることができる。
【００４５】診断アッセイ 本発明はまた診断試薬として使用するための本発明のｒ
ａｔＣポリヌクレオチドの使用にも関する。真核生物と
りわけ哺乳動物、特にヒトにおけるｒａｔＣの検出は、
疾患の診断のための診断法を提供する。ｒａｔＣ遺伝子
を含む生物に感染した真核生物（本明細書において「個
体」とも称する）とりわけ哺乳動物、特にヒトを種々の
方法によりＤＮＡレベルで検出できる。診断用の核酸
を、感染した個体の細胞および組織、例えば骨、血液、
筋肉、軟骨および皮膚より得てもよい。ゲノムＤＮＡを
直接検出に使用してもよく、あるいは分析の前にＰＣＲ
もしくはその他の増幅法を用いることにより酵素的に増
幅できる。ＲＮＡまたはｃＤＮＡもまた同じ方法で用い
ることができる。増幅法を用いると、真核生物とりわけ
哺乳動物、特にヒトに存在する原核生物株を、原核生物
遺伝子の遺伝子型の分析により特徴づけすることができ
る。対照配列の遺伝子型と比較した場合の増幅産物の大
きさの変化により、欠損および挿入を検出できる。点突
然変異は、増幅ＤＮＡを標識化ｒａｔＣポリヌクレオチ
ド配列にハイブリダイズさせることにより同定できる。
完全に対合した配列はＲＮアーゼ消化により、または融
解温度の差により、誤対合二重らせんから区別できる。
変性剤含有または不含ゲル中のＤＮＡフラグメントの電
気泳動の移動度の変化を検出することにより、または直
接的なＤＮＡの配列決定により、ＤＮＡ配列の差を検出
してもよい。例えばMeyersら、Science，230:1242（198
5）参照。また、特異的な位置での配列の変化を、ヌク
レアーゼ保護アッセイ、例えばＲＮアーゼおよびＳ１保
護または化学的切断法によって明らかにしてもよい。例
えばCottonら、Proc.Natl.Acad.Sci.,USA，85:4397-440
1（1985）参照。
ａｔＣポリヌクレオチドの使用にも関する。真核生物と
りわけ哺乳動物、特にヒトにおけるｒａｔＣの検出は、
疾患の診断のための診断法を提供する。ｒａｔＣ遺伝子
を含む生物に感染した真核生物（本明細書において「個
体」とも称する）とりわけ哺乳動物、特にヒトを種々の
方法によりＤＮＡレベルで検出できる。診断用の核酸
を、感染した個体の細胞および組織、例えば骨、血液、
筋肉、軟骨および皮膚より得てもよい。ゲノムＤＮＡを
直接検出に使用してもよく、あるいは分析の前にＰＣＲ
もしくはその他の増幅法を用いることにより酵素的に増
幅できる。ＲＮＡまたはｃＤＮＡもまた同じ方法で用い
ることができる。増幅法を用いると、真核生物とりわけ
哺乳動物、特にヒトに存在する原核生物株を、原核生物
遺伝子の遺伝子型の分析により特徴づけすることができ
る。対照配列の遺伝子型と比較した場合の増幅産物の大
きさの変化により、欠損および挿入を検出できる。点突
然変異は、増幅ＤＮＡを標識化ｒａｔＣポリヌクレオチ
ド配列にハイブリダイズさせることにより同定できる。
完全に対合した配列はＲＮアーゼ消化により、または融
解温度の差により、誤対合二重らせんから区別できる。
変性剤含有または不含ゲル中のＤＮＡフラグメントの電
気泳動の移動度の変化を検出することにより、または直
接的なＤＮＡの配列決定により、ＤＮＡ配列の差を検出
してもよい。例えばMeyersら、Science，230:1242（198
5）参照。また、特異的な位置での配列の変化を、ヌク
レアーゼ保護アッセイ、例えばＲＮアーゼおよびＳ１保
護または化学的切断法によって明らかにしてもよい。例
えばCottonら、Proc.Natl.Acad.Sci.,USA，85:4397-440
1（1985）参照。
【００４６】本発明の遺伝子の突然変異または多型性を
担持する細胞を、種々の技術により、ＤＮＡレベルで、
例えばセロタイピングすることにより検出してもよい。
例えば、ＲＴ−ＰＣＲを用いて突然変異を検出すること
ができる。ＲＴ−ＰＣＲは自動検出系、例えばGeneScan
等と組み合わせて用いるのがとりわけ好ましい。ＲＮＡ
またはｃＤＮＡを同じ目的でＰＣＲまたはＲＴ−ＰＣＲ
に用いてもよい。例を挙げると、ｒａｔＣをコードする
核酸に相補的なＰＣＲプライマーは、突然変異を同定お
よび分析するのに用いることができる。これらのプライ
マーを用いて、個体由来の試料から単離されたｒａｔＣ
ＤＮＡを増幅してもよい。本発明はまた、５'および／
または３'末端から１、２、３または４個のヌクレオチ
ド除去したプライマーをも提供する。該プライマーを用
いて、感染個体から単離された遺伝子を増幅してもよ
く、次いで、該遺伝子をＤＮＡ配列を調べるための種々
の技法に供してもよい。このように、ＤＮＡ配列におけ
る突然変異を検出し、感染の診断および感染性物質のセ
ロタイピングまたは分類に使用することができる。
担持する細胞を、種々の技術により、ＤＮＡレベルで、
例えばセロタイピングすることにより検出してもよい。
例えば、ＲＴ−ＰＣＲを用いて突然変異を検出すること
ができる。ＲＴ−ＰＣＲは自動検出系、例えばGeneScan
等と組み合わせて用いるのがとりわけ好ましい。ＲＮＡ
またはｃＤＮＡを同じ目的でＰＣＲまたはＲＴ−ＰＣＲ
に用いてもよい。例を挙げると、ｒａｔＣをコードする
核酸に相補的なＰＣＲプライマーは、突然変異を同定お
よび分析するのに用いることができる。これらのプライ
マーを用いて、個体由来の試料から単離されたｒａｔＣ
ＤＮＡを増幅してもよい。本発明はまた、５'および／
または３'末端から１、２、３または４個のヌクレオチ
ド除去したプライマーをも提供する。該プライマーを用
いて、感染個体から単離された遺伝子を増幅してもよ
く、次いで、該遺伝子をＤＮＡ配列を調べるための種々
の技法に供してもよい。このように、ＤＮＡ配列におけ
る突然変異を検出し、感染の診断および感染性物質のセ
ロタイピングまたは分類に使用することができる。
【００４７】本発明はまた、疾患、好ましくは細菌感
染、より好ましくはスタフィロコッカス・アウレウスに
よる感染、および最も好ましくは、上部気道感染（例え
ば、中耳炎、細菌性気道炎、急性喉頭蓋炎、甲状腺
炎）、下部気道感染（例えば、蓄膿、肺の膿瘍）、心臓
の感染（例えば、感染性心内膜炎）、胃腸の感染（例え
ば、分泌性下痢、脾臓の膿瘍、腹膜後膿瘍）、ＣＮＳ感
染（例えば、脳の膿瘍）、目の感染（眼瞼炎、結膜炎、
角膜炎、眼内炎、前中隔および眼かの蜂巣炎、涙嚢
炎）、腎臓および尿道感染（例えば、精巣上体炎、腎内
および腎周囲の膿瘍、毒性ショック症候群）、皮膚感染
（例えば、インペチゴ、毛包炎、皮膚の膿瘍、蜂巣炎、
傷の感染、細菌性筋炎）、骨および関節の感染（例え
ば、敗血性関節炎、骨髄炎）のごとき疾病の診断方法を
提供し、該方法は、表１［配列番号：１］の配列を有す
るポリヌクレオチドのの発現レベルの上昇を個体由来の
試料から検出することを特徴とする。ｒａｔＣポリヌク
レオチドの発現の増加または低下は、ポリヌクレオチド
の定量法として当該分野でよく知られたいずれかの方
法、例えば増幅、ＰＣＲ、ＲＴＰＣＲ、ＲＮアーゼ保
護、ノーザンブロッティングおよびその他のハイブリダ
イゼーション法を用いて測定できる。
染、より好ましくはスタフィロコッカス・アウレウスに
よる感染、および最も好ましくは、上部気道感染（例え
ば、中耳炎、細菌性気道炎、急性喉頭蓋炎、甲状腺
炎）、下部気道感染（例えば、蓄膿、肺の膿瘍）、心臓
の感染（例えば、感染性心内膜炎）、胃腸の感染（例え
ば、分泌性下痢、脾臓の膿瘍、腹膜後膿瘍）、ＣＮＳ感
染（例えば、脳の膿瘍）、目の感染（眼瞼炎、結膜炎、
角膜炎、眼内炎、前中隔および眼かの蜂巣炎、涙嚢
炎）、腎臓および尿道感染（例えば、精巣上体炎、腎内
および腎周囲の膿瘍、毒性ショック症候群）、皮膚感染
（例えば、インペチゴ、毛包炎、皮膚の膿瘍、蜂巣炎、
傷の感染、細菌性筋炎）、骨および関節の感染（例え
ば、敗血性関節炎、骨髄炎）のごとき疾病の診断方法を
提供し、該方法は、表１［配列番号：１］の配列を有す
るポリヌクレオチドのの発現レベルの上昇を個体由来の
試料から検出することを特徴とする。ｒａｔＣポリヌク
レオチドの発現の増加または低下は、ポリヌクレオチド
の定量法として当該分野でよく知られたいずれかの方
法、例えば増幅、ＰＣＲ、ＲＴＰＣＲ、ＲＮアーゼ保
護、ノーザンブロッティングおよびその他のハイブリダ
イゼーション法を用いて測定できる。
【００４８】さらに、正常対照組織サンプルと比較し
て、ｒａｔＣ蛋白の過剰発現を検出するために本発明診
断アッセイを用いて、例えば感染の存在を検出してもよ
い。宿主由来のサンプル中のｒａｔＣ蛋白のレベルを決
定するために用いることができるアッセイ技法は、当業
者に周知である。かかるアッセイ法には、ラジオイムノ
アッセイ、競争結合アッセイ、ウェスタンブロット分析
およびＥＬＩＳＡアッセイ等がある。
て、ｒａｔＣ蛋白の過剰発現を検出するために本発明診
断アッセイを用いて、例えば感染の存在を検出してもよ
い。宿主由来のサンプル中のｒａｔＣ蛋白のレベルを決
定するために用いることができるアッセイ技法は、当業
者に周知である。かかるアッセイ法には、ラジオイムノ
アッセイ、競争結合アッセイ、ウェスタンブロット分析
およびＥＬＩＳＡアッセイ等がある。
【００４９】抗体 本発明のポリペプチドもしくはそれらの変種、またはそ
れらを発現する細胞を免疫源として用いて、かかるポリ
ペプチドに免疫特異的な抗体を得ることができる。本明
細書で用いる「抗体」には、モノクローナルおよびポリ
クローナル抗体、キメラ、一本鎖、サル化抗体およびヒ
ト化抗体、ならびにＦａｂフラグメントが包含され、さ
らに免疫グロブリン発現ライブラリーの産物等のＦａｂ
フラグメントも包含される。本発明のポリペプチドに対
して生じる抗体は、ポリペプチドまたはエピトープ担持
フラグメント、アナログまたは細胞を、好ましくはヒト
はでない動物に通常の実験法を用いて投与することによ
り得ることができる。連続的細胞系培養により産生され
る抗体を提供する、当業者周知の技術を用いて、モノク
ローナル抗体を調製することができる。例としては、Ko
hler，G.およびMilstein,C.，Nature，256:495-497（19
75）；Kozborら、Immunology Today，4:72（1983）；Co
leら、Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,Ala
n R Liss,Inc.、77-96頁（1985）に記載されるような種
々の技法がある。一本鎖抗体の産生のために記載された
技術（米国特許第４９４６７７８号）を適用して、本発
明ポリペプチドに対する一本鎖抗体を得ることができ
る。また、トランスジェニックマウスまたはその他の生
物、例えばその他の哺乳動物を用いてヒト化抗体等の抗
体を発現させてもよい。
れらを発現する細胞を免疫源として用いて、かかるポリ
ペプチドに免疫特異的な抗体を得ることができる。本明
細書で用いる「抗体」には、モノクローナルおよびポリ
クローナル抗体、キメラ、一本鎖、サル化抗体およびヒ
ト化抗体、ならびにＦａｂフラグメントが包含され、さ
らに免疫グロブリン発現ライブラリーの産物等のＦａｂ
フラグメントも包含される。本発明のポリペプチドに対
して生じる抗体は、ポリペプチドまたはエピトープ担持
フラグメント、アナログまたは細胞を、好ましくはヒト
はでない動物に通常の実験法を用いて投与することによ
り得ることができる。連続的細胞系培養により産生され
る抗体を提供する、当業者周知の技術を用いて、モノク
ローナル抗体を調製することができる。例としては、Ko
hler，G.およびMilstein,C.，Nature，256:495-497（19
75）；Kozborら、Immunology Today，4:72（1983）；Co
leら、Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,Ala
n R Liss,Inc.、77-96頁（1985）に記載されるような種
々の技法がある。一本鎖抗体の産生のために記載された
技術（米国特許第４９４６７７８号）を適用して、本発
明ポリペプチドに対する一本鎖抗体を得ることができ
る。また、トランスジェニックマウスまたはその他の生
物、例えばその他の哺乳動物を用いてヒト化抗体等の抗
体を発現させてもよい。
【００５０】別法として、ファージディスプレイ技法を
用いて、抗−ポリペプチドを有することにつきスクリー
ニングされたヒト・リンパ球のＰＣＲ増幅されたｖ遺伝
子のレパートリーまたは無処理のライブラリーから、ポ
リペプチドに対する結合活性を有する抗体遺伝子を選別
することもできる（McCafferty,J.ら、Nature 348:552-
554（1990）；Marks,J.ら、Biotechnology 10:779-783
（1992））。これらの抗体の親和性はチェインシャフリ
ング（chain shuffling）により改善することもできる
（Clackson,T.ら、Nature 352:624-628（1991））。
用いて、抗−ポリペプチドを有することにつきスクリー
ニングされたヒト・リンパ球のＰＣＲ増幅されたｖ遺伝
子のレパートリーまたは無処理のライブラリーから、ポ
リペプチドに対する結合活性を有する抗体遺伝子を選別
することもできる（McCafferty,J.ら、Nature 348:552-
554（1990）；Marks,J.ら、Biotechnology 10:779-783
（1992））。これらの抗体の親和性はチェインシャフリ
ング（chain shuffling）により改善することもできる
（Clackson,T.ら、Nature 352:624-628（1991））。
【００５１】二つの抗原結合ドメインが存在する場合、
各ドメインは「二特異性」抗体と称する異なるエピトー
プに対して指向される。
各ドメインは「二特異性」抗体と称する異なるエピトー
プに対して指向される。
【００５２】上記抗体を用いてポリペプチドを発現する
クローンを単離または同定してもよく、上記抗体を親和
性クロマトグラフィーにより精製することができる。従
って、とりわけｒａｔＣに対する抗体を、感染、とりわ
け細菌感染、特に上部気道感染（例えば、中耳炎、細菌
性気道炎、急性喉頭蓋炎、甲状腺炎）、下部気道感染
（例えば、蓄膿、肺の膿瘍）、心臓の感染（例えば、感
染性心内膜炎）、胃腸の感染（例えば、分泌性下痢、脾
臓の膿瘍、腹膜後膿瘍）、ＣＮＳ感染（例えば、脳の膿
瘍）、目の感染（眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、眼内炎、前
中隔および眼かの蜂巣炎、涙嚢炎）、腎臓および尿道感
染（例えば、精巣上体炎、腎内および腎周囲の膿瘍、毒
性ショック症候群）、皮膚感染（例えば、インペチゴ、
毛包炎、皮膚の膿瘍、蜂巣炎、傷の感染、細菌性筋
炎）、骨および関節の感染（例えば、敗血性関節炎、骨
髄炎）のごとき疾病の治療に用いてもよい。
クローンを単離または同定してもよく、上記抗体を親和
性クロマトグラフィーにより精製することができる。従
って、とりわけｒａｔＣに対する抗体を、感染、とりわ
け細菌感染、特に上部気道感染（例えば、中耳炎、細菌
性気道炎、急性喉頭蓋炎、甲状腺炎）、下部気道感染
（例えば、蓄膿、肺の膿瘍）、心臓の感染（例えば、感
染性心内膜炎）、胃腸の感染（例えば、分泌性下痢、脾
臓の膿瘍、腹膜後膿瘍）、ＣＮＳ感染（例えば、脳の膿
瘍）、目の感染（眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、眼内炎、前
中隔および眼かの蜂巣炎、涙嚢炎）、腎臓および尿道感
染（例えば、精巣上体炎、腎内および腎周囲の膿瘍、毒
性ショック症候群）、皮膚感染（例えば、インペチゴ、
毛包炎、皮膚の膿瘍、蜂巣炎、傷の感染、細菌性筋
炎）、骨および関節の感染（例えば、敗血性関節炎、骨
髄炎）のごとき疾病の治療に用いてもよい。
【００５３】ポリペプチド変種には抗原的、エピトープ
的または免疫学的に等価な変種等があり、本発明の特定
の態様である。本明細書で用いる「抗原的に等価な誘導
体」なる用語は、本発明により蛋白またはポリペプチド
に対して生成した場合、病原および哺乳動物宿主間での
即時的な物理的相互作用を妨害する特定の抗体により特
異的に認識されるポリペプチドまたはその同等物を包含
する。本明細書で用いる「免疫学的に等価な誘導体」な
る用語は、脊椎動物において抗体を産生させるのに適し
た処方を用いた場合、抗体が病原および哺乳動物宿主間
での即時的な物理的相互作用を妨害するように作用する
ペプチドまたはその等価物を包含する。
的または免疫学的に等価な変種等があり、本発明の特定
の態様である。本明細書で用いる「抗原的に等価な誘導
体」なる用語は、本発明により蛋白またはポリペプチド
に対して生成した場合、病原および哺乳動物宿主間での
即時的な物理的相互作用を妨害する特定の抗体により特
異的に認識されるポリペプチドまたはその同等物を包含
する。本明細書で用いる「免疫学的に等価な誘導体」な
る用語は、脊椎動物において抗体を産生させるのに適し
た処方を用いた場合、抗体が病原および哺乳動物宿主間
での即時的な物理的相互作用を妨害するように作用する
ペプチドまたはその等価物を包含する。
【００５４】ポリペプチド、例えば抗原的、免疫学的に
等価な誘導体、またはそれらの融合蛋白は、マウスまた
はその他の動物例えばラットもしくはニワトリを免疫化
するための抗原として使用できる。融合蛋白はポリペプ
チドに安定性を付与できる。抗原は、例えば抱合するこ
とにより、免疫原性キャリヤ蛋白、例えばウシ血清アル
ブミン（ＢＳＡ）またはキーホール・リンペット・ヘモ
シアニン（keyholelimpet haemocyanin：ＫＬＨ）に結
合することができる。あるいはまた、蛋白もしくはポリ
ペプチド、またはそれらに抗原的もしくは免疫学的に等
価なポリペプチドの多重コピーを含む多重抗原ペプチド
は、免疫原性を改良するための十分な抗原性を有してい
るので、キャリヤーを使用しなくてすむ。
等価な誘導体、またはそれらの融合蛋白は、マウスまた
はその他の動物例えばラットもしくはニワトリを免疫化
するための抗原として使用できる。融合蛋白はポリペプ
チドに安定性を付与できる。抗原は、例えば抱合するこ
とにより、免疫原性キャリヤ蛋白、例えばウシ血清アル
ブミン（ＢＳＡ）またはキーホール・リンペット・ヘモ
シアニン（keyholelimpet haemocyanin：ＫＬＨ）に結
合することができる。あるいはまた、蛋白もしくはポリ
ペプチド、またはそれらに抗原的もしくは免疫学的に等
価なポリペプチドの多重コピーを含む多重抗原ペプチド
は、免疫原性を改良するための十分な抗原性を有してい
るので、キャリヤーを使用しなくてすむ。
【００５５】好ましくは、抗体またはそれらの変種を、
個体における免疫原性を減じるために修飾する。例え
ば、個体がヒトである場合、最も好ましくは、抗体は
「ヒト化」されており；この場合、ハイブリドーマ由来
の抗体の相補性決定領域がヒト・モノクローナル抗体に
移植されており、例えばJones,P.ら、Nature 321:522-5
25(1986）またはTempestら、Biotechnology 9:266-273
（1991）に記載されている。本発明のポリヌクレオチド
を遺伝学的免疫化において使用する場合、例えばプラス
ミドＤＮＡの筋肉への直接注射（Wolffら、Hum.Mol.Gen
et.1:363（1992）；Manthorpeら、Hum.Gene Ther.4:419
（1963））、特異的蛋白キャリヤーとＤＮＡとの複合体
の送達（Wuら、J.Biol.Chem.264:16985（1989））、リ
ン酸カルシウムとのＤＮＡ共沈（Benvenisty & Reshe
f、PNAS 83:9551（1986））、種々の形態のリポソーム
中へのＤＮＡ封入（Kanedaら、Science 243:375（198
9））、微粒子爆撃（Tangら、Nature 356:152（199
2）；Eisenbraunら、DNA Cell Biol.12:791（1993））
およびクローン化レトロウイルスベクターを用いたイン
ビボ感染（Seegerら、PNAS 81:5849（1984））等の適切
な送達方法を用いるのが好ましい。
個体における免疫原性を減じるために修飾する。例え
ば、個体がヒトである場合、最も好ましくは、抗体は
「ヒト化」されており；この場合、ハイブリドーマ由来
の抗体の相補性決定領域がヒト・モノクローナル抗体に
移植されており、例えばJones,P.ら、Nature 321:522-5
25(1986）またはTempestら、Biotechnology 9:266-273
（1991）に記載されている。本発明のポリヌクレオチド
を遺伝学的免疫化において使用する場合、例えばプラス
ミドＤＮＡの筋肉への直接注射（Wolffら、Hum.Mol.Gen
et.1:363（1992）；Manthorpeら、Hum.Gene Ther.4:419
（1963））、特異的蛋白キャリヤーとＤＮＡとの複合体
の送達（Wuら、J.Biol.Chem.264:16985（1989））、リ
ン酸カルシウムとのＤＮＡ共沈（Benvenisty & Reshe
f、PNAS 83:9551（1986））、種々の形態のリポソーム
中へのＤＮＡ封入（Kanedaら、Science 243:375（198
9））、微粒子爆撃（Tangら、Nature 356:152（199
2）；Eisenbraunら、DNA Cell Biol.12:791（1993））
およびクローン化レトロウイルスベクターを用いたイン
ビボ感染（Seegerら、PNAS 81:5849（1984））等の適切
な送達方法を用いるのが好ましい。
【００５６】アンタゴニストおよびアゴニスト−アッセ
イおよび分子 本発明ポリペプチドを用いて、例えば、細胞、無細胞調
合物、化学ライブラリー、および天然産物混合物中にお
ける小型分子基質およびリガンドの結合を評価してもよ
い。これらの基質およびリガンドは天然基質およびリガ
ンドであってもよく、構造上または機能上の模倣物であ
ってもよい。例えば、Coligan et al.,Current Protoco
ls in Immunology 1(2):Chapter 5 (1991)参照。
イおよび分子 本発明ポリペプチドを用いて、例えば、細胞、無細胞調
合物、化学ライブラリー、および天然産物混合物中にお
ける小型分子基質およびリガンドの結合を評価してもよ
い。これらの基質およびリガンドは天然基質およびリガ
ンドであってもよく、構造上または機能上の模倣物であ
ってもよい。例えば、Coligan et al.,Current Protoco
ls in Immunology 1(2):Chapter 5 (1991)参照。
【００５７】また本発明は、ｒａｔＣポリペプチドまた
はポリヌクレオチドの作用を増強（アゴニスト）または
阻害（アンタゴニスト）する化合物、詳細には、静菌性
および／または殺菌性化合物を同定するための、化合物
のスクリーニング方法をも提供する。該スクリーニング
方法は高処理量の方法である。例えば、アゴニストまた
はアンタゴニストをスクリーニングするために、ｒａｔ
Ｃポリペプチドおよび／またはｒａｔＡポリペプチド
［配列番号：４］および／またはｒａｔＢポリペプチド
［配列番号：６］を含む、合成反応混合物、膜、細胞表
面膜もしくは細胞壁のごとき細胞コンパートメント、ま
たはそれらのいずれかの調製物、およびこのようなポリ
ペプチドの標識基質またはリガンドを、ｒａｔＣアゴニ
ストまたはアンタゴニストとなりうる候補分子の存在下
または不在下でインキュベーションする。候補分子がｒ
ａｔＣポリペプチドにアゴナイズまたは拮抗する能力
は、標識化リガンドの結合の低下またはこのような基質
からの生成物の産生の低下に反映される。結合しても影
響を及ぼさない分子、すなわちｒａｔＣの効果を誘導し
ない分子は、最も良好なアンタゴニストである可能性が
ある。結合性が良好で、基質からの生成物の生成速度を
高める分子はアゴニストである。基質からの生成物の生
成速度またはレベルはリポーターシステムを用いること
により強調できる。この点に関して有用なリポーターシ
ステムには、生成物に転換される比色測定用標識化基
質、ｒａｔＣポリヌクレオチドまたはポリペプチド活性
の変化に反応するリポーター遺伝子、および当該分野で
周知の結合アッセイ等があるが、これらに限定するもの
ではない。
はポリヌクレオチドの作用を増強（アゴニスト）または
阻害（アンタゴニスト）する化合物、詳細には、静菌性
および／または殺菌性化合物を同定するための、化合物
のスクリーニング方法をも提供する。該スクリーニング
方法は高処理量の方法である。例えば、アゴニストまた
はアンタゴニストをスクリーニングするために、ｒａｔ
Ｃポリペプチドおよび／またはｒａｔＡポリペプチド
［配列番号：４］および／またはｒａｔＢポリペプチド
［配列番号：６］を含む、合成反応混合物、膜、細胞表
面膜もしくは細胞壁のごとき細胞コンパートメント、ま
たはそれらのいずれかの調製物、およびこのようなポリ
ペプチドの標識基質またはリガンドを、ｒａｔＣアゴニ
ストまたはアンタゴニストとなりうる候補分子の存在下
または不在下でインキュベーションする。候補分子がｒ
ａｔＣポリペプチドにアゴナイズまたは拮抗する能力
は、標識化リガンドの結合の低下またはこのような基質
からの生成物の産生の低下に反映される。結合しても影
響を及ぼさない分子、すなわちｒａｔＣの効果を誘導し
ない分子は、最も良好なアンタゴニストである可能性が
ある。結合性が良好で、基質からの生成物の生成速度を
高める分子はアゴニストである。基質からの生成物の生
成速度またはレベルはリポーターシステムを用いること
により強調できる。この点に関して有用なリポーターシ
ステムには、生成物に転換される比色測定用標識化基
質、ｒａｔＣポリヌクレオチドまたはポリペプチド活性
の変化に反応するリポーター遺伝子、および当該分野で
周知の結合アッセイ等があるが、これらに限定するもの
ではない。
【００５８】
【表２】
【００５９】
【表３】
【００６０】ｒａｔＣアンタゴニストのアッセイの他の
例は競争アッセイであり、競争阻害アッセイに適した条
件下で、ｒａｔＣおよび／またはｒａｔＡ［配列番号：
３または４］および／またはｒａｔＢ［配列番号：５ま
たは６］および潜在的アンタゴニストを、ｒａｔＣ結合
分子、組換えｒａｔＣ結合分子、天然基質もしくはリガ
ンド、または基質もしくはリガンド模倣物と混合する。
例えば放射活性または比色測定用化合物によりｒａｔＣ
を標識し、結合分子に結合した、または生成物に変換さ
れたｒａｔＣ分子の数を正確に決定して、潜在的なアン
タゴニストの効果を評価できる。
例は競争アッセイであり、競争阻害アッセイに適した条
件下で、ｒａｔＣおよび／またはｒａｔＡ［配列番号：
３または４］および／またはｒａｔＢ［配列番号：５ま
たは６］および潜在的アンタゴニストを、ｒａｔＣ結合
分子、組換えｒａｔＣ結合分子、天然基質もしくはリガ
ンド、または基質もしくはリガンド模倣物と混合する。
例えば放射活性または比色測定用化合物によりｒａｔＣ
を標識し、結合分子に結合した、または生成物に変換さ
れたｒａｔＣ分子の数を正確に決定して、潜在的なアン
タゴニストの効果を評価できる。
【００６１】潜在的アンタゴニストには、本発明ポリペ
プチドに結合し、そのことによりその活性を阻害し消失
させる小型有機分子、ペプチド、ポリペプチドおよび抗
体などがある。また、潜在的アンタゴニストは、密接に
関連した蛋白または抗体のごとき小型有機分子、ペプチ
ド、ポリペプチドであってもよく、それらは結合分子の
同じ部位に結合するが、ｒａｔＣにより誘導される活性
を誘導せず、それゆえｒａｔＣポリペプチドおよび／ま
たはｒａｔＡポリペプチド［配列番号：４］および／ま
たはｒａｔＢポリペプチド［配列番号：６］を結合から
排除することによりｒａｔＣの作用を妨害する。潜在的
アンタゴニストには、ポリペプチドの結合部位に結合
し、およびそれを占領し、それにより細胞性結合分子へ
の結合を防御して、正常の生物学的活性を防御する小型
分子等がある。小型分子の例としては、小型有機分子、
ペプチド、ペプチド様分子等があるが、これらに限定す
るものではない。その他の潜在的アンタゴニストにはア
ンチセンス分子等がある（これらの分子についての記載
に関してはOkano,J.，Neurochem.56:560（1991）；Olig
odeoxy-nucleotides asAntisense Inhibitors of Gene
Expression，ＣＲＣプレス、ボッカラートン、フロリダ
州（1988）参照）。好ましい潜在的アンタゴニストに
は、ｒａｔＣ関連化合物およびｒａｔＣ変種等がある。
プチドに結合し、そのことによりその活性を阻害し消失
させる小型有機分子、ペプチド、ポリペプチドおよび抗
体などがある。また、潜在的アンタゴニストは、密接に
関連した蛋白または抗体のごとき小型有機分子、ペプチ
ド、ポリペプチドであってもよく、それらは結合分子の
同じ部位に結合するが、ｒａｔＣにより誘導される活性
を誘導せず、それゆえｒａｔＣポリペプチドおよび／ま
たはｒａｔＡポリペプチド［配列番号：４］および／ま
たはｒａｔＢポリペプチド［配列番号：６］を結合から
排除することによりｒａｔＣの作用を妨害する。潜在的
アンタゴニストには、ポリペプチドの結合部位に結合
し、およびそれを占領し、それにより細胞性結合分子へ
の結合を防御して、正常の生物学的活性を防御する小型
分子等がある。小型分子の例としては、小型有機分子、
ペプチド、ペプチド様分子等があるが、これらに限定す
るものではない。その他の潜在的アンタゴニストにはア
ンチセンス分子等がある（これらの分子についての記載
に関してはOkano,J.，Neurochem.56:560（1991）；Olig
odeoxy-nucleotides asAntisense Inhibitors of Gene
Expression，ＣＲＣプレス、ボッカラートン、フロリダ
州（1988）参照）。好ましい潜在的アンタゴニストに
は、ｒａｔＣ関連化合物およびｒａｔＣ変種等がある。
【００６２】本明細書に示す各ＤＮＡ配列を、抗細菌化
合物の発見および開発に使用してもよい。コードされて
いる蛋白は、発現した場合、抗細菌剤のスクリーニング
のための標的として使用されうる。さらに、コードされ
ている蛋白のアミノ末端領域または各ｍＲＮＡのシャイ
ン−ダルガノ配列または他の翻訳容易化配列をコードし
ているＤＮＡ配列を用いてアンチセンス配列を構築し、
目的コーディング配列の発現を制御することもできる。
合物の発見および開発に使用してもよい。コードされて
いる蛋白は、発現した場合、抗細菌剤のスクリーニング
のための標的として使用されうる。さらに、コードされ
ている蛋白のアミノ末端領域または各ｍＲＮＡのシャイ
ン−ダルガノ配列または他の翻訳容易化配列をコードし
ているＤＮＡ配列を用いてアンチセンス配列を構築し、
目的コーディング配列の発現を制御することもできる。
【００６３】特別な態様において、本発明は、感染の続
発症に関与する病因および哺乳動物宿主間の最初の物理
的相互作用を妨害するための本発明ポリペプチド、ポリ
ヌクレオチドまたは阻害物質の使用を提供する。とりわ
け本発明分子を、内在デバイス上の哺乳動物細胞外マト
リックス蛋白または傷における細胞外マトリックス蛋白
への細菌の付着、詳細にはグラム陽性細菌の付着の防
止；例えば、哺乳動物チロシンキナーゼのホスホリレー
ションを開始することによる、ｒａｔＣ蛋白により媒介
される哺乳動物細胞への侵入のブロック（Rosenshine e
t al.,Infect.Immunol.60:2211(1992)）；哺乳動物細胞
外マトリックス蛋白と細菌ｒａｔＣ蛋白との間の、組織
ダメージを媒介する細菌付着のブロック；内在デバイス
の移植または他の外科的方法以外により開始される、感
染における通常の病状の進行のブロックに使用すること
ができる。
発症に関与する病因および哺乳動物宿主間の最初の物理
的相互作用を妨害するための本発明ポリペプチド、ポリ
ヌクレオチドまたは阻害物質の使用を提供する。とりわ
け本発明分子を、内在デバイス上の哺乳動物細胞外マト
リックス蛋白または傷における細胞外マトリックス蛋白
への細菌の付着、詳細にはグラム陽性細菌の付着の防
止；例えば、哺乳動物チロシンキナーゼのホスホリレー
ションを開始することによる、ｒａｔＣ蛋白により媒介
される哺乳動物細胞への侵入のブロック（Rosenshine e
t al.,Infect.Immunol.60:2211(1992)）；哺乳動物細胞
外マトリックス蛋白と細菌ｒａｔＣ蛋白との間の、組織
ダメージを媒介する細菌付着のブロック；内在デバイス
の移植または他の外科的方法以外により開始される、感
染における通常の病状の進行のブロックに使用すること
ができる。
【００６４】本発明アンタゴニストおよびアゴニスト
を、例えば、感染、とりわけ細菌感染、特に上部気道感
染（例えば、中耳炎、細菌性気道炎、急性喉頭蓋炎、甲
状腺炎）、下部気道感染（例えば、蓄膿、肺の膿瘍）、
心臓の感染（例えば、感染性心内膜炎）、胃腸の感染
（例えば、分泌性下痢、脾臓の膿瘍、腹膜後膿瘍）、Ｃ
ＮＳ感染（例えば、脳の膿瘍）、目の感染（眼瞼炎、結
膜炎、角膜炎、眼内炎、前中隔および眼かの蜂巣炎、涙
嚢炎）、腎臓および尿道感染（例えば、精巣上体炎、腎
内および腎周囲の膿瘍、毒性ショック症候群）、皮膚感
染（例えば、インペチゴ、毛包炎、皮膚の膿瘍、蜂巣
炎、傷の感染、細菌性筋炎）、骨および関節の感染（例
えば、敗血性関節炎、骨髄炎）のごとき疾病の抑制およ
び治療に用いてもよい。
を、例えば、感染、とりわけ細菌感染、特に上部気道感
染（例えば、中耳炎、細菌性気道炎、急性喉頭蓋炎、甲
状腺炎）、下部気道感染（例えば、蓄膿、肺の膿瘍）、
心臓の感染（例えば、感染性心内膜炎）、胃腸の感染
（例えば、分泌性下痢、脾臓の膿瘍、腹膜後膿瘍）、Ｃ
ＮＳ感染（例えば、脳の膿瘍）、目の感染（眼瞼炎、結
膜炎、角膜炎、眼内炎、前中隔および眼かの蜂巣炎、涙
嚢炎）、腎臓および尿道感染（例えば、精巣上体炎、腎
内および腎周囲の膿瘍、毒性ショック症候群）、皮膚感
染（例えば、インペチゴ、毛包炎、皮膚の膿瘍、蜂巣
炎、傷の感染、細菌性筋炎）、骨および関節の感染（例
えば、敗血性関節炎、骨髄炎）のごとき疾病の抑制およ
び治療に用いてもよい。
【００６５】ワクチン 本発明の別の態様は、個体とりわけ哺乳動物における免
疫学的反応を誘導する方法に関し、該方法は、感染、詳
細には細菌感染、最も詳細にはスタフィロコッカス・ア
ウレウス感染から個体を防御するための抗体および／ま
たはＴ細胞応答を生じさせるに十分なｒａｔＣまたはそ
のフラグメントもしくは変種を個体に接種することを特
徴とする。本発明のさらにもう１つの態様は、個体にお
ける免疫学的応答の誘導方法に関し、該方法は、疾病が
個体においてすでに確立されているか否かにかかわら
ず、遺伝子治療により、ｒａｔＣまたはそのフラグメン
トもしくは変種をコードしている遺伝子を送達して、ｒ
ａｔＣまたはそのフラグメントもしくは変種をインビボ
で発現させて、免疫学的応答を誘導し、例えば、抗体産
生および／またはＴ細胞免疫応答（例えば、サイトカイ
ン産生Ｔ細胞または細胞毒性Ｔ細胞）を得て、該個体を
疾病から防御する抗体を産生させることを特徴とする。
迅速に遺伝子を所望細胞中に投与する方法としては、粒
子上にコーディングすること等がある。
疫学的反応を誘導する方法に関し、該方法は、感染、詳
細には細菌感染、最も詳細にはスタフィロコッカス・ア
ウレウス感染から個体を防御するための抗体および／ま
たはＴ細胞応答を生じさせるに十分なｒａｔＣまたはそ
のフラグメントもしくは変種を個体に接種することを特
徴とする。本発明のさらにもう１つの態様は、個体にお
ける免疫学的応答の誘導方法に関し、該方法は、疾病が
個体においてすでに確立されているか否かにかかわら
ず、遺伝子治療により、ｒａｔＣまたはそのフラグメン
トもしくは変種をコードしている遺伝子を送達して、ｒ
ａｔＣまたはそのフラグメントもしくは変種をインビボ
で発現させて、免疫学的応答を誘導し、例えば、抗体産
生および／またはＴ細胞免疫応答（例えば、サイトカイ
ン産生Ｔ細胞または細胞毒性Ｔ細胞）を得て、該個体を
疾病から防御する抗体を産生させることを特徴とする。
迅速に遺伝子を所望細胞中に投与する方法としては、粒
子上にコーディングすること等がある。
【００６６】本発明のさらなる態様は、免疫学的応答を
誘導されうる細胞内、または誘導されている細胞内に導
入された場合、ｒａｔＣまたはそれによりコードされて
いる蛋白に対する免疫学的反応を該宿主に誘導する免疫
学的組成物に関し、その組成物は組換えｒａｔＣまたは
それによりコードされている蛋白を含み、ｒａｔＣまた
はそれによりコードされている蛋白に対する抗原をコー
ドし発現するＤＮＡを含む。免疫学的応答を治療的また
は予防的に用いてもよく、また免疫学的応答はＣＴＬま
たはＣＤ４+Ｔ細胞から生じるような抗体免疫または細
胞性免疫の形態であってもよい。
誘導されうる細胞内、または誘導されている細胞内に導
入された場合、ｒａｔＣまたはそれによりコードされて
いる蛋白に対する免疫学的反応を該宿主に誘導する免疫
学的組成物に関し、その組成物は組換えｒａｔＣまたは
それによりコードされている蛋白を含み、ｒａｔＣまた
はそれによりコードされている蛋白に対する抗原をコー
ドし発現するＤＮＡを含む。免疫学的応答を治療的また
は予防的に用いてもよく、また免疫学的応答はＣＴＬま
たはＣＤ４+Ｔ細胞から生じるような抗体免疫または細
胞性免疫の形態であってもよい。
【００６７】ｒａｔＣポリペプチドまたはそれらのフラ
グメントを、それ自身は抗体を産生しないが、第１の蛋
白を安定化し、免疫原的および保護特性を有する融合蛋
白を産生する能力のある共存蛋白（co-protein）と融合
させてもよい。好ましくは、かかる融合組換え蛋白は、
抗原補蛋白、例えばヘモフィルス・インフルエンザエ
（Hemophilus influenzae）由来のリポ蛋白Ｄ、グルタ
チオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）またはベー
ターガラクトシダーゼのごとき共存蛋白、蛋白を可溶化
してそれらの産生および精製を促進する比較的大きな共
存蛋白等を含む。さらに、共存蛋白は免疫系において普
遍的な刺激を提供するという意味で、アジュバントとし
て作用することができる。共存蛋白は第１の蛋白のアミ
ノまたはカルボキシル末端のどちらかに結合できる。
グメントを、それ自身は抗体を産生しないが、第１の蛋
白を安定化し、免疫原的および保護特性を有する融合蛋
白を産生する能力のある共存蛋白（co-protein）と融合
させてもよい。好ましくは、かかる融合組換え蛋白は、
抗原補蛋白、例えばヘモフィルス・インフルエンザエ
（Hemophilus influenzae）由来のリポ蛋白Ｄ、グルタ
チオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）またはベー
ターガラクトシダーゼのごとき共存蛋白、蛋白を可溶化
してそれらの産生および精製を促進する比較的大きな共
存蛋白等を含む。さらに、共存蛋白は免疫系において普
遍的な刺激を提供するという意味で、アジュバントとし
て作用することができる。共存蛋白は第１の蛋白のアミ
ノまたはカルボキシル末端のどちらかに結合できる。
【００６８】本発明は、本発明のポリペプチドまたはポ
リヌクレオチドおよびSato Y.ら、Science 273:352(199
6)に記載されているような免疫刺激ＤＮＡ配列を含む組
成物、とりわけワクチン組成物、および方法を提供す
る。
リヌクレオチドおよびSato Y.ら、Science 273:352(199
6)に記載されているような免疫刺激ＤＮＡ配列を含む組
成物、とりわけワクチン組成物、および方法を提供す
る。
【００６９】また、本発明は、スタフィロコッカス・ア
ウレウスに感染した動物モデルにおいて、かかる遺伝的
免疫化実験に用られるＤＮＡ構築物中の細菌細胞表面蛋
白の不変領域をコードすることが示されている、説明し
たポリヌクレオチドまたはとりわけそれらのフラグメン
トを用いる方法を提供し、これらはとりわけ予防的また
は治療的免疫反応を刺激することができる蛋白エピトー
プを同定するのに有用である。この研究は、哺乳動物、
とりわけヒトにおける細菌感染とりわけスタフィロコッ
カス・アウレウス感染の予防薬または治療的処置の開発
のために、感染に抵抗しこれを一掃するのに成功した動
物の必須器官から特に価値あるモノクローナル抗体をう
まく調製することを可能にすると思われる。
ウレウスに感染した動物モデルにおいて、かかる遺伝的
免疫化実験に用られるＤＮＡ構築物中の細菌細胞表面蛋
白の不変領域をコードすることが示されている、説明し
たポリヌクレオチドまたはとりわけそれらのフラグメン
トを用いる方法を提供し、これらはとりわけ予防的また
は治療的免疫反応を刺激することができる蛋白エピトー
プを同定するのに有用である。この研究は、哺乳動物、
とりわけヒトにおける細菌感染とりわけスタフィロコッ
カス・アウレウス感染の予防薬または治療的処置の開発
のために、感染に抵抗しこれを一掃するのに成功した動
物の必須器官から特に価値あるモノクローナル抗体をう
まく調製することを可能にすると思われる。
【００７０】ポリペプチドを宿主接種用抗原として用い
て、例えば損傷組織への細菌の付着を阻害することによ
り細菌の侵入に対して防御する特異的抗体を得てもよ
い。組織損傷の例としては、例えば機械的、化学的もし
くは熱的ダメージにより、または内在デバイスの埋め込
みにより引き起こされた皮膚または結合組織の創傷、ま
たは粘膜、例えば口、乳腺、尿道または膣の創傷等があ
る。
て、例えば損傷組織への細菌の付着を阻害することによ
り細菌の侵入に対して防御する特異的抗体を得てもよ
い。組織損傷の例としては、例えば機械的、化学的もし
くは熱的ダメージにより、または内在デバイスの埋め込
みにより引き起こされた皮膚または結合組織の創傷、ま
たは粘膜、例えば口、乳腺、尿道または膣の創傷等があ
る。
【００７１】また本発明は、適切な担体と一緒になった
免疫原性組換え蛋白を含有するワクチン処方を包含す
る。蛋白は胃で分解するので、非経口的に、例えば皮
下、筋肉内、静脈内または皮膚内等に投与するのが好ま
しい。非経口投与に適した処方には、抗酸化剤、緩衝
液、静菌剤、および処方を個体の体液（好ましくは血
液）と等張にする溶質を含有していてもよい水性または
非水性無菌注射液、および懸濁化剤または増粘剤を含有
していてもよい水性または非水性無菌懸濁液等がある。
処方は１回投与または多回投与用容器、例えばシールし
たアンプルおよびバイアルに入れてよく、使用直前に無
菌液体担体の添加のみを必要とする凍結乾燥状態として
保存してもよい。ワクチン処方は処方の免疫原性を高め
るアジュバント系を含有していてもよく、例えば水中油
系または当該分野で周知のその他の系等がある。用量は
ワクチンの特異的活性に依存し、通常の実験法により容
易に決定できる。本発明を特定のｒａｔＣ蛋白に関して
説明したが、本発明は天然に存在する蛋白および、実質
的に組換え蛋白の免疫原特性に影響しない付加、欠失ま
たは置換を施した類似の蛋白のフラグメントを包含する
ことが理解されよう。
免疫原性組換え蛋白を含有するワクチン処方を包含す
る。蛋白は胃で分解するので、非経口的に、例えば皮
下、筋肉内、静脈内または皮膚内等に投与するのが好ま
しい。非経口投与に適した処方には、抗酸化剤、緩衝
液、静菌剤、および処方を個体の体液（好ましくは血
液）と等張にする溶質を含有していてもよい水性または
非水性無菌注射液、および懸濁化剤または増粘剤を含有
していてもよい水性または非水性無菌懸濁液等がある。
処方は１回投与または多回投与用容器、例えばシールし
たアンプルおよびバイアルに入れてよく、使用直前に無
菌液体担体の添加のみを必要とする凍結乾燥状態として
保存してもよい。ワクチン処方は処方の免疫原性を高め
るアジュバント系を含有していてもよく、例えば水中油
系または当該分野で周知のその他の系等がある。用量は
ワクチンの特異的活性に依存し、通常の実験法により容
易に決定できる。本発明を特定のｒａｔＣ蛋白に関して
説明したが、本発明は天然に存在する蛋白および、実質
的に組換え蛋白の免疫原特性に影響しない付加、欠失ま
たは置換を施した類似の蛋白のフラグメントを包含する
ことが理解されよう。
【００７２】組成物、キットおよび投与 本発明はまた上述のポリヌクレオチドもしくはポリペプ
チド、またはそれらのアゴニストもしくはアンタゴニス
トを含んでなる組成物にも関する。本発明ポリペプチド
を、細胞、組織もしくは生物に用いられる未滅菌もしく
は滅菌済み担体と混合して、例えば対象への投与に適し
た医薬的担体と混合して用いることができる。このよう
な組成物は、例えば溶媒添加物または治療上有効量の本
発明ポリペプチド、および医薬的に許容できる担体また
は賦形剤を含む。このような担体には生理食塩水、緩衝
化生理食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エ
タノールおよびそれらの組み合わせ等があるが、これら
に限定するものではない。処方は投与法に適したものに
すべきである。さらに本発明は、１またはそれ以上の上
記本発明組成物成分を充填した１またはそれ以上の容器
を含んでなる診断用および医薬用パックおよびキットに
も関する。
チド、またはそれらのアゴニストもしくはアンタゴニス
トを含んでなる組成物にも関する。本発明ポリペプチド
を、細胞、組織もしくは生物に用いられる未滅菌もしく
は滅菌済み担体と混合して、例えば対象への投与に適し
た医薬的担体と混合して用いることができる。このよう
な組成物は、例えば溶媒添加物または治療上有効量の本
発明ポリペプチド、および医薬的に許容できる担体また
は賦形剤を含む。このような担体には生理食塩水、緩衝
化生理食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エ
タノールおよびそれらの組み合わせ等があるが、これら
に限定するものではない。処方は投与法に適したものに
すべきである。さらに本発明は、１またはそれ以上の上
記本発明組成物成分を充填した１またはそれ以上の容器
を含んでなる診断用および医薬用パックおよびキットに
も関する。
【００７３】本発明ポリペプチドおよびその他の化合物
を、単独で、あるいは治療用化合物等のその他の化合物
と組み合わせて用いてもよい。いずれかの有効かつ利便
的な方法、例えば、とりわけ局所、経口、肛門、経膣、
静脈内、腹膜腔内、筋肉内、皮下、鼻腔内、または皮膚
内の経路で医薬組成物を投与してもよい。治療におい
て、または予防薬として、活性物質を注射用組成物とし
て、例えば好ましくは等張の無菌水性分散物として個体
に投与できる。別法として、組成物を局所適用用、例え
ば軟膏、クリーム、ローション、眼軟膏、点眼液、点耳
液、洗口剤、染み込ませた包帯および縫合用の糸、なら
びにエアロゾール等の形態に処方してもよく、適当な慣
用的な添加物、例えば保存剤、薬物の浸透を補助する溶
媒、ならびに軟膏およびクリームには軟化剤を含有して
いてもよい。かかる局所用処方は、適合した慣用的な担
体、例えばクリームまたは軟膏基剤、およびローション
にはエタノールまたはオレイルアルコールを含有してい
てもよい。このような担体は重量で処方の約１％から約
９８％であってよく、より通常には重量で処方の約８０
％までとする。哺乳動物とりわけヒトに投与するため
に、活性物質の１日あたりの投与量は、０.０１ｍｇ／
ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇであり、典型的には約１ｍｇ／
ｋｇである。医者はあらゆる場合、個体に最も適した実
際の投与量を決定し、年齢、体重および特に個体の反応
性に応じて変化させる。上述の投与量は、平均的なケー
スの典型例である。もちろん、高用量および低用量の範
囲が適合する個々の例もあり、かかる例はは本発明の範
囲内である。
を、単独で、あるいは治療用化合物等のその他の化合物
と組み合わせて用いてもよい。いずれかの有効かつ利便
的な方法、例えば、とりわけ局所、経口、肛門、経膣、
静脈内、腹膜腔内、筋肉内、皮下、鼻腔内、または皮膚
内の経路で医薬組成物を投与してもよい。治療におい
て、または予防薬として、活性物質を注射用組成物とし
て、例えば好ましくは等張の無菌水性分散物として個体
に投与できる。別法として、組成物を局所適用用、例え
ば軟膏、クリーム、ローション、眼軟膏、点眼液、点耳
液、洗口剤、染み込ませた包帯および縫合用の糸、なら
びにエアロゾール等の形態に処方してもよく、適当な慣
用的な添加物、例えば保存剤、薬物の浸透を補助する溶
媒、ならびに軟膏およびクリームには軟化剤を含有して
いてもよい。かかる局所用処方は、適合した慣用的な担
体、例えばクリームまたは軟膏基剤、およびローション
にはエタノールまたはオレイルアルコールを含有してい
てもよい。このような担体は重量で処方の約１％から約
９８％であってよく、より通常には重量で処方の約８０
％までとする。哺乳動物とりわけヒトに投与するため
に、活性物質の１日あたりの投与量は、０.０１ｍｇ／
ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇであり、典型的には約１ｍｇ／
ｋｇである。医者はあらゆる場合、個体に最も適した実
際の投与量を決定し、年齢、体重および特に個体の反応
性に応じて変化させる。上述の投与量は、平均的なケー
スの典型例である。もちろん、高用量および低用量の範
囲が適合する個々の例もあり、かかる例はは本発明の範
囲内である。
【００７４】内在デバイスには外科的インプラント、補
てつデバイスおよびカテーテル等があり、即ち個体の体
に導入し、長時間その位置に存在するものである。かか
るデバイスには、例えば人工関節、心臓弁、ペースメー
カー、血管移植片、血管カテーテル、脳脊髄液シャン
ト、尿カテーテル、継続的歩行可能腹膜透析（continuo
us ambulatory peritoneal dialysis：ＣＡＰＤ）カテ
ーテル等がある。本発明の組成物を注射により投与し、
内在デバイスの挿入の直前に、関連細菌に対する全身的
な効果を得てもよい。手術後、デバイスが体内に存在す
る期間中、処置を続けてもよい。さらに、外科的手技中
に広げるカバーに用いて、細菌性創傷感染、とりわけス
タフィロコッカス・アウレウスの創傷感染を防御するこ
ともできる。
てつデバイスおよびカテーテル等があり、即ち個体の体
に導入し、長時間その位置に存在するものである。かか
るデバイスには、例えば人工関節、心臓弁、ペースメー
カー、血管移植片、血管カテーテル、脳脊髄液シャン
ト、尿カテーテル、継続的歩行可能腹膜透析（continuo
us ambulatory peritoneal dialysis：ＣＡＰＤ）カテ
ーテル等がある。本発明の組成物を注射により投与し、
内在デバイスの挿入の直前に、関連細菌に対する全身的
な効果を得てもよい。手術後、デバイスが体内に存在す
る期間中、処置を続けてもよい。さらに、外科的手技中
に広げるカバーに用いて、細菌性創傷感染、とりわけス
タフィロコッカス・アウレウスの創傷感染を防御するこ
ともできる。
【００７５】多くの整形外科医は、補てつ関節を有する
ヒトについては、菌血症を生じうる歯科的処置の前に抗
生物質予防法を考慮すべきであると考えている。遅延性
の重篤な感染は、時々補てつ関節を失うに至る深刻な合
併症であり、有意性のある罹病率および死亡率を伴う。
従って、この場合、予防的な抗生物質に代わるものとし
て、活性物質の使用を拡張することが可能である。
ヒトについては、菌血症を生じうる歯科的処置の前に抗
生物質予防法を考慮すべきであると考えている。遅延性
の重篤な感染は、時々補てつ関節を失うに至る深刻な合
併症であり、有意性のある罹病率および死亡率を伴う。
従って、この場合、予防的な抗生物質に代わるものとし
て、活性物質の使用を拡張することが可能である。
【００７６】上述の治療に加え、一般的には本発明組成
物を創傷の治療薬として使用して、創傷組織に曝露した
マトリックス蛋白に細菌が付着するのを防いでもよく、
歯科治療においては抗生物質による予防法に代えて、ま
たはそれと組み合わせて予防的に使用してもよい。
物を創傷の治療薬として使用して、創傷組織に曝露した
マトリックス蛋白に細菌が付着するのを防いでもよく、
歯科治療においては抗生物質による予防法に代えて、ま
たはそれと組み合わせて予防的に使用してもよい。
【００７７】別法として、本発明の組成物を用いて挿入
直前の内在デバイスを浸してもよい。創傷または内在デ
バイスを浸すためには、活性物質は１μｇ／ｍｌから１
０ｍｇ／ｍｌの濃度であるのが好ましい。ワクチン組成
物を便宜的に注射可能な形態にする。慣用的なアジュバ
ントを用いて免疫反応を高めてもよい。ワクチン化に適
した単位投与量は、抗原０.５〜５μｇ／ｋｇであり、
このような投与量は１〜３週間隔で１〜３回投与するの
が好ましい。本発明化合物については、指示した投与量
範囲では、適切な個体への投与を妨げるような不利な毒
性効果は観察されない。本明細書に開示した各文献を、
参照によりその全体が本明細書に記載されているものと
みなす。本願が優先権を主張しているいずれの特許出願
も、参照によりその全体が本明細書に記載されているも
のとみなす。
直前の内在デバイスを浸してもよい。創傷または内在デ
バイスを浸すためには、活性物質は１μｇ／ｍｌから１
０ｍｇ／ｍｌの濃度であるのが好ましい。ワクチン組成
物を便宜的に注射可能な形態にする。慣用的なアジュバ
ントを用いて免疫反応を高めてもよい。ワクチン化に適
した単位投与量は、抗原０.５〜５μｇ／ｋｇであり、
このような投与量は１〜３週間隔で１〜３回投与するの
が好ましい。本発明化合物については、指示した投与量
範囲では、適切な個体への投与を妨げるような不利な毒
性効果は観察されない。本明細書に開示した各文献を、
参照によりその全体が本明細書に記載されているものと
みなす。本願が優先権を主張しているいずれの特許出願
も、参照によりその全体が本明細書に記載されているも
のとみなす。
【００７８】
【実施例】以下の実施例は、詳細に説明したこと以外
は、当業者に周知で通常的な標準的な技法を用いて実施
する。実施例は説明のためにのみ示すもので、本発明を
限定するものではない。 実施例１：菌株の選択、ライブラリーの製造および配列
決定 配列番号：１に示すＤＮＡ配列を有するポリヌクレオチ
ドを、イー・コリ中のスタフィロコッカス・アウレウス
の染色体ＤＮＡのクローンのライブラリーから得た。重
複するスタフィロコッカス・アウレウスのＤＮＡを含有
する２個またはそれ以上のクローンからの配列決定デー
タを用いて配列番号：１の隣接ＤＮＡ配列を構築した場
合もある。通常の方法、例えば以下の方法１および２に
よりライブラリーを製造できる。全細胞ＤＮＡは、スタ
フィロコッカス・アウレウスＷＣＵＨ２９から、標準法
に準じて単離し、二つの方法のどちらかによりサイズ分
画する。
は、当業者に周知で通常的な標準的な技法を用いて実施
する。実施例は説明のためにのみ示すもので、本発明を
限定するものではない。 実施例１：菌株の選択、ライブラリーの製造および配列
決定 配列番号：１に示すＤＮＡ配列を有するポリヌクレオチ
ドを、イー・コリ中のスタフィロコッカス・アウレウス
の染色体ＤＮＡのクローンのライブラリーから得た。重
複するスタフィロコッカス・アウレウスのＤＮＡを含有
する２個またはそれ以上のクローンからの配列決定デー
タを用いて配列番号：１の隣接ＤＮＡ配列を構築した場
合もある。通常の方法、例えば以下の方法１および２に
よりライブラリーを製造できる。全細胞ＤＮＡは、スタ
フィロコッカス・アウレウスＷＣＵＨ２９から、標準法
に準じて単離し、二つの方法のどちらかによりサイズ分
画する。
【００７９】方法１ 標準法に準じてサイズ分画化するために、全細胞ＤＮＡ
を注射針に通して機械的に剪断する。１１ｋｂｐまでの
大きさのフラグメントを、エクソヌクレアーゼおよびＤ
ＮＡポリメラーゼで処理することにより、平滑末端化
し、ＥｃｏＲＩリンカーを加える。フラグメントを、Ｅ
ｃｏＲＩで切断されているベクターラムダＺａｐＩＩに
連結し、標準法によりライブラリーをパッケージング
し、次いでパッケージングしたライブラリーで大腸菌を
感染させる。ライブラリーは標準法により増幅する。 方法２ 全細胞性ＤＮＡは、ライブラリーベクター（例えば、Ｒ
ｓａＩ、ＰａｌＩ、ＡｌｕＩ、Ｂｓｈｌ２３５Ｉ）にク
ローニングするための一連のフラグメントを適切に生じ
る１の制限酵素または制限酵素の組み合わせで部分的加
水分解し、かかるフラグメントを標準法に準じてサイズ
分画化する。ＥｃｏＲＩリンカーをＤＮＡおよびフラグ
メントに連結し、次いでＥｃｏＲＩで切断されているベ
クターラムダＺａｐＩＩに連結し、標準法によりライブ
ラリーをパッケージングし、次いでパッケージングした
ライブラリーで大腸菌を感染させる。ライブラリーを標
準法により増幅する。
を注射針に通して機械的に剪断する。１１ｋｂｐまでの
大きさのフラグメントを、エクソヌクレアーゼおよびＤ
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し、ＥｃｏＲＩリンカーを加える。フラグメントを、Ｅ
ｃｏＲＩで切断されているベクターラムダＺａｐＩＩに
連結し、標準法によりライブラリーをパッケージング
し、次いでパッケージングしたライブラリーで大腸菌を
感染させる。ライブラリーは標準法により増幅する。 方法２ 全細胞性ＤＮＡは、ライブラリーベクター（例えば、Ｒ
ｓａＩ、ＰａｌＩ、ＡｌｕＩ、Ｂｓｈｌ２３５Ｉ）にク
ローニングするための一連のフラグメントを適切に生じ
る１の制限酵素または制限酵素の組み合わせで部分的加
水分解し、かかるフラグメントを標準法に準じてサイズ
分画化する。ＥｃｏＲＩリンカーをＤＮＡおよびフラグ
メントに連結し、次いでＥｃｏＲＩで切断されているベ
クターラムダＺａｐＩＩに連結し、標準法によりライブ
ラリーをパッケージングし、次いでパッケージングした
ライブラリーで大腸菌を感染させる。ライブラリーを標
準法により増幅する。
【００８０】
【００８１】（１）一般的情報： （ｉ）出願人：ブラック，マイケル・ティ ローラー，エリザベス ルイス，セリ・ジェイ （ｉｉ）発明の名称：新規化合物 （ｉｉｉ）配列の数：６ （ｉｖ）連絡先： （Ａ）宛て名：デチャート，プライス・アンド・ローズ （Ｂ）通り名：アーチ・ストリート１７１７番、ベル・
アトランティック・タワー４０００ （Ｃ）都市名：フィラデルフィア （Ｄ）州名：ペンシルベニア （Ｅ）国名：アメリカ合衆国 （Ｆ）ＺＩＰ：１９１０３−２７９３ （ｖ）コンピューター・リーダブル・フォーム： （Ａ）媒体タイプ：ディスケット （Ｂ）コンピューター：ＩＢＭコンパチブル （Ｃ）作動システム：ＤＯＳ （Ｄ）ソフトウェア：Windowsバージョン２.０用FastSE
Q （ｖｉ）現出願のデータ： （Ａ）出願番号： （Ｂ）出願日：１９９７年１０月１７日 （Ｃ）分類： （ｖｉｉ）先の出願データ： （Ａ）出願番号：６０／９３７８５７ （Ｂ）出願日：１９９７年２月７日 （ｖｉｉ）先の出願データ： （Ａ）出願番号：６０／０４４３６６ （Ｂ）出願日：１９９７年４月２８日 （ｖｉｉ）先の出願データ： （Ａ）出願番号：６０／０４４３６５ （Ｂ）出願日：１９９７年４月２８日 （ｖｉｉｉ）代理人等の情報： （Ａ）氏名：フォーク，スティーブン・ティ （Ｂ）登録番号：３６７９５ （Ｃ）代理人等における処理番号：ＧＭ５００１２ （ｘｉ）テレコミュニケーションの情報： （Ａ）電話番号：２１５−９９４−２４８８ （Ｂ）ファックス番号：２１５−９９４−２２２２ （Ｃ）テレックス：
アトランティック・タワー４０００ （Ｃ）都市名：フィラデルフィア （Ｄ）州名：ペンシルベニア （Ｅ）国名：アメリカ合衆国 （Ｆ）ＺＩＰ：１９１０３−２７９３ （ｖ）コンピューター・リーダブル・フォーム： （Ａ）媒体タイプ：ディスケット （Ｂ）コンピューター：ＩＢＭコンパチブル （Ｃ）作動システム：ＤＯＳ （Ｄ）ソフトウェア：Windowsバージョン２.０用FastSE
Q （ｖｉ）現出願のデータ： （Ａ）出願番号： （Ｂ）出願日：１９９７年１０月１７日 （Ｃ）分類： （ｖｉｉ）先の出願データ： （Ａ）出願番号：６０／９３７８５７ （Ｂ）出願日：１９９７年２月７日 （ｖｉｉ）先の出願データ： （Ａ）出願番号：６０／０４４３６６ （Ｂ）出願日：１９９７年４月２８日 （ｖｉｉ）先の出願データ： （Ａ）出願番号：６０／０４４３６５ （Ｂ）出願日：１９９７年４月２８日 （ｖｉｉｉ）代理人等の情報： （Ａ）氏名：フォーク，スティーブン・ティ （Ｂ）登録番号：３６７９５ （Ｃ）代理人等における処理番号：ＧＭ５００１２ （ｘｉ）テレコミュニケーションの情報： （Ａ）電話番号：２１５−９９４−２４８８ （Ｂ）ファックス番号：２１５−９９４−２２２２ （Ｃ）テレックス：
【００８２】（２）配列番号：１に関する情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：３００塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：２本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ｘｉ）配列の記載：配列番号：１： ATGACAAAAG TAACACGTGA AGAAGTTGAG CATATCGCGA ATCTTGCAAG ACTTCAAATT 60 TCTCCTGAAG AAACGGAAGA AATGGCCAAC ACATTAGAAA GCATTTTAGA TTTTGCAAAA 120 CAAAATGATA GCGCTGATAC AGAAGGCGTT GAACCTACAT ATCACGTTTT AGATTTACAA 180 AACGTTTTAC GTGAAGATAA AGCAATTAAA GGTATTCCGC AAGAATTAGC TTTGAAAAAT 240 GCCAAAGAAA CAGAAGATGG ACAATTTAAA GTGCCTACAA TCATGAATGA GGAGGACGCG 300
【００８３】（２）配列番号：２に関する情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：１００アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：１本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ｘｉ）配列の記載：配列番号：２： Met Thr Lys Val Thr Arg Glu Glu Val Glu His Ile Ala Asn Leu Ala 1 5 10 15 Arg Leu Gln Ile Ser Pro Glu Glu Thr Glu Glu Met Ala Asn Thr Leu 20 25 30 Glu Ser Ile Leu Asp Phe Ala Lys Gln Asn Asp Ser Ala Asp Thr Glu 35 40 45 Gly Val Glu Pro Thr Tyr His Val Leu Asp Leu Gln Asn Val Leu Arg 50 55 60 Glu Asp Lys Ala Ile Lys Gly Ile Pro Gln Glu Leu Ala Leu Lys Asn 65 70 75 80 Ala Lys Glu Thr Glu Asp Gly Gln Phe Lys Val Pro Thr Ile Met Asn 85 90 95 Glu Glu Asp Ala 100
【００８４】（２）配列番号：３に関する情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：１４５５塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：２本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ｘｉ）配列の記載：配列番号：３： ATGAGCATTC GCTACGAATC GGTTGAGAAT TTATTAACTT TAATAAAAGA CAAAAAAATC 60 AAACCATCTG ATGTTGTTAA AGATATATAT GATGCAATTG AAGAGACTGA TCCAACAATT 120 AAGTCTTTTC TAGCGCTGGA TAAAGAAAAT GCAATCAAAA AAGCGCAAGA ATTGGATGAA 180 TTACAAGCAA AAGATCAAAT GGATGGCAAA TTATTTGGTA TTCCAATGGG TATAAAAGAT 240 AACATTATTA CAAACGGATT AGAAACAACA TGTGCAAGTA AAATGTTAGA AGGTTTTGTG 300 CCAATTTACG AATCTACTGT AATGGAAAAA CTACATAAAG AGAATGCCGT TTTAATCGGT 360 AAATTAAATA TGGATGAGTT TGCAATGGGT GGTTCAACAG AAACATCTTA TTTCAAAAAA 420 ACAGTTAACC CATTTGACCA TAAAGCAGTA CCAGGTGGTT CATCAGGTGG ATCTGCAGCA 480 GCAGTTGCAG CTGGCTTAGT ACCATTTAGC TTAGGTTCAG ACACAGGTGG TTCAATTAGA 540 CAACCGGCTG CATATTGTGG CGTTGTCGGT ATGAAACCAA CATACGGTCG TGTATCTCGA 600 TTTGGATTAG TTGCTTTTGC ATCTTCATTA GACCAAATTG GTCCATTGAC TCGAAATGTA 660 AAAGATAATG CAATCGTATT AGAAGCTATT TCTGGTGCAG ATGTTAATGA CTCTACAAGT 720 GCACCAGTTG ATGATGTAGA CTTTACATCT GAAATTGGTA AAGATATTAA AGGATTAAAA 780 GTTGCATTAC CTAAAGAATA CTTAGGTGAA GGTGTAGCTG ATGACGTAAA AGAAGCAGTT 840 CAAAACGCTG TAGAAACTTT AAAATCTTTA GGTGCTGTCG TTGAGGAAGT ATCATTGCCA 900 AATACTAAAT TTGGTATTCC ATCATATTAC GTGATTGCAT CATCAGAAGC TTCGTCAAAC 960 CTTTCTCGTT TTGACGGAAT TCGTTATGGT TATCATTCTA AAGAAGCTCA TTCATTAGAA 1020 GAATTATATA AAATGTCAAG ATCTGAAGGT TTCGGTAAAG AAGTAAAACG TCGTATTTTC 1080 TTAGGTACAT TTGCATTAAG TTCAGGTTAC TACGATGCTT ACTATAAAAA ATCTCAAAAA 1140 GTTAGAACAT TGATTAAAAA TGACTTTGAT AAAGTATTCG AAAATTATGA TGTAGTAGTT 1200 GGTCCAACAG CGCCTACAAC TGCGTTTAAT TTAGGTGAAG AAATTGATGA TCCATTAACA 1260 ATGTATGCCA ATGATTTATT AACAACACCA GTAAACTTAG CTGGATTACC TGGTATTTCT 1320 GTTCCTTGTG GACAATCAAA TGGCCGACCA ATCGGTTTAC AGTTCATTGG TAAACCATTC 1380 GATGAAAAAA CGTTATATCG TGTCGCTTAT CAATATGAAA CACAATACAA TTTACATGAC 1440 GTTTATGAAA AATTA 1455
【００８５】（２）配列番号：４に関する情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：４８５アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：１本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ｘｉ）配列の記載：配列番号：４： Met Ser Ile Arg Tyr Glu Ser Val Glu Asn Leu Leu Thr Leu Ile Lys 1 5 10 15 Asp Lys Lys Ile Lys Pro Ser Asp Val Val Lys Asp Ile Tyr Asp Ala 20 25 30 Ile Glu Glu Thr Asp Pro Thr Ile Lys Ser Phe Leu Ala Leu Asp Lys 35 40 45 Glu Asn Ala Ile Lys Lys Ala Gln Glu Leu Asp Glu Leu Gln Ala Lys 50 55 60 Asp Gln Met Asp Gly Lys Leu Phe Gly Ile Pro Met Gly Ile Lys Asp 65 70 75 80 Asn Ile Ile Thr Asn Gly Leu Glu Thr Thr Cys Ala Ser Lys Met Leu 85 90 95 Glu Gly Phe Val Pro Ile Tyr Glu Ser Thr Val Met Glu Lys Leu His 100 105 110 Lys Glu Asn Ala Val Leu Ile Gly Lys Leu Asn Met Asp Glu Phe Ala 115 120 125 Met Gly Gly Ser Thr Glu Thr Ser Tyr Phe Lys Lys Thr Val Asn Pro 130 135 140 Phe Asp His Lys Ala Val Pro Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ala Ala 145 150 155 160 Ala Val Ala Ala Gly Leu Val Pro Phe Ser Leu Gly Ser Asp Thr Gly 165 170 175 Gly Ser Ile Arg Gln Pro Ala Ala Tyr Cys Gly Val Val Gly Met Lys 180 185 190 Pro Thr Tyr Gly Arg Val Ser Arg Phe Gly Leu Val Ala Phe Ala Ser 195 200 205 Ser Leu Asp Gln Ile Gly Pro Leu Thr Arg Asn Val Lys Asp Asn Ala 210 215 220 Ile Val Leu Glu Ala Ile Ser Gly Ala Asp Val Asn Asp Ser Thr Ser 225 230 235 240 Ala Pro Val Asp Asp Val Asp Phe Thr Ser Glu Ile Gly Lys Asp Ile 245 250 255 Lys Gly Leu Lys Val Ala Leu Pro Lys Glu Tyr Leu Gly Glu Gly Val 260 265 270 Ala Asp Asp Val Lys Glu Ala Val Gln Asn Ala Val Glu Thr Leu Lys 275 280 285 Ser Leu Gly Ala Val Val Glu Glu Val Ser Leu Pro Asn Thr Lys Phe 290 295 300 Gly Ile Pro Ser Tyr Tyr Val Ile Ala Ser Ser Glu Ala Ser Ser Asn 305 310 315 320 Leu Ser Arg Phe Asp Gly Ile Arg Tyr Gly Tyr His Ser Lys Glu Ala 325 330 335 His Ser Leu Glu Glu Leu Tyr Lys Met Ser Arg Ser Glu Gly Phe Gly 340 345 350 Lys Glu Val Lys Arg Arg Ile Phe Leu Gly Thr Phe Ala Leu Ser Ser 355 360 365 Gly Tyr Tyr Asp Ala Tyr Tyr Lys Lys Ser Gln Lys Val Arg Thr Leu 370 375 380 Ile Lys Asn Asp Phe Asp Lys Val Phe Glu Asn Tyr Asp Val Val Val 385 390 395 400 Gly Pro Thr Ala Pro Thr Thr Ala Phe Asn Leu Gly Glu Glu Ile Asp 405 410 415 Asp Pro Leu Thr Met Tyr Ala Asn Asp Leu Leu Thr Thr Pro Val Asn 420 425 430 Leu Ala Gly Leu Pro Gly Ile Ser Val Pro Cys Gly Gln Ser Asn Gly 435 440 445 Arg Pro Ile Gly Leu Gln Phe Ile Gly Lys Pro Phe Asp Glu Lys Thr 450 455 460 Leu Tyr Arg Val Ala Tyr Gln Tyr Glu Thr Gln Tyr Asn Leu His Asp 465 470 475 480 Val Tyr Glu Lys Leu 485
【００８６】（２）配列番号：５に関する情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：１４２５塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：２本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ｘｉ）配列の記載：配列番号：５： ATGCATTTTG AAACAGTTAT AGGACTTGAA GTTCACGTAG AGTTAAAAAC GGACTCAAAA 60 ATGTTTTCTC CATCACCAGC GCATTTTGGA GCAGAACCTA ACTCAAATAC AAATGTTATC 120 GACTTAGCAT ATCCAGGTGT CTTACCAGTT GTTAATAAGC GTGCAGTAGA CTGGGCAATG 180 CGTGCTGCAA TGGCACTAAA TATGGAAATC GCAACAGAAT CTAAGTTTGA CCGTAAGAAC 240 TATTTCTATC CAGATAATCC AAAAGCATAT CAAATTTCTC AATTTGATCA ACCAATTGGT 300 GAAAATGGAT ATATCGATAT CGAAGTCGAC GGTGAAACAA AACGAATCGG TATTACTCGT 360 CTTCACATGG AAGAAGATGC TGGTAAGTCA ACACATAAAG GTGAGTATTC ATTAGTTGAC 420 TTGAACCGTC AAGGTACACC GCTAATTGAA ATCGTATCTG AACCAGATAT TCGTTCACCT 480 AAAGAAGCAT ATGCATATTT AGAAAAATTA CGTTCAATTA TTCAATACAC TGGTGTATCA 540 GACGTTAAGA TGGAAGAGGG ATCTTTACGT TGTGATGCTA ACATCTCTTT GCGTCCATAT 600 GGTCAAGAAA AATTTGGTAC TAAAGCCGAA TTGAAAAACT TAAACTCATT TAACTATGTA 660 CGTAAAGGTT TAGAATATGA AGAAAAACGC CAAGAAGAAG AATTGTTAAA TGGTGGAGAA 720 ATCGGACAAG AAACACGTCG ATTTGATGAA TCTACAGGTA AAACAATTTT AATGCGTGTT 780 AAAGAAGGTT CTGATGATTA CCGTTACTTC CCAGAGCCTG ACATTGTACC TTTATATATT 840 GATGATGCTT GGAAAGAGCG TGTTCGTCAG ACAATTCCTG AATTACCAGA TGAGCGTAAG 900 GCTAAGTATG TAAATGAATT AGGTTTACCT GCATACGATG CACACGTATT AACATTGACT 960 AAAGAAATGT CAGATTTCTT TGAATCAACA ATTGAACACG GTGCAGATGT TAAATTAACA 1020 TCTAACTGGT TAATGGGTGG CGTAAACGAA TATTTAAATA AAAATCAAGT AGAATTATTA 1080 GATACTAAAT TAACACCAGA AAATTTAGCA GGTATGATTA AACTTATCGA AGACGGAACA 1140 ATGAGCAGTA AAATTGCGAA GAAAGTCTTC CCAGAGTTAG CAGCTAAAGG TGGTAATGCT 1200 AAACAGATTA TGGAAGATAA TGGCTTAGTT CAAATTTCTG ATGAAGCAAC ACTTCTAAAA 1260 TTTGTAAATG AAGCATTAGA CAATAACGAA CAATCAGTTG AAGATTACAA AAATGGTAAA 1320 GGCAAAGCTA TGGGCTTCTT AGTTGGTCAA ATTATGAAAG CGTCTAAAGG TCAAGCTAAT 1380 CCACAATTAG TAAATCAACT ATTAAAACAA GAATTAGATA AAAGA 1425
【００８７】（２）配列番号：６に関する情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：４７５アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：１本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ｘｉ）配列の記載：配列番号：６： Ｍｅｔ Ｈｉｓ Ｐｈｅ Ｇｌｕ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｉｌｅ Ｇｌｙ Ｌｅｕ
Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｈｉｓ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｌｙｓ １ ５
１０ １５ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｍｅｔ Ｐｈｅ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ｓｅｒ
Ｐｒｏ Ａｌａ Ｈｉｓ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｇｌｕ ２０ ２５
３０ Ｐｒｏ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｔｈｒ Ａｓｎ Ｖａｌ Ｉｌｅ Ａｓｐ
Ｌｅｕ Ａｌａ Ｔｙｒ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｖａｌ Ｌｅｕ ３５ ４０
４５ Ｐｒｏ Ｖａｌ Ｖａｌ Ａｓｎ Ｌｙｓ Ａｒｇ Ａｌａ Ｖａｌ Ａｓｐ
Ｔｒｐ Ａｌａ Ｍｅｔ Ａｒｇ Ａｌａ Ａｌａ Ｍｅｔ ５０ ５５
６０ Ａｌａ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ｍｅｔ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｔｈｒ Ｇｌｕ
Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ａｓｐ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ａｓｎ ６５ ７０
７５ ８０ Ｔｙｒ Ｐｈｅ Ｔｙｒ Ｐｒｏ Ａｓｐ Ａｓｎ Ｐｒｏ Ｌｙｓ Ａｌａ
Ｔｙｒ Ｇｌｎ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ｐｈｅ Ａｓｐ ８５
９０ ９５ Ｇｌｎ Ｐｒｏ Ｉｌｅ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｔｙｒ Ｉｌｅ
Ａｓｐ Ｉｌｅ Ｇｌｕ Ｖａｌ Ａｓｐ Ｇｌｙ Ｇｌｕ １００ １０５
１１０ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ａｒｇ Ｉｌｅ Ｇｌｙ Ｉｌｅ Ｔｈｒ Ａｒｇ Ｌｅｕ
Ｈｉｓ Ｍｅｔ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ａｌａ Ｇｌｙ １１５ １２０
１２５ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｈｉｓ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ｔｙｒ Ｓｅｒ
Ｌｅｕ Ｖａｌ Ａｓｐ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ａｒｇ Ｇｌｎ １３０ １３５
１４０ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｒｏ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｖａｌ Ｓｅｒ
Ｇｌｕ Ｐｒｏ Ａｓｐ Ｉｌｅ Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｐｒｏ １４５ １５０
１５５ １６０ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｔｙｒ Ａｌａ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｌｙｓ
Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ｔｙｒ １６５
１７０ １７５ Ｔｈｒ Ｇｌｙ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｍｅｔ Ｇｌｕ
Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｃｙｓ Ａｓｐ １８０ １８５
１９０ Ａｌａ Ａｓｎ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｐｒｏ Ｔｙｒ Ｇｌｙ
Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｙｓ １９５ ２００
２０５ Ａｌａ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｐｈｅ
Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｖａｌ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ｌｅｕ ２１０ ２１５
２２０ Ｇｌｕ Ｔｙｒ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ａｒｇ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｇｌｕ
Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｕ ２２５ ２３０
２３５ ２４０ Ｉｌｅ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｔｈｒ Ａｒｇ Ａｒｇ Ｐｈｅ Ａｓｐ
Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｇｌｙ Ｌｙｓ Ｔｈｒ Ｉｌｅ ２４５
２５０ ２５５ Ｌｅｕ Ｍｅｔ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ａｓｐ
Ａｓｐ Ｔｙｒ Ａｒｇ Ｔｙｒ Ｐｈｅ Ｐｒｏ Ｇｌｕ ２６０ ２６５
２７０ Ｐｒｏ Ａｓｐ Ｉｌｅ Ｖａｌ Ｐｒｏ Ｌｅｕ Ｔｙｒ Ｉｌｅ Ａｓｐ
Ａｓｐ Ａｌａ Ｔｒｐ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ａｒｇ Ｖａｌ ２７５ ２８０
２８５ Ａｒｇ Ｇｌｎ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ａｓｐ
Ｇｌｕ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｔｙｒ Ｖａｌ ２９０ ２９５
３００ Ａｓｎ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ａｌａ Ｔｙｒ Ａｓｐ
Ａｌａ Ｈｉｓ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｔｈｒ ３０５ ３１０
３１５ ３２０ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ｍｅｔ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｐｈｅ Ｐｈｅ Ｇｌｕ Ｓｅｒ
Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｇｌｕ Ｈｉｓ Ｇｌｙ Ａｌａ Ａｓｐ ３２５
３３０ ３３５ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｍｅｔ
Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｖａｌ Ａｓｎ Ｇｌｕ Ｔｙｒ Ｌｅｕ ３４０ ３４５
３５０ Ａｓｎ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｇｌｎ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ａｓｐ
Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ａｓｎ ３５５ ３６０
３６５ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｍｅｔ Ｉｌｅ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ｇｌｕ
Ａｓｐ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｍｅｔ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｙｓ ３７０ ３７５
３８０ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｐｈｅ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ｌｅｕ
Ａｌａ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ａｓｎ Ａｌａ ３８５ ３９０
３９５ ４００ Ｌｙｓ Ｇｌｎ Ｉｌｅ Ｍｅｔ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｌｅｕ
Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｇｌｕ Ａｌａ ４０５
４１０ ４１５ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ａｓｎ Ｇｌｕ Ａｌａ
Ｌｅｕ Ａｓｐ Ａｓｎ Ａｓｎ Ｇｌｕ Ｇｌｎ Ｓｅｒ ４２０ ４２５
４３０ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｌｙｓ Ｇｌｙ
Ｌｙｓ Ａｌａ Ｍｅｔ Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ｌｅｕ Ｖａｌ ４３５ ４４０
４４５ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｉｌｅ Ｍｅｔ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｇｌｙ
Ｇｌｎ Ａｌａ Ａｓｎ Ｐｒｏ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｖａｌ ４５０ ４５５
４６０ Ａｓｎ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ａｓｐ
Ｌｙｓ Ａｒｇ ４６５ ４７０
４７５
Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｈｉｓ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｌｙｓ １ ５
１０ １５ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｍｅｔ Ｐｈｅ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ｓｅｒ
Ｐｒｏ Ａｌａ Ｈｉｓ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｇｌｕ ２０ ２５
３０ Ｐｒｏ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｔｈｒ Ａｓｎ Ｖａｌ Ｉｌｅ Ａｓｐ
Ｌｅｕ Ａｌａ Ｔｙｒ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｖａｌ Ｌｅｕ ３５ ４０
４５ Ｐｒｏ Ｖａｌ Ｖａｌ Ａｓｎ Ｌｙｓ Ａｒｇ Ａｌａ Ｖａｌ Ａｓｐ
Ｔｒｐ Ａｌａ Ｍｅｔ Ａｒｇ Ａｌａ Ａｌａ Ｍｅｔ ５０ ５５
６０ Ａｌａ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ｍｅｔ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｔｈｒ Ｇｌｕ
Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ａｓｐ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ａｓｎ ６５ ７０
７５ ８０ Ｔｙｒ Ｐｈｅ Ｔｙｒ Ｐｒｏ Ａｓｐ Ａｓｎ Ｐｒｏ Ｌｙｓ Ａｌａ
Ｔｙｒ Ｇｌｎ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ｐｈｅ Ａｓｐ ８５
９０ ９５ Ｇｌｎ Ｐｒｏ Ｉｌｅ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｔｙｒ Ｉｌｅ
Ａｓｐ Ｉｌｅ Ｇｌｕ Ｖａｌ Ａｓｐ Ｇｌｙ Ｇｌｕ １００ １０５
１１０ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ａｒｇ Ｉｌｅ Ｇｌｙ Ｉｌｅ Ｔｈｒ Ａｒｇ Ｌｅｕ
Ｈｉｓ Ｍｅｔ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ａｌａ Ｇｌｙ １１５ １２０
１２５ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｈｉｓ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ｔｙｒ Ｓｅｒ
Ｌｅｕ Ｖａｌ Ａｓｐ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ａｒｇ Ｇｌｎ １３０ １３５
１４０ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｒｏ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｖａｌ Ｓｅｒ
Ｇｌｕ Ｐｒｏ Ａｓｐ Ｉｌｅ Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｐｒｏ １４５ １５０
１５５ １６０ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｔｙｒ Ａｌａ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｌｙｓ
Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ｔｙｒ １６５
１７０ １７５ Ｔｈｒ Ｇｌｙ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｍｅｔ Ｇｌｕ
Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｃｙｓ Ａｓｐ １８０ １８５
１９０ Ａｌａ Ａｓｎ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｐｒｏ Ｔｙｒ Ｇｌｙ
Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｙｓ １９５ ２００
２０５ Ａｌａ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ｐｈｅ
Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｖａｌ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ｌｅｕ ２１０ ２１５
２２０ Ｇｌｕ Ｔｙｒ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ａｒｇ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｇｌｕ
Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｕ ２２５ ２３０
２３５ ２４０ Ｉｌｅ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｔｈｒ Ａｒｇ Ａｒｇ Ｐｈｅ Ａｓｐ
Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｇｌｙ Ｌｙｓ Ｔｈｒ Ｉｌｅ ２４５
２５０ ２５５ Ｌｅｕ Ｍｅｔ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ａｓｐ
Ａｓｐ Ｔｙｒ Ａｒｇ Ｔｙｒ Ｐｈｅ Ｐｒｏ Ｇｌｕ ２６０ ２６５
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Ａｓｐ Ａｌａ Ｔｒｐ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ａｒｇ Ｖａｌ ２７５ ２８０
２８５ Ａｒｇ Ｇｌｎ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ａｓｐ
Ｇｌｕ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｔｙｒ Ｖａｌ ２９０ ２９５
３００ Ａｓｎ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ａｌａ Ｔｙｒ Ａｓｐ
Ａｌａ Ｈｉｓ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｔｈｒ ３０５ ３１０
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Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｇｌｕ Ｈｉｓ Ｇｌｙ Ａｌａ Ａｓｐ ３２５
３３０ ３３５ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｍｅｔ
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３５０ Ａｓｎ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｇｌｎ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ａｓｐ
Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ａｓｎ ３５５ ３６０
３６５ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｍｅｔ Ｉｌｅ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ｇｌｕ
Ａｓｐ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｍｅｔ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｙｓ ３７０ ３７５
３８０ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｐｈｅ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ｌｅｕ
Ａｌａ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ａｓｎ Ａｌａ ３８５ ３９０
３９５ ４００ Ｌｙｓ Ｇｌｎ Ｉｌｅ Ｍｅｔ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｌｅｕ
Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｇｌｕ Ａｌａ ４０５
４１０ ４１５ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ａｓｎ Ｇｌｕ Ａｌａ
Ｌｅｕ Ａｓｐ Ａｓｎ Ａｓｎ Ｇｌｕ Ｇｌｎ Ｓｅｒ ４２０ ４２５
４３０ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｌｙｓ Ｇｌｙ
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４４５ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｉｌｅ Ｍｅｔ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｇｌｙ
Ｇｌｎ Ａｌａ Ａｓｎ Ｐｒｏ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｖａｌ ４５０ ４５５
４６０ Ａｓｎ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ａｓｐ
Ｌｙｓ Ａｒｇ ４６５ ４７０
４７５
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 48/00 ＡＢＬ Ａ６１Ｋ 48/00 ＡＢＬ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＡ ＡＤＡ ＡＤＺ ＡＤＺ Ｃ０７Ｋ 14/31 Ｃ０７Ｋ 14/31 16/12 16/12 Ｃ１２Ｎ 5/10 Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ１２Ｎ 5/00 Ａ (31)優先権主張番号 ６０／０４５１２９ (32)優先日 1997年４月28日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (71)出願人 595047190 スミスクライン・ビーチャム・パブリッ ク・リミテッド・カンパニー ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ ｐ．ｌ．ｃ. イギリス国ミドルセックス・ティーダブリ ュ８・９イーピー、ブレンフォード、ニュ ー・ホライズンズ・コート（番地の表示な し) (72)発明者 マイケル・テレンス・ブラック アメリカ合衆国19425ペンシルベニア州チ ェスター・スプリングス、ミルハウス・ウ ェイ502番 (72)発明者 エリザベス・ジェーン・ローラー イギリス、エヌジー34・９ビーエス、リン カーンシャー、スリーフォード、ラスキン トン、スリーフォード・ロード72番 (72)発明者 セリ・ジョン・ルイス イギリス、ケンブリッジシャー、リント ン、シェパーズ・ホール４番
Claims (20)
- 【請求項１】 （ａ） 配列番号：２のアミノ酸配列を
含むポリペプチドをコードしているポリヌクレオチドに
対して少なくとも７０％の同一性を有するポリヌクレオ
チド； （ｂ） （ａ）のポリヌクレオチドに対して相補的であ
るポリヌクレオチド； （ｃ）寄託株のスタフィロコッカス・アウレウス（Stap
hylococcus aureus）中に含まれるｒａｔＣ遺伝子によ
り発現されるのと同じ成熟ポリペプチドをコードしてい
るポリヌクレオチドに対して少なくとも７０％の同一性
を有するポリヌクレオチド；および （ｄ） （ａ）、（ｂ）または（ｃ）のポリヌクレオチ
ドの少なくとも１５個の連続した塩基を含むポリヌクレ
オチド；からなる群から選択されるポリヌクレオチド配
列を含む単離ポリヌクレオチド。 - 【請求項２】 ＤＮＡである請求項１のポリヌクレオチ
ド。 - 【請求項３】 ＲＮＡである請求項１のポリヌクレオチ
ド。 - 【請求項４】 配列番号：１に示す核酸配列を含む請求
項２のポリヌクレオチド。 - 【請求項５】 配列番号：１に示すヌクレオチド１から
３００までを含む請求項２のポリヌクレオチド。 - 【請求項６】 配列番号：２のアミノ酸配列を含むポリ
ペプチドをコードしている請求項２のポリヌクレオチ
ド。 - 【請求項７】 請求項１のポリヌクレオチドを含むベク
ター。 - 【請求項８】 請求項７のベクターを含む宿主細胞。
- 【請求項９】 上記ＤＮＡによりコードされるポリペプ
チドを請求項８記載の宿主細胞から発現させることを特
徴とする、ポリペプチドの製造方法。 - 【請求項１０】 ｒａｔＣポリペプチドまたはフラグメ
ントの生成に十分な条件下で請求項８記載の宿主を培養
することを特徴とする、ｒａｔＣポリペプチドまたはフ
ラグメントの製造方法。 - 【請求項１１】 配列番号：２のアミノ酸配列に対して
少なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペ
プチド。 - 【請求項１２】 配列番号：２に示すアミノ酸配列を含
むポリペプチド。 - 【請求項１３】 請求項１１のポリペプチドに対する抗
体。 - 【請求項１４】 請求項１１のポリペプチドの活性また
は発現を阻害するアンタゴニスト。 - 【請求項１５】 治療上有効量の請求項１１のポリペプ
チドを個体に投与することを特徴とする、ｒａｔＣポリ
ペプチドを必要とする個体の治療方法。 - 【請求項１６】 治療上有効量の請求項１４のアンタゴ
ニストを個体に投与することを特徴とする、ｒａｔＣポ
リペプチドの阻害を必要とする個体の治療方法。 - 【請求項１７】 個体中の請求項１１のポリペプチドの
発現または活性に関連した疾病の診断方法であって、 （ａ） 該ポリペプチドをコードしている核酸配列を決
定すること、および／または（ｂ） 個体由来の試料中
の該ポリペプチドの存在または量を分析することを特徴
とする方法。 - 【請求項１８】 請求項１１のポリペプチドと相互作用
して請求項１１のポリペプチドの活性を阻害または活性
化する化合物の同定方法であって、化合物の相互作用を
評価するために、化合物と該ポリペプチドとの間の相互
作用を可能にする条件下で、該ポリペプチドを含んでな
る組成物と化合物とを接触させること（かかる相互作用
は、化合物と該ポリペプチドとの相互作用に応答した検
出可能シグナルを生じうる第２の成分に関連したもので
ある）；次いで化合物と該ポリペプチドとの相互作用に
より生じたシグナルの存在または不存在を決定すること
により、化合物が、該ポリペプチドと相互作用してその
活性を活性化または阻害するかどうかを決定することを
特徴とする方法。 - 【請求項１９】 抗体を産生させ、そして／または哺乳
動物を疾病から防御するＴ細胞免疫応答を発生させるに
十分な請求項１１のｒａｔＣポリペプチドまたはそのフ
ラグメントもしくは変種を哺乳動物に接種することを特
徴とする、哺乳動物における免疫学的応答の誘導方法。 - 【請求項２０】 ｒａｔＣポリペプチドまたはそのフラ
グメントもしくは変種をインビボで発現させ、抗体を産
生させ、そして／または哺乳動物を疾病から防御するＴ
細胞免疫応答を生じさせる免疫学的応答を誘導するるた
めに、請求項１１のｒａｔＣポリペプチドまたはそのフ
ラグメントもしくは変種を直接発現させる核酸ベクター
を送達することことを特徴とする、哺乳動物における免
疫学的応答の誘導方法。
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