JPH10324657A - ポリヒドロキシベンゼン誘導体およびそれらからなる骨・軟骨疾患予防・治療剤 - Google Patents
ポリヒドロキシベンゼン誘導体およびそれらからなる骨・軟骨疾患予防・治療剤Info
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- JPH10324657A JPH10324657A JP9150098A JP15009897A JPH10324657A JP H10324657 A JPH10324657 A JP H10324657A JP 9150098 A JP9150098 A JP 9150098A JP 15009897 A JP15009897 A JP 15009897A JP H10324657 A JPH10324657 A JP H10324657A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】本発明は、骨・軟骨疾患の予防・治療剤として
有用な化合物及びそれを含有してなる医薬組成物を提供
する。 【解決手段】本発明は、例えば、次式（Ｉ）で示される
ポリヒドロキシフェノール誘導体及びそのキノン類似体
に関する。 【化１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3 は各々独立に水素原子、炭素数
１〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換又は未置換のアル
キル基、炭素数２〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換又
は未置換のアルケニル基、置換又は未置換のベンジル
基、又は、アリ−ル基を表わし、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6 は各々
独立に水素原子、炭素数１〜１５の直鎖状又は分枝鎖状
の置換又は未置換のアルキル基、炭素数２〜１５の直鎖
状又は分枝鎖状の置換又は未置換のアルケニル基、又
は、置換または未置換のベンジル基を表わす。） 本発明のポリヒドロキシフェノール誘導体及びそのキノ
ン類似体は強力な骨吸収阻害活性を有し、骨・軟骨疾患
の予防・治療剤として有用である。
有用な化合物及びそれを含有してなる医薬組成物を提供
する。 【解決手段】本発明は、例えば、次式（Ｉ）で示される
ポリヒドロキシフェノール誘導体及びそのキノン類似体
に関する。 【化１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3 は各々独立に水素原子、炭素数
１〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換又は未置換のアル
キル基、炭素数２〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換又
は未置換のアルケニル基、置換又は未置換のベンジル
基、又は、アリ−ル基を表わし、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6 は各々
独立に水素原子、炭素数１〜１５の直鎖状又は分枝鎖状
の置換又は未置換のアルキル基、炭素数２〜１５の直鎖
状又は分枝鎖状の置換又は未置換のアルケニル基、又
は、置換または未置換のベンジル基を表わす。） 本発明のポリヒドロキシフェノール誘導体及びそのキノ
ン類似体は強力な骨吸収阻害活性を有し、骨・軟骨疾患
の予防・治療剤として有用である。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は悪性高カルシウム血
症、骨ペ−ジェット病または骨粗鬆症等の骨吸収性骨疾
患、および膝・肩・股関節等に生ずる変形性関節症、大
腿骨壊死、関節リウマチ等の軟骨変成・壊死を伴う疾患
の予防・治療用いることを目的に開発された新規ポリヒ
ドロキシベンゼン誘導体、その塩又はその溶媒和物、及
び、それらの一種又は２種以上を有効成分として含有し
てなる医薬組成物に関する。 【０００２】 【従来の技術】日本はかつてない高齢化社会に突入しつ
つあり、骨粗鬆症等の骨吸収性骨疾患の増加が大きな社
会問題となっている。骨吸収性骨疾患とは、骨吸収の異
常亢進により引き起こされる骨疾患を意味し、骨髄腫や
リンパ腫などが原因で起こる悪性高カルシウム血症、局
所性骨吸収により生ずる骨ペ−ジェット病、加齢・閉經
などの種々の要因により引き起こされる骨粗鬆症などが
ある。こうした骨吸収性骨疾患を背景とした老人の骨折
が契機となって寝たきりとなる人の増加は、医療費の膨
大な増加につながっている。しかしながら現在のところ
ビタミンＤ製剤、カルシトニン製剤やイプリフラボン製
剤が治療に用いられているが根本的治療法となっておら
ず対症療法にとどまっている。また、変形性関節炎、大
腿骨頭壊死、関節リウマチは、機械的ストレス、老化、
炎症など種々の要因により関節軟骨および軟骨下骨が変
性・壊死にいたり、軟骨・骨欠損が生ずる疾患群であ
る。こうした軟骨欠損は関節の変形や痛みにより、日常
生活の質の低下に著しく影響を及ぼす。こうした疾患群
に対して、ヒアルロン酸、抗炎症剤、鎮痛剤などの処置
を施してはいるものの、有効に軟骨欠損の阻止または修
復する薬剤は現在見当たらない。 【０００３】本発明者達は、以前、ホップ中に強力な骨
吸収抑制作用物質が含まれること、および活性本体が、
その構造が既に知られているフムロン（Ｒ．Ｓｔｅｖｅ
ｎｓ， Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，（１９６９）参照）およ
びその同族体であることを見い出した（特開平７−３３
０５９４参照）。しかし、天然の骨吸収抑制活性物質で
あるフムロン類は、天然物質であるが故に収穫量が気候
条件等に左右されやすいなど、入手方法などに問題が生
じやすい事が指摘される。また、本発明者らは、以前に
ポリヒドロキシベンゼン誘導体に強力な活性があること
を見出し出願をしてきた（特願平８−１５４７１０
号）。 【０００４】 【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明の
課題は現在の治療法の改善を目指し、さらに効果のある
新たな予防・治療薬、特に骨・軟骨疾患の予防・治療薬
を提供することである。 【０００５】 【課題を解決するための手段】本発明者は、フムロン類
の周辺の化合物の中に上記フムロン類に匹敵する強力な
活性物質を見い出すべく上記フムロン類の構造に基ずく
構造変換を試み、多くの化合物を合成し、活性を測定し
た。その結果次式の一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表わさ
れる新規なポリヒドロキシベンゼン誘導体に強力な活性
を見い出し本発明を完成させた。即ち、本発明は、ベン
ゼン環に２個以上の水酸基又はその誘導体（例えば、ア
ルコキシ基等）が置換した新規なポリヒドロキシベンゼ
ン誘導体、及び、これらのポリヒドロキシベンゼン誘導
体の一種又は二種以上を含有してなる骨・軟骨疾患の予
防・治療用の医薬組成物に関する。詳細には、本発明
は、下記一般式（Ｉ） 【０００６】 【化４】 【０００７】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3 は各々独立に水素
原子、炭素数１〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換又は
未置換のアルキル基、炭素数２〜１５の直鎖状又は分枝
鎖状の置換又は未置換のアルケニル基、置換又は未置換
のベンジル基、又は、アリ−ル基を表わし、Ｒ4、Ｒ5、
Ｒ6 は各々独立に水素原子、炭素数１〜１５の直鎖状又
は分枝鎖状の置換又は未置換のアルキル基、炭素数２〜
１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換又は未置換のアルケニ
ル基、又は、置換または未置換のベンジル基を表わ
す。）で示される化合物、その塩又はその溶媒和物であ
るアシルピロガロール誘導体に関する。また、本発明
は、下記一般式（ＩＩ） 【０００８】 【化５】 【０００９】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6 は各々
独立に水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１５の直鎖
状又は分枝鎖状の置換又は未置換のアルキル基、炭素数
２〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換又は未置換のアル
ケニル基、置換又は未置換のベンジル基、炭素数３〜１
５の直鎖状又は分枝鎖状の置換又は未置換の１−オキソ
アルキル基、炭素数３〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置
換又は未置換の１−オキソアルケニル基、又は、置換又
は未置換の１−オキソアラルキル基を表わし、Ｒ3は水
酸基、炭素数１〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換又は
未置換のアルキル基、炭素数１〜１５の直鎖状又は分枝
鎖状の置換又は未置換のアルキルオキシ基、炭素数２〜
１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換又は未置換のアルケニ
ル基、炭素数２〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換又は
未置換のアルケニルオキシ基、置換または未置換のベン
ジル基、又は、置換または未置換のベンジルオキシ基を
表わす。 【００１０】但し、Ｒ4 が炭素数３〜１５の直鎖状若し
くは分枝鎖状の未置換の１−オキソアルキル基、炭素数
３〜１５の直鎖状若しくは分枝鎖状の未置換の１−オキ
ソアルケニル基、又は、未置換の１−オキソアラルキル
基であり、かつ、Ｒ3 が水酸基である場合には、Ｒ1と
Ｒ2が同時に水素原子、炭素数１〜１５の直鎖状若しく
は分枝鎖状の未置換のアルキル基、炭素数２〜１５の直
鎖状若しくは分枝鎖状の未置換のアルケニル基、又は、
置換若しくは未置換のベンジル基となる場合を除く。）
で示される化合物、その塩又はその溶媒和物であるレゾ
ルシノ−ル誘導体に関する。さらに、本発明は、下記一
般式（ＩＩＩ） 【００１１】 【化６】 【００１２】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5は各々独立に
水素原子、炭素数１〜１５の直鎖状または分枝鎖状の置
換または未置換のアルキル基、炭素数２〜１５の直鎖状
又は分枝鎖状の置換又は未置換のアルケニル基、置換又
は未置換のベンジル基、炭素数３〜１５の直鎖状又は分
枝鎖状の置換又は未置換の１−オキソアルキル基、炭素
数３〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換または未置換の
１−オキソアルケニル基、又は、置換又は未置換の１−
オキソアラルキル基を表わし、Ｒ3 は水酸基、炭素数１
〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換または未置換のアル
キル基、炭素数１〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換ま
たは未置換のアルキルオキシ基、炭素数２〜１５の直鎖
状又は分枝鎖状の置換又は未置換のアルケニル基、炭素
数２〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換又は未置換のア
ルケニルオキシ基、置換又は未置換のベンジル基、又
は、置換又は未置換のベンジルオキシ基を表わす。 【００１３】但し、Ｒ1 が炭素数３〜１５の直鎖状若し
くは分枝鎖状の未置換の１−オキソアルキル基、炭素数
３〜１５の直鎖状若しくは分枝鎖状の未置換の１−オキ
ソアルケニル基、又は、未置換の１−オキソアラルキル
基を表わし、かつ、Ｒ3 が水酸基を表す場合には、Ｒ2
が水素原子、炭素数１〜１５の直鎖状若しくは分枝鎖状
の未置換のアルキル基、炭素数２〜１５の直鎖状若しく
は分枝鎖状の未置換のアルケニル基、又は、置換又は未
置換のベンジル基である場合を除く。）で示される化合
物、その塩、又は、その溶媒和物であるヒドロキシシク
ロヘキサン誘導体に関する。 【００１４】本発明は、前記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又
は（ＩＩＩ）で示される化合物、その塩又はその溶媒和
物の一種又は二種以上を含有してなる骨・軟骨疾患の予
防・治療用の医薬組成物に関する。また、本発明は、前
記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化
合物、その塩又はその溶媒和物の一種又は二種以上、及
び、製薬上許容される担体とからなる骨・軟骨疾患の予
防・治療用の医薬組成物に関する。 【００１５】本発明の前記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は
（ＩＩＩ）におけるアルキル基としては、炭素数１〜１
５、好ましくは炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝鎖状の
ものであり、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピ
ル基、イソプロピル基、n−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、イソブチル基、各種ペンチル基、各種ヘキシル基、
各種ヘプチル基、各種オクチル基、各種デシル基などを
例示することが出来る。これらの本発明のアルキル基
は、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子、水酸基、
エーテル基、カルボニル基などの含酸素置換基、アミノ
基、置換アミノ基、環式アミノ基、尿素基などの含窒素
置換基、又は、メルカプト基、スルフィド基、スルホン
基などの含硫黄置換基で置換されていてもよい。 【００１６】アルケニル基としては、炭素数２〜１５、
好ましくは炭素数２〜１５の直鎖状又は分枝鎖状のもの
であり、不飽和の炭素−炭素結合を１個又は２個以上を
有するものである。例えば、ビニル基、アリル基、ブテ
ニル基、ペンテニル基、オクタジエニル基等が挙げら
れ、好ましくは３−メチル−２−ブテニル基、３、７−
ジメチル−２、６−オクタジエニル基、３、７、１１−
トリメチル−２、６、１０−ドデカトリエニル基等を例
示することが出来る。これらのアルケニル基は、塩素原
子、臭素原子などのハロゲン原子、水酸基、エーテル
基、カルボニル基などの含酸素置換基、アミノ基、置換
アミノ基、環式アミノ基、尿素基などの含窒素置換基、
又は、メルカプト基、スルフィド基、スルホン基などの
含硫黄置換基で置換されていてもよい。ハロゲン原子と
しては、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素などを挙げること
が出来る。 【００１７】ベンジル基は本発明の化合物の生理活性を
損なわない限り、上述した種々の置換基で置換されてい
てもよい。これらの置換基としては、塩素、フッ素、臭
素、ヨウ素などのハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜１
５のアルコキシ基、炭素数２〜１５のアルケニルオキシ
基、アセチル基やプロピオニル基などのアシル基などを
例示することが出来る。 【００１８】１−オキソアルキル基又は１−オキソアル
ケニル基としては、前述した炭素数１〜１５、好ましく
は炭素数１〜１０のアルキル基、又は、炭素数２〜１
５、好ましくは炭素数２〜１５のアルケニル基が、カル
ボニル基（Ｃ＝Ｏ）に結合しているものであり、その合
計した炭素数は１−オキソアルキル基では、炭素数２〜
１６、好ましくは３〜１５、より好ましくは３〜１１で
あり、１−オキソアルケニル基では、炭素数３〜１６、
好ましくは３〜１５、より好ましくは３〜１１である。
これらのカルボニル基に結合するアルキル基やアルケニ
ル基は、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子、水酸
基、エーテル基、カルボニル基などの含酸素置換基、ア
ミノ基、置換アミノ基、環式アミノ基、尿素基などの含
窒素置換基、又は、メルカプト基、スルフィド基、スル
ホン基などの含硫黄置換基で置換されていてもよい。１
−オキソアラルキル基としては、カルボニル基にアラル
キル基が結合したものであり、アラルキル基は炭素数７
〜２５、好ましくは７〜２０、より好ましくは７〜１６
のものであり、１−オキソアラルキル基の合計した炭素
数は、炭素数８〜２６、好ましくは８〜２１、より好ま
しくは８〜１７である。このアラルキル基の鎖状部分は
直鎖であっても分枝したものでもよく、アラルキル基と
しては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、α−ナフ
チルメチル基、β−ナフチルメチル基、などが挙げられ
る。これらの１−オキソアラルキル基は、塩素原子、臭
素原子などのハロゲン原子、水酸基、エーテル基、カル
ボニル基などの含酸素置換基、アミノ基、置換アミノ
基、環式アミノ基、尿素基などの含窒素置換基、又は、
メルカプト基、スルフィド基、スルホン基などの含硫黄
置換基で置換されていてもよい。 【００１９】アリール基としては、六員の芳香族環を有
するものであれば単環のものであっても複数の環を有す
るものであってもよく、特に制限はないが、炭素数６〜
２０、好ましくは６〜１２のものが好ましい。また、環
の中に酸素原子、窒素原子又は硫黄原子などの異種原子
を有するものであってもよい。アリール基としては、例
えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基などを挙
げることができる。また、これらのアリール基は、塩素
原子、臭素原子などのハロゲン原子、水酸基、エーテル
基、カルボニル基などの含酸素置換基、アミノ基、置換
アミノ基、環式アミノ基、尿素基などの含窒素置換基、
又は、メルカプト基、スルフィド基、スルホン基などの
含硫黄置換基で置換されていてもよい。 【００２０】ベンジル基としては、無置換のものだけで
なく、置換基を有するものであってもよく、ベンジル基
の置換基としては、塩素原子、臭素原子などのハロゲン
原子、水酸基、エーテル基、カルボニル基などの含酸素
置換基、アミノ基、置換アミノ基、環式アミノ基、尿素
基などの含窒素置換基、メルカプト基、スルフィド基、
スルホン基などの含硫黄置換基などを挙げることがで
き、これらの置換基は、フェニル環に置換しているのが
好ましいが、フェニル環に限定されるものではない。ベ
ンジルオキシ基としては、前記した無置換又は置換ベン
ジル基が酸素原子に結合したものである。 【００２１】本発明のベンゼン環に２個以上の水酸基又
はその誘導体（例えば、アルコキシ基等）が置換した新
規なポリヒドロキシベンゼン誘導体は、前記した各種の
置換基を有することができるものである。本発明の新規
なポリヒドロキシベンゼン誘導体は、好ましくは前記一
般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合
物、その塩又はその溶媒和物であり、本発明の化合物を
より具体的に例示すると次の化合物を挙げることができ
る。なお、以下の例示の中の化合物名の後のカッコの中
の番号は、以下で引用する本発明の「化合物番号」であ
る。 【００２２】まず、本発明の一般式（Ｉ）で示される化
合物の好ましい具体例としては、（２−メチルプロピ
ル）（３、４、５−トリヒドロキシフェニル）ケトン
（１）、{３、５−ジヒドロキシ−２−（３−メチル−
２−ブテニル）−４−（３−メチル−２−ブテニルオキ
シ）フェニル}（２−メチルプロピル）ケトン（２）、
{３、５−ジヒドロキシ−４−（３−メチル−２−ブテ
ニルオキシ）フェニル}（２−メチルプロピル）ケトン
（３）、{２−（３−メチル−２−ブテニル）−３、
４、５−トリヒドロキシフェニル}（２−メチルプロピ
ル）ケトン（４）等が挙げられる。 【００２３】本発明の一般式（ＩＩ）で示される化合物
の好ましいものとして示されるものは、（２、６−ジヒ
ドロキシ−４−メチルフェニル）（２−メチルプロピ
ル）ケトン（５）、{２、６−ジヒドロキシ−４−メチ
ル−３−（３−メチル−２−ブテニル）フェニル}（２
−メチルプロピル）ケトン（９）、{３、５−ビス（３
−メチル−２−ブテニル）−２、６−ジヒドロキシ−４
−メチルフェニル}（２−メチルプロピル）ケトン（１
０）、（５−クロロ−２、４−ジヒドロキシフェニル）
（２−メチルプロピル）ケトン（１１）、｛５−クロロ
−２−ヒドロキシ−３−（３−メチル−２−ブテニル）
−４−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）フェニル｝
（２−メチルプロピル）ケトン（１２）、｛５−クロロ
−２−ヒドロキシ−４−（３−メチル−２−ブテニルオ
キシ）フェニル｝（２−メチルプロピル）ケトン（１
３）、｛５−クロロ−２、４−ジヒドロキシ−３−（３
−メチル−２−ブテニル）フェニル｝（２−メチルプロ
ピル）ケトン（１４）、１、３−ビス（３−メチル−１
−オキソブチル）−２、４、６−トリヒドロキシベンゼ
ン（１５）、 【００２４】１、３−ビス（３−メチル−１−オキソブ
チル）−５−（３−メチル−２−ブテニル）−２、４、
６−トリヒドロキシベンゼン（１７）、{３、５−ビス
（２−（１−ピペリジノ）エチル）−２、４、６−トリ
ヒドロキシフェニル}（２−メチルプロピル）ケトン
（２４）、{３−（２−（１−ピペリジノ）エチル）−
２、４、６−トリヒドロキシフェニル}（２−メチルプ
ロピル）ケトン（２３）、{３−（３−（N、N−ジメチ
ルアミノ）プロピル）−２、４、６−トリヒドロキシフ
ェニル}（２−メチルプロピル）ケトン（２５）、２−
（３−メチル−２−ブテニル）−１、３、５−トリヒド
ロキシベンゼン（２２）、および１、３、５−トリヒド
ロキシ−２、４、６−トリス（３−メチル−２−ブテニ
ル）ベンゼン（１８）等が挙げられる。 【００２５】また、本発明の一般式（ＩＩＩ）で示され
る好ましい具体例としては、５−ヒドロキシ−３−メチ
ル−６−（３−メチル−１−オキソブチル）−２、２、
４−トリス（３−メチル−２−ブテニル）シクロヘキサ
−３、５−ジエノン（７）、２、２−ビス（３−メチル
−２−ブテニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−６−
（３−メチル−１−オキソブチル）シクロヘキサ−３、
５−ジエノン（８）、２、２−ビス（３−メチル−２−
ブテニル）−４、６−ビス（３−メチル−１−オキソブ
チル）−３、５−ジヒドロキシシクロヘキサ−３、５−
ジエノン（１６）、３−ヒドロキシ−５−（３−メチル
−２−ブテニルオキシ）−２、２、４−トリス（３−メ
チル−２−ブテニル）シクロヘキサ−３、５−ジエノン
（２０）、３、５−ジヒドロキシ−２、２、４、６−テ
トラキス（３−メチル−２−ブテニル）シクロヘキサ−
３、５−ジエノン（１９）、および３、５−ジヒドロキ
シ−２、２、４−トリス（３−メチル−２−ブテニル）
シクロヘキサ−３、５−ジエノン（２１）等が挙げられ
る。 【００２６】本発明の一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表わ
されるポリヒドロキシベンゼン誘導体は下記の方法によ
り製造できる。本発明のアルコキシ又はアルケニルオキ
シ化された化合物は、対応するヒドロキシベンゼン誘導
体を、塩基性又は酸性条件下にアルキル化剤又はアルケ
ニル化剤と縮合させる反応により行うことができる。塩
基性条件下での反応は、ポリヒドロキシベンゼン誘導体
に塩基を作用させた後、アルキル化剤又はアルケニル化
剤を働かせるものである。この反応で用いられる塩基と
しては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチ
ウム等のアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシ
ド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリ
ウムエトキシド、ナトリウムt−ブトキシド、カリウムt
−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、水素化ナ
トリム、水素化カリウム、水素化リチウム等のアルカリ
金属水素化物、メチルリチウム、エチルリチウム、n−
ブチルリチウム、t−ブチルリチウム、フェニルリチウ
ム等のアルキルリチウム化合物またはアリ−ルリチウム
化合物、またはトリエチルアミン、トリイソプロピルア
ミン、ジアザビシクロノネン、ジアザビシクロウンデセ
ン、ジメチルアミノピリジン等の三級アミン類を挙げる
ことが出来る。これらの塩基は必要に応じて窒素やアル
ゴン等の不活性ガスの雰囲気下で使用される。 【００２７】反応は溶媒中で行われ、溶媒としては、水
や、メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ル、イソ
プロパノ−ル、t−ブチルアルコ−ル等のアルコ−ル
類、エチルエ−テル、イソプロピルエ−テル、テトラヒ
ドロフラン、１、４−ジオキサン、ジメトキシエタン等
のエ−テル類、N、N−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、N−メチルピロリドン等やベンゼン、ト
ルエン等の芳香族類を挙げることが出来る。これらの溶
媒は用いる塩基に応じて適宜好適なものを使い分けるも
のである。アルキル化剤としてはヨウ化メチル、ブロモ
エタン、１−ブロモエプロパン、２−ブロモプロパン、
１−クロロプロパン、２−クロロプロパン、ブロモブタ
ン、１−ブロモ−３−メチルブタン、各種ブロモオクタ
ン、各種クロロオクタン、１−クロロ−３、７−ジメチ
ルオクタン、ベンジルクロリド、ブロモメチルチオフェ
ン、１−クロロ−２−ピペリジノエタン、１−クロロ−
３−ジメチルアミノプロパン等を挙げることが出来る。
アルケニル化剤としてはアリルブロミド、アリルクロリ
ド、１−ブロモ−２−ブテン、１−ブロモ−３−メチル
−２−ブテン、１−クロロ−３−メチル−２−ブテン、
１−クロロ−３、７−ジメチル−２、６−オクタジエン
等を挙げることが出来る。 【００２８】一方、酸性条件下での反応に用いられる酸
触媒としては、臭化アルミニウム、塩化アルミニウム、
塩化アンチモン、塩化鉄、塩化チタン、塩化スズ、塩化
ビスマス、塩化亜鉛、フッ化ホウ素、フッ化ホウ素エ−
テル錯体、フッ化水素、硫酸、塩酸、ポリリン酸、トリ
フロロ酢酸、トリフロロメタンスルホン酸等のルイス酸
や強ブレンステッド酸を挙げることが出来る。反応は溶
媒中で行われ、この際の溶媒としては、ニトロメタン、
ニトロベンゼン、二硫化炭素、塩化メチレン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、１、２−ジクロロエタン、エチルエ
−テル、１、４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等を
挙げることが出来る。これらの酸触媒および溶媒の種々
の組合わせの下に適宜選択して反応を行うが、フッ化ホ
ウ素エ−テル錯体を用いて１、４−ジオキサン中で行う
のが、収率の良さ、反応の簡便さにおいて好適である。
この時のアルキル化剤またはアルケニル化剤としてはエ
タノ−ル、ブチルアルコ−ル、３−メチルブチルアルコ
−ル、ペンジルアルコ−ル、デカノ−ル等の飽和アルコ
−ル類、アリルアルコ−ル、２−ブテノ−ル、３−メチ
ル＝２−ブテノ−ル、３、７−ジメチル−２、６−オク
タジエノ−ル等の不飽和アルコ−ル類を挙げることが出
来る。 【００２９】また、本発明の化合物のベンゼン環上に１
−オキソアルキル基や１−オキソアルケニル基を有する
化合物は、通常のフリーデル−クラフツ反応のアシル化
方法によって製造することができる。さらに、本発明の
化合物のベンゼン環上にアルキル基を有する化合物は、
通常のフリーデル−クラフツ反応のアルキル化方法によ
って製造することができる。 【００３０】本発明の一般式（ＩＩＩ）で示される化合
物は、一般式（ＩＩ）で示される化合物のエノール形の
アルキル又はアルケニル誘導体である。また、本発明の
化合物は、必要に応じてアルカリ金属等の塩とすること
もできる。さらに、本発明の化合物は、反応溶媒又は必
要に応じてたの溶媒の溶媒和物、例えば、水和物として
得ることもできる。 【００３１】本発明の一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいず
れかで示される一連の化合物が強力な骨吸収抑制活性を
示すことは今だ知られておらず、本発明者等によって始
めて明らかにされた。即ち、本発明は、ベンゼン環に２
個以上の水酸基又はその誘導体（例えば、アルコキシ基
等）が置換した新規なポリヒドロキシベンゼン誘導体の
一種又は二種以上を含有してなる骨・軟骨疾患の予防・
治療用の医薬組成物に関する。詳細には、本発明は、下
記一般式（ＩＶ） 【００３２】 【化７】 【００３３】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3 は各々独立に水素
原子、炭素数１〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換又は
未置換のアルキル基、炭素数２〜１５の直鎖状又は分枝
鎖状の置換又は未置換のアルケニル基、置換又は未置換
のベンジル基、又は、アリ−ル基を表わし、Ｒ4、Ｒ5、
Ｒ6 は各々独立に水素原子、炭素数１〜１５の直鎖状又
は分枝鎖状の置換又は未置換のアルキル基、炭素数２〜
１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換又は未置換のアルケニ
ル基、又は、置換または未置換のベンジル基を表わ
す。）で示される化合物、その塩又はその溶媒和物であ
るアシルピロガロール誘導体の一種又は二種以上を含有
してなる骨・軟骨疾患の予防・治療用の医薬組成物に関
する。また、本発明は、下記一般式（Ｖ） 【００３４】 【化８】 【００３５】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6 は各々
独立に水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１５の直鎖
状又は分枝鎖状の置換又は未置換のアルキル基、炭素数
２〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換又は未置換のアル
ケニル基、置換又は未置換のベンジル基、炭素数３〜１
５の直鎖状又は分枝鎖状の置換又は未置換の１−オキソ
アルキル基、炭素数３〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置
換又は未置換の１−オキソアルケニル基、又は、置換又
は未置換の１−オキソアラルキル基を表わし、Ｒ3は水
酸基、炭素数１〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換又は
未置換のアルキル基、炭素数１〜１５の直鎖状又は分枝
鎖状の置換又は未置換のアルキルオキシ基、炭素数２〜
１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換又は未置換のアルケニ
ル基、炭素数２〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換又は
未置換のアルケニルオキシ基、置換または未置換のベン
ジル基、又は、置換または未置換のベンジルオキシ基を
表わす。 【００３６】但し、Ｒ4 が炭素数３〜１５の直鎖状若し
くは分枝鎖状の未置換の１−オキソアルキル基、炭素数
３〜１５の直鎖状若しくは分枝鎖状の未置換の１−オキ
ソアルケニル基、又は、未置換の１−オキソアラルキル
基であり、かつ、Ｒ3 が水酸基である場合には、Ｒ1と
Ｒ2が同時に水素原子、炭素数１〜１５の直鎖状若しく
は分枝鎖状の未置換のアルキル基、炭素数２〜１５の直
鎖状若しくは分枝鎖状の未置換のアルケニル基、又は、
置換若しくは未置換のベンジル基となる場合を除く。）
で示される化合物、その塩又はその溶媒和物であるレゾ
ルシノ−ル誘導体の一種又は二種以上を含有してなる骨
・軟骨疾患の予防・治療用の医薬組成物に関する。さら
に、本発明は、下記一般式（ＶＩ） 【００３７】 【化９】 【００３８】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5は各々独立に
水素原子、炭素数１〜１５の直鎖状または分枝鎖状の置
換または未置換のアルキル基、炭素数２〜１５の直鎖状
又は分枝鎖状の置換又は未置換のアルケニル基、置換又
は未置換のベンジル基、炭素数３〜１５の直鎖状又は分
枝鎖状の置換又は未置換の１−オキソアルキル基、炭素
数３〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換または未置換の
１−オキソアルケニル基、又は、置換又は未置換の１−
オキソアラルキル基を表わし、Ｒ3 は水酸基、炭素数１
〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換または未置換のアル
キル基、炭素数１〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換ま
たは未置換のアルキルオキシ基、炭素数２〜１５の直鎖
状又は分枝鎖状の置換又は未置換のアルケニル基、炭素
数２〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換又は未置換のア
ルケニルオキシ基、置換又は未置換のベンジル基、又
は、置換又は未置換のベンジルオキシ基を表わす。 【００３９】但し、Ｒ1 が炭素数３〜１５の直鎖状若し
くは分枝鎖状の未置換の１−オキソアルキル基、炭素数
３〜１５の直鎖状若しくは分枝鎖状の未置換の１−オキ
ソアルケニル基、又は、未置換の１−オキソアラルキル
基を表わし、かつ、Ｒ3 が水酸基を表す場合には、Ｒ2
が水素原子、炭素数１〜１５の直鎖状若しくは分枝鎖状
の未置換のアルキル基、炭素数２〜１５の直鎖状若しく
は分枝鎖状の未置換のアルケニル基、又は、置換又は未
置換のベンジル基である場合を除く。）で示される化合
物、その塩、又は、その溶媒和物であるヒドロキシシク
ロヘキサン誘導体の一種又は二種以上を含有してなる骨
・軟骨疾患の予防・治療用の医薬組成物に関する。 【００４０】また、本発明の医薬組成物は、製薬上許容
される各種担体を含有することもでき、本発明は、前記
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合
物、その塩又はその溶媒和物の一種又は二種以上、及
び、製薬上許容される担体からなる医薬組成物に関する
ものでもある。本発明の医薬組成物は、骨吸収阻害活性
を有し、骨又は軟骨の疾患予防・治療剤とし有用であ
る。本発明の骨・軟骨疾患としては悪性高カルシウム血
症、骨ベ−チェット病又は骨粗鬆症等の骨吸収性疾患、
および膝・肩・股関節等に生ずる変形性関節症、大腿骨
頭壊死、関節リウマチ等の軟骨変性・壊死を伴う疾患な
どを意味する。 【００４１】本発明の前記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は
（ＩＩＩ）で示されるポリヒドロキシベンゼン誘導体の
骨吸収阻害活性を、吸収窩形成試験法（ｐｉｔ ｆｏｒ
ｍａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ ｍｅｔｈｏｄ）により検定
した。その結果、本発明の前記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）
又は（ＩＩＩ）で示されるポリヒドロキシベンゼン誘導
体１X１０-5Ｍの濃度で高い骨吸収阻害率を示した。 【００４２】臨床における投与量は投与法、疾患の状
況、患者の状態にもよるが、通常は本発明の化合物とし
て成人１日当たり０．１〜２ｇ（約１．５〜３０／Ｋｇ
／日）の範囲である。投与方法としては、静脈内、筋肉
内、経口、直腸内投与が可能であり、静脈内投与の場合
は通常の静脈内注射の他、点滴静注が可能である。本発
明の化合物を含有する製剤は通常の賦形剤、添加剤を用
いて通常法によって製造される。注射用製剤としては、
例えば注射用粉末製剤とすることが出来る。その場合は
適当な水溶液賦形剤例えばマンニト−ル、ショ糖、乳
糖、マルト−ス、ブドウ糖、フラクト−ス等の１種又は
２種以上を加えて水で溶解し、バイアル又はアンプルに
分注した後凍結乾燥し密封して製剤とする事が出来る。
経口用製剤としては通常の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
細粒剤、散剤とするほか、腸溶性の製剤とすることが出
来る。 【００４３】腸溶性の製剤とする場合は、マンニト−
ル、ショ糖、乳糖、マルト−ス、デンプン、無水ケイ
酸、リン酸カルシウム等の滑沢剤、カルボキシメチルセ
ルロ−ス、ゼラチン、アラビアゴム等の崩壊剤の添加剤
を必要に応じて加えて錠剤、顆粒剤、細粒剤等とした上
で、セルロ−スアセテ−トフタレ−ト、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロ−スアセチルサクシネ−ト、ポリビニ
ルアルコ−ルフタレ−ト、スチレン−マレイン酸共重合
体、メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸共重合体、
アクリル酸メチル−メタアクリル酸共重合体等の腸溶性
基剤の１種又は２種以上および必要に応じて酸化チタン
等の着色剤を加えてコ−ティングを行って製剤とするほ
か、ここで製造した腸溶性の顆粒剤又は細粒剤をカプセ
ルに充填しカプセル剤とすることが出来る。また、通常
の方法で製造したカプセル剤を前記の腸溶性剤でコ−テ
ィングを腸溶剤としたり、また前記の腸溶性剤単独又は
これにゼラチンを混合して作ったカプセルを用いて腸溶
性カプセル剤とすることも可能である。 【００４４】坐剤用としてはカカオ脂や、脂肪酸トリグ
リセリドに脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸ジグリセリド
を種々の割合で混合した半合成基剤の親油性基剤、ポリ
エチレングリコ−ルやグリセロゼラチン等の親水性基剤
を加温溶解したものを加えて均一に混和し型に入れて成
形し坐剤とすることが出来る。 【００４５】 【実施例】以下、本発明を参考例、実施例、および試験
例により更に詳細に説明するが、本発明はそれらに限定
されるものではない。 【００４６】実施例１ （２−メチルプロピル）（３、４、５−トリヒドロキシ
フェニル）ケトン（１）の合成 （１） 窒素雰囲気下に60％水素化ナトリウム6.60g（1
65mmol、3.30当量）のパラフィンを石油エ−テルで洗い
流した。これにジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）100mL
を加え氷冷撹拌下に没食子酸メチルエステル9.22g （5
0.0mmol）のＤＭＦ（25.0mL）溶液を加えた。発泡が完
了したところでメトキシメチルクロリド13.9g（165mmo
l）をゆっくり滴下した。４時間の撹拌の後、飽和塩化
アンモニウム水150mLを加えエ−テルで抽出した。エ−
テル層は飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
した。溶媒を減圧溜去し橙色油状物として３、４、５−
トリス（メトキシメチル）安息香酸メチル14.97gを得
た。 1H−NMＲ (CDCl3): 3.51 (6H, s), 3.61 (3H, s), 3.88
(3H, s),5.21 (2H, s), 5.24 (4H, s), 7.53 (2H, s). 【００４７】（２） 水素化アルミニウムリチウム1.20
g（31.6mmol）を窒素雰囲気下に乾燥テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）40.0mLに浮遊させた。氷冷撹拌下に３、
４、５−トリス（メトキシメチル）安息香酸メチル9.49
g（30.0mmol）のＴＨＦ（30.0mL）溶液を２０分で滴下
し、さらに撹拌を１時間続けた。その後水1.2mL、15％
水酸化ナトリウム水1.2mL、および水3.6mLを順次加え、
１時間撹拌をした。エ−テル100mLを加え白色沈殿をろ
別し、エ−テル層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒
を溜去し無色油状物として３、４、５−トリス（メトキ
シメチル）ベンジルアルコ−ル8.35gを得た。 【００４８】（３） ピリジニウムクロモクロリド（Ｐ
ＣＣ）9.70g（45.0mmol、1.55当量）、酢酸ナトリウム7
50mg（9.0mmol、0.31当量）、およびモレキュラ−シ−
ブス３A適量を窒素雰囲気下に乾燥塩化メチレン40.0mL
中に加え室温撹拌した。これに３、４、５−トリス（メ
トキシメチル）ベンジルアルコ−ル8.34g（28.9mmol）
の塩化メチレン（20.0mL）溶液を４０分で滴下しさらに
１時間撹拌を続けた。反応混合物にエ−テル300mLを加
え、ろ過を行いエ−テル層を減圧蒸留して赤色油状物を
得た。これを再度エ−テルに溶かしシリカゲルの短カラ
ムを通過させた。溶媒を減圧溜去して橙色油状物として
３、４、５−トリス（メトキシメチル）ベンズアルデヒ
ド7.53gを得た。 【００４９】（４） ３、４、５−トリス（メトキシメ
チル）ベンズアルデヒド7.52g（26.3mmol）のＴＨＦ（6
0.0mL）溶液中に窒素雰囲気氷冷撹拌下に、２Ｍの２−
メチルプロピルマグネシウムブロミドのエ−テル溶液1
6.0mL（32.0mmol、1.22当量）をゆっくり加えた。その
後飽和塩化アンモニウム水20mを加え、エ−テルで抽出
した。エ−テル層は飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥の後溶媒を溜去し橙色油状物として３−メチル
−１−｛３、４、５−トリス（メトキシメチル）フェニ
ル｝ブタノ−ル8.44gを得た。 1H−NMR (CDCl3) : 0.95 (6H, d, J=6.2), 1.60 (2H,
m),3.50 (6H, s), 3.61 (3H, s), 4.60 (1H, m),5.12
(2H, s), 5.19 (4H, s), 6.83 (2H, s) 【００５０】（５） ＰＣＣ 7.92g（36.8mmol、1.50
当量）、酢酸ナトリウム906mg（11.4mmol、0.47当
量）、モレキュラ−シ−ブス３Ａ適量、および３−メチ
ル−１−｛３、４、５−トリス（メトキシメチル）フェ
ニル｝ブタノ−ル8.44g（24.5mmol）を用いて前記
（３）と同一の操作により（２−メチルプロピル）
｛３、４、５−トリス（メトキシメチル）フェニル｝ケ
トン7.58gを得た。 【００５１】（６） （２−メチルプロピル）｛３、
４、５−トリス（メトキシメチル）フェニル｝ケトン7.
57gをメタノ−ル100mLに溶かし２M塩酸2.0mLを加えて５
０℃で３時間加熱の後、室温減圧下にメタノ−ルおよび
水を溜去した。残留物はシリカゲルカラムクロマト（ワ
コ−ゲルC−300 70g、ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）により精製し（２−メチルプロピル）（３、４、５
−トリヒドロキシフェニル）ケトン（１）2.70gを灰色
結晶として得た。 化合物（１）1H−NMR (DMSO): 0.96 (6H, d, J=6.4),
2.23 (1H, m),2.70(2H, d, J=6.6), 7.12 (2H, s). 【００５２】実施例２ ｛３、５−ジヒドロキシ−２−（３−メチル−２−ブテ
ニル）−４−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）フェ
ニル｝（２−メチルプロピル）ケトン（２）、及び、
３、５−ジヒドロキシ−４−（３−メチル−２−ブテニ
ルオキシ）フェニル｝（２−メチルプロピル）ケトン
（３）の合成 60％水素化ナトリウム441mg（11.1mmol、2.06当量）を
窒素雰囲気下に石油エ−テルでパラフィンを洗い流した
後、乾燥メタノ−ル6.0mLを加えた。ついで（２−メチ
ルプロピル）（３、４、５−トリヒドロキシフェニル）
ケトン（１）631mg（3.00mmol）のメタノ−ル（3.0mL）
溶液を氷冷撹拌下に加えた。さらに１−クロロ−３−メ
チル−２−ブテン660mg（6.30mmol、2.10当量）のメタ
ノ−ル（6.0mL）溶液をゆっくり滴下した。室温に戻し
つつ撹拌を２時間続けた。これにエ−テルを加えエ−テ
ル層を飽和塩化アンモニウム水、飽和食塩水で洗浄、硫
酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を溜去して暗赤色油状
物1.020gを得た。これをシリカゲルカラムクロマト（ワ
コ−ゲルC−300 47g、 ヘキサン：エ−テル＝９：１
〜１：１）により分離し、流出した順に、｛３、５−ジ
ヒドロキシ−２−（３−メチル−２−ブテニル）−４−
（３−メチル−２−ブテニルオキシ）フェニル｝（２−
メチルプロピル）ケトン（２）61mgを粘凋油状物とし
て、３、５−ジヒドロキシ−４−（３−メチル−２−ブ
テニルオキシ）フェニル｝（２−メチルプロピル）ケト
ン（３）56mgを白色結晶として得た。 化合物（２）1H−NMR (CDCl3): 0.95 (6H, d, J=6.4),
1.64 (6H, s),1.74 (6H,s), 2.20 (1H, m), 2.66 (2H,
d, J=6.6),3.44 (2H, d, J=5.8), 4.56 (2H, d, J=7.
5), 5.16 (1H, m),5.51 (1H, m), 6.68 (1H, s) 化合物（３）1H−NMR (CDCl3): 0.97 (6H, d, J＝6.6),
1.68 (3H,s),1.78 (3H, s), 2.27 (1H, m), 2.76 (2H,
d, J=6.8),4.67 (2H, d, J=7.5), 5.52 (1H, m), 7.21
(2H, s) 【００５３】実施例３ ｛２−（３−メチル−２−ブテニル）−3、４、５−ト
リヒドロキシフェニル｝（２−メチルプロピル）ケトン
（４）の合成 （２−メチルプロピル）（３、４、５−トリヒドロキシ
フェニル）ケトン（１）529mg（2.52mmol）の乾燥１、
４−ジオキサン（5.0mL）溶液中に窒素雰囲気下に１０
℃で三フッ化ホウ素エ−テル錯体321mg（2.26mmol、0.9
01当量）を加えた。 ついで３−メチル−２−ブテノ−
ル433mg（5.03mmol、2.00当量）のジオキサン（5.0mL）
溶液をゆっくり滴下して室温に戻しつつ１４時間撹拌を
続けた。反応混合物にエ−テルを加え、エ−テル層は飽
和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナト
リウム上で乾燥した。溶媒を溜去して暗赤色油状物1.11
8gを得た。 粗生成物をシリカゲルカラムクロマト（ワ
コ−ゲルC−300 48g、ヘキサン：エ−テル＝９：１〜
１：１）で分離を行い｛２−（３−メチル−２−ブテニ
ル）−3、４、５−トリヒドロキシフェニル｝（２−メ
チルプロピル）ケトン（４）58mgを橙色結晶として得
た。 化合物（４）1H−NMR (CDCl3): 0.91 (6H, d, J=6.4),
1.68 (3H, s),1.73 (3H, s), 2.16 (1H, m), 2.63 (3H,
d, J=6.8),3.49 (2H, d, J=6.4), 5.16 (1H, m), 6.73
(1H, s) 【００５４】実施例４ （２、６−ジヒドロキシ−４−メチルフェニル）（２−
メチルプロピル）ケトン（５）、及び、（２、４−ジヒ
ドロキシ−６−メチルフェニル）（２−メチルプロピ
ル）ケトン（６）の合成 オルシン１水和物14.20g（100.0mmol)にベンゼン150mL
を加え、加熱蒸留を行った。二回行い脱水操作とした。
これにニトロベンゼン45mLと二硫化炭素45mLを加え水冷
撹拌下に塩化アルミニウム26.7g（200mmol、2.00当量）
を少量ずつ加え塩化カルシウム管を付け撹拌した。つい
でイソバレリルクロリド12.1g（100mmol、1.00当量）を
ゆっくり滴下し、室温で１４時間撹拌を続けた。酸性ガ
スの発生が止まっていることを確認の上、希塩酸（濃塩
酸100mLと冷水400mLとから調製）中にあけ、撹拌の後エ
−テル抽出した。エ−テル層は飽和食塩水で洗浄の後、
減圧下に溜去した。これに水を少しずつ加えながら減圧
溜去し、水蒸気蒸留によりニトロベンゼンを溜去した。
残留物をエ−テル抽出し飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。溶媒を溜去し茶褐色粘凋油状物18.5
3gを得た。 【００５５】粗生成物をシリカゲルカラムクロマト（ワ
コ−ゲルC−200 220g、ヘキサン：酢酸エチル＝９：
１）で分離し、流出した順に（２、６−ジヒドロキシ−
４−メチルフェニル）（２−メチルプロピル）ケトン
（５）0.908g、及び、（２、４−ジヒドロキシ−６−メ
チルフェニル）（２−メチルプロピル）ケトン（６）5.
681gを得た。 化合物（５）1H−NMR (CDCl3): 0.98 (6H, d, J=6.6),
2.28 (1H, m),2.33 (3H,s), 2.98 (2H, d, J=6.6), 6.2
2 (2H, s) 化合物（６）1H−NMR (CDCl3): 0.97 (6H, d, J=6.5),
2.25 (3H, s),2.27 (1H, m), 2.78 (2H, d, J=6.6), 6.
23 (1H, s),6.26 (1H, s) 【００５６】実施例５ ５−ヒドロキシ−３−メチル−６−（３−メチル−１−
オキソブチル）−２、２、４−トリス（３−メチル−２
−ブテニル）シクロヘキサ−３、５−ジエノン（７）、
５−ヒドロキシ−３−メチル−６−（３−メチル−１−
オキソブチル）−２、２−ビス（３−メチル−２−ブテ
ニル）シクロヘキサ−３、５−ジエノン（８）、及び、
｛２、６−ジヒドロキシ−４−メチル−３−（３−メチ
ル−２−ブテニル）フェニル｝（２−メチルプロピル）
ケトン（９）の合成 60％水素化ナトリウム240mg（6.00mmol、2.00当量）を
窒素雰囲気下に石油エ−テルでパラフィンを洗い流した
後、乾燥メタノ−ル6.0mLを加えた。ついで（２、６−
ジヒドロキシ−４−メチルフェニル）（２−メチルプロ
ピル）ケトン（５）625mg（3.00mmol）のメタノ−ル
（4.0mL）溶液を氷冷撹拌下に加えた。さらに１−クロ
ロ−３−メチル−２−ブテン627mg（6.00mmol、2.00当
量）のメタノ−ル（4.0mL）溶液をゆっくり滴下した。
室温に戻しつつ撹拌を３時間続けた。これにエ−テルを
加えエ−テル層を飽和塩化アンモニウム水、飽和食塩水
で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を溜去して
赤色油状物931mgを得た。 【００５７】粗生成物をシリカゲルカラムクロマト（ワ
コ−ゲルC−300 44g、 ヘキサン：エ−テル＝１９：
１〜４：１）により分離し、流出した順に、５−ヒドロ
キシ−３−メチル−６−（３−メチル−１−オキソブチ
ル）−２、２、４−トリス（３−メチル−２−ブテニ
ル）シクロヘキサ−３、５−ジエノン（７）245mgを淡
黄色油状物として、５−ヒドロキシ−３−メチル−６−
（３−メチル−１−オキソブチル）−２、２−ビス（３
−メチル−２−ブテニル）シクロヘキサ−３、５−ジエ
ノン（８）149mgを淡黄色油状物として、及び、｛２、
６−ジヒドロキシ−４−メチル−３−（３−メチル−２
−ブテニル）フェニル｝（２−メチルプロピル）ケトン
（９）160mgを黄色針状結晶として得た。 化合物（７）1H−NMR (CDCl3): 0.95 (6H, d, J=6.4),
1.54 (12H, s),1.68(3H, s), 1.73 (3H, s), 1.95 (3H,
s), 2.28 (1H, m),2.41-2.78 (4H, m), 2.94 (2H, d,
J=6.8),3.05 (2H, d, J=6.4), 4.62 (2H, m), 4.90 (1
H, m) 化合物（８）1H−NMR (CDCl3): 0.95 (6H, d, J=6.6),
1.56 (12H, s),2.01 (3H, s), 2.29 (1H, m), 2.92 (2
H, d, J=6.8),3.01 (2H, d, J=7.0), 4.67 (2H, m), 6.
24 (1H, s) 化合物（９）1H−NMR (CDCl3): 0.97 (6H, d, J=6.6),
1.71 (3H, d, J=1.3),1.80 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.
27 (1H, m),2.99 (2H, d, J=6.8), 3.29 (2H, d, J=6.
6),5.09 (1H, m), 6.19 (1H, s) 【００５８】実施例６ ｛３、５−ビス（３−メチル−２−ブテニル）−２、６
−ジヒドロキシ−４−メチルフェニル｝（２−メチルプ
ロピル）ケトン（１０）、及び、｛２、６−ジヒドロキ
シ−４−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）フ
ェニル｝（２−メチルプロピル）ケトン（９）の合成 （２、６−ジヒドロキシ−４−メチルフェニル）（２−
メチルプロピル）ケトン（５）521mg（2.50mmol）の乾
燥１、４−ジオキサン（5.0mL）溶液中に窒素雰囲気下
に１０℃で三フッ化ホウ素エ−テル錯体355mg（2.50mmo
l、1.00当量）を加えた。 ついで３−メチル−２−ブ
テノ−ル431mg（5.00mmol、2.00当量）のジオキサン
（2.0mL）溶液をゆっくり滴下して室温に戻しつつ１４
時間撹拌を続けた。反応混合物にエ−テルを加え、エ−
テル層は飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を溜去して橙色
油状物874mgを得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マト（ワコ−ゲルC−300 24g、ヘキサン：エ−テル＝
１９：１〜７：３）で分離を行い、流出した順に、
｛３、５−ビス（３−メチル−２−ブテニル）−２、６
−ジヒドロキシ−４−メチルフェニル｝（２−メチルプ
ロピル）ケトン（１０）222mgを黄色油状物として、つ
いで｛２、６−ジヒドロキシ−４−メチル−３−（３−
メチル−２−ブテニル）フェニル｝（２−メチルプロピ
ル）ケトン（９）235mgを黄色結晶として得た。 化合物（１０）1H−NMR (CDCl3): 0.96 (6H, d, J=6.
6), 1.72 (6H, s),1.82 (6H, s), 2.22 (1H, m), 2.24
(3H, s),2.99 (2H, d, J=6.8), 3.34 (4H, d, J=6.8),
5.08 (2H, m) 【００５９】実施例７ （５−クロロ−２、４−ジヒドロキシフェニル）（２−
メチルプロピル）ケトン（１１）の合成 ４−クロロレゾルシノ−ル7.23g（50.0mmol)をニトロベ
ンゼン40mLと二硫化炭素40mLの混合溶液に加え水冷撹拌
下に塩化アルミニウム13.3g（100mmol、2.00当量）を少
量ずつ加え塩化カルシウム管を付け撹拌した。ついでイ
ソバレリルクロリド6.03g（50.0mmol、1.00当量）をゆ
っくり滴下し、室温で１４時間撹拌を続けた。酸性ガス
の発生が止まったところで希塩酸（濃塩酸50mLと冷水20
0mLとから調製）中にあけ、撹拌の後エ−テル抽出し
た。エ−テル層は飽和食塩水で洗浄の後、減圧下に溜去
した。これに水を少しずつ加えながら減圧溜去し、水蒸
気蒸留によりニトロベンゼンを溜去した。残留物をエ−
テル抽出し飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥
した。溶媒を溜去し、暗灰色固体7.14gを得た。ヘキサ
ン−クロロホルムから再結晶させ灰色針状結晶として
（５−クロロ−２、４−ジヒドロキシフェニル）（２−
メチルプロピル）ケトン（１１）2.864gを得た。 化合物（１１）1H−NMR (CDCl3): 1.00 (6H, d, J=6.
4), 2.26 (1H, m),2.73 (2H, d, J=6.8), 6.54 (1H,
s), 7.68 (1H, s) 【００６０】実施例８ ｛５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（３−メチル−２
−ブテニル）−４−（３−メチル−２−ブテニルオキ
シ）フェニル｝（２−メチルプロピル）ケトン（１
２）、｛５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（３−メチ
ル−２−ブテニルオキシ）フェニル｝（２−メチルプロ
ピル）ケトン（１３）、及び、｛５−クロロ−２、４−
ジヒドロキシ−３−（３−メチル−２−ブテニル）フェ
ニル｝（２−メチルプロピル）ケトン（１４）の合成 60％水素化ナトリウム240mg（6.00mmol、2.00当量）を
窒素雰囲気下に石油エ−テルでパラフィンを洗い流した
後、乾燥メタノ−ル5.0mLを加えた。ついで（５−クロ
ロ−２、４−ジヒドロキシフェニル）（２−メチルプロ
ピル）ケトン（１１）686mg（3.00mmol）のメタノ−ル
（4.0mL）溶液を氷冷撹拌下に加えた。さらに１−クロ
ロ−３−メチル−２−ブテン627mg（6.00mmol、2.00当
量）のメタノ−ル（3.0mL）溶液をゆっくり滴下した。
室温に戻しつつ撹拌を１４時間続けた。これにエ−テル
を加えエ−テル層を飽和塩化アンモニウム水、飽和食塩
水で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を溜去し
て暗赤色粘凋油状物907mgを得た。 【００６１】粗生成物をシリカゲルカラムクロマト（ワ
コ−ゲルC−300 45g、 ヘキサン：エ−テル＝2９：１
〜7：3）により分離し、流出した順に、｛５−クロロ−
２−ヒドロキシ−３−（３−メチル−２−ブテニル）−
４−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）フェニル｝
（２−メチルプロピル）ケトン（１２）92mg、｛５−ク
ロロ−２−ヒドロキシ−４−（３−メチル−２−ブテニ
ルオキシ）フェニル｝（２−メチルプロピル）ケトン
（１３）80mg、及び、｛５−クロロ−２、４−ジヒドロ
キシ−３−（３−メチル−２−ブテニル）フェニル｝
（２−メチルプロピル）ケトン（１４）58mgを得た。 化合物（１２）1H−NMR (CDCl3): 1.01 (6H, d, J=6.
6), 1.68 (3H, s),1.72 (3H, s), 1.78 (6H, s), 2.28
(1H, m),2.77 (2H, d, J=6.8), 3.41 (2H, d, J=6.8),
4.51 (2H, d, J=7.3), 5.18 (1H, m), 5.58 (1H, m),7.
64 (1H, s) 化合物（１３）1H−NMR (CDCl3): 1.01 (6H, d, J=6.
6), 1.75 (3H, s),1.79 (3H, s), 2.28 (1H, m), 2.75
(2H, d, J=6.6),4.61 (2H, d, J=6.6), 5.48 (1H, m),
6.45 (1H, s),7.69 (1H, s). 化合物（１４）1H−NMR (CDCl3): 1.00 (6H, d, J=6.
4), 1.71 (3H, s),1.80 (3H, s), 2.27 (1H, m), 2.74
(2H, d, J=6.8),3.42 (2H, d, J=7.3), 5.24 (1H, m),
7.61 (1H, s) 【００６２】実施例９ ２、４−ビス（３−メチル−１−オキソブチル）１、
３、５−トリヒドロキシベンゼン（１５）の合成 １、３、５−トリヒドロキシベンゼン25.2g（200mmol)
をニトロベンゼン100mLと二硫化炭素100mLの混合溶液に
加え水冷撹拌下に塩化アルミニウム53.3g（400mmol、2.
00当量）を少量ずつ加え塩化カルシウム管を付け撹拌し
た。ついでイソバレリルクロリド24.1g（200mmol、1.00
当量）をゆっくり滴下し、室温で４時間撹拌を続けた。
酸性ガスの発生が止まったところで希塩酸（濃塩酸200m
Lと冷水800mLとから調製）中にあけ、撹拌の後エ−テル
抽出した。エ−テル層は飽和食塩水で洗浄の後、減圧下
に溜去した。これに水を少しずつ加えながら減圧溜去
し、水蒸気蒸留によりニトロベンゼンを溜去した。残留
物をエ−テル抽出し飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥した。溶媒を溜去し灰色固体を得た。放置する
ことにより（２−メチルプロピル）（２、４、６−トリ
ヒドロキシフェニル）ケトン11.5gを晶出した。ろ液部
分をシリカゲルカラムクロマト（ワコゲル C−200、ヘ
キサン：エ−テル ＝ 4：1〜2：3）により、流出した
順に、（２−メチルプロピル）（２、４、６−トリヒド
ロキシフェニル）ケトン5.0g、及び、２、４−ビス（３
−メチル−１−オキソブチル）１、３、５−トリヒドロ
キシベンゼン（１５）21.4gを得た。 化合物（１５）1H−NMR (CDCl3): 0.92 (12H, d, J=6.
6), 2.15 (2H, m),2.90 (4H, d, J=6.6), 5.89 (1H, s) 【００６３】実施例１０ ２、２−ビス（３−メチル−２−ブテニル）−４、６−
ビス（３−メチル−１−オキソブチル）−３、５−ジヒ
ドロキシシクロヘキサ−３、５−ジエノン（１６）、及
び、２、４−ビス（３−メチル−１−オキソブチル）−
６−（３−メチル−２−ブテニル）−１、３、５−トリ
ヒドロキシベンゼン（１７）の合成 窒素雰囲気下に、ナトリウムメトキシド864mg（16.0mmo
l、2.12当量）の乾燥メタノ−ル（16.0mL）溶液に氷冷
攪拌下に、２、４−ビス（３−メチル−１−オキソブチ
ル）−１、３、５−トリヒドロキシベンゼン（１５）2.
226g（7.562mmol）のメタノ−ル（10.0mL）溶液を加え
た。さらに１−クロロ−３−メチル−２−ブテン1.673g
（16.00mmol、2.12当量）をゆっくり滴下した。室温に
戻しつつ撹拌を３時間続けた。室温減圧下にメタノ−ル
を溜去した。これにエ−テルを加えエ−テル層を飽和塩
化アンモニウム水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥した。溶媒を溜去して茶褐色油状物2.874gを得
た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマト（ワコ−ゲル
C−300 85g、 ヘキサン：エ−テル＝19：1）により分
離し、流出した順に、２、２−ビス（３−メチル−２−
ブテニル）−４、６−ビス（３−メチル−１−オキソブ
チル）−３、５−ジヒドロキシシクロヘキサ−３、５−
ジエノン（１６）450mgを淡黄色油状物として、２、４
−ビス（３−メチル−１−オキソブチル）−６−（３−
メチル−２−ブテニル）−１、３、５−トリヒドロキシ
ベンゼン（１７）453mgを橙色油状物として得た。 化合物（１６）1H−NMR (CDCl3): 0.99 (12H, d, J=6.
6), 1.55 (12H, s),2.18 (2H, m), 2.60-2.79 (4H, m),
2.95 (2H, d, J=7.0), 2.99 (2H,
d, J=6.9), 4.77 (2H, m) 化合物（１７）1H−NMR (CDCl3): 0.98 (12H, d, J=6.
6),1.82 (3H, d, J=1.3), 1.87 (3H, s), 2.26 (2H,
m),2.97 (4H, d, J=6.8), 3.40 (2H, d, J=7.1),5.23
(1H, m). 【００６４】実施例１１ １、３、５−トリヒドロキシ−２、４、６−トリス（３
−メチル−２−ブテニル）ベンゼン（１８）、３、５−
ジヒドロキシ−２、２、４、６−テトラキス（３−メチ
ル−２−ブテニル）シクロヘキサ−３、５−ジエノン
（１９）、３−ヒドロキシ−５−（３−メチル−２−ブ
テニルオキシ）−２、２、４−トリス（３−メチル−２
−ブテニル）シクロヘキサ−３、５−ジエノン（２
０）、３、５−ジヒドロキシ−２、２、４−トリス（３
−メチル−２−ブテニル）シクロヘキサ−３、５−ジエ
ノン（２１）の合成 窒素雰囲気下に、ナトリウムメトキシド14.18g（262.5m
mol、3.500当量）の乾燥メタノ−ル（200mL）溶液に氷
冷攪拌下に、１、３、５−トリヒドロキシベンゼン9.45
8g（75.00mmol）のメタノ−ル（30.0mL）溶液を加え
た。さらに１−クロロ−３−メチル−２−ブテン23.53g
（225.0mmol、3.000当量）をゆっくり滴下した。室温に
戻しつつ撹拌を３時間続けた。室温減圧下にメタノ−ル
を溜去した。これにエ−テルを加えエ−テル層を飽和塩
化アンモニウム水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥した。溶媒を溜去して橙色粘凋油状物22.164g
を得た。 【００６５】粗生成物をシリカゲルカラムクロマト（ワ
コ−ゲルC−200 350g、 ヘキサン：エ−テル＝19：1
〜7：3）により分離し、流出した順に、１、３、５−ト
リヒドロキシ−２、４、６−トリス（３−メチル−２−
ブテニル）ベンゼン（１８）2.27gを橙色粘凋油状物と
して、３、５−ジヒドロキシ−２、２、４、６−テトラ
キス（３−メチル−２−ブテニル）シクロヘキサ−３、
５−ジエノン（１９）1.73gを橙色粘凋油状物として、
３−ヒドロキシ−５−（３−メチル−２−ブテニルオキ
シ）−２、２、４−トリス（３−メチル−２−ブテニ
ル）シクロヘキサ−３、５−ジエノン（２０）540mgを
橙色油状物として、３、５−ジヒドロキシ−２、２、４
−トリス（３−メチル−２−ブテニル）シクロヘキサ−
３、５−ジエノン（２１）6.85gを赤色油状物として得
た。 化合物（１８）1H−NMR (CDCl3): 1.76 (9H, s), 1.82
(9H, s),3.36 (6H, d, J=7.1), 5.23 (3H, m), 5.39 (3
H, bs) 化合物（１９）1H−NMR (CDCl3): 1.62 (6H, s), 1.64
(6H, s),1.75 (3H, d, J=1.3), 1.78 (3H, d, J=1.3),
1.79 (3H, s), 1.81 (3H, s),2.51 (2H, dd, J=13.7,
7.1),2.61 (2H, dd, J=13.7, 8.1), 3.19 (2H, d, J=7.
3),3.34 (2H, d, J=7.0), 4.86 (2H, m), 5.16 (1H,
m),5.24 (1H, m) 化合物（２０）1H−NMR (CDCl3): 1.55 (6H, s), 1.60
(6H, d, J=0.7),1.72 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.78 (3
H, s),1.81 (3H,s), 2.40 (4H, d, J=7.8),3.34 (2H,
d, J=7.1), 4.42 (2H, d, J=6.9),4.83 (2H, m), 5.25
(1H, m), 5.46 (1H, m), 6.04 (1H,s) 化合物（２１）1H−NMR (CDCl3): 1.58 (6H, s), 1.62
(6H, s),1.80 (6H, s), 2.55 (4H, d, J=7.0), 3.15-3.
38 (2H, m), 4.86 (2H, m), 5.16
(1H, m), 5.97 (1H, s) 【００６６】実施例１２ ３−ヒドロキシ−５−（３−メチル−２−ブテニルオキ
シ）−２、２、４−トリス（３−メチル−２−ブテニ
ル）シクロヘキサ−３、５−ジエノン（２０）、３、５
−ジヒドロキシ−２、２、４−トリス（３−メチル−２
−ブテニル）シクロヘキサ−３、５−ジエノン（２
１）、及び、２−（３−メチル−２−ブテニル）−１、
３、５−トリヒドロキシベンゼン（２２）の合成 窒素雰囲気下に、カリウムメトキシド8.78g（120mmol、
3.00当量）の乾燥メタノ−ル（200mL）溶液に氷冷攪拌
下に、１、３、５−トリヒドロキシベンゼン5.00g（40.
0mmol）のメタノ−ル（30.0mL）溶液を加えた。さらに
１−クロロ−３−メチル−２−ブテン12.4g（120mmol、
3.00当量）をゆっくり滴下した。室温に戻しつつ撹拌を
３時間続けた。室温減圧下にメタノ−ルを溜去した。こ
れにエ−テルを加えエ−テル層を飽和塩化アンモニウム
水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥した。
溶媒を溜去して橙色粘凋油状物12.93gを得た。粗生成物
をシリカゲルカラムクロマト（ワコ−ゲルC−200 350
g、 ヘキサン：エ−テル＝9：1〜3：1）により分離
し、流出した順に、３−ヒドロキシ−５−（３−メチル
−２−ブテニルオキシ）−２、２、４−トリス（３−メ
チル−２−ブテニル）シクロヘキサ−３、５−ジエノン
（２０）を橙色油状物として、３、５−ジヒドロキシ−
２、２、４−トリス（３−メチル−２−ブテニル）シク
ロヘキサ−３、５−ジエノン（２１）を赤色油状物とし
て、及び、２−（３−メチル−２−ブテニル）−１、
３、５−トリヒドロキシベンゼン（２２）を橙色油状物
として得た。 化合物（２２）1H−NMR (CDCl3): 1.70 (6H, d, J=8.
4), 3.24 (2H, d, J=7.0), 5.24
(1H, m), 5.96 (2H, s) 【００６７】実施例１３ ［３−｛２−（１−ピペリジノ）エチル｝−２、４、６
−トリヒドロキシフェニル］（２−メチルプロピル）ケ
トン（２３）、及び、［３、５−ビス｛２−（１−ピペ
リジノ）エチル｝−２、４、６−トリヒドロキシフェニ
ル］（２−メチルプロピル）ケトン（２４）の合成 窒素雰囲気下、ナトリウムメトキシド1.08g（20.0mmo
l、4.00当量）の乾燥メタノ−ル（20.0mL）溶液に室温
撹拌下、（２−メチルプロピル）（２、４、６−トリヒ
ドロキシフェニル）ケトン1.05g（5.00mmol）の乾燥メ
タノ−ル（5.0mL）溶液を加えた。さらに１−（２−ク
ロロエチル）ピペリジン塩酸塩1.84g（10.0mmol、2.00
当量）のメタノ−ル（10.0mL）溶液をゆっくり加えた。
６０℃で３時間加熱の後減圧下にメタノ−ルを溜去し、
残査に塩化メチレン30.0mLを加え撹拌した。不溶物をろ
別除去し、ついで溶媒を減圧溜去して橙色固体2.16gを
得た。これはシリカゲルカラムクロマト操作（ワコ−ゲ
ルC−300 50g、塩化メチレン：メタノ−ル＝100：1〜1
00：10）により分離し、流出した順に、［３−｛２−
（１−ピペリジノ）エチル｝−２、４、６−トリヒドロ
キシフェニル］（２−メチルプロピル）ケトン（２３）
399mgを黄色固体として、ついで［３、５−ビス｛２−
（１−ピペリジノ）エチル｝−２、４、６−トリヒドロ
キシフェニル］（２−メチルプロピル）ケトン（２４）
111mgを黄色固体として単離した。 化合物（２３）1H−NMR(CDCl3): 0.96 (6H, d, J=6.6),
1.45 (2H, m),1.60 (2H, m), 1.71 (4H, m), 2.23 (1
H, m),2.50-2.95 (8H, m), 2.92 (2H, d, J=6.8), 5.89
(1H, s)13C−NMR : 24.1, 26.6, 27.0, 27.3, 29.3, 4
5.0, 57.2,95.5, 105.0, 112.0, 155.8, 157.8, 161.8,
205.6. 化合物（２４）1H−NMR(CDCl3): 0.95 (6H, d, J=6.6),
1.40 (2H, m),1.49 (4H, m), 1.60 (2H, m), 1.84 (5
H, m),2.24 (1H, m) 2.42 (3H, m), 2.82 (4H, m),2.96
(2H, m), 2.98 (2H, d, J=6.8), 3.32 (2H, m),3.49
(6H, m), 3.87 (1H, m) 【００６８】実施例１４ ｛３−（N、N−ジメチルアミノ）プロピル−２、４、６
−トリヒドロキシフェニル｝（２−メチルプロピル）ケ
トン（２５）の合成 窒素雰囲気下、ナトリウムメトキシド540mg（10.0mmo
l、4.00当量）の乾燥メタノ−ル（10.0mL）溶液に室温
撹拌下（２−メチルプロピル）（２、４、６−トリヒド
ロキシフェニル）ケトン（５）526mg（2.50mmol）の乾
燥メタノ−ル（5.0mL）溶液を加えた。さらに3-(ジメチ
ルアミノ）−１−クロロプロパン塩酸塩790mg（5.00mmo
l、2.00当量）のメタノ−ル（5.0mL）溶液をゆっくり加
えた。６０℃で３時間加熱の後減圧下にメタノ−ルを溜
去し、残査に塩化メチレン20.0mLを加え撹拌した。不溶
物をろ別除去し、ついで溶媒を減圧溜去して黄色固体78
6mgを得た。これはシリカゲルカラムクロマト操作（ワ
コ−ゲルC−300 25g、塩化メチレン：メタノ−ル＝10
0：1〜100：6）により分離し、目的物｛３−（N、N−ジ
メチルアミノ）プロピル−２、４、６−トリヒドロキシ
フェニル｝（２−メチルプロピル）ケトン（２５）128m
gを黄色固体として単離した。 化合物（２５）1H−NMR(DMSO): 0.93 (6H, d, J=6.6),
1.89 (1H, m),2.07 (1H, m), 2.20 (1H, m), 2.48 (3H,
s),2.52 (3H, s), 2.50-2.80 (4H, m), 2.93 (2H, d,
J=6.6), 5.77 (1H, s). 【００６９】実験例１ 骨吸収阻害活性試験 （１）細胞の調製 生後１１〜１２日齢のＩＣＲマウス（チャ−ルズリバ−
社製）をエ−テル麻酔により安楽死させた後、直ちに７
０％エタノ−ルに浸し消毒した。マウスの大腿骨および
脛骨を摘出し５％ＦＢＳ（イルビン サイエンティック
（ＩｒｖｉｎＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）社製）、１００Ｕ
／ｍＬペニシリン、１００mｇ／ｍＬストレプトマイシ
ンを含むα−ＭＥＭ培地（フロー ラボラトリーズ（Ｆ
ｌｏｗＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）社製）中でハサミで
細切し、さらにピペッティングにより得られた、上清を
回収し培溶液で洗浄した後、５％ＦＢＳ、α−ＭＥＭ培
溶液に懸濁させ破骨細胞を含む骨細胞とした。３分間静
置した後の骨細胞の骨細胞浮遊上清をとりメッシュ（セ
ルストレ−ナ、７０μＭ、ファルコン（Ｆａｌｃｏｎ）
社製）を通した。細胞濃度を１X１０7／ｍＬに調製し骨
吸収窩形成阻害活性試験に用いた。 【００７０】（２）骨吸収窩形成阻害活性試験による検
定 象牙片を厚さ１５０μmに精密低速切断機（ビューラー
（Ｂｕｅｈｌｅｒ）社製）を用いて切断した後直径６mm
の円板状に一穴パンチをを用いてくり抜いた。この象牙
片を７０％エタノ−ルに浸し５分間ずつ２回超音波洗浄
処理を行い、滅菌ＰＢＳで３回、培地で２回洗浄した。
この象牙片を９６穴培養プレ−ト（ファルコン（Ｆａｌ
ｃｏｎ）社製）に入れ２X１０-5Ｍの濃度に調製した本
発明化合物が入った培溶液１００μＬを各穴に加え、さ
らに調製した骨細胞１X１０7／ｍＬを含む培溶液１００
μＬを各穴に入れ（最終薬物濃度、１X１０-5Ｍ）、３
７℃、１０％ＣＯ2インキュベ−タ内で３日間培養し
た。培養後象牙片上の細胞を２Ｍ水酸化ナトリウム液内
で、ゴムへらを用いて除き、水およびメタノ−ルで洗浄
後に、吸収窩をクマシーブリリアントブルーで染色し、
顕微鏡下に吸収窩の数を数えた。培溶液中にｒＰＴＨ
（１Ｘ１０-8Ｍ）存在下で薬物無添加の吸収窩数を０
％、吸収窩数がゼロとなった場合を１００％として、骨
吸収阻害率を算出した。その結果、本発明化合物の骨吸
収抑制作用は顕著であった。結果を表１に示す。 【００７１】 【表１】 【００７２】
症、骨ペ−ジェット病または骨粗鬆症等の骨吸収性骨疾
患、および膝・肩・股関節等に生ずる変形性関節症、大
腿骨壊死、関節リウマチ等の軟骨変成・壊死を伴う疾患
の予防・治療用いることを目的に開発された新規ポリヒ
ドロキシベンゼン誘導体、その塩又はその溶媒和物、及
び、それらの一種又は２種以上を有効成分として含有し
てなる医薬組成物に関する。 【０００２】 【従来の技術】日本はかつてない高齢化社会に突入しつ
つあり、骨粗鬆症等の骨吸収性骨疾患の増加が大きな社
会問題となっている。骨吸収性骨疾患とは、骨吸収の異
常亢進により引き起こされる骨疾患を意味し、骨髄腫や
リンパ腫などが原因で起こる悪性高カルシウム血症、局
所性骨吸収により生ずる骨ペ−ジェット病、加齢・閉經
などの種々の要因により引き起こされる骨粗鬆症などが
ある。こうした骨吸収性骨疾患を背景とした老人の骨折
が契機となって寝たきりとなる人の増加は、医療費の膨
大な増加につながっている。しかしながら現在のところ
ビタミンＤ製剤、カルシトニン製剤やイプリフラボン製
剤が治療に用いられているが根本的治療法となっておら
ず対症療法にとどまっている。また、変形性関節炎、大
腿骨頭壊死、関節リウマチは、機械的ストレス、老化、
炎症など種々の要因により関節軟骨および軟骨下骨が変
性・壊死にいたり、軟骨・骨欠損が生ずる疾患群であ
る。こうした軟骨欠損は関節の変形や痛みにより、日常
生活の質の低下に著しく影響を及ぼす。こうした疾患群
に対して、ヒアルロン酸、抗炎症剤、鎮痛剤などの処置
を施してはいるものの、有効に軟骨欠損の阻止または修
復する薬剤は現在見当たらない。 【０００３】本発明者達は、以前、ホップ中に強力な骨
吸収抑制作用物質が含まれること、および活性本体が、
その構造が既に知られているフムロン（Ｒ．Ｓｔｅｖｅ
ｎｓ， Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，（１９６９）参照）およ
びその同族体であることを見い出した（特開平７−３３
０５９４参照）。しかし、天然の骨吸収抑制活性物質で
あるフムロン類は、天然物質であるが故に収穫量が気候
条件等に左右されやすいなど、入手方法などに問題が生
じやすい事が指摘される。また、本発明者らは、以前に
ポリヒドロキシベンゼン誘導体に強力な活性があること
を見出し出願をしてきた（特願平８−１５４７１０
号）。 【０００４】 【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明の
課題は現在の治療法の改善を目指し、さらに効果のある
新たな予防・治療薬、特に骨・軟骨疾患の予防・治療薬
を提供することである。 【０００５】 【課題を解決するための手段】本発明者は、フムロン類
の周辺の化合物の中に上記フムロン類に匹敵する強力な
活性物質を見い出すべく上記フムロン類の構造に基ずく
構造変換を試み、多くの化合物を合成し、活性を測定し
た。その結果次式の一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表わさ
れる新規なポリヒドロキシベンゼン誘導体に強力な活性
を見い出し本発明を完成させた。即ち、本発明は、ベン
ゼン環に２個以上の水酸基又はその誘導体（例えば、ア
ルコキシ基等）が置換した新規なポリヒドロキシベンゼ
ン誘導体、及び、これらのポリヒドロキシベンゼン誘導
体の一種又は二種以上を含有してなる骨・軟骨疾患の予
防・治療用の医薬組成物に関する。詳細には、本発明
は、下記一般式（Ｉ） 【０００６】 【化４】 【０００７】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3 は各々独立に水素
原子、炭素数１〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換又は
未置換のアルキル基、炭素数２〜１５の直鎖状又は分枝
鎖状の置換又は未置換のアルケニル基、置換又は未置換
のベンジル基、又は、アリ−ル基を表わし、Ｒ4、Ｒ5、
Ｒ6 は各々独立に水素原子、炭素数１〜１５の直鎖状又
は分枝鎖状の置換又は未置換のアルキル基、炭素数２〜
１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換又は未置換のアルケニ
ル基、又は、置換または未置換のベンジル基を表わ
す。）で示される化合物、その塩又はその溶媒和物であ
るアシルピロガロール誘導体に関する。また、本発明
は、下記一般式（ＩＩ） 【０００８】 【化５】 【０００９】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6 は各々
独立に水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１５の直鎖
状又は分枝鎖状の置換又は未置換のアルキル基、炭素数
２〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換又は未置換のアル
ケニル基、置換又は未置換のベンジル基、炭素数３〜１
５の直鎖状又は分枝鎖状の置換又は未置換の１−オキソ
アルキル基、炭素数３〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置
換又は未置換の１−オキソアルケニル基、又は、置換又
は未置換の１−オキソアラルキル基を表わし、Ｒ3は水
酸基、炭素数１〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換又は
未置換のアルキル基、炭素数１〜１５の直鎖状又は分枝
鎖状の置換又は未置換のアルキルオキシ基、炭素数２〜
１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換又は未置換のアルケニ
ル基、炭素数２〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換又は
未置換のアルケニルオキシ基、置換または未置換のベン
ジル基、又は、置換または未置換のベンジルオキシ基を
表わす。 【００１０】但し、Ｒ4 が炭素数３〜１５の直鎖状若し
くは分枝鎖状の未置換の１−オキソアルキル基、炭素数
３〜１５の直鎖状若しくは分枝鎖状の未置換の１−オキ
ソアルケニル基、又は、未置換の１−オキソアラルキル
基であり、かつ、Ｒ3 が水酸基である場合には、Ｒ1と
Ｒ2が同時に水素原子、炭素数１〜１５の直鎖状若しく
は分枝鎖状の未置換のアルキル基、炭素数２〜１５の直
鎖状若しくは分枝鎖状の未置換のアルケニル基、又は、
置換若しくは未置換のベンジル基となる場合を除く。）
で示される化合物、その塩又はその溶媒和物であるレゾ
ルシノ−ル誘導体に関する。さらに、本発明は、下記一
般式（ＩＩＩ） 【００１１】 【化６】 【００１２】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5は各々独立に
水素原子、炭素数１〜１５の直鎖状または分枝鎖状の置
換または未置換のアルキル基、炭素数２〜１５の直鎖状
又は分枝鎖状の置換又は未置換のアルケニル基、置換又
は未置換のベンジル基、炭素数３〜１５の直鎖状又は分
枝鎖状の置換又は未置換の１−オキソアルキル基、炭素
数３〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換または未置換の
１−オキソアルケニル基、又は、置換又は未置換の１−
オキソアラルキル基を表わし、Ｒ3 は水酸基、炭素数１
〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換または未置換のアル
キル基、炭素数１〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換ま
たは未置換のアルキルオキシ基、炭素数２〜１５の直鎖
状又は分枝鎖状の置換又は未置換のアルケニル基、炭素
数２〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換又は未置換のア
ルケニルオキシ基、置換又は未置換のベンジル基、又
は、置換又は未置換のベンジルオキシ基を表わす。 【００１３】但し、Ｒ1 が炭素数３〜１５の直鎖状若し
くは分枝鎖状の未置換の１−オキソアルキル基、炭素数
３〜１５の直鎖状若しくは分枝鎖状の未置換の１−オキ
ソアルケニル基、又は、未置換の１−オキソアラルキル
基を表わし、かつ、Ｒ3 が水酸基を表す場合には、Ｒ2
が水素原子、炭素数１〜１５の直鎖状若しくは分枝鎖状
の未置換のアルキル基、炭素数２〜１５の直鎖状若しく
は分枝鎖状の未置換のアルケニル基、又は、置換又は未
置換のベンジル基である場合を除く。）で示される化合
物、その塩、又は、その溶媒和物であるヒドロキシシク
ロヘキサン誘導体に関する。 【００１４】本発明は、前記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又
は（ＩＩＩ）で示される化合物、その塩又はその溶媒和
物の一種又は二種以上を含有してなる骨・軟骨疾患の予
防・治療用の医薬組成物に関する。また、本発明は、前
記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化
合物、その塩又はその溶媒和物の一種又は二種以上、及
び、製薬上許容される担体とからなる骨・軟骨疾患の予
防・治療用の医薬組成物に関する。 【００１５】本発明の前記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は
（ＩＩＩ）におけるアルキル基としては、炭素数１〜１
５、好ましくは炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝鎖状の
ものであり、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピ
ル基、イソプロピル基、n−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、イソブチル基、各種ペンチル基、各種ヘキシル基、
各種ヘプチル基、各種オクチル基、各種デシル基などを
例示することが出来る。これらの本発明のアルキル基
は、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子、水酸基、
エーテル基、カルボニル基などの含酸素置換基、アミノ
基、置換アミノ基、環式アミノ基、尿素基などの含窒素
置換基、又は、メルカプト基、スルフィド基、スルホン
基などの含硫黄置換基で置換されていてもよい。 【００１６】アルケニル基としては、炭素数２〜１５、
好ましくは炭素数２〜１５の直鎖状又は分枝鎖状のもの
であり、不飽和の炭素−炭素結合を１個又は２個以上を
有するものである。例えば、ビニル基、アリル基、ブテ
ニル基、ペンテニル基、オクタジエニル基等が挙げら
れ、好ましくは３−メチル−２−ブテニル基、３、７−
ジメチル−２、６−オクタジエニル基、３、７、１１−
トリメチル−２、６、１０−ドデカトリエニル基等を例
示することが出来る。これらのアルケニル基は、塩素原
子、臭素原子などのハロゲン原子、水酸基、エーテル
基、カルボニル基などの含酸素置換基、アミノ基、置換
アミノ基、環式アミノ基、尿素基などの含窒素置換基、
又は、メルカプト基、スルフィド基、スルホン基などの
含硫黄置換基で置換されていてもよい。ハロゲン原子と
しては、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素などを挙げること
が出来る。 【００１７】ベンジル基は本発明の化合物の生理活性を
損なわない限り、上述した種々の置換基で置換されてい
てもよい。これらの置換基としては、塩素、フッ素、臭
素、ヨウ素などのハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜１
５のアルコキシ基、炭素数２〜１５のアルケニルオキシ
基、アセチル基やプロピオニル基などのアシル基などを
例示することが出来る。 【００１８】１−オキソアルキル基又は１−オキソアル
ケニル基としては、前述した炭素数１〜１５、好ましく
は炭素数１〜１０のアルキル基、又は、炭素数２〜１
５、好ましくは炭素数２〜１５のアルケニル基が、カル
ボニル基（Ｃ＝Ｏ）に結合しているものであり、その合
計した炭素数は１−オキソアルキル基では、炭素数２〜
１６、好ましくは３〜１５、より好ましくは３〜１１で
あり、１−オキソアルケニル基では、炭素数３〜１６、
好ましくは３〜１５、より好ましくは３〜１１である。
これらのカルボニル基に結合するアルキル基やアルケニ
ル基は、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子、水酸
基、エーテル基、カルボニル基などの含酸素置換基、ア
ミノ基、置換アミノ基、環式アミノ基、尿素基などの含
窒素置換基、又は、メルカプト基、スルフィド基、スル
ホン基などの含硫黄置換基で置換されていてもよい。１
−オキソアラルキル基としては、カルボニル基にアラル
キル基が結合したものであり、アラルキル基は炭素数７
〜２５、好ましくは７〜２０、より好ましくは７〜１６
のものであり、１−オキソアラルキル基の合計した炭素
数は、炭素数８〜２６、好ましくは８〜２１、より好ま
しくは８〜１７である。このアラルキル基の鎖状部分は
直鎖であっても分枝したものでもよく、アラルキル基と
しては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、α−ナフ
チルメチル基、β−ナフチルメチル基、などが挙げられ
る。これらの１−オキソアラルキル基は、塩素原子、臭
素原子などのハロゲン原子、水酸基、エーテル基、カル
ボニル基などの含酸素置換基、アミノ基、置換アミノ
基、環式アミノ基、尿素基などの含窒素置換基、又は、
メルカプト基、スルフィド基、スルホン基などの含硫黄
置換基で置換されていてもよい。 【００１９】アリール基としては、六員の芳香族環を有
するものであれば単環のものであっても複数の環を有す
るものであってもよく、特に制限はないが、炭素数６〜
２０、好ましくは６〜１２のものが好ましい。また、環
の中に酸素原子、窒素原子又は硫黄原子などの異種原子
を有するものであってもよい。アリール基としては、例
えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基などを挙
げることができる。また、これらのアリール基は、塩素
原子、臭素原子などのハロゲン原子、水酸基、エーテル
基、カルボニル基などの含酸素置換基、アミノ基、置換
アミノ基、環式アミノ基、尿素基などの含窒素置換基、
又は、メルカプト基、スルフィド基、スルホン基などの
含硫黄置換基で置換されていてもよい。 【００２０】ベンジル基としては、無置換のものだけで
なく、置換基を有するものであってもよく、ベンジル基
の置換基としては、塩素原子、臭素原子などのハロゲン
原子、水酸基、エーテル基、カルボニル基などの含酸素
置換基、アミノ基、置換アミノ基、環式アミノ基、尿素
基などの含窒素置換基、メルカプト基、スルフィド基、
スルホン基などの含硫黄置換基などを挙げることがで
き、これらの置換基は、フェニル環に置換しているのが
好ましいが、フェニル環に限定されるものではない。ベ
ンジルオキシ基としては、前記した無置換又は置換ベン
ジル基が酸素原子に結合したものである。 【００２１】本発明のベンゼン環に２個以上の水酸基又
はその誘導体（例えば、アルコキシ基等）が置換した新
規なポリヒドロキシベンゼン誘導体は、前記した各種の
置換基を有することができるものである。本発明の新規
なポリヒドロキシベンゼン誘導体は、好ましくは前記一
般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合
物、その塩又はその溶媒和物であり、本発明の化合物を
より具体的に例示すると次の化合物を挙げることができ
る。なお、以下の例示の中の化合物名の後のカッコの中
の番号は、以下で引用する本発明の「化合物番号」であ
る。 【００２２】まず、本発明の一般式（Ｉ）で示される化
合物の好ましい具体例としては、（２−メチルプロピ
ル）（３、４、５−トリヒドロキシフェニル）ケトン
（１）、{３、５−ジヒドロキシ−２−（３−メチル−
２−ブテニル）−４−（３−メチル−２−ブテニルオキ
シ）フェニル}（２−メチルプロピル）ケトン（２）、
{３、５−ジヒドロキシ−４−（３−メチル−２−ブテ
ニルオキシ）フェニル}（２−メチルプロピル）ケトン
（３）、{２−（３−メチル−２−ブテニル）−３、
４、５−トリヒドロキシフェニル}（２−メチルプロピ
ル）ケトン（４）等が挙げられる。 【００２３】本発明の一般式（ＩＩ）で示される化合物
の好ましいものとして示されるものは、（２、６−ジヒ
ドロキシ−４−メチルフェニル）（２−メチルプロピ
ル）ケトン（５）、{２、６−ジヒドロキシ−４−メチ
ル−３−（３−メチル−２−ブテニル）フェニル}（２
−メチルプロピル）ケトン（９）、{３、５−ビス（３
−メチル−２−ブテニル）−２、６−ジヒドロキシ−４
−メチルフェニル}（２−メチルプロピル）ケトン（１
０）、（５−クロロ−２、４−ジヒドロキシフェニル）
（２−メチルプロピル）ケトン（１１）、｛５−クロロ
−２−ヒドロキシ−３−（３−メチル−２−ブテニル）
−４−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）フェニル｝
（２−メチルプロピル）ケトン（１２）、｛５−クロロ
−２−ヒドロキシ−４−（３−メチル−２−ブテニルオ
キシ）フェニル｝（２−メチルプロピル）ケトン（１
３）、｛５−クロロ−２、４−ジヒドロキシ−３−（３
−メチル−２−ブテニル）フェニル｝（２−メチルプロ
ピル）ケトン（１４）、１、３−ビス（３−メチル−１
−オキソブチル）−２、４、６−トリヒドロキシベンゼ
ン（１５）、 【００２４】１、３−ビス（３−メチル−１−オキソブ
チル）−５−（３−メチル−２−ブテニル）−２、４、
６−トリヒドロキシベンゼン（１７）、{３、５−ビス
（２−（１−ピペリジノ）エチル）−２、４、６−トリ
ヒドロキシフェニル}（２−メチルプロピル）ケトン
（２４）、{３−（２−（１−ピペリジノ）エチル）−
２、４、６−トリヒドロキシフェニル}（２−メチルプ
ロピル）ケトン（２３）、{３−（３−（N、N−ジメチ
ルアミノ）プロピル）−２、４、６−トリヒドロキシフ
ェニル}（２−メチルプロピル）ケトン（２５）、２−
（３−メチル−２−ブテニル）−１、３、５−トリヒド
ロキシベンゼン（２２）、および１、３、５−トリヒド
ロキシ−２、４、６−トリス（３−メチル−２−ブテニ
ル）ベンゼン（１８）等が挙げられる。 【００２５】また、本発明の一般式（ＩＩＩ）で示され
る好ましい具体例としては、５−ヒドロキシ−３−メチ
ル−６−（３−メチル−１−オキソブチル）−２、２、
４−トリス（３−メチル−２−ブテニル）シクロヘキサ
−３、５−ジエノン（７）、２、２−ビス（３−メチル
−２−ブテニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−６−
（３−メチル−１−オキソブチル）シクロヘキサ−３、
５−ジエノン（８）、２、２−ビス（３−メチル−２−
ブテニル）−４、６−ビス（３−メチル−１−オキソブ
チル）−３、５−ジヒドロキシシクロヘキサ−３、５−
ジエノン（１６）、３−ヒドロキシ−５−（３−メチル
−２−ブテニルオキシ）−２、２、４−トリス（３−メ
チル−２−ブテニル）シクロヘキサ−３、５−ジエノン
（２０）、３、５−ジヒドロキシ−２、２、４、６−テ
トラキス（３−メチル−２−ブテニル）シクロヘキサ−
３、５−ジエノン（１９）、および３、５−ジヒドロキ
シ−２、２、４−トリス（３−メチル−２−ブテニル）
シクロヘキサ−３、５−ジエノン（２１）等が挙げられ
る。 【００２６】本発明の一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表わ
されるポリヒドロキシベンゼン誘導体は下記の方法によ
り製造できる。本発明のアルコキシ又はアルケニルオキ
シ化された化合物は、対応するヒドロキシベンゼン誘導
体を、塩基性又は酸性条件下にアルキル化剤又はアルケ
ニル化剤と縮合させる反応により行うことができる。塩
基性条件下での反応は、ポリヒドロキシベンゼン誘導体
に塩基を作用させた後、アルキル化剤又はアルケニル化
剤を働かせるものである。この反応で用いられる塩基と
しては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチ
ウム等のアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシ
ド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリ
ウムエトキシド、ナトリウムt−ブトキシド、カリウムt
−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、水素化ナ
トリム、水素化カリウム、水素化リチウム等のアルカリ
金属水素化物、メチルリチウム、エチルリチウム、n−
ブチルリチウム、t−ブチルリチウム、フェニルリチウ
ム等のアルキルリチウム化合物またはアリ−ルリチウム
化合物、またはトリエチルアミン、トリイソプロピルア
ミン、ジアザビシクロノネン、ジアザビシクロウンデセ
ン、ジメチルアミノピリジン等の三級アミン類を挙げる
ことが出来る。これらの塩基は必要に応じて窒素やアル
ゴン等の不活性ガスの雰囲気下で使用される。 【００２７】反応は溶媒中で行われ、溶媒としては、水
や、メタノ−ル、エタノ−ル、n−プロパノ−ル、イソ
プロパノ−ル、t−ブチルアルコ−ル等のアルコ−ル
類、エチルエ−テル、イソプロピルエ−テル、テトラヒ
ドロフラン、１、４−ジオキサン、ジメトキシエタン等
のエ−テル類、N、N−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、N−メチルピロリドン等やベンゼン、ト
ルエン等の芳香族類を挙げることが出来る。これらの溶
媒は用いる塩基に応じて適宜好適なものを使い分けるも
のである。アルキル化剤としてはヨウ化メチル、ブロモ
エタン、１−ブロモエプロパン、２−ブロモプロパン、
１−クロロプロパン、２−クロロプロパン、ブロモブタ
ン、１−ブロモ−３−メチルブタン、各種ブロモオクタ
ン、各種クロロオクタン、１−クロロ−３、７−ジメチ
ルオクタン、ベンジルクロリド、ブロモメチルチオフェ
ン、１−クロロ−２−ピペリジノエタン、１−クロロ−
３−ジメチルアミノプロパン等を挙げることが出来る。
アルケニル化剤としてはアリルブロミド、アリルクロリ
ド、１−ブロモ−２−ブテン、１−ブロモ−３−メチル
−２−ブテン、１−クロロ−３−メチル−２−ブテン、
１−クロロ−３、７−ジメチル−２、６−オクタジエン
等を挙げることが出来る。 【００２８】一方、酸性条件下での反応に用いられる酸
触媒としては、臭化アルミニウム、塩化アルミニウム、
塩化アンチモン、塩化鉄、塩化チタン、塩化スズ、塩化
ビスマス、塩化亜鉛、フッ化ホウ素、フッ化ホウ素エ−
テル錯体、フッ化水素、硫酸、塩酸、ポリリン酸、トリ
フロロ酢酸、トリフロロメタンスルホン酸等のルイス酸
や強ブレンステッド酸を挙げることが出来る。反応は溶
媒中で行われ、この際の溶媒としては、ニトロメタン、
ニトロベンゼン、二硫化炭素、塩化メチレン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、１、２−ジクロロエタン、エチルエ
−テル、１、４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等を
挙げることが出来る。これらの酸触媒および溶媒の種々
の組合わせの下に適宜選択して反応を行うが、フッ化ホ
ウ素エ−テル錯体を用いて１、４−ジオキサン中で行う
のが、収率の良さ、反応の簡便さにおいて好適である。
この時のアルキル化剤またはアルケニル化剤としてはエ
タノ−ル、ブチルアルコ−ル、３−メチルブチルアルコ
−ル、ペンジルアルコ−ル、デカノ−ル等の飽和アルコ
−ル類、アリルアルコ−ル、２−ブテノ−ル、３−メチ
ル＝２−ブテノ−ル、３、７−ジメチル−２、６−オク
タジエノ−ル等の不飽和アルコ−ル類を挙げることが出
来る。 【００２９】また、本発明の化合物のベンゼン環上に１
−オキソアルキル基や１−オキソアルケニル基を有する
化合物は、通常のフリーデル−クラフツ反応のアシル化
方法によって製造することができる。さらに、本発明の
化合物のベンゼン環上にアルキル基を有する化合物は、
通常のフリーデル−クラフツ反応のアルキル化方法によ
って製造することができる。 【００３０】本発明の一般式（ＩＩＩ）で示される化合
物は、一般式（ＩＩ）で示される化合物のエノール形の
アルキル又はアルケニル誘導体である。また、本発明の
化合物は、必要に応じてアルカリ金属等の塩とすること
もできる。さらに、本発明の化合物は、反応溶媒又は必
要に応じてたの溶媒の溶媒和物、例えば、水和物として
得ることもできる。 【００３１】本発明の一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいず
れかで示される一連の化合物が強力な骨吸収抑制活性を
示すことは今だ知られておらず、本発明者等によって始
めて明らかにされた。即ち、本発明は、ベンゼン環に２
個以上の水酸基又はその誘導体（例えば、アルコキシ基
等）が置換した新規なポリヒドロキシベンゼン誘導体の
一種又は二種以上を含有してなる骨・軟骨疾患の予防・
治療用の医薬組成物に関する。詳細には、本発明は、下
記一般式（ＩＶ） 【００３２】 【化７】 【００３３】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3 は各々独立に水素
原子、炭素数１〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換又は
未置換のアルキル基、炭素数２〜１５の直鎖状又は分枝
鎖状の置換又は未置換のアルケニル基、置換又は未置換
のベンジル基、又は、アリ−ル基を表わし、Ｒ4、Ｒ5、
Ｒ6 は各々独立に水素原子、炭素数１〜１５の直鎖状又
は分枝鎖状の置換又は未置換のアルキル基、炭素数２〜
１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換又は未置換のアルケニ
ル基、又は、置換または未置換のベンジル基を表わ
す。）で示される化合物、その塩又はその溶媒和物であ
るアシルピロガロール誘導体の一種又は二種以上を含有
してなる骨・軟骨疾患の予防・治療用の医薬組成物に関
する。また、本発明は、下記一般式（Ｖ） 【００３４】 【化８】 【００３５】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6 は各々
独立に水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１５の直鎖
状又は分枝鎖状の置換又は未置換のアルキル基、炭素数
２〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換又は未置換のアル
ケニル基、置換又は未置換のベンジル基、炭素数３〜１
５の直鎖状又は分枝鎖状の置換又は未置換の１−オキソ
アルキル基、炭素数３〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置
換又は未置換の１−オキソアルケニル基、又は、置換又
は未置換の１−オキソアラルキル基を表わし、Ｒ3は水
酸基、炭素数１〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換又は
未置換のアルキル基、炭素数１〜１５の直鎖状又は分枝
鎖状の置換又は未置換のアルキルオキシ基、炭素数２〜
１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換又は未置換のアルケニ
ル基、炭素数２〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換又は
未置換のアルケニルオキシ基、置換または未置換のベン
ジル基、又は、置換または未置換のベンジルオキシ基を
表わす。 【００３６】但し、Ｒ4 が炭素数３〜１５の直鎖状若し
くは分枝鎖状の未置換の１−オキソアルキル基、炭素数
３〜１５の直鎖状若しくは分枝鎖状の未置換の１−オキ
ソアルケニル基、又は、未置換の１−オキソアラルキル
基であり、かつ、Ｒ3 が水酸基である場合には、Ｒ1と
Ｒ2が同時に水素原子、炭素数１〜１５の直鎖状若しく
は分枝鎖状の未置換のアルキル基、炭素数２〜１５の直
鎖状若しくは分枝鎖状の未置換のアルケニル基、又は、
置換若しくは未置換のベンジル基となる場合を除く。）
で示される化合物、その塩又はその溶媒和物であるレゾ
ルシノ−ル誘導体の一種又は二種以上を含有してなる骨
・軟骨疾患の予防・治療用の医薬組成物に関する。さら
に、本発明は、下記一般式（ＶＩ） 【００３７】 【化９】 【００３８】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5は各々独立に
水素原子、炭素数１〜１５の直鎖状または分枝鎖状の置
換または未置換のアルキル基、炭素数２〜１５の直鎖状
又は分枝鎖状の置換又は未置換のアルケニル基、置換又
は未置換のベンジル基、炭素数３〜１５の直鎖状又は分
枝鎖状の置換又は未置換の１−オキソアルキル基、炭素
数３〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換または未置換の
１−オキソアルケニル基、又は、置換又は未置換の１−
オキソアラルキル基を表わし、Ｒ3 は水酸基、炭素数１
〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換または未置換のアル
キル基、炭素数１〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換ま
たは未置換のアルキルオキシ基、炭素数２〜１５の直鎖
状又は分枝鎖状の置換又は未置換のアルケニル基、炭素
数２〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換又は未置換のア
ルケニルオキシ基、置換又は未置換のベンジル基、又
は、置換又は未置換のベンジルオキシ基を表わす。 【００３９】但し、Ｒ1 が炭素数３〜１５の直鎖状若し
くは分枝鎖状の未置換の１−オキソアルキル基、炭素数
３〜１５の直鎖状若しくは分枝鎖状の未置換の１−オキ
ソアルケニル基、又は、未置換の１−オキソアラルキル
基を表わし、かつ、Ｒ3 が水酸基を表す場合には、Ｒ2
が水素原子、炭素数１〜１５の直鎖状若しくは分枝鎖状
の未置換のアルキル基、炭素数２〜１５の直鎖状若しく
は分枝鎖状の未置換のアルケニル基、又は、置換又は未
置換のベンジル基である場合を除く。）で示される化合
物、その塩、又は、その溶媒和物であるヒドロキシシク
ロヘキサン誘導体の一種又は二種以上を含有してなる骨
・軟骨疾患の予防・治療用の医薬組成物に関する。 【００４０】また、本発明の医薬組成物は、製薬上許容
される各種担体を含有することもでき、本発明は、前記
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合
物、その塩又はその溶媒和物の一種又は二種以上、及
び、製薬上許容される担体からなる医薬組成物に関する
ものでもある。本発明の医薬組成物は、骨吸収阻害活性
を有し、骨又は軟骨の疾患予防・治療剤とし有用であ
る。本発明の骨・軟骨疾患としては悪性高カルシウム血
症、骨ベ−チェット病又は骨粗鬆症等の骨吸収性疾患、
および膝・肩・股関節等に生ずる変形性関節症、大腿骨
頭壊死、関節リウマチ等の軟骨変性・壊死を伴う疾患な
どを意味する。 【００４１】本発明の前記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は
（ＩＩＩ）で示されるポリヒドロキシベンゼン誘導体の
骨吸収阻害活性を、吸収窩形成試験法（ｐｉｔ ｆｏｒ
ｍａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ ｍｅｔｈｏｄ）により検定
した。その結果、本発明の前記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）
又は（ＩＩＩ）で示されるポリヒドロキシベンゼン誘導
体１X１０-5Ｍの濃度で高い骨吸収阻害率を示した。 【００４２】臨床における投与量は投与法、疾患の状
況、患者の状態にもよるが、通常は本発明の化合物とし
て成人１日当たり０．１〜２ｇ（約１．５〜３０／Ｋｇ
／日）の範囲である。投与方法としては、静脈内、筋肉
内、経口、直腸内投与が可能であり、静脈内投与の場合
は通常の静脈内注射の他、点滴静注が可能である。本発
明の化合物を含有する製剤は通常の賦形剤、添加剤を用
いて通常法によって製造される。注射用製剤としては、
例えば注射用粉末製剤とすることが出来る。その場合は
適当な水溶液賦形剤例えばマンニト−ル、ショ糖、乳
糖、マルト−ス、ブドウ糖、フラクト−ス等の１種又は
２種以上を加えて水で溶解し、バイアル又はアンプルに
分注した後凍結乾燥し密封して製剤とする事が出来る。
経口用製剤としては通常の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
細粒剤、散剤とするほか、腸溶性の製剤とすることが出
来る。 【００４３】腸溶性の製剤とする場合は、マンニト−
ル、ショ糖、乳糖、マルト−ス、デンプン、無水ケイ
酸、リン酸カルシウム等の滑沢剤、カルボキシメチルセ
ルロ−ス、ゼラチン、アラビアゴム等の崩壊剤の添加剤
を必要に応じて加えて錠剤、顆粒剤、細粒剤等とした上
で、セルロ−スアセテ−トフタレ−ト、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロ−スアセチルサクシネ−ト、ポリビニ
ルアルコ−ルフタレ−ト、スチレン−マレイン酸共重合
体、メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸共重合体、
アクリル酸メチル−メタアクリル酸共重合体等の腸溶性
基剤の１種又は２種以上および必要に応じて酸化チタン
等の着色剤を加えてコ−ティングを行って製剤とするほ
か、ここで製造した腸溶性の顆粒剤又は細粒剤をカプセ
ルに充填しカプセル剤とすることが出来る。また、通常
の方法で製造したカプセル剤を前記の腸溶性剤でコ−テ
ィングを腸溶剤としたり、また前記の腸溶性剤単独又は
これにゼラチンを混合して作ったカプセルを用いて腸溶
性カプセル剤とすることも可能である。 【００４４】坐剤用としてはカカオ脂や、脂肪酸トリグ
リセリドに脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸ジグリセリド
を種々の割合で混合した半合成基剤の親油性基剤、ポリ
エチレングリコ−ルやグリセロゼラチン等の親水性基剤
を加温溶解したものを加えて均一に混和し型に入れて成
形し坐剤とすることが出来る。 【００４５】 【実施例】以下、本発明を参考例、実施例、および試験
例により更に詳細に説明するが、本発明はそれらに限定
されるものではない。 【００４６】実施例１ （２−メチルプロピル）（３、４、５−トリヒドロキシ
フェニル）ケトン（１）の合成 （１） 窒素雰囲気下に60％水素化ナトリウム6.60g（1
65mmol、3.30当量）のパラフィンを石油エ−テルで洗い
流した。これにジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）100mL
を加え氷冷撹拌下に没食子酸メチルエステル9.22g （5
0.0mmol）のＤＭＦ（25.0mL）溶液を加えた。発泡が完
了したところでメトキシメチルクロリド13.9g（165mmo
l）をゆっくり滴下した。４時間の撹拌の後、飽和塩化
アンモニウム水150mLを加えエ−テルで抽出した。エ−
テル層は飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
した。溶媒を減圧溜去し橙色油状物として３、４、５−
トリス（メトキシメチル）安息香酸メチル14.97gを得
た。 1H−NMＲ (CDCl3): 3.51 (6H, s), 3.61 (3H, s), 3.88
(3H, s),5.21 (2H, s), 5.24 (4H, s), 7.53 (2H, s). 【００４７】（２） 水素化アルミニウムリチウム1.20
g（31.6mmol）を窒素雰囲気下に乾燥テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）40.0mLに浮遊させた。氷冷撹拌下に３、
４、５−トリス（メトキシメチル）安息香酸メチル9.49
g（30.0mmol）のＴＨＦ（30.0mL）溶液を２０分で滴下
し、さらに撹拌を１時間続けた。その後水1.2mL、15％
水酸化ナトリウム水1.2mL、および水3.6mLを順次加え、
１時間撹拌をした。エ−テル100mLを加え白色沈殿をろ
別し、エ−テル層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒
を溜去し無色油状物として３、４、５−トリス（メトキ
シメチル）ベンジルアルコ−ル8.35gを得た。 【００４８】（３） ピリジニウムクロモクロリド（Ｐ
ＣＣ）9.70g（45.0mmol、1.55当量）、酢酸ナトリウム7
50mg（9.0mmol、0.31当量）、およびモレキュラ−シ−
ブス３A適量を窒素雰囲気下に乾燥塩化メチレン40.0mL
中に加え室温撹拌した。これに３、４、５−トリス（メ
トキシメチル）ベンジルアルコ−ル8.34g（28.9mmol）
の塩化メチレン（20.0mL）溶液を４０分で滴下しさらに
１時間撹拌を続けた。反応混合物にエ−テル300mLを加
え、ろ過を行いエ−テル層を減圧蒸留して赤色油状物を
得た。これを再度エ−テルに溶かしシリカゲルの短カラ
ムを通過させた。溶媒を減圧溜去して橙色油状物として
３、４、５−トリス（メトキシメチル）ベンズアルデヒ
ド7.53gを得た。 【００４９】（４） ３、４、５−トリス（メトキシメ
チル）ベンズアルデヒド7.52g（26.3mmol）のＴＨＦ（6
0.0mL）溶液中に窒素雰囲気氷冷撹拌下に、２Ｍの２−
メチルプロピルマグネシウムブロミドのエ−テル溶液1
6.0mL（32.0mmol、1.22当量）をゆっくり加えた。その
後飽和塩化アンモニウム水20mを加え、エ−テルで抽出
した。エ−テル層は飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥の後溶媒を溜去し橙色油状物として３−メチル
−１−｛３、４、５−トリス（メトキシメチル）フェニ
ル｝ブタノ−ル8.44gを得た。 1H−NMR (CDCl3) : 0.95 (6H, d, J=6.2), 1.60 (2H,
m),3.50 (6H, s), 3.61 (3H, s), 4.60 (1H, m),5.12
(2H, s), 5.19 (4H, s), 6.83 (2H, s) 【００５０】（５） ＰＣＣ 7.92g（36.8mmol、1.50
当量）、酢酸ナトリウム906mg（11.4mmol、0.47当
量）、モレキュラ−シ−ブス３Ａ適量、および３−メチ
ル−１−｛３、４、５−トリス（メトキシメチル）フェ
ニル｝ブタノ−ル8.44g（24.5mmol）を用いて前記
（３）と同一の操作により（２−メチルプロピル）
｛３、４、５−トリス（メトキシメチル）フェニル｝ケ
トン7.58gを得た。 【００５１】（６） （２−メチルプロピル）｛３、
４、５−トリス（メトキシメチル）フェニル｝ケトン7.
57gをメタノ−ル100mLに溶かし２M塩酸2.0mLを加えて５
０℃で３時間加熱の後、室温減圧下にメタノ−ルおよび
水を溜去した。残留物はシリカゲルカラムクロマト（ワ
コ−ゲルC−300 70g、ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）により精製し（２−メチルプロピル）（３、４、５
−トリヒドロキシフェニル）ケトン（１）2.70gを灰色
結晶として得た。 化合物（１）1H−NMR (DMSO): 0.96 (6H, d, J=6.4),
2.23 (1H, m),2.70(2H, d, J=6.6), 7.12 (2H, s). 【００５２】実施例２ ｛３、５−ジヒドロキシ−２−（３−メチル−２−ブテ
ニル）−４−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）フェ
ニル｝（２−メチルプロピル）ケトン（２）、及び、
３、５−ジヒドロキシ−４−（３−メチル−２−ブテニ
ルオキシ）フェニル｝（２−メチルプロピル）ケトン
（３）の合成 60％水素化ナトリウム441mg（11.1mmol、2.06当量）を
窒素雰囲気下に石油エ−テルでパラフィンを洗い流した
後、乾燥メタノ−ル6.0mLを加えた。ついで（２−メチ
ルプロピル）（３、４、５−トリヒドロキシフェニル）
ケトン（１）631mg（3.00mmol）のメタノ−ル（3.0mL）
溶液を氷冷撹拌下に加えた。さらに１−クロロ−３−メ
チル−２−ブテン660mg（6.30mmol、2.10当量）のメタ
ノ−ル（6.0mL）溶液をゆっくり滴下した。室温に戻し
つつ撹拌を２時間続けた。これにエ−テルを加えエ−テ
ル層を飽和塩化アンモニウム水、飽和食塩水で洗浄、硫
酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を溜去して暗赤色油状
物1.020gを得た。これをシリカゲルカラムクロマト（ワ
コ−ゲルC−300 47g、 ヘキサン：エ−テル＝９：１
〜１：１）により分離し、流出した順に、｛３、５−ジ
ヒドロキシ−２−（３−メチル−２−ブテニル）−４−
（３−メチル−２−ブテニルオキシ）フェニル｝（２−
メチルプロピル）ケトン（２）61mgを粘凋油状物とし
て、３、５−ジヒドロキシ−４−（３−メチル−２−ブ
テニルオキシ）フェニル｝（２−メチルプロピル）ケト
ン（３）56mgを白色結晶として得た。 化合物（２）1H−NMR (CDCl3): 0.95 (6H, d, J=6.4),
1.64 (6H, s),1.74 (6H,s), 2.20 (1H, m), 2.66 (2H,
d, J=6.6),3.44 (2H, d, J=5.8), 4.56 (2H, d, J=7.
5), 5.16 (1H, m),5.51 (1H, m), 6.68 (1H, s) 化合物（３）1H−NMR (CDCl3): 0.97 (6H, d, J＝6.6),
1.68 (3H,s),1.78 (3H, s), 2.27 (1H, m), 2.76 (2H,
d, J=6.8),4.67 (2H, d, J=7.5), 5.52 (1H, m), 7.21
(2H, s) 【００５３】実施例３ ｛２−（３−メチル−２−ブテニル）−3、４、５−ト
リヒドロキシフェニル｝（２−メチルプロピル）ケトン
（４）の合成 （２−メチルプロピル）（３、４、５−トリヒドロキシ
フェニル）ケトン（１）529mg（2.52mmol）の乾燥１、
４−ジオキサン（5.0mL）溶液中に窒素雰囲気下に１０
℃で三フッ化ホウ素エ−テル錯体321mg（2.26mmol、0.9
01当量）を加えた。 ついで３−メチル−２−ブテノ−
ル433mg（5.03mmol、2.00当量）のジオキサン（5.0mL）
溶液をゆっくり滴下して室温に戻しつつ１４時間撹拌を
続けた。反応混合物にエ−テルを加え、エ−テル層は飽
和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナト
リウム上で乾燥した。溶媒を溜去して暗赤色油状物1.11
8gを得た。 粗生成物をシリカゲルカラムクロマト（ワ
コ−ゲルC−300 48g、ヘキサン：エ−テル＝９：１〜
１：１）で分離を行い｛２−（３−メチル−２−ブテニ
ル）−3、４、５−トリヒドロキシフェニル｝（２−メ
チルプロピル）ケトン（４）58mgを橙色結晶として得
た。 化合物（４）1H−NMR (CDCl3): 0.91 (6H, d, J=6.4),
1.68 (3H, s),1.73 (3H, s), 2.16 (1H, m), 2.63 (3H,
d, J=6.8),3.49 (2H, d, J=6.4), 5.16 (1H, m), 6.73
(1H, s) 【００５４】実施例４ （２、６−ジヒドロキシ−４−メチルフェニル）（２−
メチルプロピル）ケトン（５）、及び、（２、４−ジヒ
ドロキシ−６−メチルフェニル）（２−メチルプロピ
ル）ケトン（６）の合成 オルシン１水和物14.20g（100.0mmol)にベンゼン150mL
を加え、加熱蒸留を行った。二回行い脱水操作とした。
これにニトロベンゼン45mLと二硫化炭素45mLを加え水冷
撹拌下に塩化アルミニウム26.7g（200mmol、2.00当量）
を少量ずつ加え塩化カルシウム管を付け撹拌した。つい
でイソバレリルクロリド12.1g（100mmol、1.00当量）を
ゆっくり滴下し、室温で１４時間撹拌を続けた。酸性ガ
スの発生が止まっていることを確認の上、希塩酸（濃塩
酸100mLと冷水400mLとから調製）中にあけ、撹拌の後エ
−テル抽出した。エ−テル層は飽和食塩水で洗浄の後、
減圧下に溜去した。これに水を少しずつ加えながら減圧
溜去し、水蒸気蒸留によりニトロベンゼンを溜去した。
残留物をエ−テル抽出し飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。溶媒を溜去し茶褐色粘凋油状物18.5
3gを得た。 【００５５】粗生成物をシリカゲルカラムクロマト（ワ
コ−ゲルC−200 220g、ヘキサン：酢酸エチル＝９：
１）で分離し、流出した順に（２、６−ジヒドロキシ−
４−メチルフェニル）（２−メチルプロピル）ケトン
（５）0.908g、及び、（２、４−ジヒドロキシ−６−メ
チルフェニル）（２−メチルプロピル）ケトン（６）5.
681gを得た。 化合物（５）1H−NMR (CDCl3): 0.98 (6H, d, J=6.6),
2.28 (1H, m),2.33 (3H,s), 2.98 (2H, d, J=6.6), 6.2
2 (2H, s) 化合物（６）1H−NMR (CDCl3): 0.97 (6H, d, J=6.5),
2.25 (3H, s),2.27 (1H, m), 2.78 (2H, d, J=6.6), 6.
23 (1H, s),6.26 (1H, s) 【００５６】実施例５ ５−ヒドロキシ−３−メチル−６−（３−メチル−１−
オキソブチル）−２、２、４−トリス（３−メチル−２
−ブテニル）シクロヘキサ−３、５−ジエノン（７）、
５−ヒドロキシ−３−メチル−６−（３−メチル−１−
オキソブチル）−２、２−ビス（３−メチル−２−ブテ
ニル）シクロヘキサ−３、５−ジエノン（８）、及び、
｛２、６−ジヒドロキシ−４−メチル−３−（３−メチ
ル−２−ブテニル）フェニル｝（２−メチルプロピル）
ケトン（９）の合成 60％水素化ナトリウム240mg（6.00mmol、2.00当量）を
窒素雰囲気下に石油エ−テルでパラフィンを洗い流した
後、乾燥メタノ−ル6.0mLを加えた。ついで（２、６−
ジヒドロキシ−４−メチルフェニル）（２−メチルプロ
ピル）ケトン（５）625mg（3.00mmol）のメタノ−ル
（4.0mL）溶液を氷冷撹拌下に加えた。さらに１−クロ
ロ−３−メチル−２−ブテン627mg（6.00mmol、2.00当
量）のメタノ−ル（4.0mL）溶液をゆっくり滴下した。
室温に戻しつつ撹拌を３時間続けた。これにエ−テルを
加えエ−テル層を飽和塩化アンモニウム水、飽和食塩水
で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を溜去して
赤色油状物931mgを得た。 【００５７】粗生成物をシリカゲルカラムクロマト（ワ
コ−ゲルC−300 44g、 ヘキサン：エ−テル＝１９：
１〜４：１）により分離し、流出した順に、５−ヒドロ
キシ−３−メチル−６−（３−メチル−１−オキソブチ
ル）−２、２、４−トリス（３−メチル−２−ブテニ
ル）シクロヘキサ−３、５−ジエノン（７）245mgを淡
黄色油状物として、５−ヒドロキシ−３−メチル−６−
（３−メチル−１−オキソブチル）−２、２−ビス（３
−メチル−２−ブテニル）シクロヘキサ−３、５−ジエ
ノン（８）149mgを淡黄色油状物として、及び、｛２、
６−ジヒドロキシ−４−メチル−３−（３−メチル−２
−ブテニル）フェニル｝（２−メチルプロピル）ケトン
（９）160mgを黄色針状結晶として得た。 化合物（７）1H−NMR (CDCl3): 0.95 (6H, d, J=6.4),
1.54 (12H, s),1.68(3H, s), 1.73 (3H, s), 1.95 (3H,
s), 2.28 (1H, m),2.41-2.78 (4H, m), 2.94 (2H, d,
J=6.8),3.05 (2H, d, J=6.4), 4.62 (2H, m), 4.90 (1
H, m) 化合物（８）1H−NMR (CDCl3): 0.95 (6H, d, J=6.6),
1.56 (12H, s),2.01 (3H, s), 2.29 (1H, m), 2.92 (2
H, d, J=6.8),3.01 (2H, d, J=7.0), 4.67 (2H, m), 6.
24 (1H, s) 化合物（９）1H−NMR (CDCl3): 0.97 (6H, d, J=6.6),
1.71 (3H, d, J=1.3),1.80 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.
27 (1H, m),2.99 (2H, d, J=6.8), 3.29 (2H, d, J=6.
6),5.09 (1H, m), 6.19 (1H, s) 【００５８】実施例６ ｛３、５−ビス（３−メチル−２−ブテニル）−２、６
−ジヒドロキシ−４−メチルフェニル｝（２−メチルプ
ロピル）ケトン（１０）、及び、｛２、６−ジヒドロキ
シ−４−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）フ
ェニル｝（２−メチルプロピル）ケトン（９）の合成 （２、６−ジヒドロキシ−４−メチルフェニル）（２−
メチルプロピル）ケトン（５）521mg（2.50mmol）の乾
燥１、４−ジオキサン（5.0mL）溶液中に窒素雰囲気下
に１０℃で三フッ化ホウ素エ−テル錯体355mg（2.50mmo
l、1.00当量）を加えた。 ついで３−メチル−２−ブ
テノ−ル431mg（5.00mmol、2.00当量）のジオキサン
（2.0mL）溶液をゆっくり滴下して室温に戻しつつ１４
時間撹拌を続けた。反応混合物にエ−テルを加え、エ−
テル層は飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を溜去して橙色
油状物874mgを得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マト（ワコ−ゲルC−300 24g、ヘキサン：エ−テル＝
１９：１〜７：３）で分離を行い、流出した順に、
｛３、５−ビス（３−メチル−２−ブテニル）−２、６
−ジヒドロキシ−４−メチルフェニル｝（２−メチルプ
ロピル）ケトン（１０）222mgを黄色油状物として、つ
いで｛２、６−ジヒドロキシ−４−メチル−３−（３−
メチル−２−ブテニル）フェニル｝（２−メチルプロピ
ル）ケトン（９）235mgを黄色結晶として得た。 化合物（１０）1H−NMR (CDCl3): 0.96 (6H, d, J=6.
6), 1.72 (6H, s),1.82 (6H, s), 2.22 (1H, m), 2.24
(3H, s),2.99 (2H, d, J=6.8), 3.34 (4H, d, J=6.8),
5.08 (2H, m) 【００５９】実施例７ （５−クロロ−２、４−ジヒドロキシフェニル）（２−
メチルプロピル）ケトン（１１）の合成 ４−クロロレゾルシノ−ル7.23g（50.0mmol)をニトロベ
ンゼン40mLと二硫化炭素40mLの混合溶液に加え水冷撹拌
下に塩化アルミニウム13.3g（100mmol、2.00当量）を少
量ずつ加え塩化カルシウム管を付け撹拌した。ついでイ
ソバレリルクロリド6.03g（50.0mmol、1.00当量）をゆ
っくり滴下し、室温で１４時間撹拌を続けた。酸性ガス
の発生が止まったところで希塩酸（濃塩酸50mLと冷水20
0mLとから調製）中にあけ、撹拌の後エ−テル抽出し
た。エ−テル層は飽和食塩水で洗浄の後、減圧下に溜去
した。これに水を少しずつ加えながら減圧溜去し、水蒸
気蒸留によりニトロベンゼンを溜去した。残留物をエ−
テル抽出し飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥
した。溶媒を溜去し、暗灰色固体7.14gを得た。ヘキサ
ン−クロロホルムから再結晶させ灰色針状結晶として
（５−クロロ−２、４−ジヒドロキシフェニル）（２−
メチルプロピル）ケトン（１１）2.864gを得た。 化合物（１１）1H−NMR (CDCl3): 1.00 (6H, d, J=6.
4), 2.26 (1H, m),2.73 (2H, d, J=6.8), 6.54 (1H,
s), 7.68 (1H, s) 【００６０】実施例８ ｛５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（３−メチル−２
−ブテニル）−４−（３−メチル−２−ブテニルオキ
シ）フェニル｝（２−メチルプロピル）ケトン（１
２）、｛５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（３−メチ
ル−２−ブテニルオキシ）フェニル｝（２−メチルプロ
ピル）ケトン（１３）、及び、｛５−クロロ−２、４−
ジヒドロキシ−３−（３−メチル−２−ブテニル）フェ
ニル｝（２−メチルプロピル）ケトン（１４）の合成 60％水素化ナトリウム240mg（6.00mmol、2.00当量）を
窒素雰囲気下に石油エ−テルでパラフィンを洗い流した
後、乾燥メタノ−ル5.0mLを加えた。ついで（５−クロ
ロ−２、４−ジヒドロキシフェニル）（２−メチルプロ
ピル）ケトン（１１）686mg（3.00mmol）のメタノ−ル
（4.0mL）溶液を氷冷撹拌下に加えた。さらに１−クロ
ロ−３−メチル−２−ブテン627mg（6.00mmol、2.00当
量）のメタノ−ル（3.0mL）溶液をゆっくり滴下した。
室温に戻しつつ撹拌を１４時間続けた。これにエ−テル
を加えエ−テル層を飽和塩化アンモニウム水、飽和食塩
水で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を溜去し
て暗赤色粘凋油状物907mgを得た。 【００６１】粗生成物をシリカゲルカラムクロマト（ワ
コ−ゲルC−300 45g、 ヘキサン：エ−テル＝2９：１
〜7：3）により分離し、流出した順に、｛５−クロロ−
２−ヒドロキシ−３−（３−メチル−２−ブテニル）−
４−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）フェニル｝
（２−メチルプロピル）ケトン（１２）92mg、｛５−ク
ロロ−２−ヒドロキシ−４−（３−メチル−２−ブテニ
ルオキシ）フェニル｝（２−メチルプロピル）ケトン
（１３）80mg、及び、｛５−クロロ−２、４−ジヒドロ
キシ−３−（３−メチル−２−ブテニル）フェニル｝
（２−メチルプロピル）ケトン（１４）58mgを得た。 化合物（１２）1H−NMR (CDCl3): 1.01 (6H, d, J=6.
6), 1.68 (3H, s),1.72 (3H, s), 1.78 (6H, s), 2.28
(1H, m),2.77 (2H, d, J=6.8), 3.41 (2H, d, J=6.8),
4.51 (2H, d, J=7.3), 5.18 (1H, m), 5.58 (1H, m),7.
64 (1H, s) 化合物（１３）1H−NMR (CDCl3): 1.01 (6H, d, J=6.
6), 1.75 (3H, s),1.79 (3H, s), 2.28 (1H, m), 2.75
(2H, d, J=6.6),4.61 (2H, d, J=6.6), 5.48 (1H, m),
6.45 (1H, s),7.69 (1H, s). 化合物（１４）1H−NMR (CDCl3): 1.00 (6H, d, J=6.
4), 1.71 (3H, s),1.80 (3H, s), 2.27 (1H, m), 2.74
(2H, d, J=6.8),3.42 (2H, d, J=7.3), 5.24 (1H, m),
7.61 (1H, s) 【００６２】実施例９ ２、４−ビス（３−メチル−１−オキソブチル）１、
３、５−トリヒドロキシベンゼン（１５）の合成 １、３、５−トリヒドロキシベンゼン25.2g（200mmol)
をニトロベンゼン100mLと二硫化炭素100mLの混合溶液に
加え水冷撹拌下に塩化アルミニウム53.3g（400mmol、2.
00当量）を少量ずつ加え塩化カルシウム管を付け撹拌し
た。ついでイソバレリルクロリド24.1g（200mmol、1.00
当量）をゆっくり滴下し、室温で４時間撹拌を続けた。
酸性ガスの発生が止まったところで希塩酸（濃塩酸200m
Lと冷水800mLとから調製）中にあけ、撹拌の後エ−テル
抽出した。エ−テル層は飽和食塩水で洗浄の後、減圧下
に溜去した。これに水を少しずつ加えながら減圧溜去
し、水蒸気蒸留によりニトロベンゼンを溜去した。残留
物をエ−テル抽出し飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥した。溶媒を溜去し灰色固体を得た。放置する
ことにより（２−メチルプロピル）（２、４、６−トリ
ヒドロキシフェニル）ケトン11.5gを晶出した。ろ液部
分をシリカゲルカラムクロマト（ワコゲル C−200、ヘ
キサン：エ−テル ＝ 4：1〜2：3）により、流出した
順に、（２−メチルプロピル）（２、４、６−トリヒド
ロキシフェニル）ケトン5.0g、及び、２、４−ビス（３
−メチル−１−オキソブチル）１、３、５−トリヒドロ
キシベンゼン（１５）21.4gを得た。 化合物（１５）1H−NMR (CDCl3): 0.92 (12H, d, J=6.
6), 2.15 (2H, m),2.90 (4H, d, J=6.6), 5.89 (1H, s) 【００６３】実施例１０ ２、２−ビス（３−メチル−２−ブテニル）−４、６−
ビス（３−メチル−１−オキソブチル）−３、５−ジヒ
ドロキシシクロヘキサ−３、５−ジエノン（１６）、及
び、２、４−ビス（３−メチル−１−オキソブチル）−
６−（３−メチル−２−ブテニル）−１、３、５−トリ
ヒドロキシベンゼン（１７）の合成 窒素雰囲気下に、ナトリウムメトキシド864mg（16.0mmo
l、2.12当量）の乾燥メタノ−ル（16.0mL）溶液に氷冷
攪拌下に、２、４−ビス（３−メチル−１−オキソブチ
ル）−１、３、５−トリヒドロキシベンゼン（１５）2.
226g（7.562mmol）のメタノ−ル（10.0mL）溶液を加え
た。さらに１−クロロ−３−メチル−２−ブテン1.673g
（16.00mmol、2.12当量）をゆっくり滴下した。室温に
戻しつつ撹拌を３時間続けた。室温減圧下にメタノ−ル
を溜去した。これにエ−テルを加えエ−テル層を飽和塩
化アンモニウム水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥した。溶媒を溜去して茶褐色油状物2.874gを得
た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマト（ワコ−ゲル
C−300 85g、 ヘキサン：エ−テル＝19：1）により分
離し、流出した順に、２、２−ビス（３−メチル−２−
ブテニル）−４、６−ビス（３−メチル−１−オキソブ
チル）−３、５−ジヒドロキシシクロヘキサ−３、５−
ジエノン（１６）450mgを淡黄色油状物として、２、４
−ビス（３−メチル−１−オキソブチル）−６−（３−
メチル−２−ブテニル）−１、３、５−トリヒドロキシ
ベンゼン（１７）453mgを橙色油状物として得た。 化合物（１６）1H−NMR (CDCl3): 0.99 (12H, d, J=6.
6), 1.55 (12H, s),2.18 (2H, m), 2.60-2.79 (4H, m),
2.95 (2H, d, J=7.0), 2.99 (2H,
d, J=6.9), 4.77 (2H, m) 化合物（１７）1H−NMR (CDCl3): 0.98 (12H, d, J=6.
6),1.82 (3H, d, J=1.3), 1.87 (3H, s), 2.26 (2H,
m),2.97 (4H, d, J=6.8), 3.40 (2H, d, J=7.1),5.23
(1H, m). 【００６４】実施例１１ １、３、５−トリヒドロキシ−２、４、６−トリス（３
−メチル−２−ブテニル）ベンゼン（１８）、３、５−
ジヒドロキシ−２、２、４、６−テトラキス（３−メチ
ル−２−ブテニル）シクロヘキサ−３、５−ジエノン
（１９）、３−ヒドロキシ−５−（３−メチル−２−ブ
テニルオキシ）−２、２、４−トリス（３−メチル−２
−ブテニル）シクロヘキサ−３、５−ジエノン（２
０）、３、５−ジヒドロキシ−２、２、４−トリス（３
−メチル−２−ブテニル）シクロヘキサ−３、５−ジエ
ノン（２１）の合成 窒素雰囲気下に、ナトリウムメトキシド14.18g（262.5m
mol、3.500当量）の乾燥メタノ−ル（200mL）溶液に氷
冷攪拌下に、１、３、５−トリヒドロキシベンゼン9.45
8g（75.00mmol）のメタノ−ル（30.0mL）溶液を加え
た。さらに１−クロロ−３−メチル−２−ブテン23.53g
（225.0mmol、3.000当量）をゆっくり滴下した。室温に
戻しつつ撹拌を３時間続けた。室温減圧下にメタノ−ル
を溜去した。これにエ−テルを加えエ−テル層を飽和塩
化アンモニウム水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウム
上で乾燥した。溶媒を溜去して橙色粘凋油状物22.164g
を得た。 【００６５】粗生成物をシリカゲルカラムクロマト（ワ
コ−ゲルC−200 350g、 ヘキサン：エ−テル＝19：1
〜7：3）により分離し、流出した順に、１、３、５−ト
リヒドロキシ−２、４、６−トリス（３−メチル−２−
ブテニル）ベンゼン（１８）2.27gを橙色粘凋油状物と
して、３、５−ジヒドロキシ−２、２、４、６−テトラ
キス（３−メチル−２−ブテニル）シクロヘキサ−３、
５−ジエノン（１９）1.73gを橙色粘凋油状物として、
３−ヒドロキシ−５−（３−メチル−２−ブテニルオキ
シ）−２、２、４−トリス（３−メチル−２−ブテニ
ル）シクロヘキサ−３、５−ジエノン（２０）540mgを
橙色油状物として、３、５−ジヒドロキシ−２、２、４
−トリス（３−メチル−２−ブテニル）シクロヘキサ−
３、５−ジエノン（２１）6.85gを赤色油状物として得
た。 化合物（１８）1H−NMR (CDCl3): 1.76 (9H, s), 1.82
(9H, s),3.36 (6H, d, J=7.1), 5.23 (3H, m), 5.39 (3
H, bs) 化合物（１９）1H−NMR (CDCl3): 1.62 (6H, s), 1.64
(6H, s),1.75 (3H, d, J=1.3), 1.78 (3H, d, J=1.3),
1.79 (3H, s), 1.81 (3H, s),2.51 (2H, dd, J=13.7,
7.1),2.61 (2H, dd, J=13.7, 8.1), 3.19 (2H, d, J=7.
3),3.34 (2H, d, J=7.0), 4.86 (2H, m), 5.16 (1H,
m),5.24 (1H, m) 化合物（２０）1H−NMR (CDCl3): 1.55 (6H, s), 1.60
(6H, d, J=0.7),1.72 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.78 (3
H, s),1.81 (3H,s), 2.40 (4H, d, J=7.8),3.34 (2H,
d, J=7.1), 4.42 (2H, d, J=6.9),4.83 (2H, m), 5.25
(1H, m), 5.46 (1H, m), 6.04 (1H,s) 化合物（２１）1H−NMR (CDCl3): 1.58 (6H, s), 1.62
(6H, s),1.80 (6H, s), 2.55 (4H, d, J=7.0), 3.15-3.
38 (2H, m), 4.86 (2H, m), 5.16
(1H, m), 5.97 (1H, s) 【００６６】実施例１２ ３−ヒドロキシ−５−（３−メチル−２−ブテニルオキ
シ）−２、２、４−トリス（３−メチル−２−ブテニ
ル）シクロヘキサ−３、５−ジエノン（２０）、３、５
−ジヒドロキシ−２、２、４−トリス（３−メチル−２
−ブテニル）シクロヘキサ−３、５−ジエノン（２
１）、及び、２−（３−メチル−２−ブテニル）−１、
３、５−トリヒドロキシベンゼン（２２）の合成 窒素雰囲気下に、カリウムメトキシド8.78g（120mmol、
3.00当量）の乾燥メタノ−ル（200mL）溶液に氷冷攪拌
下に、１、３、５−トリヒドロキシベンゼン5.00g（40.
0mmol）のメタノ−ル（30.0mL）溶液を加えた。さらに
１−クロロ−３−メチル−２−ブテン12.4g（120mmol、
3.00当量）をゆっくり滴下した。室温に戻しつつ撹拌を
３時間続けた。室温減圧下にメタノ−ルを溜去した。こ
れにエ−テルを加えエ−テル層を飽和塩化アンモニウム
水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥した。
溶媒を溜去して橙色粘凋油状物12.93gを得た。粗生成物
をシリカゲルカラムクロマト（ワコ−ゲルC−200 350
g、 ヘキサン：エ−テル＝9：1〜3：1）により分離
し、流出した順に、３−ヒドロキシ−５−（３−メチル
−２−ブテニルオキシ）−２、２、４−トリス（３−メ
チル−２−ブテニル）シクロヘキサ−３、５−ジエノン
（２０）を橙色油状物として、３、５−ジヒドロキシ−
２、２、４−トリス（３−メチル−２−ブテニル）シク
ロヘキサ−３、５−ジエノン（２１）を赤色油状物とし
て、及び、２−（３−メチル−２−ブテニル）−１、
３、５−トリヒドロキシベンゼン（２２）を橙色油状物
として得た。 化合物（２２）1H−NMR (CDCl3): 1.70 (6H, d, J=8.
4), 3.24 (2H, d, J=7.0), 5.24
(1H, m), 5.96 (2H, s) 【００６７】実施例１３ ［３−｛２−（１−ピペリジノ）エチル｝−２、４、６
−トリヒドロキシフェニル］（２−メチルプロピル）ケ
トン（２３）、及び、［３、５−ビス｛２−（１−ピペ
リジノ）エチル｝−２、４、６−トリヒドロキシフェニ
ル］（２−メチルプロピル）ケトン（２４）の合成 窒素雰囲気下、ナトリウムメトキシド1.08g（20.0mmo
l、4.00当量）の乾燥メタノ−ル（20.0mL）溶液に室温
撹拌下、（２−メチルプロピル）（２、４、６−トリヒ
ドロキシフェニル）ケトン1.05g（5.00mmol）の乾燥メ
タノ−ル（5.0mL）溶液を加えた。さらに１−（２−ク
ロロエチル）ピペリジン塩酸塩1.84g（10.0mmol、2.00
当量）のメタノ−ル（10.0mL）溶液をゆっくり加えた。
６０℃で３時間加熱の後減圧下にメタノ−ルを溜去し、
残査に塩化メチレン30.0mLを加え撹拌した。不溶物をろ
別除去し、ついで溶媒を減圧溜去して橙色固体2.16gを
得た。これはシリカゲルカラムクロマト操作（ワコ−ゲ
ルC−300 50g、塩化メチレン：メタノ−ル＝100：1〜1
00：10）により分離し、流出した順に、［３−｛２−
（１−ピペリジノ）エチル｝−２、４、６−トリヒドロ
キシフェニル］（２−メチルプロピル）ケトン（２３）
399mgを黄色固体として、ついで［３、５−ビス｛２−
（１−ピペリジノ）エチル｝−２、４、６−トリヒドロ
キシフェニル］（２−メチルプロピル）ケトン（２４）
111mgを黄色固体として単離した。 化合物（２３）1H−NMR(CDCl3): 0.96 (6H, d, J=6.6),
1.45 (2H, m),1.60 (2H, m), 1.71 (4H, m), 2.23 (1
H, m),2.50-2.95 (8H, m), 2.92 (2H, d, J=6.8), 5.89
(1H, s)13C−NMR : 24.1, 26.6, 27.0, 27.3, 29.3, 4
5.0, 57.2,95.5, 105.0, 112.0, 155.8, 157.8, 161.8,
205.6. 化合物（２４）1H−NMR(CDCl3): 0.95 (6H, d, J=6.6),
1.40 (2H, m),1.49 (4H, m), 1.60 (2H, m), 1.84 (5
H, m),2.24 (1H, m) 2.42 (3H, m), 2.82 (4H, m),2.96
(2H, m), 2.98 (2H, d, J=6.8), 3.32 (2H, m),3.49
(6H, m), 3.87 (1H, m) 【００６８】実施例１４ ｛３−（N、N−ジメチルアミノ）プロピル−２、４、６
−トリヒドロキシフェニル｝（２−メチルプロピル）ケ
トン（２５）の合成 窒素雰囲気下、ナトリウムメトキシド540mg（10.0mmo
l、4.00当量）の乾燥メタノ−ル（10.0mL）溶液に室温
撹拌下（２−メチルプロピル）（２、４、６−トリヒド
ロキシフェニル）ケトン（５）526mg（2.50mmol）の乾
燥メタノ−ル（5.0mL）溶液を加えた。さらに3-(ジメチ
ルアミノ）−１−クロロプロパン塩酸塩790mg（5.00mmo
l、2.00当量）のメタノ−ル（5.0mL）溶液をゆっくり加
えた。６０℃で３時間加熱の後減圧下にメタノ−ルを溜
去し、残査に塩化メチレン20.0mLを加え撹拌した。不溶
物をろ別除去し、ついで溶媒を減圧溜去して黄色固体78
6mgを得た。これはシリカゲルカラムクロマト操作（ワ
コ−ゲルC−300 25g、塩化メチレン：メタノ−ル＝10
0：1〜100：6）により分離し、目的物｛３−（N、N−ジ
メチルアミノ）プロピル−２、４、６−トリヒドロキシ
フェニル｝（２−メチルプロピル）ケトン（２５）128m
gを黄色固体として単離した。 化合物（２５）1H−NMR(DMSO): 0.93 (6H, d, J=6.6),
1.89 (1H, m),2.07 (1H, m), 2.20 (1H, m), 2.48 (3H,
s),2.52 (3H, s), 2.50-2.80 (4H, m), 2.93 (2H, d,
J=6.6), 5.77 (1H, s). 【００６９】実験例１ 骨吸収阻害活性試験 （１）細胞の調製 生後１１〜１２日齢のＩＣＲマウス（チャ−ルズリバ−
社製）をエ−テル麻酔により安楽死させた後、直ちに７
０％エタノ−ルに浸し消毒した。マウスの大腿骨および
脛骨を摘出し５％ＦＢＳ（イルビン サイエンティック
（ＩｒｖｉｎＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）社製）、１００Ｕ
／ｍＬペニシリン、１００mｇ／ｍＬストレプトマイシ
ンを含むα−ＭＥＭ培地（フロー ラボラトリーズ（Ｆ
ｌｏｗＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）社製）中でハサミで
細切し、さらにピペッティングにより得られた、上清を
回収し培溶液で洗浄した後、５％ＦＢＳ、α−ＭＥＭ培
溶液に懸濁させ破骨細胞を含む骨細胞とした。３分間静
置した後の骨細胞の骨細胞浮遊上清をとりメッシュ（セ
ルストレ−ナ、７０μＭ、ファルコン（Ｆａｌｃｏｎ）
社製）を通した。細胞濃度を１X１０7／ｍＬに調製し骨
吸収窩形成阻害活性試験に用いた。 【００７０】（２）骨吸収窩形成阻害活性試験による検
定 象牙片を厚さ１５０μmに精密低速切断機（ビューラー
（Ｂｕｅｈｌｅｒ）社製）を用いて切断した後直径６mm
の円板状に一穴パンチをを用いてくり抜いた。この象牙
片を７０％エタノ−ルに浸し５分間ずつ２回超音波洗浄
処理を行い、滅菌ＰＢＳで３回、培地で２回洗浄した。
この象牙片を９６穴培養プレ−ト（ファルコン（Ｆａｌ
ｃｏｎ）社製）に入れ２X１０-5Ｍの濃度に調製した本
発明化合物が入った培溶液１００μＬを各穴に加え、さ
らに調製した骨細胞１X１０7／ｍＬを含む培溶液１００
μＬを各穴に入れ（最終薬物濃度、１X１０-5Ｍ）、３
７℃、１０％ＣＯ2インキュベ−タ内で３日間培養し
た。培養後象牙片上の細胞を２Ｍ水酸化ナトリウム液内
で、ゴムへらを用いて除き、水およびメタノ−ルで洗浄
後に、吸収窩をクマシーブリリアントブルーで染色し、
顕微鏡下に吸収窩の数を数えた。培溶液中にｒＰＴＨ
（１Ｘ１０-8Ｍ）存在下で薬物無添加の吸収窩数を０
％、吸収窩数がゼロとなった場合を１００％として、骨
吸収阻害率を算出した。その結果、本発明化合物の骨吸
収抑制作用は顕著であった。結果を表１に示す。 【００７１】 【表１】 【００７２】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 土井 一之
埼玉県川越市南台１丁目３番地２ 日本ヘ
キスト・マリオン・ルセル株式会社情報技
術部内
(72)発明者 北村 和之
埼玉県川越市南台１丁目３番地２ 日本ヘ
キスト・マリオン・ルセル株式会社創薬研
究所内
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3 は各々独立に水素原子、炭素数
１〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換又は未置換のアル
キル基、炭素数２〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換又
は未置換のアルケニル基、置換又は未置換のベンジル
基、又は、アリ−ル基を表わし、 Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6 は各々独立に水素原子、炭素数１〜１５
の直鎖状又は分枝鎖状の置換又は未置換のアルキル基、
炭素数２〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換又は未置換
のアルケニル基、又は、置換または未置換のベンジル基
を表わす。）で示される化合物、その塩、又は、その溶
媒和物。 【請求項２】Ｒ2が２−メチルプロピル基である請求項
１に記載の化合物、又はその塩。 【請求項３】Ｒ1又はＲ3が水素原子、又は３−メチル−
２−ブテニル基である請求項１又は２に記載の化合物、
又はその塩。 【請求項４】Ｒ4、Ｒ5又はＲ6 が水素原子又は３−メチ
ル−２−ブテニル基である請求項１、２、又は３に記載
の化合物、又はその塩。 【請求項５】化合物が、（２−メチルプロピル）（３、
４、５−トリヒドロキシフェニル）ケトン、{３、５−
ジヒドロキシ−２−（３−メチル−２−ブテニル）−４
−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）フェニル}（２
−メチルプロピル）ケトン、{３、５−ジヒドロキシ−
４−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）フェニル}
（２−メチルプロピル）ケトン、{２−（３−メチル−
２−ブテニル）−３、４、５−トリヒドロキシフェニ
ル}（２−メチルプロピル）ケトンからなる群から選ば
れるいずれかひとつである請求項１から４のいずれか１
項に記載の化合物、又はその塩 【請求項６】 一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6 は各々独立に水素原
子、ハロゲン原子、炭素数１〜１５の直鎖状又は分枝鎖
状の置換又は未置換のアルキル基、炭素数２〜１５の直
鎖状又は分枝鎖状の置換又は未置換のアルケニル基、置
換又は未置換のベンジル基、炭素数３〜１５の直鎖状又
は分枝鎖状の置換又は未置換の１−オキソアルキル基、
炭素数３〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換又は未置換
の１−オキソアルケニル基、又は、置換又は未置換の１
−オキソアラルキル基を表わし、 Ｒ3は水酸基、炭素数１〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の
置換又は未置換のアルキル基、炭素数１〜１５の直鎖状
又は分枝鎖状の置換又は未置換のアルキルオキシ基、炭
素数２〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換又は未置換の
アルケニル基、炭素数２〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の
置換又は未置換のアルケニルオキシ基、置換または未置
換のベンジル基、又は、置換または未置換のベンジルオ
キシ基を表わす。但し、Ｒ4 が炭素数３〜１５の直鎖状
若しくは分枝鎖状の未置換の１−オキソアルキル基、炭
素数３〜１５の直鎖状若しくは分枝鎖状の未置換の１−
オキソアルケニル基、又は、未置換の１−オキソアラル
キル基であり、かつ、Ｒ3 が水酸基である場合には、Ｒ
1とＲ2が同時に水素原子、炭素数１〜１５の直鎖状若し
くは分枝鎖状の未置換のアルキル基、炭素数２〜１５の
直鎖状若しくは分枝鎖状の未置換のアルケニル基、又
は、置換若しくは未置換のベンジル基となる場合を除
く。）で示される化合物、その塩、又は、その溶媒和
物。 【請求項７】Ｒ1 が３−メチル−１−オキソブチル基又
は３−メチル−２−ブテニル基である請求項６に記載の
化合物又はその塩。 【請求項８】Ｒ2又はＲ4が水素原子、３−メチル−１−
オキソブチル基、３−メチル−２−ブテニル基である請
求項６又は７に記載の化合物、又はその塩。 【請求項９】Ｒ3 が水酸基又はメチル基である請求項
６、７又は８に記載の化合物、又はその塩。 【請求項１０】Ｒ5又はＲ6が水素原子である請求項６か
ら９のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩。 【請求項１１】化合物が、（２、６−ジヒドロキシ−４
−メチルフェニル）（２−メチルプロピル）ケトン、
{２、６−ジヒドロキシ−４−メチル−３−（３−メチ
ル−２−ブテニル）フェニル}（２−メチルプロピル）
ケトン、{３、５−ビス（３−メチル−２−ブテニル）
−２、６−ジヒドロキシ−４−メチルフェニル}（２−
メチルプロピル）ケトン、（５−クロロ−２、４−ジヒ
ドロキシフェニル）（２−メチルプロピル）ケトン、
｛５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（３−メチル−２
−ブテニル）−４−（３−メチル−２−ブテニルオキ
シ）フェニル｝（２−メチルプロピル）ケトン、｛５−
クロロ−２−ヒドロキシ−４−（３−メチル−２−ブテ
ニルオキシ）フェニル｝（２−メチルプロピル）ケトン ｛５−クロロ−２、４−ジヒドロキシ−３−（３−メチ
ル−２−ブテニル）フェニル｝（２−メチルプロピル）
ケトン、１、３−ビス（３−メチル−１−オキソブチ
ル）−２、４、６−トリヒドロキシベンゼン、１、３−
ビス（３−メチル−１−オキソブチル）−５−（３−メ
チル−２−ブテニル）−２、４、６−トリヒドロキシベ
ンゼン、{３、５−ビス（２−（１−ピペリジノ）エチ
ル）−２、４、６−トリヒドロキシフェニル}（２−メ
チルプロピル）ケトン、{３−（２−（１−ピペリジ
ノ）エチル）−２、４、６−トリヒドロキシフェニル}
（２−メチルプロピル）ケトン、{３−（３−（N、N−
ジメチルアミノ）プロピル）−２、４、６−トリヒドロ
キシフェニル}（２−メチルプロピル）ケトン、２−
（３−メチル−２−ブテニル）−１、３、５−トリヒド
ロキシベンゼン、および１、３、５−トリヒドロキシ−
２、４、６−トリス（３−メチル−２−ブテニル）ベン
ゼンからなる群から選ばれるいずれかひとつである請求
項６かＲ１０のいずれか１項に記載の化合物、又はその
塩。 【請求１２】 一般式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5は各々独立に水素原子、炭
素数１〜１５の直鎖状または分枝鎖状の置換または未置
換のアルキル基、炭素数２〜１５の直鎖状又は分枝鎖状
の置換又は未置換のアルケニル基、置換又は未置換のベ
ンジル基、炭素数３〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換
又は未置換の１−オキソアルキル基、炭素数３〜１５の
直鎖状又は分枝鎖状の置換または未置換の１−オキソア
ルケニル基、又は、置換又は未置換の１−オキソアラル
キル基を表わし、 Ｒ3 は水酸基、炭素数１〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の
置換または未置換のアルキル基、炭素数１〜１５の直鎖
状又は分枝鎖状の置換または未置換のアルキルオキシ
基、炭素数２〜１５の直鎖状又は分枝鎖状の置換又は未
置換のアルケニル基、炭素数２〜１５の直鎖状又は分枝
鎖状の置換又は未置換のアルケニルオキシ基、置換又は
未置換のベンジル基、又は、置換又は未置換のベンジル
オキシ基を表わす。但し、Ｒ1 が炭素数３〜１５の直鎖
状若しくは分枝鎖状の未置換の１−オキソアルキル基、
炭素数３〜１５の直鎖状若しくは分枝鎖状の未置換の１
−オキソアルケニル基、又は、未置換の１−オキソアラ
ルキル基を表わし、かつ、Ｒ3 が水酸基を表す場合に
は、Ｒ2 が水素原子、炭素数１〜１５の直鎖状若しくは
分枝鎖状の未置換のアルキル基、炭素数２〜１５の直鎖
状若しくは分枝鎖状の未置換のアルケニル基、又は、置
換又は未置換のベンジル基である場合を除く。）で示さ
れる化合物、その塩、又は、その溶媒和物。 【請求項１３】Ｒ1又はＲ2が水素原子、３−メチル−１
−オキソブチル基、又は３−メチル−２−ブテニル基で
ある請求項１２に記載の化合物、又はその塩。 【請求項１４】Ｒ3 が水酸基又はメチル基である請求項
１２又は１３に記載の化合物、又はその塩。 【請求項１５】Ｒ4 が３−メチル−２−ブテニル基であ
る請求項１２、１３、又は１４に記載の化合物、又はそ
の塩。 【請求項１６】Ｒ5 が水素原子又は３−メチル−２−ブ
テニル基である請求項１２から１５のいずれか１項に記
載の化合物、又はその塩。 【請求項１７】化合物が５−ヒドロキシ−３−メチル−
６−（３−メチル−１−オキソブチル）−２、２、４−
トリス（３−メチル−２−ブテニル）シクロヘキサ−
３、５−ジエノン、２、２−ビス（３−メチル−２−ブ
テニル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−６−（３−メ
チル−１−オキソブチル）シクロヘキサ−３、５−ジエ
ノン、２、２−ビス（３−メチル−２−ブテニル）−
４、６−ビス（３−メチル−１−オキソブチル）−３、
５−ジヒドロキシシクロヘキサ−３、５−ジエノン、３
−ヒドロキシ−５−（３−メチル−２−ブテニルオキ
シ）−２、２、４−トリス（３−メチル−２−ブテニ
ル）シクロヘキサ−３、５−ジエノン、３、５−ジヒド
ロキシ−２、２、４、６−テトラキス（３−メチル−２
−ブテニル）シクロヘキサ−３、５−ジエノン、およ
び、３、５−ジヒドロキシ−２、２、４−トリス（３−
メチル−２−ブテニル）シクロヘキサ−３、５−ジエノ
ンからなる群から選ばれるひとつである請求項１２から
１６のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩。 【請求項１８】請求項１〜１７項のいずれか１項に記載
の化合物の一種又は２種以上を有効成分として含有して
なる医薬組成物。 【請求項１９】骨・軟骨疾患予防・治療剤である請求項
１８に記載の医薬組成物。
Priority Applications (3)
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|---|---|---|---|
| JP9150098A JPH10324657A (ja) | 1997-05-22 | 1997-05-22 | ポリヒドロキシベンゼン誘導体およびそれらからなる骨・軟骨疾患予防・治療剤 |
| PCT/JP1998/002266 WO1998052899A1 (fr) | 1997-05-22 | 1998-05-22 | Derives de polyhydroxybenzene et agents prophylactiques et therapeutiques contre les maladies des os et des cartilages |
| AU74506/98A AU7450698A (en) | 1997-05-22 | 1998-05-22 | Polyhydroxybenzene derivatives and preventive/remedy for bone and cartilage diseases |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9150098A JPH10324657A (ja) | 1997-05-22 | 1997-05-22 | ポリヒドロキシベンゼン誘導体およびそれらからなる骨・軟骨疾患予防・治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10324657A true JPH10324657A (ja) | 1998-12-08 |
Family
ID=15489477
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9150098A Pending JPH10324657A (ja) | 1997-05-22 | 1997-05-22 | ポリヒドロキシベンゼン誘導体およびそれらからなる骨・軟骨疾患予防・治療剤 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10324657A (ja) |
| AU (1) | AU7450698A (ja) |
| WO (1) | WO1998052899A1 (ja) |
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| US10450292B2 (en) | 2015-12-10 | 2019-10-22 | Rutgers, The State University of New Jersesy | Inhibitors of bacterial RNA polymerase: arylpropanoyl, arylpropenoyl, and arylcyclopropanecarboxyl phloroglucinols |
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|---|---|---|---|---|
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| JP2514860B2 (ja) * | 1990-11-30 | 1996-07-10 | アサヒビール株式会社 | 活性酸素消去のために使用するホップ抽出物とその利用 |
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-
1997
- 1997-05-22 JP JP9150098A patent/JPH10324657A/ja active Pending
-
1998
- 1998-05-22 AU AU74506/98A patent/AU7450698A/en not_active Abandoned
- 1998-05-22 WO PCT/JP1998/002266 patent/WO1998052899A1/ja not_active Ceased
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Also Published As
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