JPH10330257A

JPH10330257A - 眼局所用サイトカイン産生抑制剤

Info

Publication number: JPH10330257A
Application number: JP14391597A
Authority: JP
Inventors: Manabu Mochizuki; 學望月; Kimitada Sagawa; 公矯佐川; Hiroaki Taguchi; 裕朗田口; Atsushi Okumura; 敦司奥村
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd; Toyobo Co Ltd
Current assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd; Toyobo Co Ltd
Priority date: 1997-06-02
Filing date: 1997-06-02
Publication date: 1998-12-15

Abstract

(57)【要約】【解決手段】式〔Ｉ〕：【化１】で表されるアミド化合物を有効成分として含有する眼局
所用サイトカイン産生抑制剤。【効果】化合物〔Ｉ〕は眼局所における優れたサイト
カイン産生抑制作用、特にＩＬ−６産生抑制作用および
ＴＮＦ−α産生抑制作用を有し、さらに、この眼局所に
おけるサイトカイン産生抑制作用による、眼疾患、例え
ばぶどう膜炎等の眼炎症や、慢性炎症性疾患（ベーチェ
ット病、サルコイドーシス等）においてみられる虹彩毛
様体炎等の眼症状、自己免疫疾患（慢性関節リウマチ、
若年性関節リウマチ等）においてみられる上強膜炎、強
膜炎、乾性角結膜炎、ぶどう膜炎、虹彩毛様体炎等の眼
症状、感染症（ウイルス感染症等）による角膜炎、虹彩
炎等の眼症状等の予防・治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、後記式〔Ｉ〕で表
されるアミド化合物（以下、化合物〔Ｉ〕という）を有
効成分として含有する眼局所用サイトカイン産生抑制剤
に関し、特にインターロイキン６（以下、ＩＬ−６と称
する）およびＴＮＦ−α（tumor necrosisfactor-α：
腫瘍壊死因子α）の産生抑制剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、in vitroでの多くの研究から、Ｉ
Ｌ−６、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−８、ＩＮＦγ
（インターフェロンγ）等の炎症性サイトカインについ
て、感染や炎症等の刺激にともなってその発現が著明に
誘導されることが明らかとなっている。これらの炎症性
サイトカインは、炎症急性期蛋白（フィブリノーゲン、
Ｃ反応性蛋白等）の合成や線維芽細胞、血管内皮細胞等
の増殖を誘導する機能を有することが報告されている。
これらのサイトカインは、ＲＡ（慢性関節リウマチ）等
の自己免疫疾患、炎症性疾患、感染症、腫瘍等の患部に
おいて過剰に産生され、この産生されたサイトカインが
病態形成に深く関与している。実際、ＲＡに関しては、
抗ＴＮＦ−αの抗体や抗ＩＬ−６受容体抗体を患者に投
与することによって症状が劇的に改善されることが報告
されており、すでに臨床応用の段階に入っている。これ
らのことから、サイトカインが病態形成に関与している
他の疾患、例えば眼疾患においても、サイトカインの産
生や発現をコントロールすることによる治療の可能性が
考えられる。このため、眼局所においてサイトカインの
産生抑制作用を有し、眼疾患の予防・治療に有効である
薬剤の開発が待ち望まれている。

【０００３】ところで、特開平１−１２１２５６号公報
には、化合物〔Ｉ〕を含む特定のアミド化合物が経口投
与等で優れた抗アレルギー作用を有するものであり、即
時型アレルギー反応を強力に抑制する作用を有するの
で、即時型アレルギーに分類される気管支喘息、じん麻
疹、アレルギー性鼻炎の予防および治療に対して有用で
あることが記載されている。しかし該アミド化合物が眼
局所においてサイトカインの産生を抑制する作用を有
し、この作用により眼疾患を予防・治療しうることにつ
いては記載されていない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明は、眼
局所において優れたサイトカインの産生抑制作用を発揮
する眼局所用薬剤を提供することを目的とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決するために鋭意研究を行い、種々の化合物を探
索した結果、化合物〔Ｉ〕が、眼局所においてサイトカ
インの産生を副腎皮質ステロイドより強力に抑制する作
用を有することを見出した。さらに本発明者らは、化合
物〔Ｉ〕がこのサイトカイン産生抑制作用により、各種
の眼疾患（例えば眼炎症、特にぶどう膜炎等）を予防・
治療しうることを見出し、本発明を完成した。

【０００６】すなわち、本発明は、（１）式〔Ｉ〕：

【０００７】

【化２】

【０００８】で表されるアミド化合物を有効成分として
含有する眼局所用サイトカイン産生抑制剤、（２）サイ
トカインがインターロイキン６である上記（１）に記載
のサイトカイン産生抑制剤、（３）サイトカインがＴＮ
Ｆ−αである上記（１）に記載のサイトカイン産生抑制
剤、（４）点眼剤の形態である上記（１）〜（３）のい
ずれかに記載のサイトカイン産生抑制剤、（５）水性懸
濁点眼剤の形態である上記（４）に記載のサイトカイン
産生抑制剤、（６）上記（１）に記載の式〔Ｉ〕で表さ
れるアミド化合物を０．０１〜１０（Ｗ／Ｖ）％の濃度
で含有する上記（５）に記載のサイトカイン産生抑制
剤、（７）上記（１）に記載の式〔Ｉ〕で表されるアミ
ド化合物を０．１〜３（Ｗ／Ｖ）％の濃度で含有する上
記（５）に記載のサイトカイン産生抑制剤、に関する。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明の化合物〔Ｉ〕は、例えば
特開平１−１２１２５６号公報に記載の方法に従って製
造することができる。本発明の化合物〔Ｉ〕は眼局所に
おいて、ＩＬ−６、ＴＮＦ−α、ＩＬ−５等のサイトカ
インの産生を顕著に抑制する作用を示す。このため眼局
所用サイトカイン産生抑制剤、特にＩＬ−６およびＴＮ
Ｆ−αの産生抑制剤として有利に利用することができ
る。さらに、化合物〔Ｉ〕はこの眼局所におけるサイト
カイン産生抑制作用による優れた眼疾患予防・治療効果
を示すため、サイトカインが関与する眼疾患、例えば、
ぶどう膜炎等の眼炎症や、慢性炎症性疾患（ベーチェッ
ト病、サルコイドーシス等）においてみられる虹彩毛様
体炎等の眼症状、自己免疫疾患（慢性関節リウマチ、若
年性関節リウマチ等）においてみられる上強膜炎、強膜
炎、乾性角結膜炎、ぶどう膜炎、虹彩毛様体炎等の眼症
状、感染症（ウイルス感染症等）による角膜炎、虹彩炎
等の眼症状等の予防・治療に用いることができる。

【００１０】本発明の眼局所用サイトカイン産生抑制剤
は、眼局所投与用として一般的に使用されているあらゆ
る製剤形態で用いることができ、例えば点眼剤、眼軟膏
剤、ゲル剤等の形態で用いることができるが、特に点眼
剤の形態で用いることが好ましい。点眼剤は、水性もし
くは非水性点眼剤のいずれでもよく、また、溶液であっ
ても懸濁液であってもよいが、とりわけ水性懸濁点眼剤
として用いることが好ましい。

【００１１】本発明の眼局所用サイトカイン産生抑制剤
が水性点眼液として製剤される場合には、溶媒として
は、精製水、注射用水等が使用され、通常水性点眼液に
用いられる添加剤を含有させるのがよい。このような添
加剤としては、例えば可溶化剤、保存剤、等張化剤、緩
衝剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、懸濁化剤等が用いられ
る。

【００１２】可溶化剤としては、α、β、γ−シクロデ
キストリン等が用いられる。保存剤としては、たとえば
パラベン類（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安
息香酸プロピル等）、逆性石鹸類（たとえば塩化ベンザ
ルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘ
キシジン、塩化セチルピリジニウム等）、アルコール誘
導体（たとえばクロロブタノール、フェネチルアルコー
ル、ベンジルアルコール等）、有機酸およびその塩類
（たとえばデヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸または
その塩類等）、フェノール類（たとえばパラクロルメト
キシフェノール、パラクロルメタクレゾール等）、有機
水銀剤（たとえばチメロサール、硝酸フェニル水銀、ニ
トロメゾール等）等が用いられる。

【００１３】また、等張化剤としては、たとえば塩化ナ
トリウム、ソルビトール、マンニトール、グリセリン等
が用いられ、緩衝剤としては、たとえばリン酸塩（リン
酸、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン
酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等）、ホウ
酸塩（ホウ酸、ホウ砂等）、クエン酸塩（クエン酸、ク
エン酸ナトリウム等）、酢酸塩（酢酸ナトリウム等）、
アミノ酸塩（ε−アミノカプロン酸、グルタミン酸ナト
リウム等）等が用いられ、安定化剤（キレート剤）とし
ては、たとえばエデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウ
ム、縮合リン酸ナトリウム、亜硫酸塩等が用いられ、ｐ
Ｈ調整剤としては、たとえば塩酸、酢酸、水酸化ナトリ
ウム、リン酸等が用いられる。

【００１４】本発明の眼局所用サイトカイン産生抑制剤
が水性懸濁点眼剤として製剤される場合、懸濁化剤とし
て、水溶性高分子化合物、界面活性剤等を適宜使用する
ことができる。水溶性高分子化合物としては、たとえば
セルロース誘導体、ビニル系高分子化合物および多価ア
ルコール化合物等が用いられ、セルロース誘導体として
は、たとえばメチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロース等のアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等のヒド
ロキシアルキルセルロース等が用いられ、ビニル系高分
子化合物としては、たとえばポリビニルピロリドン、ポ
リビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、エチ
レン無水マレイン酸ポリマー等が用いられ、多価アルコ
ール化合物としては、たとえばポリエチレングリコール
（マクロゴール）、プロピレングリコール等が用いられ
る。界面活性剤としては、たとえばポリソルベート、ポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油、チロキサポール等の非
イオン界面活性剤、第４級アンモニウム塩等の陽イオン
界面活性剤、アルキル硫酸塩等の陰イオン界面活性剤、
レシチン等の両イオン界面活性剤等が用いられる。ま
た、水性点眼剤は、式〔Ｉ〕で表される化合物と、その
他の添加剤を散剤、顆粒剤、凍結乾燥製剤、錠剤等の固
型製剤とし、用時に精製水、その他の媒体に溶解、懸濁
させる剤型であってもよい。

【００１５】本発明の眼局所用サイトカイン産生抑制剤
は、点眼に通常使用されるｐＨ範囲内に調整して用いる
のが有利であり、通常ｐＨ３〜６、好ましくはｐＨ４〜
５に調整して用いられる。このような調整には、たとえ
ば塩酸、酢酸、水酸化ナトリウム等が用いられる。化合
物〔Ｉ〕の配合量は点眼液全体に対して通常０．０１〜
１０（Ｗ／Ｖ）％程度、好ましくは０．１〜３（Ｗ／
Ｖ）％程度である。

【００１６】本発明の眼局所用サイトカイン産生抑制剤
は、点眼に通常使用される浸透圧範囲内に調整して用い
るのが有利であり、通常２３０〜４５０ｍＯｓｍ、好ま
しくは２６０〜３２０ｍＯｓｍに調整して用いられる。
このような調整には、たとえば塩化ナトリウム、ホウ
酸、グリセリン、マンニトール等が用いられる。

【００１７】本発明の眼局所用サイトカイン産生抑制剤
が非水性点眼液として製剤される場合には、溶媒として
は、アルコール類（例、エタノール、プロピレングリコ
ール等）等や油脂類（例、オリーブ油、ゴマ油、ラッカ
セイ油、綿実油、ヒマシ油、トウモロコシ油等）等の油
性溶剤等が使用される。

【００１８】本発明の眼局所用サイトカイン産生抑制剤
が眼軟膏剤として製剤される場合には、通常使用される
眼用軟膏基剤中に化合物〔Ｉ〕を混和し、常法に従って
製剤化することができる。化合物〔Ｉ〕の配合量は眼軟
膏剤全体に対して通常０．０１〜１０（Ｗ／Ｖ）％程
度、好ましくは０．１〜３．０（Ｗ／Ｖ）％程度であ
る。

【００１９】眼軟膏剤用の基剤としては、例えばワセリ
ン、プラスチベース、流動パラフィン、ポリエチレング
リコール、カルボキシメチルセルロース等が好ましい。
また、軟膏剤においても、必要に応じて前記の如き保存
剤を配合してもよい。

【００２０】眼科用ゲル剤は、例えばカルボキシビニル
ポリマー，エチレン無水マレイン酸ポリマー，ポリオキ
シエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマ
ー，ゲランゴム等を基剤として適宜選択して用いること
により製造することができる。化合物〔Ｉ〕の配合量は
眼科用ゲル剤全体に対して通常０．０１〜１０（Ｗ／
Ｖ）％程度、好ましくは０．１〜３．０（Ｗ／Ｖ）％程
度である。

【００２１】また、本発明の眼局所用サイトカイン産生
抑制剤には、本発明の目的を損なわない限り、抗炎症
剤、抗アレルギー剤、抗菌剤等の他の薬効成分を適宜配
合することもできる。

【００２２】本発明の眼局所用サイトカイン産生抑制剤
の投与量は、疾患の種類、患者の症状、年齢等によって
異なるが、例えば成人に点眼剤として用いる場合には、
１日２〜６回、１回１〜３滴点眼投与することが好まし
い。

【００２３】

【実施例】以下、試験例および実施例をより具体的に示
すが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではな
い。

【００２４】〔試験例〕化合物〔Ｉ〕のＩＬ−６および
ＴＮＦ−α産生抑制作用試験ヒトＴリンパ球向性ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ−Ｉ）ぶど
う膜炎患者の前房水浸出細胞より樹立したＴ細胞クロー
ン（ＴＣＣ）を、ＲＰＭＩ−１６４０培養液〔１０％Ｆ
ＣＳ（ウシ胎児血清）添加〕中にて、１×１０⁶ｃｅｌ
ｌｓ／ｍｌの濃度で、９６ｗｅｌｌｃｕｌｔｕｒｅ
ｐｌａｔｅ内で被験薬剤存在下で２０時間培養した。培
養終了後培養上清液を採取し、ＩＬ−６およびＴＮＦ−
αをＥＬＩＳＡキットを用いて測定した。被験薬剤とし
て、化合物〔Ｉ〕、ＰＧＥ₂（プロスタグランジン
Ｅ₂）、デキサメサゾン、ジクロフェナックナトリウ
ム、ケトプロフェン、ＦＫ５０６（タクロリムス水和
物）、ヒドロコルチゾン、インドメタシンを用い、それ
ぞれの場合について測定を行った。また、被験薬剤の濃
度は、各薬剤について０．１μＭ、１．０μＭ、１０μ
Ｍに変化させた。得られた結果について、培養上清液中
のＩＬ−６の濃度を表１に、ＴＮＦ−αの濃度を表２に
示す。

【００２５】

【表１】

【００２６】

【表２】

【００２７】以上の結果から、化合物〔Ｉ〕は、ＨＴＬ
Ｖ−Ｉぶどう膜炎眼局所から樹立されたＴ細胞クローン
によるＩＬ−６産生およびＴＮＦ−α産生を顕著に抑制
することが明らかとなった。特に化合物〔Ｉ〕の濃度が
１０μＭの場合には、強いＩＬ−６産生抑制効果および
ＴＮＦ−α産生抑制効果を示した。この結果により、化
合物〔Ｉ〕が眼局所においてサイトカイン産生抑制作用
を有し、さらに、このサイトカイン産生抑制作用によ
り、眼疾患の予防・治療に有効であることが示唆され
た。

【００２８】下記の処方よりなる製剤を常法に従って製
造した。〔実施例１〕水性懸濁点眼剤（配合処方）化合物〔Ｉ〕１．０ｇ酢酸ナトリウム０．１ｇ塩化ナトリウム０．９ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース０．２ｇパラオキシ安息香酸メチル０．０２６ｇパラオキシ安息香酸プロピル０．０１４ｇ０．１Ｎ塩酸適量滅菌精製水を加えて全量で１００ｍｌ（ｐＨ５．０）

【００２９】〔実施例２〕水性懸濁点眼剤（配合処方）化合物〔Ｉ〕１．０ｇ酢酸ナトリウム０．１ｇマンニトール５．０ｇチロキサポール０．１ｇパラオキシ安息香酸メチル０．０２６ｇパラオキシ安息香酸プロピル０．０１４ｇクロロブタノール０．３ｇ０．１Ｎ塩酸適量滅菌精製水を加えて全量で１００ｍｌ（ｐＨ５．０）

【００３０】〔実施例３〕水性懸濁点眼剤（配合処方）化合物〔Ｉ〕０．５ｇリン酸二水素ナトリウム０．１ｇ塩化ナトリウム０．９ｇカルボキシメチルセルロースナトリウム０．２ｇ塩化ベンザルコニウム０．００５ｇ０．１Ｎ水酸化ナトリウム適量滅菌精製水を加えて全量で１００ｍｌ（ｐＨ５．０）

【００３１】〔実施例４〕水性懸濁点眼剤（配合処方）化合物〔Ｉ〕０．５ｇ酢酸ナトリウム０．１ｇグリセリン２．６ｇポリビニルピロリドン２．０ｇ塩化ベンザルコニウム０．００５ｇ０．１Ｎ塩酸適量滅菌精製水を加えて全量で１００ｍｌ（ｐＨ５．０）

【００３２】〔実施例５〕点眼液剤（配合処方）化合物〔Ｉ〕０．０１ｇホウ酸２．０ｇ α−シクロデキストリン５．０ｇホウ砂適量塩化ベンザルコニウム０．００５ｇ滅菌精製水を加えて全量で１００ｍｌ（ｐＨ５．０）

【００３３】

【発明の効果】本発明の化合物〔Ｉ〕は、眼局所におい
て優れたサイトカイン産生抑制作用を有するため、眼局
所用サイトカイン産生抑制剤、特にＩＬ−６産生抑制剤
およびＴＮＦ−α産生抑制剤として有用である。さら
に、化合物〔Ｉ〕は、この眼局所におけるサイトカイン
産生抑制作用による、眼疾患、例えばぶどう膜炎等の眼
炎症や、慢性炎症性疾患（ベーチェット病、サルコイド
ーシス等）においてみられる虹彩毛様体炎等の眼症状、
自己免疫疾患（慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ
等）においてみられる上強膜炎、強膜炎、乾性角結膜
炎、ぶどう膜炎、虹彩毛様体炎等の眼症状、感染症（ウ
イルス感染症等）による角膜炎、虹彩炎等の眼症状等に
対する優れた予防・治療作用を有する。従って、本発明
の眼局所用サイトカイン産生抑制剤は、サイトカインが
病態形成に関与する眼疾患、例えば、ぶどう膜炎等の眼
炎症や、慢性炎症性疾患（ベーチェット病、サルコイド
ーシス等）においてみられる虹彩毛様体炎等の眼症状、
自己免疫疾患（慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ
等）においてみられる上強膜炎、強膜炎、乾性角結膜
炎、ぶどう膜炎、虹彩毛様体炎等の眼症状、感染症（ウ
イルス感染症等）による角膜炎、虹彩炎等の眼症状等の
予防・治療に用いることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者田口裕朗滋賀県大津市堅田２丁目１番１号東洋紡績株式会社総合研究所内 (72)発明者奥村敦司兵庫県西宮市小松北町２丁目４番５−202 号

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式〔Ｉ〕：【化１】で表されるアミド化合物を有効成分として含有する眼局
所用サイトカイン産生抑制剤。
【請求項２】サイトカインがインターロイキン６であ
る請求項１記載のサイトカイン産生抑制剤。
【請求項３】サイトカインがＴＮＦ−αである請求項
１記載のサイトカイン産生抑制剤。
【請求項４】点眼剤の形態である請求項１〜３のいず
れかに記載のサイトカイン産生抑制剤。
【請求項５】水性懸濁点眼剤の形態である請求項４記
載のサイトカイン産生抑制剤。
【請求項６】請求項１記載の式〔Ｉ〕で表されるアミ
ド化合物を０．０１〜１０（Ｗ／Ｖ）％の濃度で含有す
る請求項５記載のサイトカイン産生抑制剤。
【請求項７】請求項１記載の式〔Ｉ〕で表されるアミ
ド化合物を０．１〜３（Ｗ／Ｖ）％の濃度で含有する請
求項５記載のサイトカイン産生抑制剤。