JPH10330260A - フォスフォジエステラーゼ阻害剤及びその製造法 - Google Patents

フォスフォジエステラーゼ阻害剤及びその製造法

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JPH10330260A
JPH10330260A JP15615497A JP15615497A JPH10330260A JP H10330260 A JPH10330260 A JP H10330260A JP 15615497 A JP15615497 A JP 15615497A JP 15615497 A JP15615497 A JP 15615497A JP H10330260 A JPH10330260 A JP H10330260A
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drug
dihydroxy
methylisocoumarin
streptomyces
phosphodiesterase
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JP15615497A
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English (en)
Inventor
Takaaki Nishigori
隆昭 錦織
Koichi Tsuchiya
耕一 土屋
Shinichi Kobayashi
伸一 小林
Tomoko Kojima
知子 小島
Koichi Ishida
晃一 石田
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Nippon Kayaku Co Ltd
Original Assignee
Nippon Kayaku Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】新規な環状アデノシンモノリン酸−フォスフォ
ジエステラーゼ阻害剤を得る。 【解決手段】６，８−ジヒドロキシ−３−メチルイソク
マリンは環状アデノシンモノリン酸−フォスフォジエス
テラーゼ阻害剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、６，８−ジヒドロ
キシ−３−メチルイソクマリンの製造法及びその用途に
関する。該化合物は、環状アデノシンモノリン酸−フォ
スフォジエステラーゼ阻害作用を有し、例えば抗喘息
薬、気管支拡張薬、気管支炎治療薬、抗アレルギー薬、
抗炎症薬、抗リウマチ薬、降圧薬、狭心症治療薬、不整
脈治療薬、脳循環代謝改善薬、血液凝固阻害薬、抗鬱薬
などの有効成分としての使用が期待される。
【０００２】
【従来の技術】６，８−ジヒドロキシ−３−メチルイソ
クマリンは、ストレプトバーティシリウムの培養液から
単離され、カルモジュリン刺激性環状グアニジルモノリ
ン酸フォスフォジエステラーゼの阻害作用が知られてい
る。（Ｊ． Ｉｎｄ． Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，４
（３），２０９〜２１３， １９８９） また、フォスフォジエステラーゼ阻害作用を有し、気管
支拡張薬、狭心症治療薬、不整脈治療薬、脳循環代謝改
善薬、抗うつ薬などとして使用される生理活性物質とし
ては、テオフィリン、アムリノン等が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかし、これらの化合
物は副作用が強く、満足すべきものではない。これらの
用途に適する化合物の発明が待たれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは、
微生物の代謝産物について、種々検索した結果、ストレ
プトミセス属に属する一菌株が環状アデノシンモノリン
酸−フォスフォジエステラーゼ阻害作用を有する６，８
−ジヒドロキシ−３−メチルイソクマリンを産生する事
を見い出した。すなわち、本発明は次の（１）〜（１
２）に関する。
【０００５】（１）下記式
【化２】 で示される６，８−ジヒドロキシ−３−メチルイソクマ
リンまたはその薬学的に許容しうる塩を有効成分とする
医薬。 （２）環状アデノシンモノリン酸−フォスフォジエステ
ラーゼ阻害剤である（１）記載の医薬。 （３）環状アデノシンモノリン酸特異的フォスフォジエ
ステラーゼ（アイソザイムＩＶ）阻害剤である（１）記
載の医薬。 （４）抗喘息薬、気管支拡張薬、気管支炎治療薬、抗ア
レルギー薬、抗炎症薬、抗リウマチ薬、降圧薬、狭心症
治療薬、不整脈治療薬、脳循環代謝改善薬、血液凝固阻
止薬、抗鬱薬のうちいずれかである（１）記載の医薬。
【０００６】（５）抗喘息薬、気管支拡張薬、気管支炎
治療薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬、抗リウマチ薬、脳
循環代謝改善薬、抗鬱薬のうちいずれかである（１）記
載の医薬。 （６）６，８−ジヒドロキシ−３−メチルイソクマリン
またはその塩を有効成分とする環状アデノシンモノリン
酸−フォスフォジエステラーゼ阻害剤。 （７）６，８−ジヒドロキシ−３−メチルイソクマリン
またはその塩を有効成分とする環状アデノシンモノリン
酸特異的フォスフォジエステラーゼ（アイソザイムＩ
Ｖ）阻害剤。 （８）ストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）
属に属し、６，８−ジヒドロキシ−３−メチルイソクマ
リンを生産する能力を有する微生物を培地に培養し、そ
の培養物中に６，８−ジヒドロキシ−３−メチルイソク
マリンを生成蓄積せしめ、これを採取する事を特徴とす
る６，８−ジヒドロキシ−３−メチルイソクマリンまた
はその塩の製造法。
【０００７】（９）ストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏ
ｍｙｃｅｓ）属に属し、６，８−ジヒドロキシ−３−メ
チルイソクマリンを生産する能力を有する微生物が、ス
トレプトミセス ヨコスカエンシスＮＡ ２３３０５
（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｙｏｋｏｓｕｋａｅｎｓ
ｉｓ ＮＡ ２３３０５）株（工業技術院生命工学工業
技術研究所 受託番号ＦＥＲＭ Ｐ−１６００４）及び
その変異株である請求項８記載の製造法。 （１０）ストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅ
ｓ）属に属し、６，８−ジヒドロキシ−３−メチルイソ
クマリンを生産する能力を有する微生物。 （１１）ストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅ
ｓ）属 ヨコスカエンシス（ｙｏｋｏｓｕｋａｅｎｓｉ
ｓ）種に属する６，８−ジヒドロキシ−３−メチルイソ
クマリンを生産する能力を有する微生物。 （１２）ストレプトミセス ヨコスカエンシスＮＡ ２
３３０５（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｙｏｋｏｓｕｋ
ａｅｎｓｉｓ）ＮＡ ２３３０５）株（工業技術院生命
工学工業技術研究所 受託番号ＦＥＲＭ Ｐ−１６００
４）及びその変異株。
【０００８】本発明における６，８−ジヒドロキシ−３
−メチルイソクマリンまたはその塩は、環状アデノシン
モノリン酸−フォスフォジエステラーゼ阻害剤として有
用であり、特に環状アデノシンモノリン酸特異的フォス
フォジエステラーゼ阻害剤として有用である。尚、ここ
で言う環状アデノシンモノリン酸特異的フォスフォジエ
ステラーゼとは、フォスフォジエステラーゼのアイソザ
イムＩＶを指す。
【０００９】本発明における６，８−ジヒドロキシ−３
−メチルイソクマリンまたはその薬学的に許容できる塩
は、例えば抗喘息薬、気管支拡張薬、気管支炎治療薬、
抗アレルギー薬、抗炎症薬、抗リウマチ薬、降圧薬、狭
心症治療薬、不整脈治療薬、脳循環代謝改善薬、血液凝
固阻止薬、抗鬱薬等としての使用が期待でき、より好ま
しくは、例えば、抗喘息薬、気管支拡張薬、気管支炎治
療薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬、抗リウマチ薬、脳循
環代謝改善薬、抗鬱薬等としての使用が期待できる。
【００１０】本発明における６，８−ジヒドロキシ−３
−メチルイソクマリンの生産菌は、ストレプトミセス
（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属に属し、例えば、本発
明者らが土壌より分離したストレプトミセス ヨコスカ
エンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｙｏｋｏｓｕｋ
ａｅｎｓｉｓ ＮＡ ２３３０５（Ｐ−１６００４）株
（工業技術院生命工学工業技術研究所 受託番号ＦＥＲ
Ｍ Ｐ−１６００４）は、本発明に最も有効に使用され
る菌株の一例である。
【００１１】本発明に用いるストレプトミセス ヨコス
カエンシスに属する菌株は他のストレプトミセス属の菌
株と同様、その性状が変化しやすく、例えば、紫外線、
エックス線および薬品などを用いる人工的な変異手段で
容易に変異しうるものであり、どの様な変異株であって
も本発明の対象とする６，８−ジヒドロキシ−３−メチ
ルイソクマリンの生産能を有するものは、すべて本発明
に使用する事ができる。
【００１２】本発明により６，８−ジヒドロキシ−３−
メチルイソクマリンを製造するには、まず前記菌株を菌
が利用し得る栄養物を含有する培地で好気的に培養す
る。栄養源としては、従来から菌の培養に利用されてい
る公知のものが使用でき、例えば炭素源としてはグルコ
ース、フラクトース、グリセリン、シュークロース、デ
キストリン、ガラクトース、有機酸などを単独かまたは
組み合わせて用いることができる。
【００１３】無機および有機窒素源としては塩化アンモ
ニウム、硫酸アンモニウム、尿素、硝酸アンモニウム、
硝酸ナトリウム、ペプトン、肉エキス、酵母エキス、乾
燥酵母、コーン・スチープ・リカー、大豆粉、綿実油カ
ス、カザミノ酸、バクトソイトン、ソリュブル・ベジタ
ブル・プロティン、オートミールなどを単独または組み
合わせて用いることができる。
【００１４】その他必要に応じて食塩、炭酸カルシウ
ム、硫酸マグネシウム、硫酸銅、硫酸鉄、硫酸亜鉛、塩
化マンガン、燐酸塩などの無機塩類を加えることができ
るほか有機物、例えばアミノ酸類、ビタミン類、核酸類
や無機物を適当に添加することができる。培養法として
は液体培養法、特に深部攪拌培養法が最も適している。
培養温度は２０℃〜４５℃、ｐＨは微酸性ないし微アル
カリ性で培養を行うことが望ましい。
【００１５】液体培養では通常３〜５日間培養を行うと
６，８−ジヒドロキシ−３−メチルイソクマリン物質が
培養液中に生成蓄積される。培養菌体中の生成量が最大
に達したときに培養を停止し、菌体と培養液をろ別し、
菌体より目的物を精製単離する。菌体から本物質の精製
単離には一般に微生物代謝生産物をその培養菌体から単
離するために、用いられる分離精製の方法が利用され
る。
【００１６】即ち、得られた菌体をメタノールで抽出を
行い、得られた抽出液を濃縮後、塩酸酸性条件下酢酸エ
チルで抽出する。その酢酸エチル層からアルカリ条件下
炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出を行い、さらにその炭
酸水素ナトリウム水溶液層から塩酸酸性条件下１−ブタ
ノールで抽出した。
【００１７】１−ブタノール層の減圧濃縮物について、
アセトニトリル−水で展開するオクタデシルシリル（以
下ＯＤＳと略す）カラムクロマトグラフィーを行う。得
られた活性画分についてセファデックスＬＨ−２０（商
品名；ファルアシアバイオテク（株））カラムクロマト
グラフィー（移動相：エタノール）を行い、６，８−ジ
ヒドロキシ−３−メチルイソクマリンを得る。
【００１８】上記のようにして得られた６，８−ジヒド
ロキシ−３−メチルイソクマリンの構造式を下記に示
す。
【００１９】
【化３】
【００２０】６，８−ジヒドロキシ−３−メチルイソチ
マリンのその塩は、公知の方法によって製造することが
でき、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を含
む溶液で処理することによって得ることができる。
【００２１】医薬品として使用する場合の製剤化および
投与方法は従来公知の種々の方法が適用できる。すなわ
ち、投与方法としては注射、経口、直腸投与などが可能
である。製剤形態としては注射剤、粉末剤、顆粒剤、錠
剤、坐剤などの形態がとり得る。
【００２２】製剤化の際に６，８−ジヒドロキシ−３−
メチルイソクマリンに悪影響を与えない限り、医薬用に
用いられる種々の補助剤、すなわち、担体やその他の助
剤、例えば安定剤、防腐剤、無痛化剤、乳化剤等が必要
に応じて使用されうる。製剤において、６，８−ジヒド
ロキシ−３−メチルイソクマリンの含量は製剤形態等に
より広範囲に変えることが可能であり、一般には６，８
−ジヒドロキシ−３−メチルイソクマリンを０．０１〜
１００％（重量）、好ましくは０．１〜７０％（重量）
含有し、残りは通常医薬用に使用される担体その他の補
助剤からなる。
【００２３】６，８−ジヒドロキシ−３−メチルイソク
マリンの投与量は症状等により異なるが、成人１人１日
当り０．０１〜８００ｍｇ程度である。連投を必要とす
る場合には１日当り使用量をおさえることが好ましい。
【００２４】
【作用】以下に実験例を挙げて、６，８−ジヒドロキシ
−３−メチルイソクマリンの環状アデノシンモノリン酸
−フォスフォジエステラーゼ阻害作用について述べる。
【００２５】フォスフォジエステラーゼアイソザイムに
は（Ｉ）〜（Ｖ）のタイプが知られており、それらはBi
ochemical Pharmacology,Vol.42,No.3,pp663-677,1991
及びBiochemica et Biophysica Acta.429(1976)461-473
に記載されている。本発明では、該文献の方法に準じ
て、環状アデノシンモノリン酸−フォスフォジエステラ
ーゼであるアイソザイム（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）を調製
し、阻害活性を調べた。尚、具体的方法を以下に述べ
る。
【００２６】実験例 （Ａ）ウシ・環状アデノシンモノリン酸−フォスフォジ
エステラーゼの調製（アイソザイムＩＩＩ） 屠殺Ｖのウシ心筋１００ｇをはさみ及びメスで細切して
５倍容のＥＤＴＡ１ｍＭを含む２０ｍＭトリス緩衝液
（ｐＨ７．４）に懸濁し、ポリトロンホモジナイザーに
よって破砕してフォスフォジエステラーゼ粗酵素液を調
製した。１００００×ｇにて２０分間遠心分離を行い上
清を可溶性フォスフォジエステラーゼ粗酵素液とする。
更にＱ−セファロース・ファーストロー・カラム（商品
名；ファルマシアバイオテク（株）（１００ｍｌ）に可
溶性粗酵素画分を添加し上記緩衝液にて洗浄後、５０ｍ
Ｍ〜１Ｍ酢酸ナトリウムの濃度勾配にて溶出する。０．
８Ｍ酢酸ナトリウムで溶出されるフォスフォジエステラ
ーゼをアイソザイム（ＩＩＩ）の粗酵素画分とした。
【００２７】（Ｂ）ウシ・環状アデノシンモノリン酸−
フォスフォジエステラーゼの調製（アイソザイムＩＶ） 屠殺後のウシ気道平滑筋５０ｇをはさみおよびメスで細
切して５倍溶のＥＤＴＡ２ｍＭを含む２０ｍＭトリス緩
衝液（ｐＨ７．４）に懸濁し、ポリトロンホモジナイザ
ーによって破砕してフォスフォジエステラーゼ粗酵素液
を調製した。１０，０００×ｇにて２０分間遠心分離を
行い上清を可溶性フォスフォジエステラーゼ粗酵素液と
する。更にＱ−セファロース・ファーストフロー・カラ
ム（商品名；ファルマシアバイオテク（株）（１００ｍ
ｌ）に可溶性粗酵素画分を添加し緩衝液にて洗浄後、５
０ｍＭ〜１Ｍ酢酸ナトリウムの濃度勾配にて溶出する。
０．７Ｍ酢酸ナトリウムで溶出されるフォスフォジエス
テラーゼ活性画分をアイソザイムＩＶの酵素液とした。
【００２８】環状アデノシンモノリン酸−フォスフォジ
エステラーゼ活性の測定 環状アデノシンモノリン酸−フォスフォジエステラーゼ
活性は３’，５’−サイクリック・アデノシン・モノフ
ォスフェイト（シグマ社、米国、以後ｃＡＭＰと称す
る）を基質として用い、反応後、残存したｃＡＭＰを高
速液体クロマトグラフィーで測定した。即ち、０．３ｍ
ｌ容量プラスチックチューブに０．０２ｍｇ／ｍｌｃＡ
ＭＰ、２．５ｍＭジチオスレイトール、６ｍＭ塩化マグ
ネシウム、５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ８．０）、１μ
ｌのフォスフォジエステラーゼ酵素液及び評価サンプル
を加え、最終容量を水で２００μｌに調製し、下表に示
す各評価サンプル濃度のチューブを得た。混合物を攪拌
し、３７℃・６０分間インキュベートする。各チューブ
に２００ｍＭテトラエチレンジアミン水溶液２０μｌを
添加することによって反応を停止させる。本溶液２０μ
ｌを高速液体クロマトグラフィー（ＯＤＳカラム：３．
９ｍｍφ×１５０ｍｍ、ＷＡＴＥＲＳ社、米国）にかけ
残存するｃＡＭＰを測定した。この方法により測定した
本発明化合物の環状アデノシンモノリン酸−フォスフォ
ジエステラーゼ阻害活性値を〔表１〕に示す。
【００２９】
【表１】 環状アデノシンモノリン酸−フォスフォジエステラーゼ阻害活性 表１ 阻害（％） 化合物濃度 アイソザイムＩＩＩ アイソザイムＩＶ １×１０-6Ｍ −０．３ ２５．２ １×１０-5Ｍ ６．７ ４４．１ １×１０-4Ｍ １９．７ ７１．３
【００３０】表１から明らかなように、６，８−ジヒド
ロキシ−３−メチルイソクマリンは環状アデノシンモノ
リン酸−フォスフォジエステラーゼに対して阻害作用を
示し、そのＩＣ50値は１．６×１０-5Ｍであった。ま
た、アイソザイムに対する選択性も示した。すなわち、
本発明は、６，８−ジヒドロキシ−３−メチルイソクマ
リンは、フォスフォジエステラーゼアイソザイム（Ｉ
Ｖ）に対して阻害活性が強く、かつフォスフォジエステ
ラーゼアイソザイム（ＩＩＩ）に対して阻害活性が弱い
ことから、特に心臓などへの副作用の少ない気管支系疾
患の治療剤として期待される。
【００３１】
【実施例】以下に本発明の実施例を示すが、これは単な
る一例であって何等本発明を限定するものではなく、種
々の変法が可能である。
【００３２】製造法 ロータリー型振とう機用５００ｍｌ三角フラスコに澱粉
２．０％、グルコース０．５％、大豆粉（アジプロン）
０．５％、酵母エキス０．５％、炭酸カルシウム０．２
％、燐酸２カリウム０．０５％、硫酸マグネシウム０．
０５％の培地（ｐＨ７．２）１００ｍｌを分注し、１２
０℃、２０分間オートクレーブ滅菌した。これにＮＡ
２３３０５株（工業技術院生命工学工業研究所ＦＥＲＭ
Ｐ−１６００４）の１白金耳を接種し、２７℃、２２
０回転／分、の条件で２日間振とう培養した。これとは
別にロータリー型振とう機用５００ｍｌ三角フラスコに
グルコース１．０％、ガラクトース１．０％、デキスト
リン２．０％、コーンスチープリカー１．０％、ファー
マメディア１．０％、硫酸マグネシウム０．０５％、塩
化コバルト０．０００１％、炭酸カルシウム０．２％の
培地（ｐＨ７．０）１００ｍｌを分注し、１２０℃、２
０分間オートクレーブ滅菌したフラスコに前記の培養液
１ｍｌを移植し、２７℃、２２０回転／分、の条件で５
日間振とう培養した。
【００３３】得られた培養液（１９Ｌ）を通常のろ過方
法でろ液と菌体に分離した。得られた菌体をメタノール
（２Ｌ）で抽出を２回繰り返し、得られた抽出液を濃縮
後、酸性条件下（ｐＨ３）酢酸エチルで抽出した。その
酢酸エチル層からアルカリ条件下（ｐＨ８）炭酸水素ナ
トリウム水溶液で抽出をし、さらにその炭酸水素ナトリ
ウム水溶液層から酸性条件下（ｐＨ３）１−ブタノール
で抽出した。その１−ブタノール層の減圧濃縮物（２．
９７０ｇ）について、アセトニトリル水（０〜１００
％）で展開するＯＤＳカラムクロマトグラフィー（φ３
×１５ｃｍ）を行った。アセトニトリル濃度が４０〜６
０％で溶出した活性画分を濃縮し、濃縮乾固物（０．５
６５ｇ）を得た。この濃縮乾固物をセファデックスＬＨ
−２０カラムクロマトグラフィー（φ３×９５ｃｍ、移
動相：エタノール、ファルマシアバイオテク（株））を
行い、６，８−ジヒドロキシ−３−メチルイソクマリン
（２３７ｍｇ）を得た。
【００３４】
【発明の効果】以上より明らかなように、本発明の６，
８−ジヒドロキシ−３−メチルイソクマリン又はその塩
は環状アデノシンモノリン酸−フォスフォジエステラー
ゼ阻害作用を有し、例えば抗喘息薬、気管支拡張薬、気
管支炎治療薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬、抗リュウマ
チ薬、降圧薬、狭心症治療薬、不整脈治療薬、脳循環代
謝治療薬、血液凝固阻止薬、抗鬱薬等の有効成分とし
て、期待できる。

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式 【化１】 で示される６，８−ジヒドロキシ−３−メチルイソクマ
    リンまたはその薬学的に許容しうる塩を有効成分とする
    医薬。
  2. 【請求項２】環状アデノシンモノリン酸−フォスフォジ
    エステラーゼ阻害剤である請求項１記載の医薬。
  3. 【請求項３】環状アデノシンモノリン酸特異的フォスフ
    ォジエステラーゼ（アイソザイムＩＶ）阻害剤である請
    求項１記載の医薬。
  4. 【請求項４】抗喘息薬、気管支拡張薬、気管支炎治療
    薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬、抗リウマチ薬、降圧
    薬、狭心症治療薬、不整脈治療薬、脳循環代謝改善薬、
    血液凝固阻止薬、抗鬱薬のうちいずれかである請求項１
    記載の医薬。
  5. 【請求項５】抗喘息薬、気管支拡張薬、気管支炎治療
    薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬、抗リウマチ薬、脳循環
    代謝改善薬、抗鬱薬のうちいずれかである請求項１記載
    の医薬。
  6. 【請求項６】６，８−ジヒドロキシ−３−メチルイソク
    マリンまたはその塩を有効成分とする環状アデノシンモ
    ノリン酸−フォスフォジエステラーゼ阻害剤。
  7. 【請求項７】６，８−ジヒドロキシ−３−メチルイソク
    マリンまたはその塩を有効成分とする環状アデノシンモ
    ノリン酸特異的フォスフォジエステラーゼ（アイソザイ
    ムＩＶ）阻害剤。
  8. 【請求項８】ストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃ
    ｅｓ）属に属し、６，８−ジヒドロキシ−３−メチルイ
    ソクマリンを生産する能力を有する微生物を培地に培養
    し、その培養物中に６，８−ジヒドロキシ−３−メチル
    イソクマリンを生成蓄積せしめ、これを採取する事を特
    徴とする６，８−ジヒドロキシ−３−メチルイソクマリ
    ンまたはその塩の製造法。
  9. 【請求項９】ストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃ
    ｅｓ）属に属し、６，８−ジヒドロキシ−３−メチルイ
    ソクマリンを生産する能力を有する微生物がストレプト
    ミセス ヨコスカエンシスＮＡ ２３３０５（Ｓｔｒｅ
    ｐｔｏｍｙｃｅｓｙｏｋｏｓｕｋａｅｎｓｉｓ ＮＡ
    ２３３０５）株（工業技術院生命工学工業技術研究所
    受託番号 ＦＥＲＭＰ−１６００４）及びその変異株で
    ある請求項８記載の製造法。
  10. 【請求項１０】ストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙ
    ｃｅｓ）属に属し、６，８−ジヒドロキシ−３−メチル
    イソクマリンを生産する能力を有する微生物。
  11. 【請求項１１】ストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙ
    ｃｅｓ）属ヨコスカエンシス（ｙｏｋｏｓｕｋａｅｎｓ
    ｉｓ）種に属する６，８−ジヒドロキシ−３−メチルイ
    ソクマリンを生産する能力を有する微生物。
  12. 【請求項１２】ストレプトミセス ヨコスカエンシスＮ
    Ａ ２３３０５（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｙｏｋｏ
    ｓｕｋａｅｎｓｉｓ ＮＡ ２３３０５）株（工業技術
    院生命工学工業技術研究所 受託番号 ＦＥＲＭ Ｐ−
    １６００４）及びその変異株。
JP15615497A 1997-05-30 1997-05-30 フォスフォジエステラーゼ阻害剤及びその製造法 Pending JPH10330260A (ja)

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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR100470975B1 (ko) * 2001-12-12 2005-03-08 한국생명공학연구원 Ａｇｉ-7 화합물과 세스칸델린의 효율적 제조방법
WO2010076564A3 (en) * 2008-12-30 2010-11-18 Biolipox Ab Isochromenones useful in the treatment of inflammation
CN105418576A (zh) * 2015-11-16 2016-03-23 黄林海 一种伪麻黄碱类衍生物及其抗过敏应用

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