JPH10330377A - ピペリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明の目的は、細胞接着阻害活性を有し、
優れた抗炎症剤、抗アレルギー剤、ガン転移抑制剤、免
疫抑制剤などとして有用なピペリジン誘導体を提供する
ことにある。 【解決手段】 式（Ｉ） ｛式中、Ｒ¹は、置換もしくは非置換の低級アルキル、
ヒドロキシ、低級アルコキシなどを表し、Ｒ²は、水
素、置換もしくは非置換の低級アルキル、ヒドロキシな
どを表し、Ｒ³は、水素または低級アルキルを表し、Ｒ⁴
は、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシを表し、
Ｘ¹−Ｘ²は、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ⁵）−などを表
し、Ｙ¹−Ｙ²−Ｙ³は、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ⁸）＝Ｎ−、＝Ｎ−
Ｎ＝Ｃ（Ｒ^8A）−などを表し、Ｚ¹およびＺ²は、同一ま
たは異なって水素、置換もしくは非置換の低級アルキ
ル、ヒドロキシなどを表すか、Ｚ¹とＺ²が一緒になって
−Ｎ（Ｒ ¹⁰）Ｃ（＝Ｘ）Ｎ（Ｒ¹¹）−を表し、ｎは０、
１または２を表す｝で表されるピペリジン誘導体または
その薬理学的に許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、細胞接着阻害活性
を有し、抗炎症剤、抗アレルギー剤、ガン転移抑制剤、
免疫抑制剤などとして有用なピペリジン誘導体に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】近年、炎症の惹起に関係する段階、即ち
血管内を流れている炎症性細胞が血管外へ浸潤し炎症部
位に遊走する過程において、炎症性細胞上および血管内
皮細胞上に発現した接着分子と総称される生体内分子
が、相互に接着することが不可欠であることが明らかに
されている。また、この細胞接着は、免疫反応やガンの
転移などにも強く関与していることが示唆されている。
従って、ＴＨＥ ＨＡＮＤＢＯＯＫ ＯＦ ＩＭＭＵＮ
ＯＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹ，ＡＤＨＥＳＩＯＮＭＯＬ
ＥＣＵＬＥＳ、アカデミックプレス：ロンドン（１９９
４年）、臨床医のための実験医学シリーズ、第１８巻、
細胞接着分子と疾患、羊土社（１９９４年）などに開示
されているように、細胞接着を阻害する化合物は、炎
症、アレルギー、自己免疫疾患、ガンなどに対する治療
剤として、あるいは臓器移植時の拒絶反応の抑制剤とし
て有用であることが期待される。上記文献を含む種々の
公知文献には、各接着分子のモノクローナル抗体が、種
々の炎症、アレルギー、臓器移植などのモデルにおいて
有効であることが明らかにされている。しかし、抗体
は、その抗原性や経口吸収性の低さなどから、薬剤とし
て必ずしも満足できるものではない。一方、その欠点を
克服すべく種々の低分子接着阻害剤が報告されている。
例えば、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第２９
巻、２１５〜２２４頁（１９９４年）、Ｅｘｐ．Ｏｐｉ
ｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、第３巻、７０９〜７２
４頁（１９９４年）にはセレクチン／糖鎖の接着を阻害
する糖類が記載されている。また、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．
Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、第３巻、８６１〜８６９頁
（１９９４年）、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ
ｅｎｔｓ、第５巻、３５〜４０頁（１９９５年）には種
々の細胞接着阻害作用を示す低分子化合物が記載されて
いる。

【０００３】西独特許２，５３０，８９４（１９７６
年）、特開昭６０−１２０，８７２号公報、Ｃｈｅｍ．
Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、第３８巻、１５９１〜１５９
５頁（１９９０年）、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ
ｌ．、第３８巻、２１７９〜２１８３頁（１９９０年）
などには、強心作用などを有する式（Ｅ）

【０００４】

【化２】

【０００５】（式中、Ｒ^Aは、水素、低級アルキル、低
級アルコキシなどを表し、Ｘ^A−Ｘ^Bは、−Ｎ＝ＣＨ
²−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ＝Ｎ−などを表し、
Ｙ^A−Ｙ^Bは、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−などを表し、
Ｚ^AおよびＺ^Bは、低級アルコキシなどを表す）で表され
る種々のピペリジン誘導体が開示されている。しかし、
抗炎症作用、抗アレルギー作用、臓器移植時の拒絶反応
の抑制作用、ガン転移抑制作用などの効果を示すものは
知られていない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、強力
な細胞接着阻害作用を有し、優れた抗炎症作用、抗アレ
ルギー作用、臓器移植時の拒絶反応の抑制作用、ガン転
移抑制作用などを有する新規化合物を提供することにあ
る。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは細胞接着阻
害剤、特に血管内皮細胞と好中球の接着を抑制する化合
物の創製を目的に研究を行った結果、ヒト臍帯静脈内皮
細胞 (ｈｕｍａｎ ｕｍｂｉｌｉｃａｌ ｖｅｉｎ ｄ
ｅｒｉｖｅｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ，
ＨＵＶＥＣ) と白血病細胞（ＨＬ６０）の接着を強力に
阻害する化合物を見い出し、本発明を完成させるに至っ
た。

【０００８】本発明は式（Ｉ）

【０００９】

【化３】

【００１０】｛式中、Ｒ¹は、置換もしくは非置換の低
級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキ
シ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニ
ル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置
換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリールオ
キシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボ
ニル、カルバモイル、モノまたはジ低級アルキルカルバ
モイル、モノまたはジアリールカルバモイル、ニトロま
たはハロゲンを表し、Ｒ²は、水素、置換もしくは非置
換の低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カル
ボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカル
ボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは
非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリー
ルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカ
ルボニル、カルバモイル、モノまたはジ低級アルキルカ
ルバモイル、モノまたはジアリールカルバモイル、ニト
ロまたはハロゲンを表し、Ｒ³は、水素または低級アル
キルを表し、Ｒ⁴は、水素、低級アルキルまたは低級ア
ルコキシを表し、Ｘ¹−Ｘ²は、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ
（Ｒ ⁵）−（式中、Ｒ⁵は、水素、低級アルキルまたはア
ミノを表す）、−Ｎ（Ｒ⁶）−Ｗ−（式中、Ｒ⁶は、水
素、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もし
くは非置換のアリールを表し、Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓま
たはＳＯ₂を表す）または−Ｏ−Ｃ（＝Ｒ⁷）−（式中、
Ｒ⁷は、ＯまたはＳを表す）を表し、Ｙ¹−Ｙ²−Ｙ³は、
＝Ｎ−Ｃ（Ｒ⁸）＝Ｎ−［式中、Ｒ⁸は、水素、低級アル
コキシ、ハロゲン、アミノ、モノまたはジ（置換もしく
は非置換の低級アルキル）アミノまたは置換もしくは非
置換の脂環式複素環基を表す］、＝Ｎ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^8A）
−（式中、Ｒ^8Aは前記Ｒ⁸と同義である）、＝Ｎ−Ｃ
（Ｒ^8B）＝ＣＨ−（式中、Ｒ^8Bは前記Ｒ⁸と同義であ
る）または＝Ｃ［Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁹］−ＣＨ＝Ｎ−［式
中、Ｒ⁹は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしく
は非置換のアリールオキシ、アミノ、モノまたはジ低級
アルキルアミノ、モノまたはジ（置換もしくは非置換の
アリール）アミノまたは置換もしくは非置換の脂環式複
素環基を表す］を表し、Ｚ¹およびＺ²は、同一または異
なって水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、ヒド
ロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシ
カルボニル、低級アルキルカルボニル、カルバモイル、
モノまたはジ低級アルキルカルバモイル、ハロゲンまた
はニトロを表すか、Ｚ¹とＺ²が一緒になって−Ｎ
（Ｒ¹⁰）Ｃ（＝Ｘ）Ｎ（Ｒ¹¹）−（式中、Ｒ ¹⁰およびＲ
¹¹は、同一または異なって水素または低級アルキルを表
し、ＸはＯまたはＳを表す）を表し、ｎは０、１または
２を表す｝で表されるピペリジン誘導体またはその薬理
学的に許容される塩に関する。

【００１１】

【発明の実施の形態】以下、式（Ｉ）で表される化合物
を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても
同様である。化合物（Ｉ）の各基の定義において、低級
アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、
低級アルコキシカルボニル、モノまたはジ低級アルキル
アミノおよびモノまたはジ低級アルキルカルバモイルの
低級アルキル部分としては、直鎖もしくは分枝状の炭素
数１〜６の、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ- ブチル、ｔｅｒ
ｔ- ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどが
あげられる。アリール、アリールオキシ、アリールオキ
シカルボニル、アリールカルボニル、モノまたはジアリ
ールカルバモイルおよびモノまたはジアリールアミノの
アリール部分としては、フェニル、ナフチルなどの芳香
族炭化水素基またはピロリル、フリル、チエニル、イミ
ダゾリル、ピリジルなどの芳香族複素環基などがあげら
れる。脂環式複素環基としては、例えばピロリジニル、
ピペリジノ、モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジニルなど
があげられる。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素または
ヨウ素の各原子を意味する。

【００１２】置換アリール、置換アリールオキシ、置換
アリールオキシカルボニル、置換アリールカルボニル、
モノまたはジ置換アリールアミノの置換基としては、同
一または異なって置換数１〜３の、例えば低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノまたは
ジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカ
ルボニル、カルバモイル、モノまたはジ低級アルキルカ
ルバモイル、ニトロ、ハロゲンなどがあげられ、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、モノまたはジ低級アルキルア
ミノ、低級アルコキシカルボニル、モノまたはジ低級ア
ルキルカルバモイルおよびハロゲンは、それぞれ前記と
同義である。置換低級アルキルおよびモノまたはジ置換
低級アルキルアミノの置換基としては、同一または異な
って置換数１〜３の、例えばヒドロキシ、低級アルコキ
シ、ハロゲン、アミノ、モノまたはジ低級アルキルアミ
ノ、脂環式複素環基、置換もしくは非置換のアリール、
置換もしくは非置換のアリールカルボニルなどがあげら
れ、低級アルコキシ、ハロゲン、モノまたはジ低級アル
キルアミノ、脂環式複素環基、アリールおよびアリール
カルボニルは、それぞれ前記と同義である。該置換アリ
ールおよび置換アリールカルボニルにおける置換基とし
ては、前記置換アリールの置換基と同様の基があげられ
る。置換脂環式複素環基の置換基としては、例えば低級
アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、
低級アルコキシカルボニル、アミノ、カルバモイルなど
があげられ、低級アルキル、低級アルコキシおよび低級
アルコキシカルボニルは、それぞれ前記と同義である。

【００１３】化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩
は、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニ
ウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含
する。酸付加塩としては塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン
酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエン
スルホン酸塩などの有機酸塩があげられ、金属塩として
はリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカ
リ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカ
リ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげら
れ、アンモニウム塩としてはアンモニウム、テトラメチ
ルアンモニウムなどの塩があげられ、有機アミン付加塩
としてはモルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげら
れ、アミノ酸付加塩としてはグリシン、フェニルアラニ
ン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジンなどの付加
塩があげられる。

【００１４】次に、化合物（Ｉ）の製造法について説明
する。なお、以下に示す製造法において、定義した基が
実施方法の条件下で変化するかまたは方法を実施するの
に不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導
入および脱離方法［例えば、プロテクティブ・グループ
ス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Grou
pos in Organic Synthesis) 、グリーン(T.W.Greene)
著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレ
イテッド(John wiley & Sons Inc.)（１９８１年）参
照］を用いることにより、目的化合物を得ることができ
る。また、必要に応じて置換基導入工程の順序を変える
こともできる。

【００１５】方法１ 化合物（Ｉ）は、次の反応工程に従い製造することがで
きる。

【００１６】

【化４】

【００１７】（式中、Ｈalは塩素、臭素またはヨウ素の
各原子を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘ¹−Ｘ²、Ｙ¹−
Ｙ²−Ｙ³、Ｚ¹、Ｚ²およびｎはそれぞれ前記と同義であ
る） 化合物（Ｉ）は、化合物（Ａ）と化合物（Ｂ）を当量〜
大過剰のトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミンなどの塩基の存在下または非存在下、触媒量
〜１当量のヨウ化カリウムなどの存在下または非存在
下、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、室温〜用
いた溶媒の沸点の間の温度で１〜24時間反応させること
により得ることができる。

【００１８】以下に化合物（Ｉ）の代表的な原料化合物
（ＩＩ）〜（ＸＩ）［化合物（Ｂ）の具体例］を示す。

【００１９】

【化５】

【００２０】（式中、Ｒ^9aはＲ⁹の定義の中の低級アル
コキシを表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、
Ｚ¹、Ｚ²およびＨalはそれぞれ前記と同義である） 原料は、下記の参考例、特許、文献に記載の方法または
それらに準じた方法で得ることができる。 化合物（ＩＩ）：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第３０巻、
８１４頁（１９８７年） 化合物（ＩＩＩ）：米国特許３，２６６，９９０ 化合物（ＩＶ）：参考例３、参考例４または参考例５ 化合物（Ｖ）：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１７５６頁
（１９４８年） 化合物（ＶＩ）：参考例１または参考例２ 化合物（ＶＩＩ）：特開昭５８−２２７，３４７号公報 化合物（ＶＩＩＩ）：参考例６ 化合物（ＩＸ）：Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、第１０２巻、３
６６６頁（１９６９年） 化合物（Ｘ）：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第１４巻、１
７頁（１９７１年） 化合物（ＸＩ）：特開昭５６−７，７８４号公報

【００２１】方法２ 化合物（Ｉ）において、Ｘ¹−Ｘ²が−ＮＨ−Ｗ−（式
中、Ｗは前記と同義である）であり、ｎが０である化合
物（Ｉａ）は、次の反応工程によっても製造することが
できる。

【００２２】

【化６】

【００２３】（式中、Ｒ¹²はベンジルまたは低級アルコ
キシカルボニルを表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ ³、Ｒ⁴、Ｙ¹−Ｙ²
−Ｙ³、Ｚ¹およびＺ²はそれぞれ前記と同義である。） Ｒ¹²の定義における低級アルコキシカルボニルは前記低
級アルコキシカルボニルと同義である。化合物（ＸＩＩ
Ｉ）は、西独特許２，５２７，２６１に記載の方法また
はそれに準じて得られる化合物（ＸＩＩ）を、通常の方
法により脱保護することで得ることができる。例えばＲ
¹²がベンジルの場合、化合物（ＸＩＩ）を、クロロぎ酸
ビニルの存在下、クロロホルム、塩化メチレン、エーテ
ルなどの不活性溶媒中、０℃〜用いた溶媒の沸点の間の
温度で1 〜24時間反応させた後、引き続き塩酸などの酸
の存在下、メタノール、エタノールなどの不活性溶媒
中、室温〜用いた溶媒の沸点の間の温度で１〜24時間反
応させることにより得ることができる。また、Ｒ¹²が低
級アルコキシカルボニルの場合、化合物（ＸＩＩ）を、
水酸化カリウムなどの塩基の存在下、水、メタノールな
どの不活性溶媒中、０℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度
で１〜２４時間反応させることにより得ることができ
る。

【００２４】化合物（ＸＩＶ）は、化合物（ＸＩＩＩ）
を化合物（Ｂ）と方法１に準じて反応させた後、ニトロ
基の還元を行うことにより得ることができる。ニトロ基
の還元は、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、二酸化
白金などの触媒の存在下、必要により触媒量〜大過剰の
塩酸、酢酸などの酸の存在下、メタノール、エタノール
などのアルコール類、酢酸エチルなどのエステル類など
の不活性溶媒中、常圧の水素雰囲気下、０℃〜用いた溶
媒の沸点の間の温度で１〜24時間かけて還元するか、塩
化第一スズの存在下、必要により触媒量〜大過剰の塩酸
などの酸の存在下、メタノール、エタノールなどの不活
性溶媒中、０℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で１〜24
時間かけて還元するか、触媒量〜大過剰の還元鉄および
塩化第二鉄の存在下、水を含むメタノール、エタノール
などの不活性溶媒中、０℃〜用いた溶媒の沸点の間の温
度で１〜24時間かけて還元することにより行われる。

【００２５】化合物（Ｉａ）は、化合物（ＸＩＶ）と尿
素、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、クロロぎ酸
エチル、二硫化炭素、スルファミドなどとを、必要によ
り触媒量〜大過剰のトリエチルアミン、炭酸カリウムな
どの塩基の存在下、メタノール、エタノール、アセトニ
トリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ピリジンなどの溶媒中または試薬を溶媒として
兼用し、室温〜用いた溶媒の沸点の間の温度で１〜24時
間反応させることにより得ることができる。

【００２６】方法３ 化合物（Ｉ）において、Ｘ¹−Ｘ²が−Ｎ＝Ｎ−であり、
ｎが０である化合物（Ｉｂ）は、次の反応工程によって
も製造することができる。

【００２７】

【化７】

【００２８】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｙ¹−Ｙ²−
Ｙ³、Ｚ¹およびＺ²はそれぞれ前記と同義である） 化合物（Ｉｂ）は、化合物（ＸＩＶ）と、亜硝酸ナトリ
ウムなどの亜硝酸塩とを、必要により塩酸などの酸の存
在下、水、メタノール、エタノールなどの溶媒中、-20
℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で0.5 〜24時間反応さ
せることにより得ることができる。

【００２９】方法４ 化合物（Ｉ）において、Ｘ¹−Ｘ²が−Ｎ＝Ｃ（Ｒ⁵）−
（式中、Ｒ⁵は前記と同義である）であり、ｎが０であ
る化合物（Ｉｃ）は、次の反応工程によっても製造する
ことができる。

【００３０】

【化８】

【００３１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｙ¹−
Ｙ²−Ｙ³、Ｚ¹およびＺ²はそれぞれ前記と同義である） 化合物（Ｉｃ）は、化合物（ＸＩＶ）とオルトぎ酸トリ
エチルなどのオルトエステル類または臭化シアンなどの
ハロゲン化シアンとを、必要により触媒量〜大過剰の酢
酸、トリフルオロ酢酸などの酸の存在下、メタノール、
エタノールなどの溶媒中または試薬を溶媒として兼用
し、０℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で１〜24時間反
応させることにより得ることができる。

【００３２】方法５ 化合物（Ｉ）において、Ｘ¹−Ｘ²が−Ｏ−Ｃ（＝Ｒ⁷）
−であり、ｎが０である化合物（Ｉｄ）は、次の反応工
程によっても製造することができる。

【００３３】

【化９】

【００３４】（式中、Ｒ¹³はベンジルまたは低級アルコ
キシカルボニルを表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ｙ¹
−Ｙ²−Ｙ³、Ｚ¹およびＺ²はそれぞれ前記と同義であ
る） Ｒ¹³の定義における低級アルコキシカルボニルは前記低
級アルコキシカルボニルと同義である。化合物（ＸＶＩ
Ｉ）は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９８０頁（１９５４
年）に記載の方法またはそれに準じて得られる化合物
（ＸＶ）と、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．、第４１
巻、１１８４頁（１９５８年）に記載の方法またはそれ
に準じて得られる化合物（ＸＶＩ）とを、メタノール、
エタノールなどの溶媒中、０℃〜用いた溶媒の沸点の間
の温度で１〜24時間反応させた後、引き続き水素化ホウ
素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還
元剤の存在下、-20℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で
１〜24時間処理することにより得ることができる。

【００３５】化合物（ＸＶＩＩＩ）は、化合物（ＸＶＩ
Ｉ）と、尿素、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、
クロロぎ酸エチル、二硫化炭素などとを、必要により触
媒量〜大過剰のトリエチルアミン、炭酸カリウムなどの
塩基の存在下、メタノール、エタノール、テトラヒドロ
フラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドなどの溶媒中または試薬を溶媒として兼用し、室温〜
用いた溶媒の沸点の間の温度で１〜24時間反応させた
後、方法２に示した化合物（ＸＩＩ）から化合物（ＸＩ
ＩＩ）を得る方法か、パラジウム−炭素、ラネーニッケ
ル、二酸化白金などの触媒の存在下、必要により触媒量
〜大過剰の塩酸、酢酸などの酸の存在下、メタノール、
エタノールなどのアルコール類、酢酸エチルなどのエス
テル類などの不活性溶媒中、常圧〜中圧の水素雰囲気
下、０℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で１〜24時間か
けて還元する方法で脱保護することにより得ることがで
きる。

【００３６】化合物（Ｉｄ）は、化合物（ＸＶＩＩＩ）
を化合物（Ｂ）と、方法１に準じて反応させることによ
り得ることができる。

【００３７】方法６ 化合物（Ｉ）において、Ｘ¹−Ｘ²が−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝
Ｃ（Ｒ⁵）−（式中、Ｒ⁵は前記と同義である）または−
ＮＨ−Ｗ−（式中、Ｗは前記と同義である）であり、ｎ
が１または２である化合物（Ｉｅ）は、次の反応工程に
よっても製造することができる。

【００３８】

【化１０】

【００３９】（式中、ｎＡは１または２を表し、Ｘ^1A−
Ｘ^2AはＸ¹−Ｘ²の定義中の−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ
（Ｒ⁵）−または−ＮＨ−Ｗ−を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、
Ｒ⁴、Ｙ¹−Ｙ ²−Ｙ³、Ｚ¹、Ｚ²およびＨalはそれぞれ前
記と同義である） 化合物（ＸＸ）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第２７
巻、２８４頁（１９６２年）に記載の方法またはそれに
準じて得られる化合物（ＸＩＸ）と化合物（Ｂ）を用い
て、必要によりベンズアルデヒドなどのアルデヒド類の
存在下、方法１に準じて反応させることにより得ること
ができる。

【００４０】化合物（ＸＸＩＩ）は、化合物（ＸＸ）
と、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｓｃｉ．ｅｔｌｅｔｔｅｒｓ
ｌｏｄｚ，Ｃｌａｓｓｅ ＩＩＩ、第３巻、１０頁（１
９５２年）もしくは米国特許３，２９４，６２９に記載
の方法またはそれに準じて得られる化合物（ＸＸＩ）と
を、必要により当量〜大過剰の炭酸カリウムなどの塩基
の存在下、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドなどの不活性溶媒中、室温〜用いた溶媒の沸点
の間の温度で１〜24時間反応させることにより得ること
ができる。

【００４１】化合物（Ｉｅ）は、化合物（ＸＸＩＩ）を
用い、方法２、方法３または方法４に記載した方法に準
じて得ることができる。

【００４２】方法７ ここで得られる化合物（Ｉ）の一部は、これを合成中間
体としてさらに新たな誘導体（Ｉ）に導くこともでき
る。

【００４３】方法７−１ 化合物（Ｉ）の中で置換基としてＲ¹⁴ＮＨまたはＲ¹⁴Ｎ
（式中、Ｒ¹⁴は置換もしくは非置換の低級アルキルまた
は置換もしくは非置換のアリールを表し、置換もしくは
非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリ
ールはそれぞれ前記と同義である）を有する化合物（Ｉ
ｇａ）は、化合物（Ｉ）の中で置換基としてＮＨ₂また
はＮＨを有する化合物（Ｉｆａ）と当量〜大過剰のＲ¹⁴
−Ｈal（式中、Ｒ¹⁴およびＨalは前記と同義である）で
表される化合物を、当量〜大過剰の水素化ナトリウムな
どの塩基の存在下、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドなどの不活性溶媒中、室温〜用いた溶
媒の沸点の間の温度で１〜２４時間反応させることによ
り得ることができる。

【００４４】方法７−２ 化合物（Ｉ）の中でＲ⁸、Ｒ^8AまたはＲ^8Bとして低級ア
ルコキシ、アミノ、モノまたはジ（置換もしくは非置換
の低級アルキル）アミノまたは置換もしくは非置換の脂
環式複素環基を有する化合物（Ｉｇｂ）は、化合物
（Ｉ）の中でＲ⁸、Ｒ^8AまたはＲ^8Bとしてハロゲンを有
する化合物（Ｉｆｂ）と、当量〜大過剰の例えばナトリ
ウムメトキシドなどの低級アルコキシド類、メチルアミ
ン、モルホリンなどのアミン類とを、必要により当量〜
大過剰のトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミンなどの塩基の存在下、メタノール、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンな
どの不活性溶媒中、室温〜用いた溶媒の沸点の間の温度
または必要により封管中で用いた溶媒の沸点〜３００℃
の間の温度で１〜７２時間反応させることにより得るこ
とができる。

【００４５】方法７−３ 化合物（Ｉ）の中でＲ¹、Ｒ²、Ｒ⁸、Ｒ^8A、Ｒ^8B、Ｚ¹ま
たはＺ²として水素を有する化合物（Ｉｇｃ）は、化合
物（Ｉ）の中でＲ¹、Ｒ²、Ｒ⁸、Ｒ^8A、Ｒ^8B、Ｚ¹または
Ｚ²としてハロゲンを有する化合物（Ｉｆｃ）を、パラ
ジウム−炭素、ラネーニッケル、二酸化白金などの触媒
の存在下、必要により触媒量〜大過剰の塩酸、酢酸など
の酸の存在下、メタノール、エタノールなどのアルコー
ル類、酢酸エチルなどのエステル類などの不活性溶媒中
または酸を溶媒として兼用し、常圧〜中圧の水素雰囲気
下、０℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で１〜２４時間
かけて還元することにより得ることができる。

【００４６】方法７−４ 化合物（Ｉ）の中で置換基としてカルボキシを有する化
合物（Ｉｇｄ）は、化合物（Ｉ）の中で置換基として低
級アルコキシカルボニルを有する化合物（Ｉｆｄ）を、
水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下、水を含むメタノ
ール、エタノールなどの溶媒中、室温〜用いた溶媒の沸
点の間の温度で１〜２４時間かけて加水分解することに
より得ることができる。

【００４７】方法７−５ 化合物（Ｉ）の中で置換基としてカルバモイル、モノま
たはジ低級アルキルカルバモイルまたはモノまたはジア
リールカルバモイルを有する化合物（Ｉｇｅ）は、化合
物（Ｉｆｄ）と、当量〜大過剰の例えばアンモニア、プ
ロピルアミン、アニリンなどのアミン類とを、当量〜大
過剰のｎ−ブチルリチウムなどの塩基の存在下、テトラ
ヒドロフランなどの不活性溶媒中、０℃〜用いた溶媒の
沸点の間の温度１〜７２時間反応させることにより得る
ことができる。

【００４８】方法７−６ 化合物（Ｉｇｅ）は、化合物（Ｉ）の中で置換基として
カルボキシを有する化合物（Ｉｆｅ）と、アンモニア、
メチルアミン、アニリンなどのアミン類とを、必要によ
り当量〜過剰のトリエチルアミンなどの塩基の存在下、
さらに必要により当量〜大過剰のＮ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールなどの添加剤の存在下、例えば１，３−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニル
ジイミダゾールなどの縮合剤の存在下、テトラヒドロフ
ラン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドな
どの不活性溶媒中、０℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度
で１〜２４時間反応させることにより得ることができ
る。

【００４９】方法７−７ 化合物（Ｉ）の中で置換基としてヒドロキシメチルを有
する化合物（Ｉｇｆ）は、化合物（Ｉｆｄ）を、例えば
水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアル
ミニウムなどの還元剤の存在下、テトラヒドロフランな
どの不活性溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の
温度で１〜２４時間反応させることにより得ることがで
きる。

【００５０】方法７−８ 化合物（Ｉｆｃ）は、化合物（Ｉｇｃ）と臭素、Ｎ−ブ
ロモコハク酸イミドなどのハロゲン化剤とを、四塩化炭
素、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどの不活
性溶媒中、０℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で１〜２
４時間反応させることにより得ることができる。

【００５１】上述した製造法における中間体および目的
化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾
過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグ
ラフィーなどに付して単離精製することが出来る。ま
た、中間体においては、特に精製することなく次の反応
に供することも可能である。化合物（Ｉ）には、位置異
性体、幾何異性体または光学異性体のような異性体が存
在し得るが、可能な異性体および該異性体のいかなる比
率における混合物も本発明に包含される。

【００５２】化合物（Ｉ）の塩を取得したいときは、化
合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁させて、適当
な酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離
すればよい。また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に
許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で
存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含さ
れる。

【００５３】上記製造法によって得られる化合物（Ｉ）
の具体例を第１表に示す。なお、表中のMe、Et、Pr、ⁱP
r、Bu、Phは、それぞれメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチルおよびフェニルを表す。

【００５４】

【表１】

【００５５】

【表２】

【００５６】

【表３】

【００５７】

【表４】

【００５８】

【表５】

【００５９】

【表６】

【００６０】

【表７】

【００６１】

【表８】

【００６２】

【表９】

【００６３】

【表１０】

【００６４】次に化合物（Ｉ）の薬理作用について試験
例により具体的に説明する。

【００６５】試験例 細胞接着阻害作用試験 ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）はＦ１２Ｋ培地
（大日本製薬）に１０％ウシ胎児血清［ＦＢＳ；ライフ
テックオリエンタル（株）］、内皮細胞成長因子［Ｅｎ
ｄｏｔｈｅｒｉａｌ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ ｓｕｐ
ｐｌｅｍｅｎｔ，ＥＣＧＳ；コスモ・バイオ（株）］
（３０μｇ／ｍｌ）、ヘパリン（和光純薬）（１００μ
ｇ／ｍｌ）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）およびスト
レプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を添加した培地を
用いて培養した。ヒト白血病細胞（ＨＬ６０）は、１０
％ＦＢＳ，ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）およびストレ
プトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を添加したＲＰＭＩ
−１６４０培地を用いて培養した。ＨＬ６０細胞に３−
（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−
ジフェニルテトラゾリウムブロマイド（ＭＴＴ；シグマ
社）（１ｍｇ／ｍｌ）を添加して３０分間反応させて標
識した。ＨＵＶＥＣをコラーゲンコートした９６穴マイ
クロプレートで上記の条件下培養し、コンフルエントの
状態になった時点でＴＮＦ（腫瘍壊死因子）α（１０Ｕ
／ｍｌ）で刺激した。刺激時に種々の濃度の薬物を添加
した。４時間後、ＭＴＴ標識したＨＬ６０細胞を２×１
０⁵ 細胞添加し、さらに３０分間インキュベートして細
胞を接着させた。非接着細胞を洗浄後、ジメチルスルホ
キシドを添加してＭＴＴ色素を溶解し、５４０ｎｍの吸
収をマイクロプレートリーダーで測定した。阻害率は、
ＴＮＦαで刺激したＨＵＶＥＣに対するＨＬ６０細胞の
接着量および非刺激下のＨＵＶＥＣに対するＨＬ６０細
胞の接着量をそれぞれ最大接着量および最小接着量とし
て、薬剤存在下でのＨＬ６０細胞の接着量から次式に従
い算出した。

【００６６】阻害率（％）＝［１−（Ｐ₂ −Ｐ₀ ）／
（Ｐ₁ −Ｐ₀ ）］×１００ Ｐ₀ ；非刺激下のＨＵＶＥＣに対するＨＬ６０細胞の接
着量 Ｐ₁ ；ＴＮＦαで刺激したＨＵＶＥＣに対するＨＬ６０
細胞の接着量 Ｐ₂ ；薬剤存在下でのＨＬ６０細胞の接着量 試験結果を第２表に示す。

【００６７】

【表１１】

【００６８】第２表から明らかなように、本発明により
得られる化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される
塩は、優れた細胞接着阻害作用を有している。化合物
（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、そのまま
単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製
剤として提供するのが好ましい。また、それら医薬製剤
は、動物および人に使用されるものである。

【００６９】本発明に係わる医薬製剤は、活性成分とし
て化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を単
独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混
合物として含有することができる。また、それら医薬製
剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくはそ
れ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野におい
てよく知られている任意の方法により製造される。

【００７０】投与経路は、治療に際し最も効果的なもの
を使用するのが好ましく、経口または例えば、直腸内、
口腔内、皮下、筋肉内および静脈内などの非経口をあげ
ることができる。投与形態としては、カプセル剤、錠
剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、座剤、注射剤、
軟膏、テープ剤などがある。

【００７１】経口投与に適当な、例えば乳剤およびシロ
ップ剤のような液体調製物は、水、ショ糖、ソルビッ
ト、果糖などの糖類、ポリエチレングリコール、プロピ
レングリコールなどのグリコール類、ゴマ油、オリーブ
油、大豆油などの油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステ
ル類などの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミ
ントなどのフレーバー類などを使用して製造できる。ま
たカプセル剤、錠剤、散剤および顆粒剤などは、乳糖、
ブドウ糖、ショ糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉、ア
ルギン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂
肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑
剤などを用いて製造できる。

【００７２】非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受
容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性製剤
からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖
溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体な
どを用いて注射用の溶液を調製する。腸内投与のための
製剤は、通常の担体、例えばカカオ脂、水素化脂肪また
は水素化カルボン酸などの担体を用いて調整され、座剤
として提供される。

【００７３】局所製剤は、活性化合物を１種もしくはそ
れ以上の媒質、例えば鉱油、石油、多価アルコールまた
は局所医薬製剤に使用される他の基剤中に溶解または懸
濁して調製される。また、これら非経口剤においても、
経口剤で例示した希釈剤、香料、防腐剤（抗酸化剤を含
む）、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、
可塑剤などから選択される１種もしくはそれ以上の補助
成分を添加することもできる。

【００７４】化合物（Ｉ）もしくはその薬理学的に許容
される塩の有効用量および投与回数は、投与形態、患者
の年令、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度に
より異なるが、通常投与量は、１日当たり、０．１〜１
００００ｍｇ／人、好ましくは１〜１０００ｍｇであ
り、投与回数は１日１回または分割して投与するのが好
ましい。

【００７５】以下に実施例および参考例を示す。

【００７６】実施例１ １−［１−（３−クロロ−６，
７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−ピペリジニ
ル］−２，３−ジヒドロ−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール−２−オン（化合物５２） ２，３−ジヒドロ−５−メチル−１−（４−ピペリジニ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン 2.37 g
(8.84 mmol) および１，３−ジクロロ−６，７−ジメト
キシイソキノリン 2.00 g (7.74 mmol) のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド30 mL溶液に炭酸カリウム5.39 g (38.
9 mmol)およびヨウ化カリウム250 mg (1.50 mmol)を加
え、130 ℃で5 時間攪拌した。反応液を減圧で濃縮した
後、残渣に酢酸エチルを加え、水洗し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）で精製し、化合物５２の2.58 g(74 %)を白色結
晶物として得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ8.82-8.74 (1H, br.-s), 7.34 (1H,
s), 7.22 (1H, s), 7.17(1H, d, J=8.2), 6.96 (1H,
s), 6.92 (1H, d, J=8.2), 4.64-4.50 (1H, m), 4.02-
3.94 (8H, m), 3.24-3.14 (2H, br.-t), 2.81-2.62 (2
H, m), 2.39 (3H, s), 2.01-1.97 (2H, br.-d).

【００７７】実施例２ １−［１−（４−クロロ−６，
７−ジメトキシ−１−フタラジニル）−４−ピペリジニ
ル］−２，３−ジヒドロ−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール−２−オン（化合物４７） ２，３−ジヒドロ−５−メチル−１−（４−ピペリジニ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンと特開昭６
０−１２０，８７２に記載の方法で得られる１，４−ジ
クロロ−６，７−ジメトキシフタラジンとを、実施例１
に記載した方法に準じて反応させることにより、化合物
４７を得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ8.92 (1H, s), 7.46 (1H, s), 7.35
(1H, s), 7.14(1H, d, J=8.4), 6.95 (1H, s), 6.91 (1
H, d, J=8.4), 4.67-4.49 (1H, m), 4.11 (3H, s), 4.0
9 (3H, s), 4.04-3.98 (2H, br.-d), 3.34-3.25 (2H, b
r.-t), 2.89-2.70(2H, m), 2.38 (3H, s), 2.04-1.99
(2H, br.-d).

【００７８】実施例３ ８−クロロ−１，３−ジエチル
−２，３−ジヒドロ−５−［４−（２，３−ジヒドロ−
５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−
１−イル）−１−ピペリジニル］−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｇ］フタラジン−２−オン（化合物４９） ２，３−ジヒドロ−５−メチル−１−（４−ピペリジニ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンと参考例６
で得られる化合物ｆとを、実施例１に記載した方法に準
じて反応させることにより、化合物４９を得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ8.72 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.54
(1H, s), 7.15 (1H, d,J=8.3), 6.95 (1H, s), 6.93 (1
H, d, J=8.3), 4.64-4.49 (1H, m), 4.17-3.97(6H, m),
3.40-3.25 (2H, br.-t), 2.96-2.77 (2H, m), 2.39 (3
H, s), 2.08-1.97 (2H, br.-d), 1.51-1.40 (6H, m).

【００７９】実施例４ ４−［４−（２，３−ジヒドロ
−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
−１−イル）−１−ピペリジニル］−６，７−ジメトキ
シキノリン−３−カルボン酸エチル（化合物５３） ２，３−ジヒドロ−５−メチル−１−（４−ピペリジニ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンと４−クロ
ロ−６，７−ジメトキシキノリン−３−カルボン酸エチ
ルとを、実施例１に記載した方法に準じて反応させるこ
とにより、化合物５３を得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ9.56 (1H, s), 8.82 (1H, s), 7.56
(1H, s), 7.43 (1H, s),7.16 (1H, d, J=8.1), 6.95 (1
H, s), 6.91 (1H, d, J=8.1), 4.63-4.43 (3H,m), 4.10
(3H, s), 4.06 (3H, s), 3.52-3.38 (4H, m), 2.90-2.
71 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.07-1.97 (2H, br.-d),
1.48 (3H, t, J=7.1).

【００８０】実施例５ ４−［４−（２，３−ジヒドロ
−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
−１−イル）−１−ピペリジニル］−６，７−ジメチル
キノリン−３−カルボン酸エチル（化合物５９） ２，３−ジヒドロ−５−メチル−１−（４−ピペリジニ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンとフランス
特許２，００２，８８８に記載の方法で得られる４−ク
ロロ−６，７−ジメチルキノリン−３−カルボン酸エチ
ルとを、実施例１に記載した方法に準じて反応させるこ
とにより、化合物５９を得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ9.39 (1H, s), 8.85 (1H, s), 7.92
(1H, s), 7.85 (1H, s),7.21 (1H, d, J=8.4), 6.99 (1
H, s), 6.95 (1H, d, J=8.4), 4.67-4.55 (1H,m), 4.48
(2H, q, J=7.3), 3.59-3.37 (4H, m), 2.80-2.73 (2H,
m), 2.52 (3H,s), 2.49 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.05
-1.95 (2H, br.-d), 1.47 (3H, t, J=7.3).

【００８１】実施例６ ４−［４−（２，３−ジヒドロ
−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
−１−イル）−１−ピペリジニル］−６−メトキシキノ
リン−３−カルボン酸エチル（化合物６２） ２，３−ジヒドロ−５−メチル−１−（４−ピペリジニ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンと米国特許
４，３４３，８０４に記載の方法で得られる４−クロロ
−６−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチルとを、
実施例１に記載した方法に準じて反応させることによ
り、化合物６２を得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ10.02 (1H, s), 8.83 (1H, s), 8.02
(1H, d, J=9.2), 7.57(1H, d, J=2.3), 7.43 (1H, dd,
J=9.2, 2.3), 7.19 (1H, d, J=7.9), 7.00 (1H, s),
6.91 (1H, d, J=7.9), 4.73-4.53 (1H, m), 4.50 (2H,
q, J=7.1), 4.02(3H, s), 3.60-3.38 (4H, m), 2.93-2.
76 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.07-1.99 (2H, br.-d),
1.49 (3H, t, J=7.1).

【００８２】実施例７ ４−［４−（２，３−ジヒドロ
−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
−１−イル）−１−ピペリジニル］−７−メトキシキノ
リン−３−カルボン酸エチル（化合物６３） ２，３−ジヒドロ−５−メチル−１−（４−ピペリジニ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンと米国特許
４，３４３，８０４に記載の方法で得られる４−クロロ
−７−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチルとを、
実施例１に記載した方法に準じて反応させることによ
り、化合物６３を得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ9.70-9.59 (1H, br.-s), 8.89 (1H,
s), 8.14 (1H, d, J=9.2), 7.42 (1H, d, J=2.3), 7.26
(1H, dd, J=9.2, 2.3), 7.19 (1H, d, J=8.1),6.99 (1
H, s), 6.94 (1H, d, J= 8.1), 4.67-4.49 (1H, m), 4.
48 (2H, q, J=7.3), 3.98 (3H, s), 3.53-3.40 (4H,
m), 2.89-2.68 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.03-1.95 (2
H, br.-d), 1.48 (3H, t, J=7.3).

【００８３】実施例８ １，３−ジエチル−２，３−ジ
ヒドロ−８−［４−（２，３−ジヒドロ−５−メチル−
２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−
１−ピペリジニル］−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｇ］キノリン−７−カルボン酸エチル（化合
物６５） ２，３−ジヒドロ−５−メチル−１−（４−ピペリジニ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンと８−クロ
ロ−１，３−ジエチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノリン−７−カルボ
ン酸エチルとを、実施例１に記載した方法に準じて反応
させることにより、化合物６５を得た。 ¹ H NMR (CDCl₃):δ8.87 (1H, s), 8.64 (1H, s), 7.77
(1H, s), 7.61 (1H, s),7.18 (1H, d, J=7.7), 6.96 (1
H, s), 6.91 (1H, d, J=7.7), 4.70-4.53 (1H,m), 4.49
(2H, q, J=7.1), 4.14-4.02 (4H, m), 3.54-3.43 (4H,
m), 2.93-2.72(2H, m), 2.41 (3H, s), 2.09-1.97 (2
H, br.-d), 1.58-1.39 (6H, m), 1.25 (3H, t, J=7.1).

【００８４】実施例９ １−［１−（２−クロロ−６，
７−ジメトキシ−４−キナゾリル）−４−ピペリジニ
ル］−２，３−ジヒドロ−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール−２−オン（化合物２７） ２，３−ジヒドロ−５−メチル−１−（４−ピペリジニ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンと２，４−
ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンとを、実施例
１に記載した方法に準じて反応させることにより、化合
物２７を得た。 ¹ H NMR (DMSO-d₆):δ10.78 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.
19 (1H, d, J=6.4), 7.15 (1H, s), 6.81 (1H, s), 6.7
9 (1H, d, J=6.4), 4.58-4.33 (3H, m), 3.94 (3H, s),
3.92 (3H, s), 3.41-3.21 (2H, br.-t), 2.62-2.41 (2
H, m), 2.30 (3H,s), 1.90-1.78 (2H, br.-d).

【００８５】実施例１０ １−［１−（６，７−ジエト
キシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−２，
３−ジヒドロ−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
−２−オン（化合物３３） ２，３−ジヒドロ−５−メチル−１−（４−ピペリジニ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンとＷＯ９４
／１９，３４２に記載の方法で得られる４−クロロ−
６，７−ジエトキシキナゾリンとを、実施例１に記載し
た方法に準じて反応させることにより、化合物３３を得
た。¹ H NMR (CDCl₃):δ9.40 (1H, s), 8.72 (1H, s), 7.27
(1H, s), 7.18 (1H, s),7.07 (1H, d, J=7.9), 6.96 (1
H, s), 6.89 (1H, d, J=7.9), 4.71-4.55 (1H,m), 4.41
-4.14 (6H, m), 3.32-3.18 (2H, br.-t), 2.79-2.60 (2
H, m), 2.38 (3H, s), 2.06-1.95 (2H, br.-d), 1.60-
1.49 (6H, m).

【００８６】実施例１１ ２，３−ジヒドロ−５−メチ
ル−１−［１−（６，７，８−トリメトキシ−４−キナ
ゾリニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダ
ゾール−２−オン（化合物３４） ２，３−ジヒドロ−５−メチル−１−（４−ピペリジニ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンと特開平２
−１６９，５２０号公報に記載の方法で得られる４−ク
ロロ−６，７，８−トリメトキシキナゾリンとを、実施
例１に記載した方法に準じて反応させることにより、化
合物３４を得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ9.12 (1H, s), 8.81 (1H, s), 7.04
(1H, d, J=8.1), 7.00 (1H, s), 6.95 (1H, s), 6.88
(1H, d, J=8.1), 4.72-4.59 (1H, m), 4.53-4.38(2H, b
r.-d), 4.16 (3H, s), 4.08 (3H, s), 3.98 (3H, s),
3.37-3.23 (2H, br.-t), 2.80-2.62 (2H, m), 2.38 (3
H, s), 2.13-1.98 (2H, br.-d).

【００８７】実施例１２ ２，３−ジヒドロ−１−［１
−（７，８−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピ
ペリジニル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
−２−オン（化合物３５） ２，３−ジヒドロ−５−メチル−１−（４−ピペリジニ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンとカナダ特
許２，０８６，９６８に記載の方法で得られる４−クロ
ロ−７，８−ジメトキシキナゾリンとを、実施例１に記
載した方法に準じて反応させることにより、化合物３５
を得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ9.32 (1H, s), 8.81 (1H, s), 7.32
(1H, d, J=9.4), 7.24 (1H, d, J=9.4), 7.06 (1H, d,
J=7.9), 6.96 (1H, s), 6.88 (1H, d, J=7.9), 4.71-4.
58 (1H, m), 4.57-4.44 (2H, br.-d), 4.11 (3H, s),
4.04 (3H, s), 3.55-3.21 (2H, br.-t), 2.76-2.58 (2
H, m), 2.38 (3H, s), 2.06-1.97 (2H, br.-d).

【００８８】実施例１３ ２，３−ジヒドロ−１−［１
−（７−メトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジ
ニル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−
オン（化合物６９） ２，３−ジヒドロ−５−メチル−１−（４−ピペリジニ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンとＪ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．、８９０頁（１９４７年）に記載の方法
で得られる４−クロロ−７−メトキシキナゾリンとを、
実施例１に記載した方法に準じて反応させることによ
り、化合物６９を得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ9.22 (1H, s), 8.73 (1H, s), 7.85
(1H, d, J=9.2), 7.26 (1H, d, J=2.6), 7.12 (1H, dd,
J=9.2, 2.6), 7.06 (1H, d, J=8.1), 6.95 (1H,s), 6.
88 (1H, d, J=8.1), 4.73-4.58 (1H, m), 4.57-4.42 (2
H, br.-d), 3.96(3H, s), 3.36-3.21 (2H, br.-t), 2.7
8-2.57 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.09-1.96 (2H, br.-
d).

【００８９】実施例１４ ２，３−ジヒドロ−１−［１
−（６−メトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジ
ニル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−
オン（化合物３６） ２，３−ジヒドロ−５−メチル−１−（４−ピペリジニ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンとＪ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．、８９０頁（１９４７年）に記載の方法
で得られる４−クロロ−６−メトキシキナゾリンとを、
実施例１に記載した方法に準じて反応させることによ
り、化合物３６を得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ8.78 (1H, s), 8.75 (1H, s), 7.94
(1H, d, J=9.2), 7.46 (1H, dd, J=9.2, 2.6), 7.23 (1
H, d, J=2.6), 7.05 (1H, d, J=8.1), 6.94 (1H,s), 6.
89 (1H, d, J=8.1), 4.72-4.56 (1H, m), 4.53-4.42 (2
H, br.-d), 3.94(3H, s), 3.37-3.21 (2H, br.-t), 2.7
7-2.59 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.08-1.95 (2H, br.-
d).

【００９０】実施例１５ ２，３−ジヒドロ−５−メチ
ル−１−［１−（６−メチル−４−キナゾリニル）−４
−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オ
ン（化合物３７） ２，３−ジヒドロ−５−メチル−１−（４−ピペリジニ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンとカナダ特
許２，０８６，９６８に記載の方法で得られる４−クロ
ロ−６−メチルキナゾリンとを、実施例１に記載した方
法に準じて反応させることにより、化合物３７を得た。¹ H NMR (CDCl₃) :δ9.49 (1H, s), 8.77 (1H, d, J=1.
7), 7.85 (1H, d, J=8.6), 7.72 (1H, s), 7.61 (1H, d
d, J=8.6, 1.7), 7.07 (1H, d, J=7.9), 6.97 (1H, s),
6.89 (1H, d, J=7.9), 4.72-4.59 (1H, m), 4.57-4.43
(2H, br.-d), 3.35-3.20 (2H, br.-t), 2.78-2.58 (2
H, m), 2.55 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.06-1.96 (2H,
br.-d).

【００９１】実施例１６ ２，３−ジヒドロ−５−メチ
ル−１−［１−（４−キナゾリニル）−４−ピペリジニ
ル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（化合物３
８） ２，３−ジヒドロ−５−メチル−１−（４−ピペリジニ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンとＥｇｙｐ
ｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、第３０巻、４２９頁
（１９８９年）に記載の方法で得られる４−クロロキナ
ゾリンとを、実施例１に記載した方法に準じて反応させ
ることにより、化合物３８を得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ9.32 (1H, s), 8.81 (1H, s), 7.99-
7.90 (2H, m), 7.74 (1H, d, J=7.4), 7.51 (1H, t, J=
7.4), 7.05 (1H, d, J=8.2), 6.93 (1H, s), 6.88 (1H,
d, J=8.2), 4.71-4.46 (3H, m), 3.57-3.22 (2H, br.-
t), 2.77-2.59 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.08-1.97 (2
H, br.-d).

【００９２】実施例１７ ２，３−ジヒドロ−８−［４
−（２，３−ジヒドロ−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ
−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−ピペリジニ
ル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｇ］キナゾリン−２−オン（化合物３９） ２，３−ジヒドロ−５−メチル−１−（４−ピペリジニ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンと参考例３
で得られる化合物ｃとを、実施例１に記載した方法に準
じて反応させることにより、化合物３９を得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ10.48 (1H, s), 8.72 (1H, s), 7.55
(1H, s), 7.40 (1H, s), 7.04(1H, d, J=8.1), 6.89
(1H, s), 6.84 (1H, d, J=8.1), 4.63-4.49 (1H,m), 4.
42-4.32 (2H, br.-d), 3.52 (6H, s), 3.36-3.20 (2H,
br.-t), 2.80-2.61 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.03-1.93
(2H, br.-d).

【００９３】実施例１８ ６−クロロ−２，３−ジヒド
ロ−８−［４−（２，３−ジヒドロ−５−メチル−２−
オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−
ピペリジニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｇ］キナゾリン−２−オン（化合物４０） ２，３−ジヒドロ−５−メチル−１−（４−ピペリジニ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンと参考例２
で得られる化合物ｂとを、実施例１に記載した方法に準
じて反応させることにより、化合物４０を得た。¹ H NMR (DMSO-d₆):δ10.78 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.
42 (1H, s), 7.15 (1H,s), 6.83-6.76 (2H, m), 4.60-
4.40 (3H, m), 3.49-3.27 (8H, m), 2.68-2.49 (2H,
m), 2.30 (3H, s), 1.95-1.81 (2H, br.-d).

【００９４】実施例１９ ６−クロロ−１，３−ジエチ
ル−２，３−ジヒドロ−８−［４−（２，３−ジヒドロ
−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
−１−イル）−１−ピペリジニル］−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｇ］キナゾリン−２−オン（化合物４２） ２，３−ジヒドロ−５−メチル−１−（４−ピペリジニ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンと参考例１
で得られる化合物ａとを、実施例１に記載した方法に準
じて反応させることにより、化合物４２を得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ8.00 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.30
(1H, s), 7.22 (1H, s),7.04 (1H, d, J= 8.6), 6.90
(1H, d, J=8.6), 4.67-4.38 (3H, m), 4.08-3.92(4H,
m), 3.40-3.23 (2H, br.-t), 2.80-2.59 (2H, m), 2.38
(3H, s), 2.07-1.97 (2H, br.-d), 1.43-1.30 (6H,
m).

【００９５】実施例２０ ２，３−ジヒドロ−８−［４
−（２，３−ジヒドロ−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ
−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−ピペリジニ
ル］−１，３−ジプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｇ］キナゾリン−２−オン（化合物４４） ２，３−ジヒドロ−５−メチル−１−（４−ピペリジニ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンと参考例４
で得られる化合物ｄとを、実施例１に記載した方法に準
じて反応させることにより、化合物４４を得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ9.13 (1H, s), 8.76 (1H, s), 7.46
(1H, s), 7.35 (1H, s),7.07 (1H, d, J= 8.1), 6.96
(1H, s), 6.89 (1H, d, J=8.1), 4.72-4.58 (1H,m), 4.
43-4.32 (2H, br.-d), 4.00-3.89 (4H, m), 3.39-3.23
(2H, br.-t), 2.81-2.61 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.08
-1.97 (2H, br.-d), 1.98-1.78 (4H, m),1.05-0.94 (6
H, m).

【００９６】実施例２１ １，３−ジブチル−２，３−
ジヒドロ−８−［４−（２，３−ジヒドロ−５−メチル
−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）
−１−ピペリジニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］
キナゾリン−２−オン（化合物４５） ２，３−ジヒドロ−５−メチル−１−（４−ピペリジニ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンと参考例５
で得られる化合物ｅとを、実施例１に記載した方法に準
じて反応させることにより、化合物４５を得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ8.76 (1H, s), 8.64 (1H, s), 7.46
(1H, s), 7.34 (1H, s),7.06 (1H, d, J=7.9), 6.94 (1
H, s), 6.88 (1H, d, J=7.9), 4.75-4.56 (1H,m), 4.43
-4.32 (2H, br.-d), 4.03-3.91 (4H, br.-t), 3.38-3.2
2 (2H, br.-t),2.80-2.61 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.0
9-1.97 (2H, br.-d), 1.89-1.72 (4H,m), 1.48-1.34 (4
H, m), 1.03-0.92 (6H, m).

【００９７】実施例２２ ２，３−ジヒドロ−１−［１
−（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピ
ペリジニル］−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
−２−オン（化合物２３） 西独特許３，１２４，３６６に記載の方法で得られる
２，３−ジヒドロ−６−メチル−１−（４−ピペリジニ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンと４−クロ
ロ−６，７−ジメトキシキナゾリンとを、実施例１に記
載した方法に準じて反応させることにより、化合物２３
を得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ9.13 (1H, s), 8.72 (1H, s), 7.33
(1H, s), 7.18 (1H, s),6.99 (1H, d, J=7.9), 6.97 (1
H, s), 6.88 (1H, d, J=7.9), 4.68-4.52 (1H,m), 4.47
-4.36 (2H, br.-d), 4.04 (3H, s), 4.00 (3H, s), 3.3
8-3.20 (2H, br.-t), 2.80-2.62 (2H, m), 2.39 (3H,
s), 2.06-1.95 (2H, br.-d).

【００９８】実施例２３ ２，３−ジヒドロ−１−［１
−（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−３−メ
チル−４−ピペリジニル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾール−２−オン（化合物２５：ピペリジン３位
および４位における立体異性体１：１の混合物） 参考例１１で得られる化合物ｋと４−クロロ−６，７−
ジメトキシキナゾリンとを、実施例１に記載した方法に
準じて反応させることにより、化合物２５を得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ11.02 (1H, s), 10.92 (1H, s), 8.7
6 (1H, s), 7.35-7.00 (4H, m), 6.88 (1H, d, J=8.3),
4.71-2.02 (7H, m), 4.05 (3H, s), 4.03(3H, s), 4.0
2 (3H, s), 2.37 (3H, s), 1.45-1.27 (1H, m), 1.39(3
H, d, J=6.4), 0.92 (3H, d, J=6.4).

【００９９】実施例２４ ２，３−ジヒドロ−１−［１
−（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピ
ペリジニル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル−２−オン（化合物１４） 参考例１２で得られる化合物ｍと４−クロロ−６，７−
ジメトキシキナゾリンとを、実施例１に記載した方法に
準じて反応させることにより、化合物１４を得た。¹ H NMR (DMSO-d₆):δ10.94 (1H, s), 8.58 (1H, s), 7.
27 (1H, dd, J=9.9, 2.3), 7.24 (1H, s), 7.22 (1H,
s), 6.95 (1H, dd, J=8.6, 5.0), 6.84-6.76 (1H,m),
4.53-4.39 (1H, m), 4.36-4.31 (2H, br.-d), 3.94 (3
H, s), 3.93 (3H, s), 3.26-3.18 (2H, br.-t), 2.64-
2.50 (2H, m), 1.86-1.82 (2H, br.-d).

【０１００】実施例２５ ２，３−ジヒドロ−１−［１
−（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピ
ペリジニル］−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル−２−オン（化合物１５） ２，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（４−ピペリジ
ニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンと４−ク
ロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンとを、実施例１に
記載した方法に準じて反応させることにより、化合物１
５を得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ9.68 (1H, s), 8.74 (1H, s), 7.30
(1H, s), 7.17 (1H, s),7.06 (1H, dd, J=8.6, 4.3),
6.88 (1H, dd, J=8.3, 2.3), 6.83-6.77 (1H, m), 4.67
-4.58 (1H, m), 4.43-4.38 (2H, br.-d), 4.04 (3H,
s), 4.01 (3H, s),3.34-3.24 (2H, br.-t), 2.74-2.65
(2H, m), 2.61-2.03 (2H, br.-d).

【０１０１】実施例２６ ５−クロロ−２，３−ジヒド
ロ−１−［１−（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニ
ル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
−２−オン（化合物１６） ５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−（４−ピペリジニ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンと４−クロ
ロ−６，７−ジメトキシキナゾリンとを、実施例１に記
載した方法に準じて反応させることにより、化合物１６
を得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ9.56 (1H, s), 8.74 (1H, s), 7.30
(1H, s), 7.17 (1H, s),7.13 (1H, s), 7.07 (1H, d, J
=7.9), 7.05 (1H, d, J=7.9), 4.66-4.57 (1H,m), 4.42
-4.37 (2H, br.-d), 4.04 (3H, s), 4.01 (3H, s), 3.3
3-3.24 (2H, br.-t), 2.73-2.61 (2H, m), 2.03-1.99
(2H, br.-d).

【０１０２】実施例２７ ２，３−ジヒドロ−１−［１
−（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピ
ペリジニル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾール−２−オン（化合物１７） ２，３−ジヒドロ−１−（４−ピペリジニル）−５−ト
リフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オ
ンと４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンとを、
実施例１に記載した方法に準じて反応させることによ
り、化合物１７を得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ9.87 (1H, s), 8.75 (1H, s), 7.39
(1H, s), 7.37 (1H, d,J=6.9), 7.30 (1H, s), 7.23 (1
H, d, J=6.9), 7.17 (1H, s), 4.72-4.63 (1H,m), 4.44
-4.39 (2H, br.-d), 4.05 (3H, s), 4.02 (3H, s), 3.3
5-3.26 (2H, br.-t), 2.77-2.65 (2H, m), 2.04-2.01
(2H, br.-d).

【０１０３】実施例２８ ２，３−ジヒドロ−１−［１
−（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピ
ペリジニル］−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
−５−カルボン酸メチル（化合物２０） 参考例１３で得られる化合物ｎと４−クロロ−６，７−
ジメトキシキナゾリンとを、実施例１に記載した方法に
準じて反応させることにより、化合物２０を得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ9.44-9.32 (1H, br.-s), 8.75 (1H,
s), 7.85 (1H, dd, J=8.3, 1.7), 7.81 (1H, d, J=1.
7), 7.30 (1H, s), 7.20 (1H, d, J=8.3), 7.18 (1H,
s), 4.71-4.62 (1H, m), 4.43-4.38 (2H, br.-d), 4.05
(3H, s), 4.02 (3H,s), 3.92 (3H, s), 3.34-3.25 (2
H, br.-t), 2.80-2.65 (2H, m), 2.05-2.02(2H, br.-
d).

【０１０４】実施例２９ ３−［１−（６，７−ジメト
キシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−６−
メチルベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（化合物
２１） 参考例１０で得られる化合物ｊと米国特許３，２２６，
９９０に記載の方法で得られる４−クロロ−６，７−ジ
メトキシキナゾリンとを、実施例１に記載した方法に準
じて反応させることにより、化合物２１を得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ8.73 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.14
(1H, s), 7.07 (1H, s),7.00 (1H, d, J=7.9), 6.91 (1
H, d, J=7.9), 4.53-4.31 (3H, m), 4.04 (3H,s), 4.01
(3H, s), 3.30-3.20 (2H, br.-t), 2.69-2.52 (2H,
m), 2.39 (3H, s), 2.06-1.99 (2H, br.-d).

【０１０５】実施例３０ ７−エトキシ−４−［４−
（２，３−ジヒドロ−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］
−６−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル（化合
物５４） （１）欧州特許３４３，５７４に記載の方法で得られる
７−エトキシ−１，４−ジヒドロ−６−メトキシ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸エチル151 mg(0.518 m
mol) をオキシ塩化リン1 mLに溶解し、100 ℃で1 時間
撹拌した。反応溶液を減圧で濃縮した後、酢酸エチルで
抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。溶
媒を減圧で留去した後乾燥することにより４−クロロ−
７−エトキシ−６−メトキシキノリン−３−カルボン酸
エチル160 mg (100 ％) を得た。

【０１０６】（２）２，３−ジヒドロ−５−メチル−１
−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−
２−オンと（１）で得られた化合物とを、実施例１に記
載した方法に準じて反応させることにより、化合物５４
を得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ8.81 (1H, s), 8.60 (1H, s), 7.54
(1H, s), 7.41 (1H, s),7.15 (1H, d, J=8.1), 6.94 (1
H, s), 6.90 (1H, d, J=8.1), 4.66-4.43 (3H,m), 4.30
(2H, q, J=7.1), 4.09 (3H, s), 3.57-3.40 (4H, m),
2.87-2.74 (2H,m), 2.40 (3H, s), 2.05-1.96(2H, br.-
d), 1.58 (3H, t, J=7.1), 1.47 (3H,t, J=7.1).

【０１０７】実施例３１ ４−［４−（２，３−ジヒド
ロ−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル−１−イル）−１−ピペリジニル］−７−イソプロポ
キシ−６−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチル
（化合物５５） （１）参考例１４で得られる化合物ｏを用い、実施例３
０（１）に記載した方法に準じて反応させることによ
り、４−クロロ−７−イソプロポキシ−６−メトキシキ
ノリン−３−カルボン酸エチルを得た。

【０１０８】（２）２，３−ジヒドロ−５−メチル−１
−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−
２−オンと（１）で得られた化合物とを、実施例１に記
載した方法に準じて反応させることにより、化合物５５
を得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ8.96 (1H, s), 8.09 (1H, s), 7.54
(1H, s), 7.42 (1H, s),7.16 (1H, d, J=8.1), 6.95 (1
H, s), 6.89 (1H, d, J=8.1), 4.87-4.74 (1H,m), 4.66
-4.43 (3H, m), 4.07 (3H, s), 3.52-3.41 (4H, m), 2.
90-2.74 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.07-1.96 (2H, br.-
d), 1.53-1.42 (9H, m).

【０１０９】実施例３２ ４−［４−（２，３−ジヒド
ロ−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル−１−イル）−１−ピペリジニル］−６−メトキシ−
７−メトキシメチルキノリン−３−カルボン酸エチル
（化合物５６） （１）参考例１５で得られる化合物ｐを用い、実施例３
０（１）に記載した方法に準じて反応させることによ
り、４−クロロ−６−メトキシ−７−メトキシメチルキ
ノリン−３−カルボン酸エチルを得た。

【０１１０】（２）２，３−ジヒドロ−５−メチル−１
−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−
２−オンと（１）で得られた化合物とを、実施例１に記
載した方法に準じて反応させることにより、化合物５６
を得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ8.84 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.08
(1H, s), 7.53 (1H, s),7.15 (1H, d, J=8.1), 6.94 (1
H, s), 6.90 (1H, d, J=8.1), 4.72-4.42 (5H,m), 4.04
(3H, s), 3.57-3.36 (7H, m), 2.91-2.72 (2H, m), 2.
40 (3H, s), 2.08-1.95 (2H, br.-d), 1.48 (3H, t, J=
7.3).

【０１１１】実施例３３ ６，７−ジエトキシ−４−
［４−（２，３−ジヒドロ−５−メチル−２−オキソ−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−ピペリジ
ニル］キノリン−３−カルボン酸エチル（化合物５７） （１）フランス特許２，００２，８８８に記載の方法で
得られる６，７−ジエトキシ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸エチルを用い、実施例
３０（１）に記載した方法に準じて反応させることによ
り、４−クロロ−６，７−ジエトキシキノリン−３−カ
ルボン酸エチルを得た。

【０１１２】（２）２，３−ジヒドロ−５−メチル−１
−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−
２−オンと（１）で得られた化合物とを、実施例１に記
載した方法に準じて反応させることにより、化合物５７
を得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ8.80 (1H, s), 8.71 (1H, s), 7.53
(1H, s), 7.40 (1H, s),7.16 (1H, d, J=8.3), 6.95 (1
H, s), 6.89 (1H, d, J=8.3), 4.64-4.49 (1H,m), 4.47
(2H, q, J=7.1), 4.39-4.22 (4H, m), 3.51-3.36 (4H,
m), 2.89-2.68(2H, m), 2.40 (3H, s), 2.06-1.95 (2
H, br.-d), 1.69-1.52 (6H, m), 1.47 (3H, t, J=7.1).

【０１１３】実施例３４ ４−［４−（２，３−ジヒド
ロ−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル−１−イル）−１−ピペリジニル］−６，７−ジイソ
プロポキシキノリン−３−カルボン酸エチル（化合物５
８） （１）Ａｃｔａ Ｃｈｉｍ．（Ｂｕｄａｐｅｓｔ）、第
７３巻、４６９頁（１９７２年）に記載の方法で得られ
る１，４−ジヒドロ−６，７−ジイソプロポキシ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸エチルを用い、実施例
３０（１）に記載した方法に準じて反応させることによ
り、４−クロロ−６，７−ジイソプロポキシキノリン−
３−カルボン酸エチルを得た。

【０１１４】（２）２，３−ジヒドロ−５−メチル−１
−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−
２−オンと（１）で得られた化合物とを、実施例１に記
載した方法に準じて反応させることにより、化合物５８
を得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ8.78 (1H, s), 8.77-8.69 (1H, br.-
s), 7.58 (1H, s), 7.42(1H, s), 7.17 (1H, d, J=8.
3), 6.95 (1H, s), 6.88 (1H, d, J=8.3), 4.84-4.52
(3H, m), 4.46 (2H, q, J=7.3), 3.52-3.39 (4H, m),
2.82-2.63 (2H, m),2.40 (3H, s), 2.03-1.95 (2H, br.
-d), 1.54-1.35 (15H, m).

【０１１５】実施例３５ ４−［４−（２，３−ジヒド
ロ−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル−１−イル）−１−ピペリジニル］−６，７，８−ト
リメトキシキノリン−３−カルボン酸エチル（化合物６
０） （１）参考例１６で得られる化合物ｑを用い、実施例３
０（１）に記載した方法に準じて反応させることによ
り、４−クロロ−６，７，８−トリメトキシキノリン−
３−カルボン酸エチルを得た。

【０１１６】（２）２，３−ジヒドロ−５−メチル−１
−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−
２−オンと（１）で得られた化合物とを、実施例１に記
載した方法に準じて反応させることにより、化合物６０
を得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ9.33 (1H, s), 8.89 (1H, s), 7.38
(1H, s), 7.15 (1H, d,J=8.3), 6.97 (1H, s), 6.91 (1
H, d, J=8.3), 4.67-4.41 (3H, m), 4.15 (3H,m), 4.09
(3H, s), 4.08 (3H, s), 3.57-3.38 (4H, m), 2.92-2.
72 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.07-1.96 (2H, br.-d),
1.47 (3H, t, J=7.1).

【０１１７】実施例３６ ４−［４−（２，３−ジヒド
ロ−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル−１−イル）−１−ピペリジニル］−６，８−ジメト
キシキノリン−３−カルボン酸エチル（化合物６１） （１）英国特許９４２，５２４に記載の方法で得られる
１，４−ジヒドロ−６，８−ジメトキシ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸エチルを用い、実施例３０
（１）に記載した方法に準じて反応させることにより、
４−クロロ−６，８−ジメトキシキノリン−３−カルボ
ン酸エチルを得た。

【０１１８】（２）２，３−ジヒドロ−５−メチル−１
−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−
２−オンと（１）で得られた化合物とを、実施例１に記
載した方法に準じて反応させることにより、化合物６１
を得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ9.17-9.01 (1H, s), 8.80 (1H, s),
7.17 (1H, d, J=8.1), 7.17 (1H, d, J=2.5), 6.96 (1
H, s), 6.90 (1H, d, J=8.1), 6.78 (1H, d, J=2.5),
4.63-4.50 (1H, m), 4.48 (2H, q, J=7.1), 4.07 (3H,
s), 4.00 (3H, s),3.61-3.47 (4H, m), 2.93-2.70 (2H,
m), 2.40 (3H, s), 2.04-1.78 (2H, br.-d), 1.47 (3
H, t, J=7.1).

【０１１９】実施例３７ ４−［４−（２，３−ジヒド
ロ−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル−１−イル）−１−ピペリジニル］−８−メチル−６
−ニトロキノリン−３−カルボン酸エチル（化合物６
４） （１）参考例１７で得られる化合物ｒを用い、実施例３
０（１）に記載した方法に準じて反応させることによ
り、４−クロロ−８−メチル−６−ニトロキノリン−３
−カルボン酸エチルを得た。

【０１２０】（２）２，３−ジヒドロ−５−メチル−１
−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−
２−オンと（１）で得られた化合物とを、実施例１に記
載した方法に準じて反応させることにより、化合物６４
を得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ10.30-10.09 (1H, br.-s), 9.14 (1
H, s), 9.08 (1H, s), 8.37 (1H, s), 7.29 (1H, d, J=
8.1), 7.05 (1H, s), 6.98 (1H, d, J=8.1), 4.81-4.62
(1H, m), 4.52 (2H, q, J=7.1), 3.60-3.44 (4H, m),
2.94-2.82 (5H, m), 2.41 (3H, s), 2.10-2.01 (2H, b
r.-d), 1.49 (3H, t, J=7.1).

【０１２１】実施例３８ ４−［４−（２，３−ジヒド
ロ−６−メチル−２−オキソベンゾオキサゾール−３−
イル）−１−ピペリジニル］−８−メチル−６−ニトロ
キノリン−３−カルボン酸エチル（化合物２２） 参考例１０で得られる化合物ｊと実施例３７（１）で得
られる４−クロロ−８−メチル−６−ニトロキノリン−
３−カルボン酸エチルとを、実施例１に記載した方法に
準じて反応させることにより、化合物２２を得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ9.09 (1H, s), 9.07 (1H, s), 8.37
(1H, s), 7.27 (1H, s),7.25 (1H, d, J=8.4), 7.09 (1
H, s), 7.07 (1H, d, J=8.4), 4.59-4.42 (3H,m), 3.56
-3.46 (4H, m), 2.87 (3H, s), 2.85-2.68 (2H, m), 2.
41 (3H, s), 2.15-2.05 (2H, br.-d), 1.48 (3H, t, J=
7.1).

【０１２２】実施例３９ ２，３−ジヒドロ−１−［１
−（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピ
ペリジニル］メチル−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダ
ゾール−２−オン（化合物２４） （１）参考例９で得られる化合物ｉの4.31 g (10.0 mmo
l)のエタノール100 mL溶液に水10 mL 、還元鉄 4 gおよ
び塩化第二鉄0.4 g を加え、室温で12時間撹拌した。反
応溶液を濾過助剤を用いて濾過した後濾液を減圧で濃縮
し、４−［４−（２−アミノ−４−メチルアニリノ）メ
チル−１−ピペリジニル］−６，７−ジメトキシキナゾ
リンを得た。

【０１２３】（２）（１）で得られた化合物 407 mg
(1.00 mmol) のアセトニトリル 5 mL溶液にＮ，Ｎ’−
カルボニルジイミダゾール 195 mg (1.20 mmol) を加
え、50℃で1 時間攪拌した。反応液を減圧で濃縮した
後、残渣に塩化メチレンを加え、1N 塩酸、飽和重曹
水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝5
0：1 ）で精製し、化合物２４の154 mg (36 %) を白色
結晶物として得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ9.49 (1H, s), 8.67 (1H, s), 7.26
(1H, d, J=7.9), 7.25 (1H, s), 7.08 (1H, s), 6.93
(1H, d, J=7.9), 6.91 (1H, s), 4.28-4.11 (2H,br.-
d), 4.02 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.85 (2H, d, J=7.
3), 3.09-2.98 (2H,br.-t), 2.38 (3H, s), 2.33-2.17
(1H, m), 1.93-1.56 (4H, m).

【０１２４】実施例４０ ２，３−ジヒドロ−１−［１
−（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピ
ペリジニル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
−２−オン（化合物２６） （１）参考例７で得られる化合物ｇを用い、実施例３９
（１）に記載した方法に準じて反応させることにより、
４−［４−（２−アミノ−４−メチルアニリノ）−１−
ピペリジニル］−６，７−ジメトキシキナゾリンを得
た。

【０１２５】（２）（１）で得られた化合物を用い、実
施例３９（２）に記載した方法に準じて反応させること
により、化合物２６を得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ8.71 (1H, s), 8.48 (1H, s), 7.43
(1H, s), 7.16 (1H, s),7.03 (1H, d, J=8.1), 6.92 (1
H, s), 6.89 (1H, d, J=8.1), 4.71-4.55 (1H,m), 4.54
-4.45 (2H, br.-d), 4.06 (3H, s), 4.00 (3H, s), 3.3
8-3.26 (2H, br.-t), 2.77-2.58 (2H, m), 2.38 (3H,
s), 2.08-1.99 (2H, br.-d).

【０１２６】実施例４１ ２，３−ジヒドロ−１−［１
−（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピ
ペリジニル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
−２−チオン（化合物８） 実施例４０（１）で得られる４−［４−（２−アミノ−
４−メチルアニリノ）−１−ピペリジニル］−６，７−
ジメトキシキナゾリン401 mg(1.00 mmol) のエタノール
3 ml溶液に、二硫化炭素0.5 mlおよびトリエチルアミン
0.5 mlを加え、80℃で1 時間攪拌した。反応溶液を減圧
で留去した後、残渣をエタノール−水より再結晶して化
合物８の308 mg(70 %)を白色結晶物として得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ8.77 (1H, s), 7.34 (1H, s), 7.30-
7.24 (2H, m), 7.17 (1H, s), 7.08 (1H, s), 6.99 (1
H, d, J=8.4), 4.64-4.50 (1H, m), 4.48-4.39 (2H, b
r.-d), 4.05 (3H, s), 4.01 (3H, s), 3.46-3.36 (2H,
br.-t), 2.78-2.57(2H, m), 2.41 (3H, s), 2.09-2.00
(2H, br.-d).

【０１２７】実施例４２ ６，７−ジメトキシ−４−
［４−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−
イル）−１−ピペリジニル］キナゾリン（化合物１） （１）参考例８で得られる化合物ｈを用い、実施例３９
（１）に記載した方法に準じて反応させることにより、
４−［４−（２−アミノ−５−メチルアニリノ）−１−
ピペリジニル］−６，７−ジメトキシキナゾリンを得
た。 （２）（１）で得られた化合物200 mg(0.499 mmol)に、
濃塩酸1 mlおよび亜硝酸ナトリウム34.5 mg の水1 ml溶
液を加え、室温で30分間攪拌した。反応溶液に氷水と4
N 水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧で留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝50：1 ）で精製し、化合物１
の142 mg(69 %)を白色結晶物として得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ8.73 (1H, s), 7.97 (1H, d, J=8.
6), 7.36 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.23 (1H, d, J=8.
4), 7.18 (1H, s), 4.99-4.83 (1H, m), 4.44-4.32(2H,
br.-d), 4.05 (3H, s), 4.02 (3H, s), 3.46-3.34 (2
H, br.-t), 2.83-2.64 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.45-
2.33 (2H, br.-d).

【０１２８】実施例４３ ６，７−ジメトキシ−４−
［４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−
イル）−１−ピペリジニル］キナゾリン（化合物２） 実施例４０（１）に記載した４−［４−（２−アミノ−
４−メチルアニリノ）−１−ピペリジニル］−６，７−
ジメトキシキナゾリンを用い、実施例４２（２）に記載
した方法に準じて反応させることにより、化合物２を得
た。¹ H NMR (CDCl₃):δ8.74 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.48
(1H, d, J=8.6), 7.33 (1H, d, J=8.6), 7.31 (1H, s),
7.17 (1H, s), 5.00-4.84 (1H, m), 4.43-4.30(2H, b
r.-d), 4.04 (3H, s), 4.01 (3H, s), 3.47-3.29 (2H,
br.-t), 2.79-2.57 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.43-2.32
(2H, br.-d).

【０１２９】実施例４４ ６，７−ジメトキシ−４−
［４−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−
イル）−１−ピペリジニル］キナゾリン（化合物３） 実施例４２（１）に記載した４−［４−（２−アミノ−
５−メチルアニリノ）−１−ピペリジニル］−６，７−
ジメトキシキナゾリン200 mg(0.499 mmol)に、オルトぎ
酸トリエチル1 mlを加え、120 ℃で1 時間攪拌した。反
応溶液を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝50：1 ）で
精製し、化合物３の168 mg(82 %)を白色結晶物として得
た。¹ H NMR (CDCl₃):δ8.73 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.71
(1H, d, J=8.3), 7.33 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.16-
7.11 (2H, m), 4.58-4.38 (3H, m), 4.05 (3H, s), 4.0
1 (3H, s), 3.41-3.28 (2H, m), 2.52 (3H, s), 2.42-
2.31 (4H, m).

【０１３０】実施例４５ ６，７−ジメトキシ−４−
［４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−
イル）−１−ピペリジニル］キナゾリン（化合物４） 実施例４０（１）に記載した４−［４−（２−アミノ−
４−メチルアニリノ）−１−ピペリジニル］−６，７−
ジメトキシキナゾリンを用い、実施例４４に記載した方
法に準じて反応させることにより、化合物４を得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ8.74 (1H, s), 8.01 (1H, s), 7.62
(1H, s), 7.36 (1H, d,J=8.4), 7.29 (1H, s), 7.15 (1
H, d, J=8.4), 7.13 (1H, s), 4.58-4.31 (3H,m), 4.04
(3H, s), 4.01 (3H, s), 3.39-3.24 (2H, m), 2.50 (3
H, s), 2.41-2.31 (4H, m).

【０１３１】実施例４６ ２−アミノ−１−［１−
（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペ
リジニル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
（化合物５） 実施例４０（１）に記載した４−［４−（２−アミノ−
４−メチルアニリノ）−１−ピペリジニル］−６，７−
ジメトキシキナゾリン802 mg(2.00 mmol) のエタノール
5 ml溶液に、臭化シアン233 mg(2.20 mmol) を加え、室
温で３時間攪拌した。反応溶液を減圧で留去した後、飽
和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、溶媒を減圧で留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール＝50：1 ）で精製し、化合物５の304 mg(36 %)
を白色結晶物として得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ8.34 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.24
(1H, s), 7.21 (1H, d,J=8.2), 7.14 (1H, s), 6.90 (1
H, d, J=8.2), 4.51-4.32 (3H, m), 4.04 (3H,s), 4.00
(3H, s), 3.37-3.22 (2H, br.-t), 2.79-2.60 (2H,
m), 2.41 (3H, s), 2.12-2.00 (2H, br.-d).

【０１３２】実施例４７ ６，７−ジメトキシ−４−
［４−（５−メチル−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミ
ダゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］キナゾリン
（化合物６） 実施例４０（１）に記載した４−［４−（２−アミノ−
４−メチルアニリノ）−１−ピペリジニル］−６，７−
ジメトキシキナゾリンとオルト酪酸トリメチルとを用
い、実施例４４に記載した方法に準じて反応させること
により、化合物６を得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ8.77 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.40
(1H, d, J=8.3), 7.30 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.02
(1H, d, J=8.3), 4.57-4.35 (3H, m), 4.05 (3H,s), 4.
00 (3H, s), 3.34-3.20 (2H, br.-t), 2.97-2.72 (4H,
m), 2.45 (3H, s), 2.07-1.94 (2H, br.-d), 1.89 (2H,
q, J=7.6), 1.09 (3H, t, J=7.6).

【０１３３】実施例４８ ２，３−ジヒドロ−１−［１
−（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピ
ペリジニル］−５−メチル−２，１，３−ベンゾチアジ
アゾール−２，２−ジオキシド（化合物７） 実施例４０（１）に記載した４−［４−（２−アミノ−
４−メチルアニリノ）−１−ピペリジニル］−６，７−
ジメトキシキナゾリン300 mg(0.748 mmol)のピリジン3
ml溶液に、スルファミド216 mg(2.25 mmol) を加え、２
時間加熱還流した。反応溶液に水を加え、クロロホルム
で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧
で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝50：1 ）で精製し、化合
物７の141 mg(41 %)を白色結晶物として得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ8.57 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.14
(1H, s), 6.93 (1H, d,J=7.9), 6.75 (1H, d, J=7.9),
6.66 (1H, s), 4.38-4.12 (3H, m), 3.94 (3H,s), 3.92
(3H, s), 3.32-3.18 (2H, br.-t), 2.41-2.20 (5H, m)
2.17-2.04 (2H, br.-d).

【０１３４】実施例４９ ２，３−ジヒドロ−１−［１
−（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピ
ペリジニル］−３，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダ
ゾール−２−オン（化合物９） 実施例２２で得られる化合物２３の150 mg (0.350 mmo
l) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3 mL溶液に氷冷下
で水素化ナトリウム15.5 mg (0.385 mmol)を加え、30分
間攪拌した後、ヨウ化メチル0.024 mL (0.385 mmol) を
加え、１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム
水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝50：1 ）で精製し、化合
物９の83.7 mg (54 %)を白色結晶物として得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ8.73 (1H, s), 7.30 (1H, s), 7.18
(1H, s), 6.96 (1H, s),6.93 (1H, d, J=8.1), 6.88 (1
H, d, J=8.1), 4.68-4.53 (1H, m), 4.45-4.34(2H, br.
-d), 4.04 (3H, s), 4.01 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.3
3-3.21 (2H, br.-t), 2.81-2.62 (2H, m), 2.40 (3H,
s), 2.03-1.92 (2H, br.-d).

【０１３５】実施例５０ ２，３−ジヒドロ−１−［１
−（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピ
ペリジニル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダ
ゾール−２−オン（化合物１０） 実施例４０で得られる化合物２６とヨウ化メチルとを用
い、実施例４９に記載した方法に準じて反応させること
により、化合物１０を得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ8.72 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.16
(1H, s), 7.04 (1H, d,J=7.9), 6.88 (1H, d, J=7.9),
6.83 (1H, s), 4.67-4.53 (1H, m), 4.42-4.30(2H, br.
-d), 4.03 (3H, s), 4.00 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.3
1-3.19 (2H, br.-t), 2.78-2.59 (2H, m), 2.41 (3H,
s), 2.03-1.94 (2H, br.-d).

【０１３６】実施例５１ ２，３−ジヒドロ−３−
（３，４−ジメトキシフェナシル）−１−［１−（６，
７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニ
ル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オ
ン（化合物１１） 実施例４０で得られる化合物２６と２−ブロモ−３’
４’−ジメトキシアセトフェノンとを用い、実施例４９
に記載した方法に準じて反応させることにより、化合物
１１を得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ8.73 (1H, s), 7.76 (1H, dd, J=8.
4, 1.7), 7.60 (1H, d, J=1.7), 7.27 (1H, s), 7.17
(1H, s), 7.07 (1H, d, J=8.4), 6.96 (1H, d, J=8.4),
6.89 (1H, d, J=8.4), 6.71 (1H, s), 5.24 (2H, s),
4.69-4.52 (1H, m),4.41-4.29 (2H, br.-d), 4.04 (3H,
s), 4.00 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.3
2-3.18 (2H, br.-t), 2.80-2.52 (2H, m), 2.35 (3H,
s), 2.08-1.98 (2H, br.-d).

【０１３７】実施例５２ ４−［４−（２，３−ジヒド
ロ−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル−１−イル）−１−ピペリジニル］−６，７−ジメト
キシキノリン−３−カルボン酸（化合物６６） 実施例４で得られる化合物５３の304 mg (0.619 mmol)
のエタノール5 mL溶液に１N 水酸化ナトリウム水溶液4
mL (4.00 mmol)を加え、80℃で3 時間攪拌した。反応液
を氷冷し、1 N 塩酸水溶液を加え攪拌し、生じた結晶を
濾取して化合物６６の249 mg (87 %) を白色結晶物とし
て得た。¹ H NMR (CDCl₃-CD₃OD):δ9.01 (1H, s), 7.66 (1H, s),
7.46 (1H, s), 7.14 (1H, d, J=8.3), 6.93 (1H, s),
6.92 (1H, d, J=8.3), 4.74-4.49 (1H, m), 4.11(3H,
s), 4.09 (3H, s), 3.80-3.58 (4H, m), 2.95-2.57 (2
H, m), 2.39 (3H,s), 2.14-2.02 (2H, br.-d).

【０１３８】実施例５３ ２，３−ジヒドロ−１−［１
−（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピ
ペリジニル］−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
−５−カルボン酸（化合物１８） 実施例２８で得られる化合物２０を用い、実施例５２に
記載した方法に準じて反応させることにより、化合物１
８を得た。¹ H NMR (DMSO-d₆):δ11.22 (1H, s), 8.82 (1H, s), 7.
64 (1H, d, J=8.3), 7.52 (1H, s), 7.43 (1H, d, J=8.
3), 7.41 (1H, s), 7.38 (1H, s), 4.88-4.84 (1H, m),
4.78-4.73 (2H, br.-d), 3.99 (3H, s), 3.95 (3H,
s), 3.71-3.62 (2H,br.-t), 2.58-2.49 (2H, m), 2.00
-1.96 (2H, br.-d).

【０１３９】実施例５４ ２，３−ジヒドロ−１−［１
−（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピ
ペリジニル］−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
−５−カルボキサミド（化合物１９） 実施例５３で得られる化合物１８の400 mg (0.889 mmo
l) のテトラヒドロフラン5 mL溶液にＮ，Ｎ’−カルボ
ニルジイミダゾール180 mg (1.11 mmol)を加え、加熱還
流下1 時間攪拌した後、反応液を放冷し、28 %アンモニ
ア水1 mLを加え、室温で20分間攪拌した。反応液に飽和
食塩水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して化合物１９の23
0 mg (58 %)を白色結晶物として得た。¹ H NMR (DMSO-d₆):δ11.17 (1H, s), 8.59 (1H, s), 7.
91 (1H, s), 7.63 (1H,s), 7.53 (1H, s), 7.34 (1H,
d, J=8.3), 7.22 (1H, d, J=8.3), 7.20 (1H, s), 7.00
(1H, s), 4.57-4.51 (1H, m), 4.35-4.29 (2H, br.-
d), 3.93 (6H, s),3.30-3.18 (2H, br.-t), 2.62-2.54
(2H, m), 1.90-1.80 (2H, br.-d).

【０１４０】実施例５５ ２，３−ジヒドロ−１−［１
−（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピ
ペリジニル］−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール−２−オン（化合物１２） 実施例２８で得られる化合物２０の711 mg (1.53 mmol)
のテトラヒドロフラン20 mL溶液に水素化ジイソブチル
アルミニウム（1 M テトラヒドロフラン溶液）10.7 mL
(10.7 mmol) を加え、加熱還流下8 時間攪拌した。反応
液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、濾過助剤を用
いて濾過した後、濾液を酢酸エチルで抽出し、溶媒を減
圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール＝30：1 ）で精製し、化
合物１２の 230 mg (34 %)を白色結晶物として得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ10.45 (1H, s), 9.68 (1H, s), 7.27
(1H, s), 7.19 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.09 (1H, d,
J=8.1), 7.04 (1H, d, J=8.1), 4.68 (2H, s),4.67-4.
51 (1H, m), 4.46-4.33 (2H, br.-d), 4.01 (3H, s),
3.98 (3H, s), 3.36-3.20 (2H, br.-t), 2.76-2.57 (2
H, m), 2.04-1.89 (2H, br.-d).

【０１４１】実施例５６ ６−ブロモ−２，３−ジヒド
ロ−１−［１−（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニ
ル）−４−ピペリジニル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾール−２−オン（化合物１３） 実施例４０で得られる化合物２６の 750 mg (1.78 mmo
l) の１，２−ジクロロエタン15 mL 溶液にＮ−ブロモ
コハク酸イミド 634 mg (3.55 mmol) を加え、加熱還流
下2 日間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧で
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝50：1 ）で精製し、化合
物１３の 516 mg (58 %)を白色結晶物として得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ8.74 (1H, s), 8.48 (1H, s), 7.46
(1H, s), 7.29 (1H, s),7.25 (1H, s), 7.15 (1H, d, J
=8.1), 4.62-4.41 (3H, m), 4.07 (3H, s), 4.02 (3H,
s), 3.38-3.25 (2H, br.-t), 2.76-2.56 (5H, m), 2.23
-1.98 (2H, br.-d).

【０１４２】実施例５７ ２，３−ジヒドロ−５−メチ
ル−１−［１−（２，６，７−トリメトキシ−４−キナ
ゾリニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダ
ゾール−２−オン（化合物２８） 実施例９で得られる化合物２７の400 mg (0.881 mmol)
のメタノール5 mL溶液にナトリウムメトキシド（28％メ
タノール溶液）0.5 mL (8.75 mmo) を加え、加熱還流下
5 時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水洗し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール＝30：1 ）で精製し、化合物２８の21
7 mg (53%) を白色結晶物として得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ9.34 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.13
(1H, s), 7.07 (1H, d,J=8.2), 6.96 (1H, s), 6.89 (1
H, d, J=8.2), 4.75-4.56 (1H, m), 4.50-4.38(2H, br.
-d), 4.07 (3H, s), 4.03 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.3
7-3.22 (2H ,br.-t), 2.81-2.62 (2H, m), 2.38 (3H,
s), 2.11-1.98 (2H, br.-d).

【０１４３】実施例５８ ２，３−ジヒドロ−１−［１
−（６，７−ジメトキシ−２−モルホリノ−４−キナゾ
リニル）−４−ピペリジニル］−５−メチル−１Ｈ−ベ
ンゾイミダゾール−２−オン（化合物３２） 実施例９で得られる化合物２７の300 mg (0.660 mmol)
のＮ−メチル−２−ピロリドン 5 mL 溶液にモルホリン
0.3 mL (3.44 mmol)を加え、130 ℃で3 時間攪拌した。
反応液に水を加え、析出した結晶を濾取し、エーテルか
ら再結晶し、化合物３２の 295 mg (89 %)を白色結晶物
として得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ9.66 (1H, s), 7.09-7.00 (3H, m),
6.97 (1H, s), 6.87 (1H, d, J=7.9), 4.71-4.56 (1H,
m), 4.38-4.22 (2H, br.-d), 4.00 (3H, s), 3.94 (3H,
s), 3.90-3.77 (8H, m), 3.30-3.16 (2H, br.-t), 2.7
7-2.57 (2H, m),2.38 (3H, s), 2.00-1.89 (2H, br.-
d). 以下の実施例５９〜６５では、対応するハロゲン化芳香
族複素環化合物およびアミンを用い、実施例５８と同様
の方法により目的化合物を得た。

【０１４４】実施例５９ １−｛１−［２−（２−アミ
ノエチル）アミノ−６，７−ジメトキシ−４−キナゾリ
ニル］−４−ピペリジニル｝−２，３−ジヒドロ−５−
メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（化合物
２９） ¹ H NMR (CDCl₃):δ7.15 (1H, d, J=7.9), 7.05 (1H,
s), 6.94 (1H, s), 6.91 (1H, s), 6.88 (1H, d, J=7.
9), 4.66-4.50 (1H, m), 4.35-4.23 (2H, br.-d), 3.98
(3H, s), 3.93 (3H, s), 3.62-3.52 (8H, m), 3.24-3.
09 (2H, br.-t), 2.99 (2H, t, J=5.9), 2.74-2.58 (2
H, m), 2.37 (3H, s), 2.02-1.89 (2H, br.-d).

【０１４５】実施例６０ ２，３−ジヒドロ−１−｛１
−［６，７−ジメトキシ−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ−４−キナゾリニル］−４−ピペリジニル｝
−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（化合物３０） ¹ H NMR (CDCl₃):δ8.20 (1H, s), 7.06 (1H, d, J=8.
0), 7.04 (1H, s), 6.96 (1H, s), 6.92 (1H, s), 6.88
(1H, d, J=8.0), 4.67-4.50 (1H, m), 4.40-4.26(2H,
br.-d), 3.97 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.89 (2H, t, J
=5.3), 3.78-3.59(3H, m), 3.46 (2H, q, J=5.3), 3.29
-3.12 (2H, br.-t), 2.78-2.54 (2H, m),2.35 (3H, s),
2.04-1.97 (2H, br.-d).

【０１４６】実施例６１ ２，３−ジヒドロ−１−｛１
−［６，７−ジメトキシ−２−（３，４−ジメトキシフ
ェネチル）アミノ−４−キナゾリニル］−４−ピペリジ
ニル｝−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−
オン（化合物３１） ¹ H NMR (CDCl₃):δ10.29-10.14 (1H, br.-s), 7.09 (1
H, d, J=8.3), 7.06 (1H,s), 6.98 (1H, s), 6.96 (1H,
s), 6.87 (1H, d, J=7.6), 6.81-6.76 (3H, s),5.46-
5.24 (1H, br.-s), 4.77-4.59 (1H, m), 4.42-4.30 (2
H, br.-d), 3.99 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.85 (3H,
s), 3.83 (3H, s), 3.76 (2H, q, J=6.7), 3.30-3.16
(2H, br.-t), 2.92 (2H, t, J=6.7), 2.79-2.61 (2H,
m), 2.37 (3H,s), 2.09-1.96 (2H, br.-d).

【０１４７】実施例６２ ２，３−ジヒドロ−８−［４
−（２，３−ジヒドロ−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ
−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−ピペリジニ
ル］−１，３−ジメチル−６−モルホリノ−１Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−２−オン（化合物４
１） ¹ H NMR (CDCl₃):δ8.09-8.05 (1H, br.-s), 7.25 (1H,
s), 7.16 (1H, s), 7.03(1H, d, J=7.9), 6.91 (1H,
s), 6.89 (1H, d, J=7.9), 4.68-4.54 (1H, m), 4.40-
4.22 (2H, br.-d), 3.96-3.80 (8H, m), 3.46 (6H, s),
3.33-3.17 (2H, br.-t), 2.78-2.59 (2H, m), 2.38 (3
H, s), 2.03-1.88 (2H, br.-d).

【０１４８】実施例６３ １，３−ジエチル−２，３−
ジヒドロ−８−［４−（２，３−ジヒドロ−５−メチル
−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）
−１−ピペリジニル］−６−モルホリノ−１Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−２−オン（化合物４３） ¹ H NMR (CDCl₃):δ9.07 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.13
(1H, s), 7.04 (1H, d,J=8.1), 6.95 (1H, s), 6.88 (1
H, d, J=8.1), 4.71-4.55 (1H, m), 4.40-4.23(2H, br.
-d), 4.04-3.79 (12H, m), 3.34-3.20 (2H, br.-t), 2.
79-2.60 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.00-1.89 (2H, br.-
d), 1.48-1.30 (6H, m).

【０１４９】実施例６４ １，３−ジエチル−２，３−
ジヒドロ−５−［４−（２，３−ジヒドロ−５−メチル
−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）
−１−ピペリジニル］−８−モルホリノ−１Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｇ］フタラジン−２−オン（化合物５０） ¹ H NMR (CDCl₃):δ8.64(1H, s), 7.57 (1H, s), 7.52
(1H, s), 7.19 (1H, d, J=8.6), 6.95 (1H, s), 6.93
(1H, d, J=8.6), 4.58-4.45 (1H, m), 4.17-3.88 (10H,
m), 3.54-3.42 (4H, m), 3.37-3.23 (2H, br.-t), 2.9
1-2.73 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.09-2.00 (2H, br.-
d), 1.50-1.37 (6H, m).

【０１５０】実施例６５ １−｛４−［４−（２，３−
ジヒドロ−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミ
ダゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］−６，７−
ジメトキシ−２−キナゾリニル｝ピペリジン−４−カル
ボキサミド（化合物７０） ¹ H NMR (CDCl₃-CD₃OD):δ7.31(1H, s), 7.07-6.98 (2H,
m), 6.92-6.83 (2H, m), 4.95-4.81 (2H, br.-d), 4.6
4-4.50 (1H, m), 4.43-4.28 (2H, br.-d), 4.00(3H,
s), 3.93 (3H, s), 3.31-3.15 (2H, br.-t), 3.05-2.93
(2H, m), 2.75-2.57 (2H, m), 2.52-2.40 (1H, m), 2.
20 (3H, s), 2.06-1.88 (4H, m), 1.86-1.67 (2H, m).

【０１５１】実施例６６ ２，３−ジヒドロ−１−［１
−（６，７−ジメトキシ−１−フタラジニル）−４−ピ
ペリジニル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
−２−オン（化合物４６） 実施例２で得られる化合物４７の226 mg (0.498 mmol)
の酢酸 25 mL溶液に10％パラジウム−炭素 80 mgを加
え、水素気流下室温で8 時間攪拌した。触媒を濾別した
後、濾液を減圧で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝20：1 ）
で精製し、化合物４６の130 mg (63 %) を白色結晶物と
して得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ10.81-10.69 (1H, br.-s), 9.14 (1
H, s), 8.32 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.31 (1H, s),
7.21 (1H, d, J=8.1), 7.09 (1H, d, J=8.1), 4.51-4.2
6 (1H, m), 4.07-3.76 (8H, m), 3.25-3.06 (2H, br.-
t), 2.77-2.59 (2H,m), 2.30 (3H, s), 1.87-1.78 (2H,
br.-d). 以下の実施例６７〜６８では、対応するハロゲン化芳香
族複素環化合物を用い、実施例６６に記載した方法に準
じて反応させることにより目的化合物を得た。

【０１５２】実施例６７ １，３−ジエチル−２，３−
ジヒドロ−５−［４−（２，３−ジヒドロ−５−メチル
−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）
−１−ピペリジニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］
フタラジン−２−オン（化合物４８） ¹ H NMR (CDCl₃):δ9.20 (1H, s), 8.70 (1H, s), 7.54
(1H, s), 7.36 (1H, s),7.18 (1H, d, J= 8.3), 6.95
(1H, s), 6.92 (1H, d, J=8.3), 4.68-4.50 (1H,m), 4.
14-3.98 (6H, m), 3.39-3.24 (2H, br.-t), 2.93-2.75
(2H, m), 2.39 (3H, s), 2.11-1.98 (2H, br.-d), 1.52
-1.40 (6H, m).

【０１５３】実施例６８ ２，３−ジヒドロ−１−［１
−（６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−ピ
ペリジニル］−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
−２−オン（化合物５１） ¹ H NMR (CDCl₃):δ10.18-9.95 (1H, br.-s), 8.11 (1H,
d, J=5.4), 7.45 (1H,s), 7.21 (1H, d, J=8.1), 7.20
(1H, d, J=5.4), 7.06 (1H, s), 7.00 (1H, s), 6.91
(1H, d, J=8.1), 4.86-4.56 (1H, m), 4.05 (3H, s),
4.03 (3H, s), 3.97-3.92 (2H, br.-d), 3.22-3.13 (2
H, br.-t), 2.86-2.72 (2H, m), 2.38 (3H,s), 2.06-2.
02 (2H, br.-d).

【０１５４】実施例６９ Ｎ−プロピル−４−［４−
（２，３−ジヒドロ−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］
−６，７−ジメトキシキノリン−３−カルボキサミド
（化合物６７） 実施例４で得られる化合物５３の253 mg (0.515 mmol)
のテトラヒドロフラン10 mL溶液に氷冷下でプロピルア
ミン 0.212 mL (2.57 mmol) およびｎ−ブチルリチウム
（1.69 Mヘキサン溶液）3.75 mL (6.32 mmol) を加え、
窒素雰囲気下室温で25時間攪拌した。反応液に氷冷下で
水を加え、酢酸エチルで抽出した。これを1 N 塩酸水溶
液、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、残渣をヘキ
サン：酢酸エチル＝1：1 から再結晶して化合物６７の1
94 mg (75 %) を白色結晶物として得た。¹ H NMR (CDCl₃-CD₃OD):δ8.54 (1H, s), 7.64 (1H, s),
7.39 (1H, s), 7.35 (1H, d, J=8.4), 7.04 (1H, d, J
=8.4), 6.91 (1H, s), 4.52-4.48 (1H, m), 4.11(3H,
s), 4.06 (3H, s), 3.84-3.63 (2H, m), 3.59-3.53 (2
H, br.-t), 3.45-3.38 (2H, m), 2.93-2.85 (2H, m),
2.39 (3H, s), 2.10-2.02 (2H, br.-d), 1.70 (2H, q,
J=7.3), 1.03 (3H, t, J=7.3).

【０１５５】実施例７０ Ｎ−フェニル−４−［４−
（２，３−ジヒドロ−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］
−６，７−ジメトキシキノリン−３−カルボキサミド
（化合物６８） アニリンを用い、実施例６９に記載した方法に準じて反
応させることにより、化合物６８を得た。¹ H NMR (CDCl₃-CD₃OD):δ8.66 (1H, s), 7.79 (1H, s),
7.75 (1H, s), 7.53-7.37 (3H, m), 7.39-7.26 (2H,
m), 7.07 (1H, d, J=8.4), 6.90 (1H, s), 6.86 (1H,
d, J=8.4), 4.50-4.36 (1H, m), 4.06 (3H, s), 4.05
(3H, s), 3.64-3.35(2H, m), 2.87-2.67 (2H, m), 2.38
(3H, s), 1.99-1.85 (2H, br.-d).

【０１５６】参考例１ ６，８−ジクロロ−１，３−ジ
エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｇ］キナゾリン−２−オン（化合物ａ） （１）特開昭６１−２０７３８８号公報に記載の方法で
得られる２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾール−５−カルボン酸メチル5.76 g (30.0 mmo
l)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 50 mL溶液に、水素
化ナトリウム2.64g (66.0 mmol)を加え、室温で10分間
攪拌した後、ヨウ化エチル4.8 mL (60.0 mmol)を加え、
室温で1 時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウ
ム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後溶媒を減圧で留去し、１，３−
ジエチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベン
ゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル5.02 g (68 %)
を得た。 （２）（１）で得られた化合物5.02 g (20.4 mmol)の無
水酢酸10 mL 溶液に、発煙硝酸1.02 mL (25.5 mmol) を
加え、0 ℃で20分間攪拌した。反応溶液を氷水にあけ、
酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1 ：1 ）で精製
し、１，３−ジエチル−２，３−ジヒドロ−６−ニトロ
−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボ
ン酸メチル4.00 g (67 %) を得た。 （３）（２）で得られた化合物4.00 g (13.5 mmol)のエ
タノール50 mL 溶液に、10％パラジウム・カーボン800
mgを加え、水素雰囲気下室温で2 時間撹拌した。濾過助
剤を用いて触媒を濾去した後濾液を減圧で濃縮し、エー
テルから再結晶して６−アミノ−１，３−ジエチル−
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール−５−カルボン酸メチル3.28 g (91 %) を得た。 （４）（３）で得られた化合物500 mg (1.90 mmol)と尿
素 456 mg (7.60 mmol)の混合物を、180 ℃で2 時間攪
拌した。反応溶液に水を加え、生じた結晶を濾取して
１，３−ジエチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナ
ゾリン−２，６，８（３Ｈ，５Ｈ，７Ｈ）−トリオン46
0 mg (88 %) を得た。 （５）（４）で得られた化合物を用い、実施例３０
（１）に記載した方法に準じて反応させることにより、
６，８−ジクロロ−１，３−ジエチル−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−２−オ
ンを得た。

【０１５７】参考例２ ６，８−ジクロロ−２，３−ジ
ヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｇ］キナゾリン−２−オン（化合物ｂ） 特開昭６１−２０７３８８号公報に記載の方法で得られ
る２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダ
ゾール−５−カルボン酸メチルとヨウ化メチルとを用
い、参考例１に記載した方法に準じて順次反応させるこ
とにより、６，８−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１，
３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリ
ン−２−オンを得た。

【０１５８】参考例３ ８−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キ
ナゾリン−２−オン（化合物ｃ） （１）特開昭６１−２０７３８８号公報に記載の方法で
得られる２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾール−５−カルボン酸メチルとヨウ化メチルと
を用い、参考例１（１）から（３）に記載した方法に準
じて順次反応させることにより、６−アミノ−２，３−
ジヒドロ−１，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−ベン
ゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルを得た。 （２）（１）で得られた化合物とホルムアミドを用い、
参考例１（４）および（５）に記載した方法に準じて順
次反応させることにより、８−クロロ−２，３−ジヒド
ロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］
キナゾリン−２−オンを得た。

【０１５９】参考例４ ８−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，３−ジプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］
キナゾリン−２−オン（化合物ｄ） 特開昭６１−２０７３８８号公報に記載の方法で得られ
る２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダ
ゾール−５−カルボン酸メチルとヨウ化プロピルとを用
い、参考例３に記載した方法に準じて順次反応させるこ
とにより、８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，３−ジ
プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−
２−オンを得た。

【０１６０】参考例５ ８−クロロ−１，３−ジブチル
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キ
ナゾリン−２−オン（化合物ｅ） 特開昭６１−２０７３８８号公報に記載の方法で得られ
る２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダ
ゾール−５−カルボン酸メチルとヨウ化ブチルとを用
い、参考例３に記載した方法に準じて順次反応させるこ
とにより、８−クロロ−１，３−ジブチル−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−２
−オンを得た。

【０１６１】参考例６ ５，８−ジクロロ−１，３−ジ
エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｇ］フタラジン−２−オン（化合物ｆ） （１）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、第２８
巻、１３８９頁（１９８７年）に記載の方法で得られる
２，３−ジヒドロ−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール−２−オンとヨウ化エチルとを用い、参考例
１（１）に記載した方法に準じて反応させることによ
り、１，３−ジエチル−２，３−ジヒドロ−５，６−ジ
メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを得た。 （２）（１）で得られた化合物1.00 g (4.58 mmol)を２
−メチル−１−プロパノール10 mL と水15 mL に溶解
し、110 ℃で加熱攪拌しながら、過マンガン酸カリウム
3.62 g (22.9 mmol)を徐々に加えた。110 ℃で1 時間加
熱攪拌したのち、さらに過マンガン酸カリウム1.45 g
(9.16 mmol)を加え、110 ℃で1 時間加熱攪拌した。そ
の後、濾過助剤を用いて熱時濾過し、濾液を濃縮した。
得られた残渣を水に溶解し、ここに２N 塩酸水溶液を滴
下し、析出した結晶を濾取して、１，３−ジエチル−
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール−５，６−ジカルボン酸779 g (61 %)を得た。 （３）（２）で得られた化合物300 mg (1.08 mmol)を酢
酸3 mLと水3 mLに溶解し、ヒドラジン一水和物0.26 mL
(5.40 mmol) を加え、1.5 時間加熱還流した。放冷後、
析出した結晶を濾取して、１，３−ジエチル−１Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｇ］フタラジン−２，５，８（３Ｈ，
６Ｈ，７Ｈ）−トリオン102 mg (34 %) を得た。 （４）（３）で得られた化合物を用い、実施例３０
（１）に記載した方法に準じて反応させることにより、
５，８−ジクロロ−１，３−ジエチル−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］フタラジン−２−オ
ンを得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ7.70 (2H, s), 4.13 (4H, q, J=7.
3), 1.47 (6H, d, J=7.3).

【０１６２】参考例７ ４−［４−（４−メチル−２−
ニトロアニリノ）−１−ピペリジニル］−６，７−ジメ
トキシキナゾリン（化合物ｇ） （１）市販の４−フルオロ−３−ニトロトルエン3.10 g
(20.0 mmol)および４−アミノ−１−ベンジルピペリジ
ン3.81 g (20.0 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
20 mL溶液に炭酸カリウム 4.15 g (30.0 mmol) を加
え、120 ℃で5 時間攪拌した。反応液をエーテルで抽出
した後飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧で留去し、残渣をエーテルに溶解
し、４N 塩酸−酢酸エチル溶液10 mL (40.0 mmol) を加
え、室温で2 時間攪拌した。析出した結晶を濾取するこ
とにより４−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）アミ
ノ−３−ニトロトルエン・塩酸塩7.29 g (100 %)をオレ
ンジ色結晶物として得た。 （２）（１）で得られた化合物3.62 g (10.0 mmol)をエ
ーテルに溶解し、１N 水酸化ナトリウム水溶液を加え、
エーテルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後濾過し、濾液にクロロぎ酸ビニル1.35 mL (15.0 mmo
l) を加え、室温で1.5 時間攪拌した。反応液を減圧で
濃縮し、得られた残渣をエーテル−ヘキサンでトリチュ
レーションすることにより４−（１−ビニルオキシカル
ボニル−４−ピペリジニル）アミノ−３−ニトロトルエ
ン2.12 g (67 %) をオレンジ色結晶物として得た。 （３）（２）で得られた化合物1.98 g (6.25 mmol)をメ
タノール20 mL に溶解し、４N 塩酸−酢酸エチル溶液5
mL (20.0 mmol)を加え、60℃で5 時間攪拌した。反応液
を減圧で濃縮し、得られた残渣をエーテル−メタノール
から再結晶して４−（４−ピペリジニル）アミノ−３−
ニトロトルエン1.74 g (100 %)を黄色結晶物として得
た。 （４）（３）で得られた化合物と米国特許３，２２６，
９９０に記載の方法で得られる４−クロロ−６，７−ジ
メトキシキナゾリンとを、実施例１に記載した方法に準
じて反応させることにより、４−［４−（４−メチル−
２−ニトロアニリノ）−１−ピペリジニル］−６，７−
ジメトキシキナゾリンをオレンジ色結晶物として得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ8.69 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=6.
9), 8.10 (1H, s), 7.30-7.20 (2H, m), 7.10 (1H, s),
6.86 (1H, d, J=8.9), 4.23-4.09 (2H, br.-d), 4.03
(3H, s), 4.01 (3H, s), 3.92-3.77 (1H, m), 3.42-3.3
6 (2H, br.-t), 2.35-2.20 (5H, m), 1.97-1.78 (2H,
m).

【０１６３】参考例８ ４−［４−（５−メチル−２−
ニトロアニリノ）−１−ピペリジニル］−６，７−ジメ
トキシキナゾリン（化合物ｈ） 市販の３−フルオロ−４−ニトロトルエンを用い、参考
例７に記載した方法に準じて順次反応させることによ
り、４−［４−（５−メチル−２−ニトロアニリノ）−
１−ピペリジニル］−６，７−ジメトキシキナゾリンを
黄色結晶物として得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ8.70 (1H, s), 8.26 (1H, d, J=7.
3), 8.10 (1H, d, J=8.6),7.29 (1H, s), 7.11 (1H,
s), 6.70 (1H, s), 6.49 (1H, d, J=8.6), 4.20-4.08
(2H, m), 4.04 (3H, s), 4.01 (3H, s), 3.93-3.79 (1
H, m), 3.43-3.31 (2H,br.-t), 2.39-2.24 (5H, m), 1.
98-1.79 (2H, m).

【０１６４】参考例９ ４−［４−（４−メチル−２−
ニトロアニリノ）メチル−１−ピペリジニル］−６，７
−ジメトキシキナゾリン（化合物ｉ） （１）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第２７巻、２８４頁
（１９６２年）に記載の方法で得られる４−アミノメチ
ルピペリジン1.00 g (5.00 mmol)のメタノール10 mL 溶
液にトリエチルアミン1.4 mL (10.0 mmol)および２−ニ
トロベンズアルデヒド756 mg (10.0 mmol)を加え、室温
で20分間撹拌した後、米国特許３，２２６，９９０に記
載の方法で得られる４−クロロ−６，７−ジメトキシキ
ナゾリン1.12g (5.00 mmol)およびトリエチルアミン1.4
mL (10.0 mmol)を加え、80℃で2 時間攪拌した。反応
溶液を減圧で濃縮した後、残渣に６N 塩酸10 mL (60.0
mmol)を加え、室温で1 時間撹拌した。反応溶液を４N
水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルムで
抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
で留去し、４−（４−アミノメチル−１−ピペリジニ
ル）−６，７−ジメトキシキナゾリンを褐色油状物とし
て得た。 （２）（１）で得られた化合物を用い、参考例７（１）
に記載した方法に準じて反応させることにより、４−
［４−（４−メチル−２−ニトロアニリノ）メチル−１
−ピペリジニル］−６，７−ジメトキシキナゾリンをオ
レンジ色結晶物として得た。

【０１６５】参考例１０ ６−メチル−３−（４−ピペ
リジニル）ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン・塩
酸塩（化合物ｊ） （１）市販の２−アミノ−５−メチルフェノール5.00 g
(40.6 mmol)のメタノール 60 mL溶液に１−ベンジル−
４−ピペリドン 9.0 mL (48.5 mmol) を加え、室温で17
時間攪拌した。反応液に氷冷下で水素化ホウ素ナトリウ
ム2.00 g (52.8 mmol)を加え、氷冷下で1 時間攪拌し
た。反応液を減圧で濃縮した後、水を加え、クロロホル
ムで抽出した。これを飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、溶媒を減圧で留去し、２−（１
−ベンジル−４−ピペリジニル）アミノ−５−メチルフ
ェノールを得た。 （２）（１）で得られた化合物12.0 g (40.6 mmol)を用
い、実施例３９（２）に記載した方法に準じて反応させ
ることにより３−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）
−６−メチルベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン5.
14 g (２工程：63%) を得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ7.40-7.28 (5H, m), 7.11 (1H, d, J
=8.1), 7.02 (1H, s), 6.95 (1H, d, J=8.1), 4.25-4.0
9 (1H, m), 3.56 (2H, s), 3.12-3.01 (2H, br.-d), 2.
49-2.32 (5H, m), 2.24-2.11 (2H, br.-t), 1.90-1.77
(2H, br.-d). （３）（２）で得られた化合物5.14 g (15.9 mmol)をエ
タノール 100 mL に溶解し、10％パラジウム−炭素120
mgおよび１N 塩酸水溶液2 mL (2.00 mmol)を加え、水素
気流下室温で5 時間攪拌した。トリエチルアミンで中和
した後、濾過助剤を用いて触媒を濾別し、濾液を減圧で
濃縮した。残渣をクロロホルム−メタノール（10：1 ）
に溶解し、４N 塩酸−酢酸エチル溶液5 mL (20.0 mmol)
を加え、室温で2 時間攪拌した。析出した結晶を濾取す
ることにより６−メチル−３−（４−ピペリジニル）ベ
ンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン・塩酸塩1.47 g
(34 %) を白色結晶物として得た。¹ H NMR (CDCl₃):δ9.43-9.25 (1H, br.-s), 7.54 (1H,
d, J=7.9), 7.19 (1H, s), 7.03 (1H, d, J=7.9), 4.57
-4.42 (1H, m), 3.46-3.33 (2H, br.-d), 3.17-3.02 (2
H, br.-t), 2.69-2.50 (2H, m), 2.33 (3H,s), 2.01-1.
89 (2H, br.-d).

【０１６６】参考例１１ ２，３−ジヒドロ−５−メチ
ル−１−（３−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベ
ンゾイミダゾール−２−オン（ピペリジン３位および４
位における立体異性体の混合物）（化合物ｋ） （１）欧州特許９２，３９１に記載の方法で得られる４
−アミノ−１−ベンジル−３−メチルピペリジンを用
い、参考例７（１）に記載した方法に準じて反応させる
ことにより４−（１−ベンジル−３−メチル−４−ピペ
リジニル）アミノ−３−ニトロトルエン（ピペリジン３
位および４位における立体異性体の混合物）を得た。 （２）（１）で得られた化合物を用い、実施例３９に記
載した方法に準じて反応させることにより２，３−ジヒ
ドロ−５−メチル−１−（１−ベンジル−３−メチル−
４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−
オン（ピペリジン３位および４位における立体異性体の
混合物）を得た。 （３）（２）で得られた化合物を用い、参考例１０
（３）に記載した方法に準じて反応させることにより
２，３−ジヒドロ−５−メチル−１−（３−メチル−４
−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オ
ン（ピペリジン３位および４位における立体異性体の混
合物）を得た。

【０１６７】参考例１２ ２，３−ジヒドロ−６−フル
オロ−１−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダ
ゾール−２−オン・塩酸塩（化合物ｍ） （１）市販の２，４−ジフルオロニトロベンゼンを用
い、参考例７（１）に記載した方法に準じて反応させる
ことにより２−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）ア
ミノ−４−フルオロニトロベンゼンを得た。 （２）（１）で得られた化合物を用い、実施例３９に記
載した方法に準じて順次反応させることにより１−（１
−ベンジル−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−
６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを
得た。¹ H NMR (CDCl₃) :δ9.46-9.23 (1H, br.-s), 7.43-7.27
(5H, m), 7.04 (1H, dd, J=9.2, 2.3), 6.98 (1H, dd,
J=8.6, 4.6), 6.81-6.73 (1H, m), 4.40-4.27 (1H,
m), 3.58 (2H, s), 3.08-3.03 (2H, br.-d), 2.45-2.39
(2H, m), 2.22-2.17 (2H, br.-t), 1.82-1.65 (2H, b
r.-d). （３）（２）で得られた化合物を用い、参考例１０
（３）に記載した方法に準じて反応させることにより
２，３−ジヒドロ−６−フルオロ−１−（４−ピペリジ
ニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩
を得た。

【０１６８】参考例１３ ２，３−ジヒドロ−２−オキ
ソ−１−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール−５−カルボン酸メチル（化合物ｎ） （１）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第７８巻、６０
３４頁（１９５６年）に記載の方法で得られる４−フル
オロ−３−ニトロ安息香酸メチルを用い、参考例７
（１）に記載した方法に準じて反応させることにより４
−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）アミノ−３−ニ
トロ安息香酸メチルを得た。 （２）（１）で得られた化合物を用い、実施例３９に記
載した方法に準じて順次反応させることにより１−（１
−ベンジル−４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−
２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン
酸メチルを得た。 ¹ H NMR (CDCl₃) :δ9.83-9.51 (1H, br.-s), 7.83 (1H,
d, J=8.2), 7.79 (1H,s), 7.49-7.24 (6H, m), 4.49-
4.32 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.60 (2H, s), 3.16-3.0
1 (2H, m), 2.57-2.38 (2H, m), 2.28-2.14 (2H, m),
1.95-1.87 (2H, br.-d). （３）（２）で得られた化合物を用い、参考例１０
（３）に記載した方法に準じて反応させることにより
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−（４−ピペリジニ
ル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチ
ルを得た。

【０１６９】参考例１４ １，４−ジヒドロ−７−イソ
プロポキシ−６−メトキシ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸エチル（化合物ｏ） （１）市販のナトリウム２−メトキシ−５−ニトロフェ
ノキシド5.25 g (27.4 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド 50 mL溶液にヨウ化イソプロピル 3.25 mL(32.5
mmol)を加え、室温で3 時間攪拌した。反応液を減圧で
濃縮した後、酢酸エチルで抽出し、これを水で洗浄し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧で留
去し、３−イソプロポキシ−４−メトキシニトロベンゼ
ン3.60 g (62%) を得た。 （２）（１）で得られた化合物3.60 g (17.0 mmol)を用
い、参考例１（３）に記載した方法に準じて反応させる
ことにより３−イソプロポキシ−４−メトキシアニリン
2.63 g (85 %) を得た。 （３）（２）で得られた化合物2.63 g (14.5 mmol)にエ
トキシメチレンマロン酸ジエチル 3.2 mL(15.8 mmol)を
加え、100 ℃で1 時間撹拌した。反応溶液を250℃に熱
したジフェニルエーテル10 mL に加え、250 ℃で50分間
撹拌した。生じた結晶を濾取し、乾燥することにより
１，４−ジヒドロ−７−イソプロポキシ−６−メトキシ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル3.09 g
(70 %) を茶色結晶物として得た。¹ H NMR (DMSO-d₆):δ11.99 (1H, s), 8.44 (1H, s), 7.
50 (1H, s), 7.08 (1H,s), 4.73-4.60 (1H, m), 4.19
(2H, q, J=7.1), 3.83 (3H, s), 1.35 (6H, d, J=5.9),
1.27 (3H, t, J=7.1).

【０１７０】参考例１５ １，４−ジヒドロ−６−メト
キシ−７−メトキシメチル−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸エチル（化合物ｐ） （１）市販の臭化２−メトキシ−５−ニトロベンジル5.
01 g (20.3 mmol)のメタノール 45 mL溶液にナトリウム
メトキシド 1.65 g (30.5 mmol) を加え、加熱還流下3.
5 時間攪拌した。反応液を減圧で濃縮した後、酢酸エチ
ルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝3 ：2 ）で精製し、４−メ
トキシ−３−メトキシメチルニトロベンゼン2.41 g (60
%) を得た。 （２）（１）で得られた化合物を用い、参考例１（３）
および参考例１４（３）に記載した方法に準じて順次反
応させることにより、１，４−ジヒドロ−６−メトキシ
−７−メトキシメチル−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸エチルを茶色結晶物として得た。

【０１７１】参考例１６ １，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−６，７，８−トリメトキシキノリン−３−カルボン
酸エチル（化合物ｑ） （１）市販の４−ニトロピロガロール・０．５水和物1.
09 g (6.05 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 25
mL溶液に炭酸セシウム 1.09 g (12.1 mmol) を加え、氷
冷下で30分間撹拌した後、ヨウ化メチル 1.4 mL (22.5
mmol) を加え、室温で3 時間攪拌した。反応液を減圧で
濃縮した後、酢酸エチルで抽出し、これを水で洗浄し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧で留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝3 ：1 ）で精製し、２，３，４−
トリメトキシニトロベンゼン790 mg (62 %) を得た。 （２）（１）で得られた化合物790 mg (3.42 mmol)を用
い、参考例１（３）および参考例１４（３）に記載した
方法に準じて順次反応させることにより、１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−６，７，８−トリメトキシキノリン
−３−カルボン酸エチル699 mg (67 %) を茶色結晶物と
して得た。

【０１７２】参考例１７ １，４−ジヒドロ−８−メチ
ル−６−ニトロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
エチル（化合物ｒ） 市販の２−メチル−４−ニトロアニリンを用い、参考例
１４（３）に記載した方法に準じて反応させることによ
り、１，４−ジヒドロ−８−メチル−６−ニトロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸エチルを得た。

【０１７３】

【発明の効果】本発明により、強力な細胞接着阻害活性
を有し、抗炎症剤、抗アレルギー剤、ガン転移抑制剤、
免疫抑制剤などとして有用なピペリジン誘導体が提供さ
れる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＥＤ 31/535 ＡＢＦ 31/535 ＡＢＦ Ｃ０７Ｄ 413/14 ２１１ Ｃ０７Ｄ 413/14 ２１１ 417/14 ２１１ 417/14 ２１１ 487/04 １４４ 487/04 １４４ (72)発明者 三木 一郎 静岡県駿東郡長泉町納米里410−１ (72)発明者 久野 由香子 静岡県駿東郡長泉町納米里372−１−302 (72)発明者 加瀬 廣 東京都小金井市前原町３−35−18

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ｛式中、Ｒ¹は、置換もしくは非置換の低級アルキル、
   ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコ
   キシカルボニル、低級アルキルカルボニル、置換もしく
   は非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールオ
   キシ、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニ
   ル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、カルバ
   モイル、モノまたはジ低級アルキルカルバモイル、モノ
   またはジアリールカルバモイル、ニトロまたはハロゲン
   を表し、Ｒ²は、水素、置換もしくは非置換の低級アル
   キル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級
   アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニル、置換
   もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリ
   ールオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシカル
   ボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、カ
   ルバモイル、モノまたはジ低級アルキルカルバモイル、
   モノまたはジアリールカルバモイル、ニトロまたはハロ
   ゲンを表し、Ｒ³は、水素または低級アルキルを表し、
   Ｒ⁴は、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシを表
   し、Ｘ¹−Ｘ²は、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ ⁵）−（式
   中、Ｒ⁵は、水素、低級アルキルまたはアミノを表
   す）、−Ｎ（Ｒ⁶）−Ｗ−（式中、Ｒ⁶は、水素、置換も
   しくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換
   のアリールを表し、Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＳＯ₂
   を表す）または−Ｏ−Ｃ（＝Ｒ⁷）−（式中、Ｒ⁷は、Ｏ
   またはＳを表す）を表し、Ｙ¹−Ｙ²−Ｙ³は、＝Ｎ−Ｃ
   （Ｒ⁸）＝Ｎ−［式中、Ｒ⁸は、水素、低級アルコキシ、
   ハロゲン、アミノ、モノまたはジ（置換もしくは非置換
   の低級アルキル）アミノまたは置換もしくは非置換の脂
   環式複素環基を表す］、＝Ｎ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^8A）−（式
   中、Ｒ^8Aは前記Ｒ⁸と同義である）、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ^8B）
   ＝ＣＨ−（式中、Ｒ^8Bは前記Ｒ⁸と同義である）または
   ＝Ｃ［Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁹］−ＣＨ＝Ｎ−［式中、Ｒ⁹は、水
   素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、置換
   もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリ
   ールオキシ、アミノ、モノまたはジ低級アルキルアミ
   ノ、モノまたはジ（置換もしくは非置換のアリール）ア
   ミノまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表
   す］を表し、Ｚ¹およびＺ²は、同一または異なって水
   素、置換もしくは非置換の低級アルキル、ヒドロキシ、
   低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
   ル、低級アルキルカルボニル、カルバモイル、モノまた
   はジ低級アルキルカルバモイル、ハロゲンまたはニトロ
   を表すか、Ｚ¹とＺ²が一緒になって−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｃ（＝
   Ｘ）Ｎ（Ｒ¹¹）−（式中、Ｒ ¹⁰およびＲ¹¹は、同一また
   は異なって水素または低級アルキルを表し、ＸはＯまた
   はＳを表す）を表し、ｎは０、１または２を表す｝で表
   されるピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容され
   る塩。