JPH10338634A - 医薬組成物 - Google Patents
医薬組成物Info
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- JPH10338634A JPH10338634A JP11434298A JP11434298A JPH10338634A JP H10338634 A JPH10338634 A JP H10338634A JP 11434298 A JP11434298 A JP 11434298A JP 11434298 A JP11434298 A JP 11434298A JP H10338634 A JPH10338634 A JP H10338634A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 安全性、有効性の高いペンタゾシン製剤の提
供 【解決手段】 本発明は、実質的に(＋)ペンタゾシンを
含有しないシス(−)ペンタゾシンからなる医薬組成物を
提供するものであり、該組成物は経口剤、注射剤および
粘膜・皮膚投与剤の形態を有する。
供 【解決手段】 本発明は、実質的に(＋)ペンタゾシンを
含有しないシス(−)ペンタゾシンからなる医薬組成物を
提供するものであり、該組成物は経口剤、注射剤および
粘膜・皮膚投与剤の形態を有する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、シス(−)ペンタゾ
シンを有効成分とする医薬組成物に関するものであり、
該組成物は鎮痛剤として使用される。
シンを有効成分とする医薬組成物に関するものであり、
該組成物は鎮痛剤として使用される。
【０００２】
【従来の技術】現在まで鎮痛剤として注射剤、錠剤の形
態で使用されているペンタゾシンは、シス（±）ペンタ
ゾシン、すなわちシス(＋)および(−)ペンタゾシンの２
種の光学異性体の等量混合物（ラセミ体）である。しか
しながら、シス(＋)ペンタゾシンは、鎮痛作用を発現さ
せる上で、むしろ“マイナス効果”を有することが知ら
れている。例えば、Journal of Medicinal Chemistry第
10巻、383〜386頁（1967年）には、ラットのtail flick
反射におけるメペリジンに対する拮抗作用の有効投与量
を指標としたシス(−)ペンタゾシンの鎮痛効果は、対応
する(±)体の約４倍、(＋)体の約15倍である旨の報告が
見られ、またJournal of PharmacologicalExperimental
Therapy第177巻、第500〜508頁(1971年)には、ラット
のブラジキニン疼痛に対するシス(±)、(＋)および(−)
ペンタゾシンの鎮痛作用を比較した結果、(±)ペンタゾ
シンの鎮痛活性は、主にシス(−)ペンタゾシンに基づく
ものであることが報告されている。このような状況か
ら、医薬品としてより有効かつ安全にペンタゾシンを使
用するためには、薬理学的に不要な(＋)体を除去した製
剤の出現が望まれていた。この点、本発明者らは、工業
的に有利にシス(−)ペンタゾシンを得る発明を成し遂げ
特許出願中である。また、ペンタゾシン自体は、苦味を
有しているため、経口剤としての服用時に苦味を感じさ
せない製剤であることが患者にとって好ましい。
態で使用されているペンタゾシンは、シス（±）ペンタ
ゾシン、すなわちシス(＋)および(−)ペンタゾシンの２
種の光学異性体の等量混合物（ラセミ体）である。しか
しながら、シス(＋)ペンタゾシンは、鎮痛作用を発現さ
せる上で、むしろ“マイナス効果”を有することが知ら
れている。例えば、Journal of Medicinal Chemistry第
10巻、383〜386頁（1967年）には、ラットのtail flick
反射におけるメペリジンに対する拮抗作用の有効投与量
を指標としたシス(−)ペンタゾシンの鎮痛効果は、対応
する(±)体の約４倍、(＋)体の約15倍である旨の報告が
見られ、またJournal of PharmacologicalExperimental
Therapy第177巻、第500〜508頁(1971年)には、ラット
のブラジキニン疼痛に対するシス(±)、(＋)および(−)
ペンタゾシンの鎮痛作用を比較した結果、(±)ペンタゾ
シンの鎮痛活性は、主にシス(−)ペンタゾシンに基づく
ものであることが報告されている。このような状況か
ら、医薬品としてより有効かつ安全にペンタゾシンを使
用するためには、薬理学的に不要な(＋)体を除去した製
剤の出現が望まれていた。この点、本発明者らは、工業
的に有利にシス(−)ペンタゾシンを得る発明を成し遂げ
特許出願中である。また、ペンタゾシン自体は、苦味を
有しているため、経口剤としての服用時に苦味を感じさ
せない製剤であることが患者にとって好ましい。
【０００３】
【発明が解決すべき課題】本発明の目的は、上記従来技
術における問題点である薬理学的に不要な成分の存在、
苦味などの欠点を解消するための医薬組成物を提供する
ことにある。
術における問題点である薬理学的に不要な成分の存在、
苦味などの欠点を解消するための医薬組成物を提供する
ことにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の医薬組成物は、
上記課題を解決するために、その有効成分として実質的
に純粋なシス(−)ペンタゾシンを含有する。このシス
(−)ペンタゾシンはその化学名をシス(−)−1,2,3,4,5,
6−ヘキサヒドロ−6,11−ジメチル−3−（3−メチル−2
−ブテニル）−2,6−メタノ−3−ベンツアゾシン−8−
オール；cis(−)−1,2,3,4,5,6−hexahydro−6,11−dim
ethyl−3−(3−methyl−2−butenyl)−2,6−methano−3
−benzazocin−8−olと称する物質であり、一般名ペン
タゾシンすなわちシス(±)ペンタゾシンの一方の光学異
性体である。本発明は、経口剤、注射剤、粘膜投与剤お
よび皮膚投与剤を包含する医薬組成物に関し、上記問題
点の解決のために「(1)(＋)ペンタゾシンを実質的に含
有しないシス(−)ペンタゾシンからなることを特徴とす
る医薬組成物；(2)錠剤、散剤または顆粒剤の形態を有
する経口剤である前記(1)記載の医薬組成物；(3)苦味を
軽減ないし隠蔽する加工を施した経口剤である前記(2)
記載の医薬組成物；(4)さらにナロキソンまたはその塩
を配合した経口剤である前記(2)および(3)の医薬組成
物；(5)液剤の形態または用時溶解して用いる粉体の形
態を有する注射剤である前記(1)記載の医薬組成物；(6)
坐剤、軟膏またはトローチの形態を有する粘膜ないし皮
膚投与剤である前記(1)記載の医薬組成物；(7)さらにア
ルギン酸またはその塩を配合した坐剤である前記(6)記
載の医薬組成物」からなる手段を包含する。
上記課題を解決するために、その有効成分として実質的
に純粋なシス(−)ペンタゾシンを含有する。このシス
(−)ペンタゾシンはその化学名をシス(−)−1,2,3,4,5,
6−ヘキサヒドロ−6,11−ジメチル−3−（3−メチル−2
−ブテニル）−2,6−メタノ−3−ベンツアゾシン−8−
オール；cis(−)−1,2,3,4,5,6−hexahydro−6,11−dim
ethyl−3−(3−methyl−2−butenyl)−2,6−methano−3
−benzazocin−8−olと称する物質であり、一般名ペン
タゾシンすなわちシス(±)ペンタゾシンの一方の光学異
性体である。本発明は、経口剤、注射剤、粘膜投与剤お
よび皮膚投与剤を包含する医薬組成物に関し、上記問題
点の解決のために「(1)(＋)ペンタゾシンを実質的に含
有しないシス(−)ペンタゾシンからなることを特徴とす
る医薬組成物；(2)錠剤、散剤または顆粒剤の形態を有
する経口剤である前記(1)記載の医薬組成物；(3)苦味を
軽減ないし隠蔽する加工を施した経口剤である前記(2)
記載の医薬組成物；(4)さらにナロキソンまたはその塩
を配合した経口剤である前記(2)および(3)の医薬組成
物；(5)液剤の形態または用時溶解して用いる粉体の形
態を有する注射剤である前記(1)記載の医薬組成物；(6)
坐剤、軟膏またはトローチの形態を有する粘膜ないし皮
膚投与剤である前記(1)記載の医薬組成物；(7)さらにア
ルギン酸またはその塩を配合した坐剤である前記(6)記
載の医薬組成物」からなる手段を包含する。
【０００５】
【本発明の実施の形態】本発明において、上記シス(−)
ペンタゾシンは、その遊離塩基及び酸性塩の両者を包含
するものである。当該酸性塩としては、薬学的に使用可
能な無機酸（例；塩酸、硝酸、硫酸、リン酸）および有
機酸（例；乳酸、酢酸、メタンスルホン酸、トシル酸、
クエン酸、フマール酸、リンゴ酸）の塩が挙げられる。
本発明で使用されるシス(−)ペンタゾシンは、実質的に
(＋)ペンタゾシン｛すなわちシス(＋)およびトランス
(＋)ペンタゾシン｝およびトランス(−)ペンタゾシンを
含有しないものであり、具体的には、シス(−)ペンタゾ
シンとしての光学純度において、通常は90％以上、好ま
しくは95％以上を示す物質である。この光学純度の測定
においては、市販の光学異性体分離カラム（例；CHIRAL
CEL OJ；ダイセル化学工業製）を便宜に採用することが
できる。
ペンタゾシンは、その遊離塩基及び酸性塩の両者を包含
するものである。当該酸性塩としては、薬学的に使用可
能な無機酸（例；塩酸、硝酸、硫酸、リン酸）および有
機酸（例；乳酸、酢酸、メタンスルホン酸、トシル酸、
クエン酸、フマール酸、リンゴ酸）の塩が挙げられる。
本発明で使用されるシス(−)ペンタゾシンは、実質的に
(＋)ペンタゾシン｛すなわちシス(＋)およびトランス
(＋)ペンタゾシン｝およびトランス(−)ペンタゾシンを
含有しないものであり、具体的には、シス(−)ペンタゾ
シンとしての光学純度において、通常は90％以上、好ま
しくは95％以上を示す物質である。この光学純度の測定
においては、市販の光学異性体分離カラム（例；CHIRAL
CEL OJ；ダイセル化学工業製）を便宜に採用することが
できる。
【０００６】(Ａ)経口剤 本発明において経口剤である医薬組成物は、有効成分の
シス(−)ペンタゾシンに経口剤の成分として薬学的に許
容される、賦形剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、
安定剤、着色剤などに分類される公知の製剤添加物から
選択された成分（以下、略称して「製剤添加物成分」と
いうこともある）を添加し、通常の製剤化手段（例：
「第13改正日本薬局方・製剤総則」記載の方法）または
その変法に従って、錠剤、散剤または顆粒剤の形態に調
製される。具体的な該製剤添加物成分としては；賦形剤
・充填剤として、糖類（例：乳糖、ブドウ糖、マンニト
ール、白糖）、デンプン類、結晶セルロース、炭酸カル
シウム、ソルビトール、エリスリトール、マルチトー
ル、キシリトール、シクロデキストリン；崩壊剤とし
て、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分α化デ
ンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カル
ボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセ
ルロース、クロスリンクカルボキシメチルセルロースナ
トリウム；結合剤として、デキストリン、ゼラチン、ア
ラビアゴム、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリ
ウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース；
滑沢剤として、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ
酸、マクロゴール、含水二酸化ケイ素、合成ケイ酸アル
ミニウム；その他、安定化剤や着色剤等として、リン脂
質、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレン硬化ヒマ
シ油、ポリエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレ
ンアルキルエーテル、ショ糖脂肪酸エステル、香料、第
二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、リボフラビン、カラメル、
アスパルテーム、サッカリン、クエン酸、クエン酸ナト
リウムなどが挙げられる。該製剤添加物成分の使用量
は、通常、有効成分であるシス(−)ペンタゾシンの5〜5
0倍（重量比）程度である。上記経口剤においては、特
に、有効成分であるシス(−)ペンタゾシン固有の苦味を
軽減ないし隠蔽するための加工が施されることが好まし
い。当該加工の手段としては、物理的方法（例：糖衣成
分等によるコーティング；水難溶性高分子等によるコー
ティングまたはマトリックスの形成；マイクロカプセル
化；吸着剤やワックスの使用）、化学的方法（例：シク
ロデキストリン等による包接化）および官能的方法
（例：アスパルテーム、蔗糖等の甘味料添加；メントー
ル、オレンジコートン等の香料の添加）が用いられる。
さらに、上記経口剤の製造時に、さらに他の薬物を配合
することも可能であり、むしろその方が好ましい場合が
多い。例えば、ナロキソンまたはその塩（例：塩酸ナロ
キソン）の少量、例えば、使用するシス(−)ペンタゾシ
ンの1/50〜1/300量（重量比）、好ましくは1/100量（重
量比）程度を添加することによって、本発明経口剤のよ
り安全な使用（濫用の防止など）のために好ましい。
シス(−)ペンタゾシンに経口剤の成分として薬学的に許
容される、賦形剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、
安定剤、着色剤などに分類される公知の製剤添加物から
選択された成分（以下、略称して「製剤添加物成分」と
いうこともある）を添加し、通常の製剤化手段（例：
「第13改正日本薬局方・製剤総則」記載の方法）または
その変法に従って、錠剤、散剤または顆粒剤の形態に調
製される。具体的な該製剤添加物成分としては；賦形剤
・充填剤として、糖類（例：乳糖、ブドウ糖、マンニト
ール、白糖）、デンプン類、結晶セルロース、炭酸カル
シウム、ソルビトール、エリスリトール、マルチトー
ル、キシリトール、シクロデキストリン；崩壊剤とし
て、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分α化デ
ンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カル
ボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセ
ルロース、クロスリンクカルボキシメチルセルロースナ
トリウム；結合剤として、デキストリン、ゼラチン、ア
ラビアゴム、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリ
ウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース；
滑沢剤として、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ
酸、マクロゴール、含水二酸化ケイ素、合成ケイ酸アル
ミニウム；その他、安定化剤や着色剤等として、リン脂
質、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレン硬化ヒマ
シ油、ポリエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレ
ンアルキルエーテル、ショ糖脂肪酸エステル、香料、第
二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、リボフラビン、カラメル、
アスパルテーム、サッカリン、クエン酸、クエン酸ナト
リウムなどが挙げられる。該製剤添加物成分の使用量
は、通常、有効成分であるシス(−)ペンタゾシンの5〜5
0倍（重量比）程度である。上記経口剤においては、特
に、有効成分であるシス(−)ペンタゾシン固有の苦味を
軽減ないし隠蔽するための加工が施されることが好まし
い。当該加工の手段としては、物理的方法（例：糖衣成
分等によるコーティング；水難溶性高分子等によるコー
ティングまたはマトリックスの形成；マイクロカプセル
化；吸着剤やワックスの使用）、化学的方法（例：シク
ロデキストリン等による包接化）および官能的方法
（例：アスパルテーム、蔗糖等の甘味料添加；メントー
ル、オレンジコートン等の香料の添加）が用いられる。
さらに、上記経口剤の製造時に、さらに他の薬物を配合
することも可能であり、むしろその方が好ましい場合が
多い。例えば、ナロキソンまたはその塩（例：塩酸ナロ
キソン）の少量、例えば、使用するシス(−)ペンタゾシ
ンの1/50〜1/300量（重量比）、好ましくは1/100量（重
量比）程度を添加することによって、本発明経口剤のよ
り安全な使用（濫用の防止など）のために好ましい。
【０００７】(Ｂ)注射剤 本発明において注射剤である医薬組成物は、有効成分の
シス(−)ペンタゾシンに注射剤の成分として薬学的に許
容される製剤添加物成分、すなわち、溶解剤、分散剤、
溶解補助剤、安定剤、pH調整剤、希釈剤等に分類される
製剤添加物から選択された公知の製剤添加物成分を添加
し、通常の製剤化手段（例：「第１３改正日本薬局方・
製剤総則」記載の方法）またはその変法に従って、液剤
の形態または用時溶解して用いる粉体の形態に調製され
る。すなわち、上記有効成分および製剤添加物成分を注
射用蒸留水などに溶解すれば液剤が得られ、また所望に
より、これらに凍結乾燥などの自体公知の処理を施せば
粉体が得られる。該粉体は、用時に注射用蒸留水、生理
食塩水、点滴液などに溶解して使用される。ここで、具
体的な該製剤添加物成分としては、糖類（例：ブドウ
糖、キシリトール、果糖）、有機酸またはその塩（例：
乳酸、乳酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウ
ム）、無機酸またはその塩、塩化ナトリウム、水酸化ナ
トリウム、エタノール、エチレングリコール、グリセリ
ンなどが挙げられる。該製剤添加物成分の使用量は、通
常、シス(−)ペンタゾシンの0.5〜50倍（重量比）程度
である。
シス(−)ペンタゾシンに注射剤の成分として薬学的に許
容される製剤添加物成分、すなわち、溶解剤、分散剤、
溶解補助剤、安定剤、pH調整剤、希釈剤等に分類される
製剤添加物から選択された公知の製剤添加物成分を添加
し、通常の製剤化手段（例：「第１３改正日本薬局方・
製剤総則」記載の方法）またはその変法に従って、液剤
の形態または用時溶解して用いる粉体の形態に調製され
る。すなわち、上記有効成分および製剤添加物成分を注
射用蒸留水などに溶解すれば液剤が得られ、また所望に
より、これらに凍結乾燥などの自体公知の処理を施せば
粉体が得られる。該粉体は、用時に注射用蒸留水、生理
食塩水、点滴液などに溶解して使用される。ここで、具
体的な該製剤添加物成分としては、糖類（例：ブドウ
糖、キシリトール、果糖）、有機酸またはその塩（例：
乳酸、乳酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウ
ム）、無機酸またはその塩、塩化ナトリウム、水酸化ナ
トリウム、エタノール、エチレングリコール、グリセリ
ンなどが挙げられる。該製剤添加物成分の使用量は、通
常、シス(−)ペンタゾシンの0.5〜50倍（重量比）程度
である。
【０００８】(Ｃ)粘膜・皮膚投与剤 本発明において粘膜ないし皮膚投与剤である医薬組成物
は、有効成分のシス(−)ペンタゾシンに粘膜または皮膚
投与剤の成分として薬学的に許容される、基剤、溶解
剤、分散剤、溶解補助剤、安定剤等に分類される製剤添
加物から選択された公知の製剤添加物成分を添加し、通
常の製剤化手段（例：「第13改正日本薬局方・製剤総
則」記載の方法）またはその変法に従って、坐剤、軟
膏、クリーム、トローチなどの形態に調製される。具体
的な該製剤添加物成分としては、天然または合成の油脂
類（例；ハードファット、カカオ脂、ワックス類、獣
脂、鉱油、飽和脂肪酸のトリグリセリド）、白色ワセリ
ン、白色軟膏、単軟膏、精製ラノリン、界面活性剤、ア
ルコールないし多価アルコール類（例：ポリエチレング
リコール）、ゼラチン類（例：ゼラチン、グリセロゼラ
チン）などが挙げられる。該製剤添加物成分の使用量
は、通常、有効成分であるシス(−)ペンタゾシンの10〜
1,000倍（重量比）程度である。このようにして得られ
た粘膜・皮膚投与剤は、直腸、口腔、鼻腔などの粘膜上
または疼痛部位などの皮膚上に適用される。口腔粘膜に
適用するトローチなどにおいては、前記(A)における苦
味を軽減または隠蔽するための加工が施される。本発明
の粘膜・皮膚投与剤（特に坐剤）においては、上記製剤
添加物成分として、製剤全体に対して通常0.2〜10%、好
ましくは0.3〜5%（重量比）のアルギン酸またはその塩
（例：カリウム塩、ナトリウム塩などのアルカリ土類金
属の塩）を添加することによって、シス(−)ペンタゾシ
ンの粘膜・皮膚吸収および生物学的利用率の向上をはか
ることができる。
は、有効成分のシス(−)ペンタゾシンに粘膜または皮膚
投与剤の成分として薬学的に許容される、基剤、溶解
剤、分散剤、溶解補助剤、安定剤等に分類される製剤添
加物から選択された公知の製剤添加物成分を添加し、通
常の製剤化手段（例：「第13改正日本薬局方・製剤総
則」記載の方法）またはその変法に従って、坐剤、軟
膏、クリーム、トローチなどの形態に調製される。具体
的な該製剤添加物成分としては、天然または合成の油脂
類（例；ハードファット、カカオ脂、ワックス類、獣
脂、鉱油、飽和脂肪酸のトリグリセリド）、白色ワセリ
ン、白色軟膏、単軟膏、精製ラノリン、界面活性剤、ア
ルコールないし多価アルコール類（例：ポリエチレング
リコール）、ゼラチン類（例：ゼラチン、グリセロゼラ
チン）などが挙げられる。該製剤添加物成分の使用量
は、通常、有効成分であるシス(−)ペンタゾシンの10〜
1,000倍（重量比）程度である。このようにして得られ
た粘膜・皮膚投与剤は、直腸、口腔、鼻腔などの粘膜上
または疼痛部位などの皮膚上に適用される。口腔粘膜に
適用するトローチなどにおいては、前記(A)における苦
味を軽減または隠蔽するための加工が施される。本発明
の粘膜・皮膚投与剤（特に坐剤）においては、上記製剤
添加物成分として、製剤全体に対して通常0.2〜10%、好
ましくは0.3〜5%（重量比）のアルギン酸またはその塩
（例：カリウム塩、ナトリウム塩などのアルカリ土類金
属の塩）を添加することによって、シス(−)ペンタゾシ
ンの粘膜・皮膚吸収および生物学的利用率の向上をはか
ることができる。
【０００９】本発明の医薬組成物はヒト、哺乳動物の鎮
痛剤として用いられ、ヒトに対する１日あたりの投与量
は、シス(−)ペンタゾシンの遊離塩基の量に換算して、
(A)経口剤（錠剤、散剤、顆粒剤など）の場合、通常は3
〜100mg程度、(B)注射剤（皮下注、筋注、静注、点滴静
注など）の場合、通常は2〜70mg程度、また(C)粘膜・皮
膚投与剤（坐剤、軟膏、トローチなど）の場合、通常は
3〜100mg程度であるが、患者の年齢、体重および病状
（痛みの程度、頻度、部位など）に応じて適宜増減かつ
数回に分割して投与することができる。
痛剤として用いられ、ヒトに対する１日あたりの投与量
は、シス(−)ペンタゾシンの遊離塩基の量に換算して、
(A)経口剤（錠剤、散剤、顆粒剤など）の場合、通常は3
〜100mg程度、(B)注射剤（皮下注、筋注、静注、点滴静
注など）の場合、通常は2〜70mg程度、また(C)粘膜・皮
膚投与剤（坐剤、軟膏、トローチなど）の場合、通常は
3〜100mg程度であるが、患者の年齢、体重および病状
（痛みの程度、頻度、部位など）に応じて適宜増減かつ
数回に分割して投与することができる。
【００１０】
【発明の効果】本発明組成物は、鎮痛効果発現の上で不
要な(＋)体を実質的に含有しないため、従来のペンタゾ
シン製剤と比較して、より少量の投与で治療目的が達成
されかつその副作用も軽減されるので、本発明によって
より高い有効性と安全性を有する薬剤が提供され、より
好ましい鎮痛医療が実現されることになる。また、経口
剤、注射剤または粘膜・皮膚投与剤のいずれかの形態を
選択することによって他の投与経路が不適当な患者に対
しても本発明組成物を有効に用いることができる。従っ
て、このような効果をもたらす本発明は有用なものであ
る。
要な(＋)体を実質的に含有しないため、従来のペンタゾ
シン製剤と比較して、より少量の投与で治療目的が達成
されかつその副作用も軽減されるので、本発明によって
より高い有効性と安全性を有する薬剤が提供され、より
好ましい鎮痛医療が実現されることになる。また、経口
剤、注射剤または粘膜・皮膚投与剤のいずれかの形態を
選択することによって他の投与経路が不適当な患者に対
しても本発明組成物を有効に用いることができる。従っ
て、このような効果をもたらす本発明は有用なものであ
る。
【００１１】
【実施例】次に本発明を以下の実施例、合成例および試
験例によってさらに詳細に説明する。
験例によってさらに詳細に説明する。
【００１２】実施例１ （錠剤） シス(−)ペンタゾシン塩酸塩11g及び塩酸ナロキソン0.1
gと乳糖58g、トウモロコシデンプン25gを乳鉢の中に入
れ、十分に混合した後3gのヒドロキシプロピルセルロー
スを水18gに溶解して作った結合剤溶液を加えてその中
で練合した。得られた湿体を乾燥し、粉砕した後、これ
とトウモロコシデンプン2.7ｇ及びステアリン酸マグネ
シウム0.3gとを混合して打錠用の顆粒とした。これを打
錠機で直径6mm、9Rの臼杵を用いて打錠して１錠100mg当
たりシス(−)ペンタゾシンとして10mgを含有する錠剤を
得た。
gと乳糖58g、トウモロコシデンプン25gを乳鉢の中に入
れ、十分に混合した後3gのヒドロキシプロピルセルロー
スを水18gに溶解して作った結合剤溶液を加えてその中
で練合した。得られた湿体を乾燥し、粉砕した後、これ
とトウモロコシデンプン2.7ｇ及びステアリン酸マグネ
シウム0.3gとを混合して打錠用の顆粒とした。これを打
錠機で直径6mm、9Rの臼杵を用いて打錠して１錠100mg当
たりシス(−)ペンタゾシンとして10mgを含有する錠剤を
得た。
【００１３】実施例２ （錠剤） 実施例１で得られた錠剤にヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース及びマクロゴール6000を溶解した水溶液を通気
型フィルムコーティング機の中でコーティングを行い重
量105mgのフィルムコーティング錠を得た。
ルロース及びマクロゴール6000を溶解した水溶液を通気
型フィルムコーティング機の中でコーティングを行い重
量105mgのフィルムコーティング錠を得た。
【００１４】実施例３ （顆粒） シス(−)ペンタゾシン塩酸塩11g及び塩酸ナロキソン0.1
gと乳糖470g、トウモロコシデンプン182g、アビセル20
g、アスパルテーム0.5gを乳鉢に入れて十分に混合し
た。混合後ヒドロキシプロピルセルロース18gを水40gに
溶解した結合剤溶液を加えて練合した。練合物を32メッ
シュの網を通して柱状顆粒に成形した。これを乾燥して
顆粒を得た。
gと乳糖470g、トウモロコシデンプン182g、アビセル20
g、アスパルテーム0.5gを乳鉢に入れて十分に混合し
た。混合後ヒドロキシプロピルセルロース18gを水40gに
溶解した結合剤溶液を加えて練合した。練合物を32メッ
シュの網を通して柱状顆粒に成形した。これを乾燥して
顆粒を得た。
【００１５】実施例４ （注射剤） シス(−)ペンタゾシン塩酸塩5.5gを正確に秤量し、生理
食塩液800mlに溶解した。0.1Nの水酸化ナトリウム水溶
液でpH7に調整した後更に生理食塩液を加えて１リット
ルとした。アンプルに分注した後加熱滅菌をした。
食塩液800mlに溶解した。0.1Nの水酸化ナトリウム水溶
液でpH7に調整した後更に生理食塩液を加えて１リット
ルとした。アンプルに分注した後加熱滅菌をした。
【００１６】実施例５ （坐剤） 微粉砕したシス(−)ペンタゾシン塩酸塩1.7gを70゜Cに
加熱溶融させたウイテップゾル（H-15）（ダイナマイト
ノーベル社製）148.3gの中に入れて分散し、坐剤型に注
入、冷却固化させて１本1.5gの坐剤を得た。
加熱溶融させたウイテップゾル（H-15）（ダイナマイト
ノーベル社製）148.3gの中に入れて分散し、坐剤型に注
入、冷却固化させて１本1.5gの坐剤を得た。
【００１７】実施例６ （坐剤） 微粉砕したシス(−)ペンタゾシン塩酸塩1.7g及び粉砕し
たアルギン酸ナトリウム粉末0.5gを約70゜Cで加熱溶融
させた147.8gのファーマゾル（B-115）（日本油脂製）
の中に分散し、坐剤型に注入して冷却固化させて１本1.
5gの坐剤を得た。
たアルギン酸ナトリウム粉末0.5gを約70゜Cで加熱溶融
させた147.8gのファーマゾル（B-115）（日本油脂製）
の中に分散し、坐剤型に注入して冷却固化させて１本1.
5gの坐剤を得た。
【００１８】実施例７ （崩壊遅延型錠剤） シス(−)ペンタゾシン塩酸塩11g及び塩酸ナロキソン0.1
gと乳糖125g、結晶セルロース38g、ポリビニルピロリド
ン15gを乳鉢の中に入れ、十分に混合した後、水30gを加
えてその乳鉢中で練合した。得られた湿体を乾燥し、粉
砕した後、これとトウモロコシデンプン9.9ｇ及びステ
アリン酸マグネシウム1gとを混合して打錠用の顆粒とし
た。これを打錠機で直径8mmの臼杵を用いて打錠して１
錠200mg当たりシス(−)ペンタゾシンとして10mgを含有
する錠剤を得た。
gと乳糖125g、結晶セルロース38g、ポリビニルピロリド
ン15gを乳鉢の中に入れ、十分に混合した後、水30gを加
えてその乳鉢中で練合した。得られた湿体を乾燥し、粉
砕した後、これとトウモロコシデンプン9.9ｇ及びステ
アリン酸マグネシウム1gとを混合して打錠用の顆粒とし
た。これを打錠機で直径8mmの臼杵を用いて打錠して１
錠200mg当たりシス(−)ペンタゾシンとして10mgを含有
する錠剤を得た。
【００１９】合成例１ （シス(−)ペンタゾシンの製造
法） 公知の方法によって得たシス(±)ペンタゾシン1.0gおよ
び(＋)−ジ−p−トルオイル酒石酸0.68gの混合物をエタ
ノール12ml中加熱還流し溶解する。室温に放置すること
によって融点145−148°C（分解）の無色結晶としてシ
ス(−)−ペンタゾシン／(＋)−ジ−p−トルオイル酒石
酸の塩0.78g (93.0％)を得た。 NMRスペクトル δ(DMSO-d6) ppm: 0.97(6H, d, J=6, 6
Hz), 1.13(6H, s), 1.68(12H,s), 2.38(6H, s), 5.23(2
H, bs) , 6.55-6.58(4H, s), 6.86(2H, d, J=7.8Hz),
7.33(4H, d, J=7.8Hz), 7.90(4H, d, J=7.9Hz) 上記塩0.40gをエチルエーテル30mlに懸濁させ撹拌下に
濃アンモニア水10mlを加えアルカリ性とし、エチルエー
テル層を分取。水洗後、硫酸マグネシウム上で乾燥した
のち濃縮することにより、融点182-184°C（前記文献値
180.6−182.2°C）の無色結晶として(−)−ペンタゾシ
ン0.2g（83.3%）を得た。本化合物は光学異性体分離カ
ラムCHIRALCEL OJ (4.6φ×250mm)（ダイセル化学工業
製）による光学純度検定で98.8％eeを示した。 旋光度 [α]25 D −132°(C1，CHCl3)
法） 公知の方法によって得たシス(±)ペンタゾシン1.0gおよ
び(＋)−ジ−p−トルオイル酒石酸0.68gの混合物をエタ
ノール12ml中加熱還流し溶解する。室温に放置すること
によって融点145−148°C（分解）の無色結晶としてシ
ス(−)−ペンタゾシン／(＋)−ジ−p−トルオイル酒石
酸の塩0.78g (93.0％)を得た。 NMRスペクトル δ(DMSO-d6) ppm: 0.97(6H, d, J=6, 6
Hz), 1.13(6H, s), 1.68(12H,s), 2.38(6H, s), 5.23(2
H, bs) , 6.55-6.58(4H, s), 6.86(2H, d, J=7.8Hz),
7.33(4H, d, J=7.8Hz), 7.90(4H, d, J=7.9Hz) 上記塩0.40gをエチルエーテル30mlに懸濁させ撹拌下に
濃アンモニア水10mlを加えアルカリ性とし、エチルエー
テル層を分取。水洗後、硫酸マグネシウム上で乾燥した
のち濃縮することにより、融点182-184°C（前記文献値
180.6−182.2°C）の無色結晶として(−)−ペンタゾシ
ン0.2g（83.3%）を得た。本化合物は光学異性体分離カ
ラムCHIRALCEL OJ (4.6φ×250mm)（ダイセル化学工業
製）による光学純度検定で98.8％eeを示した。 旋光度 [α]25 D −132°(C1，CHCl3)
【００２０】試験例１ 実施例２及び３で得られたフィルムコーティング錠及び
顆粒をそれぞれ５名の被験者で官能試験を行ったところ
いずれも「苦みを感じない」か「苦みをほとんど感じな
い」との結果を得た。
顆粒をそれぞれ５名の被験者で官能試験を行ったところ
いずれも「苦みを感じない」か「苦みをほとんど感じな
い」との結果を得た。
【００２１】試験例２ 雄性家兎（体重2.8〜3.7kg）を24時間絶食後、実施例６
の坐剤および通常の坐剤（アルギン酸ナトリウムを用い
ず実施例６と同様に調製）の同量を、直腸内に投与し
た。その後、一定時間毎に耳静脈より採血し、血漿中の
ペンタゾシン量を測定し、表１の結果を得た。
の坐剤および通常の坐剤（アルギン酸ナトリウムを用い
ず実施例６と同様に調製）の同量を、直腸内に投与し
た。その後、一定時間毎に耳静脈より採血し、血漿中の
ペンタゾシン量を測定し、表１の結果を得た。
【００２２】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/485 Ａ６１Ｋ 31/485 // Ｃ０７Ｄ 221/26 Ｃ０７Ｄ 221/26
Claims (7)
- 【請求項１】 (＋)ペンタゾシンを実質的に含有しない
シス(−)ペンタゾシンからなることを特徴とする医薬組
成物。 - 【請求項２】 錠剤、散剤または顆粒剤の形態を有する
経口剤である請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項３】 苦味を軽減ないし隠蔽する加工を施した
経口剤である請求項２記載の医薬組成物。 - 【請求項４】 さらにナロキソンまたはその塩を配合し
た経口剤である請求項２および３の医薬組成物。 - 【請求項５】 液剤の形態または用時溶解して用いる粉
体の形態を有する注射剤である請求項１記載の医薬組成
物。 - 【請求項６】 坐剤、軟膏またはトローチの形態を有す
る粘膜ないし皮膚投与剤である請求項１記載の医薬組成
物。 - 【請求項７】 さらにアルギン酸またはその塩を配合し
た坐剤である請求項６記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11434298A JPH10338634A (ja) | 1997-04-11 | 1998-04-10 | 医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10830097 | 1997-04-11 | ||
| JP9-108300 | 1997-04-11 | ||
| JP11434298A JPH10338634A (ja) | 1997-04-11 | 1998-04-10 | 医薬組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10338634A true JPH10338634A (ja) | 1998-12-22 |
Family
ID=26448227
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11434298A Pending JPH10338634A (ja) | 1997-04-11 | 1998-04-10 | 医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10338634A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005520783A (ja) * | 2001-08-06 | 2005-07-14 | ユーロ−セルティーク エス．エイ． | 治療薬と逆作用剤を含む経口用製剤 |
| US7943173B2 (en) | 2001-07-18 | 2011-05-17 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone |
| CN111217749A (zh) * | 2020-03-13 | 2020-06-02 | 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 | 氘代喷他佐辛及制备方法、医药组合物和用途 |
| CN117084988A (zh) * | 2023-09-05 | 2023-11-21 | 华仁医学研究(安徽)有限公司 | 一种盐酸喷他佐辛片及其制备方法 |
-
1998
- 1998-04-10 JP JP11434298A patent/JPH10338634A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7943173B2 (en) | 2001-07-18 | 2011-05-17 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone |
| JP2005520783A (ja) * | 2001-08-06 | 2005-07-14 | ユーロ−セルティーク エス．エイ． | 治療薬と逆作用剤を含む経口用製剤 |
| JP2009132711A (ja) * | 2001-08-06 | 2009-06-18 | Euro-Celtique Sa | 治療薬と逆作用剤を含む経口用製剤 |
| USRE45822E1 (en) | 2001-08-06 | 2015-12-22 | Purdue Pharma L.P. | Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent |
| CN111217749A (zh) * | 2020-03-13 | 2020-06-02 | 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 | 氘代喷他佐辛及制备方法、医药组合物和用途 |
| CN117084988A (zh) * | 2023-09-05 | 2023-11-21 | 华仁医学研究(安徽)有限公司 | 一种盐酸喷他佐辛片及其制备方法 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050408 |
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| A711 | Notification of change in applicant |
Effective date: 20051021 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090106 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Effective date: 20090616 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 |