JPH10338647A - 糖尿病性神経障害治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】アルドース還元酵素阻害剤及びアセチル−Ｌ−
カルニチンを含有してなる糖尿病性神経障害治療剤を提
供する。 【解決手段】本発明は、アルドース還元酵素阻害剤（Ａ
ＲＩ）とアセチル−Ｌ−カルニチン（ＡＬＣＡ）を含有
してなる糖尿病性神経障害治療剤である。 【効果】作用機序の異なる二種の薬剤（ＡＲＩとＡＬＣ
Ａ）は、共に通常の薬効発現量よりも低用量の併用療法
において、糖尿病性神経障害に対して優れた治療効果を
示すため、薬剤の使用量を軽減でき副作用的にも有利で
あり、より安心して使用できる医薬の提供が可能であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はアルドース還元酵素
阻害剤及びアセチル−Ｌ−カルニチンを含有してなる糖
尿病性神経障害治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】糖尿病性神経障害は、網膜症および腎症
と共に糖尿病の代表的な合併症として発症頻度の高い疾
患であり、有用な薬剤の開発が進められている。これら
糖尿病合併症の成因としてポリオール代謝系の関与を挙
げることができる。即ち、糖尿病で高血糖状態になる
と、ポリオール代謝経路を介するグルコース利用が正常
の数倍にもなりアルドース還元酵素によるソルビトール
産生が亢進されるため、末梢神経、網膜、腎等における
細胞内ソルビトールの過剰蓄積が生じ、細胞内浸透圧の
異常による細胞浮腫や機能障害が引き起こされると考え
られている。従って、ポリオール代謝経路を律するアル
ドース還元酵素を阻害する薬剤が糖尿病合併症治療剤と
して開発、使用されている。またポリオール経路の亢進
によって、ミオイノシトール欠乏、カルニチン欠乏およ
び非酵素的糖化反応が誘導され、これらが糖尿病神経障
害における病因の代謝的因子として考えられている。

【０００３】アセチル−Ｌ−カルニチンは老年期脳機能
障害や脳血管障害後遺症に伴う諸症状を改善する薬理作
用を有することが知られている。本化合物は哺乳類の
肝、腎、心、脳など多くの臓器に広く存在する生体内物
質であり、脳内でアセチル基の供与体となることによっ
てコリン作動性作用（アセチルコリン生成促進作用）お
よびエネルギー代謝改善作用を有していることが示され
ている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、糖尿病
性神経障害に対して好ましい改善作用を有する薬剤に関
して研究を行った結果、アルドース還元酵素阻害剤と共
にアセチル−Ｌ−カルニチンを用いることによって、両
者の単独投与では効果の現れなかった低用量において、
優れた治療効果が示されることを見い出し、本発明を完
成させた。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明の目的は、糖尿病
の合併症のうち最も発生頻度の高い糖尿病性神経障害に
対する優れた医薬組成物を提供することである。

【０００６】

【発明の実施の形態】本発明は、アルドース還元酵素阻
害剤（ＡＲＩ）とアセチル−Ｌ−カルニチン（ＡＬＣ
Ａ）を含有してなる糖尿病性神経障害治療剤である。糖
尿病合併症治療剤として種々のアルドース還元酵素阻害
剤が開発されており、本発明においてはそれら種々のア
ルドース還元酵素阻害剤が利用できるが、好ましい化合
物としては下記一般式（Ｉ）で表されるパラバン酸誘導
体が挙げられる。

【化２】 〔式中、Ｒは水素又は低級アルキル基、Ｘは水素、アル
キル基、シクロアルキル基、低級アルキルシクロアルキ
ル基、フェニル基或いは低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、ニトロ基及び／又はハロゲンで置換されていても
よいフェニルアルキル基を表し、ｎは１乃至４の整数で
ある。〕 さらに、アルドース還元酵素阻害剤として特に好ましい
化合物としては、優れたアルドース還元酵素阻害作用を
有し、石井章らの論文〔J. Med. Chem., 39, p.1924-19
27 (1996) 〕に記載されている３−カルボキシメチル−
１−（３−ニトロベンジル）パラバン酸（ＮＺ−３１
４）を挙げることができる。

【０００７】上記一般式（Ｉ）において、Ｒは水素又は
低級アルキル基、好ましくはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec−ブチ
ル、tert−ブチル等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至４
のアルキル基を表す。Ｘは水素、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、tert−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル
等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至８のアルキル基、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等の炭素数
３乃至８のシクロアルキル基、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至３
のアルキル基を有する上記のシクロアルキル基、フェニ
ル基、或いはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至３のアルキル基、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等の直
鎖又は分枝状の炭素数１乃至３のアルコキシ基、ニトロ
基及び／又は弗素、塩素、臭素、沃素等のハロゲンで置
換されていてもよいベンジル、フェニルエチル、フェニ
ルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェ
ニルヘキシル等の炭素数１乃至５のアルキル基にフェニ
ル基が結合したフェニルアルキル基を表す。これらパラ
バン酸誘導体およびその製造方法に関しては、特開平２
−４０３６８号公報記載の方法に従って、或いはそれに
準じて製造することができる。

【０００８】前記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物
の好ましい実施態様を以下に挙げる。 （１）一般式（Ｉ）のＲが水素である化合物。 （２）上記（１）記載の化合物のうち、ｎが１である化
合物。 （３）上記（２）記載の化合物のうち、Ｘがフェニルア
ルキル基である化合物。 （４）上記（３）記載の化合物のうち、Ｘがベンジル基
である化合物。 （５）上記（４）記載の化合物のうち、Ｘがニトロ基で
置換されているベンジル基である化合物。 （６）上記（５）記載の化合物のうち、Ｘが３−ニトロ
ベンジル基である化合物。 （７）上記（４）記載の化合物のうち、Ｘがハロゲンで
置換されているベンジル基である化合物。 （８）上記（４）記載の化合物のうち、Ｘがニトロ基及
びハロゲンで置換されているベンジル基である化合物。

【０００９】またアセチル−Ｌ−カルニチンとしては、
塩化アセチル−Ｌ−カルニチンがイタリア等では実際の
医薬品として製造販売されており、安全性も充分確認さ
れているため好ましい。

【００１０】本発明においてアルドース還元酵素阻害剤
として用いられる前記一般式（Ｉ）で表される好ましい
化合物は以下のとおりである。 〔化合物１〕３−カルボキシメチル−１−メチルパラバ
ン酸 〔化合物２〕１−ブチル−３−カルボキシメチルパラバ
ン酸 〔化合物３〕３−カルボキシメチル−１−イソブチルパ
ラバン酸 〔化合物４〕３−カルボキシメチル−１−ヘキシルパラ
バン酸 〔化合物５〕３−カルボキシメチル−１−（４−メチル
シクロヘキシル) パラバン酸

【００１１】〔化合物６〕１−ベンジル−３−カルボキ
シメチルパラバン酸 〔化合物７〕３−カルボキシメチル−１−（２−メチル
ベンジル）パラバン酸 〔化合物８〕３−カルボキシメチル−１−（４−メチル
ベンジル）パラバン酸 〔化合物９〕３−カルボキシメチル−１−（２−メトキ
シベンジル）パラバン酸 〔化合物１０〕３−カルボキシメチル−１−（３−メト
キシベンジル）パラバン酸 〔化合物１１〕３−カルボキシメチル−１−（３，４−
ジメトキシベンジル) パラバン酸

【００１２】〔化合物１２〕３−カルボキシメチル−１
−（２−クロロベンジル）パラバン酸 〔化合物１３〕３−カルボキシメチル−１−（３−クロ
ロベンジル）パラバン酸 〔化合物１４〕３−カルボキシメチル−１−（４−クロ
ロベンジル）パラバン酸 〔化合物１５〕１−（４−ブロモベンジル）−３−カル
ボキシメチルパラバン酸 〔化合物１６〕３−カルボキシメチル−１−（４−フル
オロベンジル）パラバン酸 〔化合物１７〕３−カルボキシメチル−１−（２，４−
ジクロロベンジル）パラバン酸 〔化合物１８〕３−カルボキシメチル−１−（３，４−
ジクロロベンジル）パラバン酸

【００１３】〔化合物１９〕３−カルボキシメチル−１
−（２−ニトロベンジル）パラバン酸 〔化合物２０〕３−カルボキシメチル−１−（３−ニト
ロベンジル）パラバン酸 〔化合物２１〕３−カルボキシメチル−１−（４−ニト
ロベンジル）パラバン酸 〔化合物２２〕３−カルボキシメチル−１−（４−クロ
ロ−３−ニトロベンジル）パラバン酸

【００１４】〔化合物２３〕３−カルボキシメチル−１
−（２−フェニルエチル）パラバン酸 〔化合物２４〕３−カルボキシメチル−１−（２−（４
−メチルフェニル）エチル）パラバン酸 〔化合物２５〕３−カルボキシメチル−１−（２−
（３，４−ジメトキシフェニル）エチル）パラバン酸 〔化合物２６〕３−カルボキシメチル−１−（２−（２
−クロロフェニル）エチル）パラバン酸 〔化合物２７〕１−（２−（４−ブロモフェニル）エチ
ル）−３−カルボキシメチルパラバン酸 〔化合物２８〕３−カルボキシメチル−１−（２−
（３，４−ジクロロフェニル）エチル）パラバン酸 〔化合物２９〕３−カルボキシメチル−１−（２−（３
−ニトロフェニル）エチル）パラバン酸

【００１５】〔化合物３０〕３−カルボキシメチル−１
−（３−フェニルプロピル）パラバン酸 〔化合物３１〕３−カルボキシメチル−１−（４−フェ
ニルブチル）パラバン酸 〔化合物３２〕３−カルボキシプロピル−１−（３，４
−ジクロロベンジル）パラバン酸 〔化合物３３〕３−カルボキシメチル−１−フェニルパ
ラバン酸 〔化合物３４〕１−カルボキシメチルパラバン酸

【００１６】本発明はアルドース還元酵素阻害剤とアセ
チル−Ｌ−カルニチンを含有してなる糖尿病性神経障害
治療剤であるが、アルドース還元酵素阻害剤として好ま
しく用いられる前記一般式（Ｉ）で表される化合物並び
にアセチル−Ｌ−カルニチンは、その薬学的に許容しう
る塩が存在する場合はそれら各種の塩を包含し、例え
ば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、過塩素
酸、チオシアン酸、ホウ酸、ギ酸、酢酸、ハロ酢酸、プ
ロピオン酸、グリコール酸、クエン酸、酒石酸、コハク
酸、グルコン酸、乳酸、マロン酸、フマル酸、アントラ
ニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸等との酸と
の付加塩、又はナトリウム、カリウム等のアルカリ金
属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属若
しくはアルミニウム等の金属との塩、或いはアンモニ
ア、有機アミン等の塩基類との塩を挙げることができ
る。これらの塩は公知の方法により、遊離の各化合物よ
り製造でき或いは相互に変換できる。またシス−トラン
ス異性体、光学異性体、配座異性体等の立体異性体或い
は水和物又は金属錯化合物の状態で存在する場合におい
ても、そのいずれの立体異性体、水和物及び錯化合物を
も本発明は包含する。

【００１７】

【実施例】以下の実施例において、本発明を更に詳細に
説明する。尚、以下の実施例は本発明を具体的に説明す
るための一例であり、限定的な意味を有するものではな
い。

【００１８】本発明医薬組成物は、適当な医薬用の担体
若しくは希釈剤と組み合わせて医薬とすることができ、
通常の如何なる方法によっても製剤化でき、経口又は非
経口投与するための固体、半固体、液体又は気体の剤形
に処方することができる。処方にあたっては、アルドー
ス還元酵素阻害剤及びアセチル−Ｌ−カルニチンをその
薬学的に許容しうる塩の形で用いてもよく、又、他の医
薬活性成分との配合剤としてもよい。

【００１９】経口投与製剤としては、そのまま或いは適
当な添加剤、例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデ
ンプン、バレイショデンプン等の慣用の賦形剤と共に、
結晶セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、ト
ウモロコシデンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコ
シデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルセ
ルロースカリウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝
剤、保存剤、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆
粒剤或いはカプセル剤とすることができる。

【００２０】さらに本発明医薬組成物は、各種基剤、例
えばカカオ脂等の油脂性基剤、乳剤性基剤又はマクロゴ
ール等の水溶性基剤、親水性基剤等と混和して坐剤とし
てもよい。

【００２１】注射剤としては水性溶剤又は非水性溶剤、
例えば注射用蒸溜水、生理食塩水、リンゲル液、植物
油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロ
ピレングリコール等の溶液若しくは懸濁液とすることが
できる。

【００２２】吸入剤、エアゾール剤として使用するに
は、本発明化合物を溶液、懸濁液又は微小粉体の形で、
気体又は液体噴射剤と共に、且つ所望により湿潤剤又は
分散剤のような通常の補薬と共にエアゾール容器内に充
填する。本発明化合物は、ネブライザー又はアトマイザ
ーのような非加圧型の剤形にしてもよい。また疾患の種
類に応じて、その治療に最適な上記以外の剤形、例え
ば、点眼剤、軟膏、パップ剤等に製剤化することが可能
である。

【００２３】本発明医薬組成物の有効成分であるアルド
ース還元酵素阻害剤及びアセチル−Ｌ−カルニチンの望
ましい投与量は、投与対象、剤形、投与方法、投与期間
等によって変わるが、所望の効果を得るには、アルドー
ス還元酵素阻害剤、例えば本発明化合物２０は一般に成
人に対して一日に本発明化合物を５乃至１２００ｍｇ、
好ましくは１０乃至６００ｍｇ経口投与することがで
き、アセチル−Ｌ−カルニチン（塩化ＡＬＣＡ）は３０
乃至５０００ｍｇ、好ましくは５０乃至３０００ｍｇを
経口投与することでできる。非経口投与（例えば注射
剤）の場合、一日投与量は、前記各々の投与量の３乃至
１０分の１の用量レベルのものが好ましい。

【００２４】

【作用】以下に、本発明医薬組成物の糖尿病性神経障害
治療効果に関する薬理試験結果を示す。ウイスター系雄
性ラットにストレプトゾトシン（５０ｍｇ／ｋｇ）を静
脈内投与して糖尿病を誘発させた病態モデル動物を作成
後、７日目に未処置対照群、塩化アセチル−Ｌ−カルニ
チン（ＡＬＣＡ）投与群（２５ｍｇ／ｋｇ）、本発明化
合物２０（ＡＲＩ）投与群（１０ｍｇ／ｋｇ）並びにＡ
ＬＣＡ及びＡＲＩの併用投与群（各投与量は前記と同
じ）に分類した。各被検薬を４週間経口投与して飼育
後、運動神経伝動速度（ＭＮＣＶ、ｍ／秒）、心電図の
Ｒ−Ｒ間隔の変動係数（ＣＶ_R-R 、％）並びに神経組織
内カルニチン及びミオイノシトール（ＭＩ）濃度を測定
した。

【００２５】運動神経伝動速度は神経障害度の代表的な
指標であり、また心電図のＲ−Ｒ間隔の変動係数は自律
神経障害の指標として、糖尿病性神経障害患者において
は値が低下することが示されている。神経組織内カルニ
チン及びミオイノシトール濃度は、上述したようにポリ
オール経路の亢進によってミオイノシトール欠乏やカル
ニチン欠乏等が誘導されることから、これら物質の神経
内濃度も糖尿病性神経障害の改善度の指標として測定さ
れている。結果の一例を表１及び表２に示す。尚、正常
ラット対照群はストレプトゾトシン及び被検薬を投与し
ない動物群であり、糖尿病ラット対照群はストレプトゾ
トシン誘発糖尿病ラットの群である。表中の＊、＊＊
は、＊が正常ラット対照群及びＡＬＣＡ＋ＡＲＩ投与群
に対する、また＊＊が正常ラット対照群に対する標準誤
差（いずれも＜０．０５）を表す。

【００２６】

【表１】 ─────────────────────────────────── ＭＮＣＶ ＣＶ_R-R ─────────────────────────────────── 正常ラット対照群 34.1 ± 0.9 2.82 ± 0.16 糖尿病ラット対照群 22.3 ± 0.4 ^* 1.01 ± 0.12 ^* ＡＬＣＡ投与群 25.8 ± 0.4 ^* 1.48 ± 0.15 ^* ＡＲＩ投与群 25.5 ± 0.4 ^* 1.74 ± 0.13 ^* ＡＬＣＡ＋ＡＲＩ投与群 31.7 ± 0.5 2.52 ± 0.30 ───────────────────────────────────

【００２７】

【表２】 ─────────────────────────────────── カルニチン ＭＩ ─────────────────────────────────── 正常ラット対照群 0.82 ± 0.05 5.61 ± 0.26 糖尿病ラット対照群 0.48 ± 0.04 ^* 4.06 ± 0.14 ^** ＡＬＣＡ投与群 0.69 ± 0.06 ^* 4.08 ± 0.22 ^** ＡＲＩ投与群 0.56 ± 0.04 ^* 4.18 ± 0.20 ^** ＡＬＣＡ＋ＡＲＩ投与群 0.84 ± 0.08 4.44 ± 0.13 ^** ───────────────────────────────────

【００２８】

【発明の効果】上述の薬理試験の結果に示されるよう
に、低用量の投与量におけるＡＲＩ及びＡＬＣＡは、糖
尿病性神経障害に対して各々単独では有意な効果を示さ
ないが、両者を組み合わせて用いることで優れた薬理効
果が認められた。例えば、動物実験において、糖尿病性
神経障害に対して本発明化合物２０は５０乃至１００ｍ
ｇ／ｋｇ／日の用量で効果がみられ、またＡＬＣＡは老
齢ラットに５０乃至１００ｍｇ／ｋｇ／日を３ヵ月間投
与することによって各種の学習行動が改善されたとの報
告があるが、上記薬理試験においてはＡＲＩ及びＡＬＣ
Ａ共にこれまで薬効がみられた投与量よりも低用量にお
いて併用効果が認められた。

【００２９】神経障害度の指標である運動神経伝達速度
や心電図のＲ−Ｒ間隔の変動係数、並びにポリオール代
謝経路に関連するミオイノシトールやカルニチン等の因
子の神経組織内濃度の測定結果から明らかなように、作
用機序の異なる二種の薬剤（ＡＲＩとＡＬＣＡ）は、共
に通常の薬効発現量よりも低用量の併用療法において、
糖尿病性神経障害に対して優れた治療効果を示すため、
薬剤の使用量を軽減でき副作用的にも有利であり、より
安心して使用できる医薬の提供が可能である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 名加 富紫生 兵庫県加東郡社町木梨字川北山442番１ 日本臓器製薬株式会社生物活性科学研究所 内

Claims (3)

【整理番号】 ＰＣ−２６７ 【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 アルドース還元酵素阻害剤及びアセチル
   −Ｌ−カルニチンを含有してなる糖尿病性神経障害治療
   剤。
2. 【請求項２】 アルドース還元酵素阻害剤が下記一般式
   （Ｉ）で表されるパラバン酸誘導体又はその薬学的に許
   容される塩である請求項１記載の糖尿病性神経障害治療
   剤。 【化１】 〔式中、Ｒは水素又は低級アルキル基、Ｘは水素、アル
   キル基、シクロアルキル基、低級アルキルシクロアルキ
   ル基、フェニル基或いは低級アルキル基、低級アルコキ
   シ基、ニトロ基及び／又はハロゲンで置換されていても
   よいフェニルアルキル基を表し、ｎは１乃至４の整数で
   ある。〕
3. 【請求項３】 アルドース還元酵素阻害剤が３−カルボ
   キシメチル−１−（３−ニトロベンジル）パラバン酸又
   はその薬学的に許容される塩である請求項１記載の糖尿
   病性神経障害治療剤。