JPH10338665A - 置換されたアミノ化合物及びこれを鎮痛に有効な物質として使用する方法 - Google Patents

置換されたアミノ化合物及びこれを鎮痛に有効な物質として使用する方法

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JPH10338665A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 置換されたアミノ化合物及びこれを鎮痛に有
効な物質として使用する方法 【解決手段】 式ＩＲ１はＨ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−ア
ルキル等、Ｒ２はＨ（Ｒ１がＨでない場合）、ＯＨ、Ｃ
１−６−アルキル等、Ｒ３はＨ、Ｒ４はＣ１−６−アル
キル、又はＲ３及びＲ４と一緒になって−（ＣＨ２）（
１−４）−、Ｒ５はＣ１−６−アルキル等、Ｒ６はＣ
１−６−アルキル等、Ｒ７はＨ（Ｒ１がＨでない場
合）、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル等、Ｒ８はＨ又はＣＨ
３、を示す。） の置換されたアミノ化合物、例えば３−〔３−ジメチル
アミノ−１−（３−ヒドロキシ−フエニル）−２−メチ
ル−が例示される。その製造方法及びこれを医薬として
使用する方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、一般式（Ｉ）
【０００２】
【化７】
【０００３】の置換されたアミノ化合物又はその薬学的
に相容な塩、これを製造する方法及びこれを医薬として
使用する方法に関する。
【０００４】
【従来の技術】モルフィンのような古典的オピオイド
（ｏpioid ）は強いないしより強い苦痛の治療に十分に
有効である。しかしその使用は公知の副作用、たとえば
呼吸抑制、嘔吐、鎮静及び便秘及び耐薬発生によって制
限される。更にこれは特に腫瘍患者が悩まされる神経障
害性苦痛又はこれに付随する苦痛に対してはあまり有効
でない。
【０００５】オピオイドはいわゆるＧ- たん白質- 結合
されたレセプターの系列に属する膜安定なレセプターと
の結合によってその鎮痛作用を発揮する。このレセプタ
ーのサブタイプの生化学的及び薬理学的特性調査は、サ
ブタイプ特異性オピオイドがたとえばモルフィン以外の
作用- 及び副作用性質を持っているという期待をいだか
せる。モルフィンがいわゆるμ- レセプターと選択的に
結合するので、内因性エンケファリンはδ選択的ペプタ
イドとして特徴づけられている。一方では他の薬理学的
試験は、このオピオイドレセプター（μ1,μ2,κ1,κ2,
κ3,δ1 及びδ 2)の多数のサブタイプの存在を推定させ
る。
【０００６】δ- レセプター選択性物質の生理学的重要
性に関する知見は、非- ペプチド性拮抗物質ナルトリン
ドールの検出によって著しくふやされる。したがって一
方ではδ- 作動薬が独自の抗侵害受容ポテンシャルを持
っていることが認められる。多くの動物実験による研究
と共に、癌患者へのペプチド性作動薬を用いる試験があ
り、この際モルフィンはもはや鎮痛作用を有さない。鞘
内投与の場合、ＤＡＤＬは長い持続性鎮痛作用を示す。
【０００７】μ- ないしδ- 作動薬はその相互作用の点
で“内因性オピオイド拮抗物質”コレサイストキニン
（ＣＣＫ）と明らかに異なっている。この種々の作用性
質と共にδ- 作動薬の副作用性質もμ- 作動薬と、たと
えば比較的少ない呼吸抑制の点でも異なっている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】したがって本発明の課
題はその生物学的有効性が部分的に又は主にδ- アヘン
剤（opiat ）レセプターによってもたらされる鎮痛に有
効な物質を見い出すことにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者は、この要求が
一般式（Ｉ）のアミノ化合物によって満たされることを
見い出した。したがって本発明の対象は、一般式（Ｉ）
【００１０】
【化８】
【００１１】（式中、Ｒ1 はＨ、ＯＨ、Ｏ- Ｃ1-6-アル
キル又はＯ- Ｃ3-7-シクロアルキルを示し、但しこの際
Ｒ2 及びＲ7 がＨであるか又は７- 位にあってＯＣＨ3-
基によって置換されている場合、Ｒ1 はＨでない；Ｒ2
はＨ（Ｒ1 がＨでない場合）、ＯＨ、Ｃ1-6-アルキル、
Ｏ- アリール、Ｃ2-6-アルケニレン- アリール、Ｏ- Ｃ
3-7-シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ1-6-アルコキシ、ア
リール、ヘテロシクリル、Ｃ1-6-アルキル- ヘテロシク
リル、Ｃ1-6-アルキル- アリール、５，６- 又は６，７
- ベンゾ──これらは置換されていない、又はＣｌ、
Ｆ、ＣＦ3 、Ｃ1-6-アルキル、Ｏ- Ｃ1-6-アルキル、Ｏ
Ｈによってモノ又はジ置換されている──を示し、但し
この際Ｒ1 及びＲ2 又はＲ7 がＨである場合、Ｒ2 又は
Ｒ7 はＣＦ3 基でなく、そしてＲ2 又はＲ7 は７位でＯ
ＣＨ3-基を示さない、あるいはＲ2及びＲ7 は一緒にな
って -Ｏ-(ＣＨ2)(1-2) - Ｏ- （５，６- 又は６，７-
位で）を示す；Ｒ3 はＨを示す；Ｒ4 はＣ1-6-アルキ
ル、又はＲ3 及びＲ4 と一緒になって-(ＣＨ2)(1-4) -
を示す；Ｒ5 はＣ1-6-アルキル又はＣ3-7-シクロアルキ
ルを示す；Ｒ6 はＣ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルキル- ア
リール、Ｃ1-6-アルキル- ヘテロシクリル、 -ＣＨ2-Ｃ
Ｈ＝Ｃ（Ｒ8)2 、 -ＣＨ2-（Ｃ3-7)- シクロアルキル又
はＣ3-7-シクロアルキルを示す；Ｒ7 はＨ（Ｒ1 がＨで
ない場合）、ＯＨ、Ｃ1-6-アルキル、Ｏ- アリール、Ｃ
2-6-アルケニレン- アリール、Ｏ- Ｃ3-7-シクロアルキ
ル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃｌ、Ｆ、アリール、ヘテロシ
クリル、Ｃ1-6-アルキル- ヘテロシクリル、Ｃ1-6-アル
キル- アリール、５，６- 又は６，７- ベンゾ──これ
らは置換されていない、又はＣｌ、Ｆ、ＣＦ3 、Ｃ1-6-
アルキル、Ｏ- Ｃ1-6-アルキル、ＯＨによってモノ又は
ジ置換されている──を示し、但しこの際Ｒ1 及びＲ2
又はＲ7 がＨである場合、Ｒ2 又はＲ7 はＣＦ3-基でな
く、そしてＲ2 又はＲ7 は７−位でＯＣＨ3-基を示さな
い；Ｒ8 はＨ又はＣＨ3 を示す。）の置換されたアミノ
化合物又はその薬学的に使用可能な塩である。
【００１２】一般式（Ｉ）の好ましい置換されたアミノ
化合物のうち、式中、Ｒ2,Ｒ6 及びＲ7 はＣ1-6-アルキ
ル- アリール又はＣ1-6-アルキル- ヘテロシクリルを示
し、Ｒ1,Ｒ3 〜Ｒ5 及びＲ8 は一般式（Ｉ）に記載され
た意味を有し、又はＲ2,Ｒ7 はアリール又はヘテロシク
リルを示し、Ｒ1,Ｒ3 〜Ｒ6 及びＲ8 は一般式（Ｉ）に
記載された意味を有し、又はＲ1 はＯＨ又は -Ｏ- Ｃ
1-6-アルキル、Ｒ5 及びＲ6 はＣ1-6-アルキルを示し、
Ｒ2 〜Ｒ4 及びＲ7 は上記の意味を有するものが挙げら
れる。
【００１３】化合物（式中Ｒ1 はＯＨ、Ｒ5 及びＲ6 は
メチルを示し、Ｒ2 〜Ｒ4 及びＲ7は一般式（Ｉ）に記
載した意味を有する。）が、特に好ましい。“Ｃ1-6-ア
ルキル”なる表現は、本発明に於ては炭素原子１〜６個
を有する直鎖状又は分枝状炭化水素を意味する。たとえ
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ- ブチ
ル、ｓ- ブチル、ｔ- ブチル、ｎ- ペンチル、ネオペン
チル及びｎ- ヘキシルが挙げられる。
【００１４】“Ｃ1-6-アルコキシ”なる表現は、本発明
の範囲で上述の様に炭素原子１〜６個を有する、直鎖状
又は分枝状炭化水素を意味し、これは酸素原子を介して
結合する。“アリール”なる表現は、本発明の範囲で、
置換されていないか又はＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3 、Ｃ
1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-7-シクロアルコ
キシ、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ2-6-アルキレン、ヘテ
ロシクリル又はフエニルによって１回又は多数回置換さ
れたフエニルを意味する。ヘテロシクリル又はフエニル
残基は、場合により融合されていてよい。この表現は場
合によりナフチルも意味する。
【００１５】“ヘテロシクリル”なる表現は、本発明の
範囲で、５- 又は６- 員成飽和又は不飽和の、場合によ
り融合されたアリール残基を伴うヘテロ環状化合物を示
す。これは窒素、酸素及び（又は）硫黄より成る群から
選ばれたヘテロ原子１又は２個を有する。たとえば飽和
ヘテロシクリルとして１，４- ジオキサン、テトラヒド
ロフラン及び１，４- チオキサンが挙げられる。
【００１６】不飽和ヘテロシクリルの群から、たとえば
フラン、チオフエン、ピリジン、ピリミジン、チアゾー
ル、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリダジン、ピ
ラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン及びキナ
ゾリンが挙げられる。“Ｃ1-6-アルキル- アリール”又
は“Ｃ1-6-アルキル- ヘテロシクリル”なる表現は、本
発明の範囲で、“アリール”又は“ヘテロシクリル”が
上述の様にＣ 1-6-アルキル基を介して結合することを意
味する。
【００１７】“シラニル化合物”なる表現は、本発明の
範囲で、トリアルキル- 又はアリアリールシリル、ジア
ルキルアリールシリル又はジアリールアルキルシリルを
意味する。これはヒドロキシ官能基に対する保護基とし
て使用される。たとえばトリエチルシリル、トリプロピ
ルシリル、ジメチル- フエニルシリル、ジ -ｔ.-ブチル
フエニルシリル、トリイソ- プロピルシリル、ジメチル
- イソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、
ジメチルヘキシルシリル、ｔ.-ブチルジメチルシリル、
ｔ.-ブチルジフエニルシリル、トリベンジルシリル、ト
リ -ｐ- キシリシリル、トリフエニルシリル、ジフエニ
ルメチルシリル又はプロピル- ジフエニルシリルが挙げ
られる。
【００１８】本発明の対象は、一般式（Ｉ）の置換され
たアミノ化合物の製造方法にもある。これは一般式ＩＩ
【００１９】
【化９】
【００２０】（式中、Ｒ1 〜Ｒ7 は式（Ｉ）に記載され
た意味を有する。）の第三アルコール──これは先ず式
ＩＩＩ
【００２１】
【化１０】
【００２２】（式中Ｒ3 〜Ｒ6 は上記式（Ｉ）に記載さ
れた意味を有し、Ｒ9 はＲ2,Ｒ10はＲ7 と同一の意味を
有するが、ヒドロキシ官能基は保護された形でベンジル
オキシ- 又はシラニルオキシ基として存在する──を、
半濃縮された又は濃縮された有機又は無機酸、特にギ酸
又は塩酸中で０℃〜１００℃の温度範囲で式ＩＶ
【００２３】
【化１１】
【００２４】（式中、ＺはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ
又はＬｉであり、Ｒ11はＲ1 と同一の意味を有するが、
ヒドロキシ- 官能基は保護された形で、ベンジルオキシ
- 又はシラニルオキシ基、たとえばｔ- ブチルジフエニ
ルシリルオキシとして存在する。）の金属有機化合物と
反応させ、式（ＩＩａ）
【００２５】
【化１２】
【００２６】の化合物とし、次いで式（ＩＩ）の化合物
に変えることによって得られる。化合物（ＩＩＩ）と
（ＩＶ）の反応を脂肪族エーテル、たとえばジエチルエ
ーテル及び（又は）テトラヒドロフラン中で、−７０℃
〜＋６０℃の温度で実施する。式（ＩＶ）の化合物（式
中Ｚはリチウム原子である。）が、その際式（ＩＶ）の
化合物（式中ＺはＢｒ又はＩを示す。）から、ハロゲン
- リチウム交換によってたとえばｎ- ブチルリチウム／
ｎ- ヘキサン- 溶液を用いて得られる。
【００２７】式（ＩＩａ）の化合物の式（ＩＩ）の化合
物への変換に対して、Ｒ9,Ｒ10又はＲ11が意味する基に
よって種々の方法が使用される。Ｒ9,Ｒ10及び（又は）
Ｒ11がベンジルオキシ基である場合、これは触媒的に活
性化された水素で還元脱ベンジル化することによって行
われる。この場合白金又はパラジウムを触媒として使用
する。反応を溶剤、たとえば酢酸又はＣ1-4-アルキルア
ルコール中で１〜１００バールの圧力及び＋２０℃〜＋
１００℃の温度で実施し、この際化合物（ＩＩａ）を好
ましくはその塩の形で使用する。
【００２８】Ｒ9,Ｒ10及び（又は）Ｒ11がシリル基であ
る場合、式（ＩＩａ）の対応する化合物を、＋２０℃で
不活性溶剤、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン
又はジエチルエーテル中で、テトラ -ｎ- ブチルアンモ
ニウムフルオライドと反応させるか又は塩化水素のメタ
ノール性溶剤で処理することによって保護基の離脱を行
う。
【００２９】式（ＩＩａ）の化合物中のＲ9,Ｒ10及び
（又は）Ｒ11がメトキシ基である場合、ジイソブチルア
ルミニウムヒドリドと芳香族炭素化水素、たとえばトル
エン又はキシレン中で６０℃〜１３０℃の温度で反応さ
せて、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ1 はヒドロキシ基
である。）を製造する。式（ＩＩａ）の化合物を氷酢酸
中の臭化水素の溶液と又は濃臭化水素酸と還流加熱する
ことによって式（Ｉ）の同様な化合物が直ちに得られ
る。
【００３０】式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ1 及び（又
は）Ｒ2 及び（又は）Ｒ7 はメトキシ基である。）から
も上述の様にジイソブチルアンモニウムヒドリドとの反
応によって式（Ｉ）の化合物（式中Ｒ1,Ｒ2 及び（又
は）Ｒ7 はＯＨである）が得られる。本発明による化合
物を生理学的に相容な酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、
硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハ
ク酸、酒石酸、マンデル酸、フマール酸、乳酸、クエン
酸、グルタミン酸及び（又は）アスパラギン酸を用いて
公知方法でその塩に変えることができる。塩形成を溶
剤、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、酢酸アルキルエステル、アセトン及び（又は）２-
ブタノン中で実施するのが好ましい。更に塩酸塩の製造
に水含有溶液の形でトリメチルクロロシランが適する。
【００３１】更に、本発明の対象は、本発明の一般式
（Ｉ）の置換されたアミノ化合物を医薬として使用する
ことである。鎮痛に有効な製剤は、少なくとも１種の式
Ｉの本発明の化合物と共に、助剤、たとえば賦形剤、溶
剤、希釈剤、染料及び（又は）結合剤を含有する。助剤
の選択及びその使用量は、薬剤が経口、静脈内、腹腔
内、皮下、筋肉内、鼻腔内、口腔又は局所に、投与しな
ければならないかによる。経口投与には、錠剤、糖衣
丸、カプセル、顆粒、滴剤、液剤及びシロップの形で、
腸管外、外用及び吸入投与には、溶液、懸濁液、容易に
再構成される乾燥製剤及びスプレーの形での製剤が適す
る。デポー製剤中で溶解された形で又は場合により主な
浸透を促進する剤の添加下に担体フィルム又は硬膏剤の
形で本発明の化合物は、適する経皮適用製剤である。
【００３２】経口又は経皮適用の製剤形態は、本発明の
化合物を徐々に遊離することができる。患者に投与すべ
き有効物質量は、患者の体重、投与の種類、病気の徴候
及び重さの度合いにしたがって変化する。次の例によっ
て、本発明の方法を詳細に説明する。
【００３３】カラムクロマトグラフィーの固定相として
イー．メルク(E. Merk) 社、（ダルムシュタット）のシ
リカゲル６０（０．０４０−０．０６３ｍｍ）を使用す
る。薄層クロマトグラフィー試験を、イー．メルク社
（ダルムシュタット）のＨＰＬＣ- 既成プレート、シリ
カゲル６０Ｆ２５４を用いて行う。すべてのクロマトグ
ラフィー試験に対する展開剤の混合割合を、常に容量／
容量で記載する。 〔例１〕３-(２- ジメチルアミノメチル -３，４- ジヒ
ドロ- ナフト -１- イル)-フエノール、塩酸塩 １．工程：（ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル -３，４
- ジヒドロ -２Ｈ- ナフタリン -１- オン 氷酢酸２００ｍｌ中に３，４- ジヒドロ -２Ｈ- ナフタ
リン -１- オン２１ｍｌを有する溶液に、ジメチルアミ
ン、ハイドロクロライド８．２ｇ及びパラホルムアルデ
ヒド３．０ｇを順次に加える。混合物を２時間１００℃
に加熱し、その後減圧で溶剤を蒸発し、残留物を水２０
０ｍｌ中に取る。３回夫々１００ｍｌのジエチルエーテ
ルで抽出する。水性相を激しい攪拌下に炭酸ナトリウム
の少しづつの添加によってｐＨ１０とする。次いで３回
夫々１５０ｍｌの酢酸エチルエステルで抽出する。抽出
物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸ナトリウム
を介して乾燥する。濾過し、濾液を減圧で蒸発した後、
帯黄色油状物として（ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル
-３，４- ジヒドロ -２Ｈ- ナフタリン -１- オン１
５．４ｇ（理論値の７５．６％）が残存する。 ２．工程：（１ＲＳ，２ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチ
ル -１-(３- メトキシ- フエニル)-１，２，３，４- テ
トラヒドロ- ナフト -１- オール 乾燥テトラヒドロフラン１５ｍｌ中に１- ブロモ -３-
メトキシ- ベンゾール７．５ｇを有する溶液を、−５０
℃で攪拌下及びＮ2-保護ガス雰囲気下で、ｎ-ヘキサン
中にｎ- ブチルリチウムを有する１．６モル溶液２５ｍ
ｌを滴下する。３０分間−３０℃で攪拌し、次いで−５
０℃で乾燥テトラヒドロフラン１２０ｍｌ中に第１工程
の生成物６．１ｇを有する溶液を滴下する。その後混合
物を３時間−５０℃で、次いで１２時間、−２０℃で攪
拌する。塩酸（１０％）１００ｍｌの添加後、２回夫々
酢酸エチルエステル１００ｍｌで抽出する。塩酸相を、
炭酸カリウムの添加によって約ｐＨ１０とし、３回夫々
ジクロロメタン５０ｍｌで抽出する。抽出物を硫酸ナト
リウムを介して乾燥し、溶剤を減圧で蒸発し、残留物を
溶離剤として酢酸エチルエステル／メタノールを用いて
カラムクロマトグラフィーで精製する。その際粘性油状
物の形で（１ＲＳ，２ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル
-１-(３- メトキシ- フエニル)-１，２，３，４- テト
ラヒドロ- ナフト -１- オール５．３ｇ（理論値の５
６．５％）が得られる。 ３．工程：３-(２- ジメチルアミノメチル -３，４- ジ
ヒドロ- ナフト -１- イル)-フエノール、塩酸塩 第２工程の生成物５．２ｇを、氷酢酸（３３％ＨＢｒ）
中に臭化水素を有する溶液１６０ｍｌと共に６時間還流
加熱する。次いで減圧で蒸発し、残留物を水１５０ｍｌ
中に取る。炭酸ナトリウムでアルカリ性とし、３回夫々
５０ｍｌのジクロロメタンで抽出する。飽和塩化ナトリ
ウム溶液で抽出物を洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾
燥後、蒸発し、残留物を溶離剤として酢酸エチルエステ
ル／メタノール＝５／１を用いてカラムクロマトグラフ
ィーで精製する。目的化合物の得られた塩基を、２- ブ
タノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いてその塩
酸塩に変える。 収量：２．３ｇ（理論値の４３．８％） 融点：１９７−１９９℃ 〔例２〕インダン -１- オン、３，４- ジヒドロ -２Ｈ
- フエナントレン -１- オン、６，７，８，９- テトラ
ヒドロ- ベンゾシクロヘプテン -５- オン、７，８，
９，１０−テトラヒドロ -６Ｈ- ベンゾシクロオクテン
-５- オン、５- フエニル-３，４- ジヒドロ -２Ｈ-
ナフタリン -１- オン、６- フエニル -３，４- ジヒド
ロ -２Ｈ- ナフタリン -１- オン、６-(３- クロロ- フ
エニル)-３，４- ジヒドロ -２Ｈ- ナフタリン -１- オ
ン、８，９，１０，１１- テトラヒドロ- シクロ- ヘプ
タ〔α〕ナフタリン -１- オン、３，４- ジヒドロ -２
Ｈ- アントラセン -１- オン又は６-(４- クロロ- フエ
ニル)-３，４- ジヒドロ -２Ｈ- ナフタリン -１- オン
を３，４- ジヒドロ -２Ｈ- ナフタリン -１- オン及び
場合により第１工程の他のアミンの代りに使用して、例
１に記載した処理方法の使用下で同様に下記の化合物が
得られる： ２ａ：３-(６- ジメチルアミノメチル -８，９- ジヒド
ロ -７Ｈ- ベンゾシクロヘプテン -５- イル)-フエノー
ル、塩酸塩 融点：２１８−２２０℃． ２ｂ：３-(６- ジエチルアミノメチル -８，９- ジヒド
ロ -７Ｈ- ベンゾシクロヘプテン -５- イル)-フエノー
ル、塩酸塩 融点：２０８−２１１℃． ２ｃ：３-(６- ジ -ｎ- プロピルアミノメチル -８，９
- ジヒドロ -７Ｈ- ベンゾシクロヘプテン -５- イル)-
フエノール、塩酸塩 融点：１９９−２０１℃． ２ｄ：３- ｛６- 〔メチル- フエネチル- アミノ)-メチ
ル〕 -８，９- ジヒドロ-７Ｈ- ベンゾシクロヘプテン
-５- イル｝- フエノール、塩酸塩 融点：１１７℃から分解． ２ｅ：３- ｛６- 〔（ベンジル- メチル- アミノ)-メチ
ル〕 -８，９- ジヒドロ-７Ｈ- ベンゾシクロヘプテン
-５- イル｝- フエノール、塩酸塩 融点８０℃から分解． ２ｆ：３-(６- ジメチルアミノメチル -７，８，９，１
０- テトラヒドロ- ベンゾシクロオクテン -５- イル)-
フエノール、塩酸塩 融点：２５１−２５３．５℃． ２ｇ：３- ｛６- 〔（シクロプロピルメチル- メチル-
アミノ)-メチル〕- ８，９- ジヒドロ -７Ｈ- ベンゾシ
クロヘプテン -５- イル｝- フエノール、塩酸塩 融点：２００−２０２℃． ２ｈ：３-(６- ｛〔メチル-(２- ピリジン -２- イル-
エチル)-アミノ〕- メチル｝ -８，９- ジヒドロ -７Ｈ
- ベンゾシクロヘプテン -５- イル)-フエノール、二塩
酸塩 融点：１００−１０５℃． ２ｉ：３-(２- ジメチルアミノメチル -３Ｈ- インデン
-１- イル)-フエノール、塩酸塩 融点：２１０−２１２℃． ２ｊ：３-(２- ジメチルアミノメチル -３，４- ジヒド
ロ- フエナントレン -１- イル)-フエノール、塩酸塩 融点：２５３−２５４℃． ２ｋ：３-(２- ジメチルアミノメチル -５- フエニル -
３，４- ジヒドロ- ナフト -１- イル)-フエノール、塩
酸塩 融点：２５０−２５３．５℃． ２ｌ：３-(２- ジメチルアミノメチル -６- フエニル -
３，４- ジヒドロ- ナフト -１- イル)-フエノール、塩
酸塩 融点：２４２−２４３℃． ２ｍ：３- 〔６-(３- クロロ- フエニル)-２- ジメチル
アミノメチル -３，４-ジヒドロ- ナフト -１- イル〕-
フエノール、塩酸塩 融点：１５２℃から分解． ２ｎ：３-(８- ジメチルアミノメチル -１０，１１- ジ
ヒドロ -９Ｈ- シクロ-ヘプタ〔α〕ナフト -７- イル)
-フエノール、塩酸塩 融点：２６４−２６７℃． ２ｏ：３-(２- ジメチルアミノメチル -３，４- ジヒド
ロ- アントラセン -１-イル)-フエノール、塩酸塩 融点：２２０−２２２℃． ２ｐ：３- 〔６-(４- クロロ- フエニル)-２- ジメチル
アミノメチル -３，４-ジヒドロ- ナフト -１- イル〕-
フエノール、塩酸塩 融点：２４５−２４７℃． ２ｑ：２- ｛６- 〔（フラン -３- イルメチル- アミ
ノ)-メチル〕 -８，９- ジヒドロ -７Ｈ- ベンゾシクロ
ヘプタン -５- イル｝- フエノール、塩酸塩 〔例３〕（６- メトキシ -１- フエニル -３，４- ジヒ
ドロ- ナフト -２- イルメチル)-ジメチルアミン、塩酸
塩 １．工程：アセトニトリル５００ｍｌ中に６- メトキシ
-３，４- ジヒドロ -２Ｈ- ナフタリン -１- オン ５０ｇを有する溶液に、Ｎ，Ｎ- ジメチルメチレンアン
モニウムクロライド２６．６ｇ及びアセチルクロライド
２滴を加え、混合物を３０時間２０℃で攪拌する。結晶
性生成物を単離し、アセトンで洗滌し、４０℃で減圧乾
燥する。目的化合物の塩酸塩（融点１８０−１８２℃）
７０．９ｇ（９２．５％）が得られ、これから希苛性ソ
ーダ液で塩基を遊離し、これをジクロロメタンで抽出す
る。硫酸ナトリウムを介して抽出物を乾燥し、溶剤を減
圧で蒸発した後、帯黄色油状物の形で（ＲＳ)-２- ジメ
チルアミノ- メチル -６- メトキシ -３，４- ジヒドロ
-２- ナフタリン -１- オン５６．３ｇが残存する。 ２．工程：（１ＲＳ，２ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチ
ル -６- メトキシ -１- フエニル -１，２，３，４- テ
トラヒドロ -ナフト -１- オール 乾燥ジエチルエーテル３００ｍｌ中に第１工程から生成
物２０．５ｇを有する溶液を、−６０℃で攪拌し、乾燥
窒素の導入下にシクロヘキサン／ジエチルエーテル−７
０／３０中にフエニルリチウムの２モル溶液５０ｍｌを
滴下する。２時間−６０℃で攪拌し、次いで飽和塩化ア
ンモニウム溶液１５０ｍｌを加える。有機相を分離し、
水性相を更に２回酢酸エチルエステルで抽出する。一緒
にされた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗滌し、
硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤の減圧蒸発後に
残存する油状物を、溶離剤としてジイソプロピルエーテ
ルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製す
る。その際油状物として（１ＲＳ，２ＲＳ)-２- ジメチ
ルアミノメチル -６- メトキシ -１- フエニル -１，
２，３，４- テトラヒドロ- ナフト -１- オール２１．
３ｇ（理論値の８．０％）が得られる。 ３．工程：（６- メトキシ -１- フエニル -３，４- ジ
ヒドロ- ナフト -２- イルメチル)-ジメチルアミン、塩
酸塩 塩酸（１０％）１００ｍｌ中に第２工程の生成物６．３
ｇを有する溶液を１２時間２０℃で攪拌する。次いで１
Ｎ苛性ソーダ溶液でアルカリ性とし、３回ジクロロメタ
ンで抽出する。抽出物を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗
滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤の減圧蒸
発の後に得られる粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル
エステル／メタノール＝３／１でカラムクロマトグラフ
ィーで精製する。次いで塩基を２- ブタノン中のクロル
- トリメチルシラン／水でその塩酸塩に変える。 （収
量＝５．４ｇ＝理論値の８１％；融点：１８９−１９１
℃） 〔例４〕（５- メトキシ -１- フエニル -３，４- ジヒ
ドロ- ナフト -２- イルメチル)-ジメチルアミン、塩酸
塩 ５- メトキシ -３，４- ジヒドロ -２Ｈ- ナフタリン -
１- オンを出発化合物として使用する場合、例３中に記
載された反応順序及び処理法に従って目的化合物が白色
結晶の形で得られる。融点：２０５−２０６℃． 〔例５〕 ５ａ：６- ジメチルアミノメチル -５- フエニル -７，
８- ジヒドロ- ナフト -２- オール、塩酸塩 例３の生成物３．５ｇを、例１の第３工程の様に氷酢酸
中に臭化水素を有する溶液（３３％ＨＢｒ）１００ｍｌ
と反応させる。対応する後処理、カラムクロマトグラフ
ィーによる精製及びトリメチルクロロシラン／水との反
応の後、白色結晶の形で目的化合物２．４ｇ（理論値の
６３．７％）が得られる。融点：１８９−１９１℃． ５ｂ：６- ジメチルアミノメチル -５- フエニル -７，
８- ジヒドロ- ナフト -１- オール、塩酸塩 例５ａ中に記載された処理法の使用下で例４の生成物か
ら同様に目的化合物が得られる。融点：２４５−２４７
℃． 〔例６〕６- ジメチルアミノメチル -５-(３- ヒドロキ
シ- フエニル)-７，８- ジヒドロ- ナフト -２- オー
ル、塩酸塩 １．工程：（１ＲＳ，２ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチ
ル -６- メトキシ -１-(３- メトキシ- フエニル)-１，
２，３，４- テトラヒドロ- ナフト -１- オール 乾燥テトラヒドロフラン２００ｍｌ中のマグネシウムチ
ップ７．３ｇ及び１-ブロモ -３- メトキシ- ベンゼン
５６．１ｇから、弱い沸騰下に対応するグリニャールが
生じる。これに乾燥テトラヒドロフラン１００ｍｌ中に
（ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル -６- メトキシ -
３，４- ジヒドロ -２Ｈ- ナフタリン -１- オン（例
３、第１工程の生成物）４６．７ｇを有する溶液を＋５
〜１０℃で滴下する。１６時間＋２２℃で攪拌し、約１
０℃に冷却後、飽和塩化アンモニウム溶液１００ｍｌを
加える。反応混合物を、水１００ｍｌ及びジエチルエー
テル２００ｍｌで希釈し、相を分離し、水性相を更に２
回夫々１００ｍｌのジエチルエーテルで抽出する。精製
された有機相を、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、揮発
性成分を減圧で除去する。油状残留物を、溶離剤として
酢酸エチルエステルを用いるカラムクロマトグラフィー
によって精製する。それによって（１ＲＳ，２ＲＳ)-２
- ジメチルアミノメチル -６- メトキシ -１-(３- メト
キシ- フエニル)-１，２，３，４- テトラヒドロ- ナフ
ト -１- オール４３．９ｇ（理論値の６４．３％）が得
られる。 ２．工程：６- ジメチルアミノメチル -５-(３- ヒドロ
キシ- フエニル)-７，８- ジヒドロ- ナフト -２- オー
ル、塩酸塩 第１工程の生成物３４．２ｇを、氷酢酸中に臭化水素を
有する溶液（３３％ＨＢｒ）３５０ｍｌと共に２０時間
１００〜１１０℃の温度で攪拌する。次いで減圧蒸発
し、残留物を水５００ｍｌ中に取る。例１の第２工程の
ように後処理した後、溶離剤として酢酸エチルエステル
／メタノール＝３／１を用いるカラムクロマトグラフィ
ーで精製する。目的化合物の得られた塩基を、２- ブタ
ノン中のトリメチルクロロシラン／水でその塩酸塩に変
える。 収量：１２．２ｇ（理論値の４１．２％） 融点：２１０−２１２℃． 〔例７〕例６の生成物に対する異性化化合物７ａ及び７
ｂが、例６に記載した処理法に従って対応する出発化合
物の使用によって得られる。 ７ａ：６- ジメチルアミノメチル -５-(３- ヒドロキシ
- フエニル)-７，８- ジヒドロ- ナフト -１- オール、
塩酸塩 融点：２６０−２６２℃． ７ｂ：７- ジメチルアミノメチル -８-(３- ヒドロキシ
- フエニル)-５，６- ジヒドロ- ナフト -２- オール、
塩酸塩 融点：２３９−２４２℃． 例６、第１工程の（ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル -
６- メトキシ -３，４- ジヒドロ -２Ｈ- ナフタリン -
１- オンを（ＲＳ)-６- ジメチルアミノメチル-２- メ
トキシ -６，７，８，９- テトラヒドロ- ベンゾシクロ
ヘプテン -５-オン（７ｃ）又は（ＲＳ)-２- ジメチル
アミノメチル -６-(３- メトキシ- フエニル)-３，４-
ジヒドロ -２Ｈ- ナフタリン -１- オン（７ｄ）に代え
る他は、例６に記載した処理法で反応を行う： ７ｃ：６- ジメチルアミノメチル -５-(３- ヒドロキシ
- フエニル)-８，９- ジヒドロ -７Ｈ- ベンゾシクロヘ
プテン -２- オール、塩酸塩 融点110 ℃から分解. ７ｄ：３- 〔２- ジメチルアミノメチル -６-(３- ヒド
ロキシ- フエニル)-３，４- ジヒドロ- ナフト -１- イ
ル〕- フエノール、塩酸塩 〔例８〕３-(２- ジメチルアミノメチル -７- フエノキ
シ -３，４- ジヒドロ- ナフト -１- イル)-フエノー
ル、塩酸塩 １．工程：７- フエノキシ -３，４- ジヒドロ -２Ｈ-
ナフタリン -１- オン 乾燥ピリジン３００ｍｌ中に炭酸カリウム６０．８ｇを
有する懸濁液に、７-ヒドロキシ -３，４- ジヒドロ -
２Ｈ- ナスタリン -１- オン３５．７ｇを加え、混合物
を４０℃に加熱する。その後攪拌下に先ず酸化銅（Ｉ
Ｉ）１９．９ｇを、次いでブロモベンゼン３９．６ｇを
滴加する。反応混合物を４日還流加熱する。ピリジンを
完全に減圧で蒸発した後、残留物を酢酸エチルエステル
２００ｍｌと共に攪拌し、シリカゲルを介して濾過す
る。濾液を塩化アンモニウム及び塩化ナトリウム溶液の
飽和溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、減
圧で蒸発する。残留物を溶離剤としてｎ- ヘキサン／酢
酸エチルエステルを用いてカラムクロマトグラフィーに
より精製し、その際７- フエノキシ -３，４- ジヒドロ
-２Ｈ- ナフタリン -１- オン４１．２ｇ（理論値の７
８．６％）が得られる。 ２．工程：２- ジメチルアミノメチル -７- フエノキシ
-３，４- ジヒドロ -２Ｈ- ナフタリン -１- オン 例３の第１工程と同様に、工程１の生成物をアセトニト
リル５００ｍｌ中でＮ，Ｎ- ジメチルメチレン- アンモ
ニウムクロライド１６．０ｇと反応させる。対応する後
処理の後に、油状物の形で２- ジメチルアミノメチル -
７- フエノキシ-３，４- ジヒドロ -２Ｈ- ナフタリン
-１- オン４５．８ｇ（理論値の９１．３％）が得られ
る。 ３．工程：（１ＲＳ，２ＲＳ)-１- 〔３-(ｔ.-ブチル-
ジフエニル- シラニルオキシ)-フエニル〕 -２- ジメチ
ルアミノメチル -７- フエノキシ -１，２，３，４- テ
トラヒドロ- ナフト -１- オール 乾燥テトラヒドロフラン３００ｍｌ中に（３- ブロモ-
フエノキシ)-ｔ.-ブチル- ジフエニル- シラン４１．２
ｇを有する溶液を−４０℃で攪拌及び乾燥窒素の導入下
にｎ- ヘキサン中にｎ- ブチルリチウムを有する１．６
Ｍ溶液６２．５ｍｌを滴加する。３０分間攪拌し、次い
で乾燥テトラヒドロフラン７５ｍｌ中に第２工程の生成
物２５．１ｇを有する溶液を滴下する。反応混合物を１
２時間以内＋２０℃に加熱し、飽和塩化アンモニウムク
ロライド溶液１００ｍｌの添加によって分解する。夫々
２００ｍｌの水と酢酸エチルエステルで希釈した後、有
機相を分離し、水性相を２回夫々１００ｍｌの酢酸エチ
ルエステルで抽出する。精製された有機相を、飽和塩化
ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥
し、減圧で蒸発する。残留物を、溶離剤として酢酸エチ
ルエステルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精
製して、ほぼ無色の粘性油状物として（１ＲＳ，２Ｒ
Ｓ)-１- 〔３-(ｔ.-ブチル- ジフエニル- ジラニルオキ
シ)-フエニル〕-２- ジメチルアミノメチル -７- フエ
ノキシ -１，２，３，４- テトラヒドロ- ナフト -１-
オール３２．９ｇ（理論値の６１．６％）が得られる。 ４．工程：（１ＲＳ，２ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチ
ル -１-(３- ヒドロキシ- フエニル)-７- フエノキシ -
１，２，３，４- テトラヒドロ- ナフト -１- オール 乾燥テトラヒドロフラン３６０ｍｌ中に第３工程の生成
物３１．４ｇを有する溶液に、＋５℃〜１０℃で、テト
ラヒドロフラン中にテトラ -ｎ- ブチルアンモニウムフ
ルオライドを有する１モル溶液５７．５ｍｌを加える。
添加の終了後、３時間、２０℃で塩化ナトリウム飽和溶
液１５０ｍｌを加え、３回夫々１５０ｍｌの酢酸エチル
エステルで抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムを介して
乾燥し、減圧蒸発する。残留物を、溶離剤として酢酸エ
チルエステル／メタノール＝５／１を用いてカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、淡い黄色の粘性油状物と
して（１ＲＳ，２ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル -１
-(３- ヒドロキシ- フエニル)-７- フエノキシ -１，
２，３，４- テトラヒドロ- ナフト -１- オール１７．
３ｇ（理論値の８８．７％）が得られる。 ５．工程：３-(２- ジメチルアミノメチル -７- フエノ
キシ -３，４- ジヒドロ- ナフト -１- イル)-フエノー
ル、塩酸塩 例４の生成物１５．６ｇを例３の第３工程と同様に６Ｎ
塩酸１５０ｍｌと反応させる。同様な後処理及びその塩
酸塩へ変えた後、白色結晶の形で３-(２- ジメチルアミ
ノメチル -７- フエノキシ -３，４- ジヒドロ- ナフト
-１- イル)-フエノール、塩酸塩１２．１ｇ（理論値の
７３．８％）が得られる。融点：２１０−２１２℃． 〔例９〕例８の第２工程に於て７- フエノキシ -３，４
- ジヒドロ -２Ｈ- ナフタリン-１- オンを対応する５-
メトキシ-(９ａ）、７- フエニル-(９ｂ）、７- フエ
ネチル-(９ｄ）、５- フエノキシ-(９ｅ）、６- フエノ
キシ-(９ｆ）及び７- ｎ- ブチル誘導体（９ｃ）又は２
- フエノキシ -６，７，８，９- テトラヒドロ-ベンゾ
シクロヘプテン -５- オン（９ｇ）に代える。例８と同
様な反応順序及び反応処理で下記化合物が得られる。 ９ａ：３-(２- ジメチルアミノメチル -５- メトキシ -
３，４- ジヒドロ- ナフト -１- イル)-フエノール、塩
酸塩 融点：２４５−１４７℃． ９ｂ：３-(２- ジメチルアミノメチル -７- フエニル -
３，４- ジヒドロ- ナフト -１- イル)-フエノール、塩
酸塩 融点：２３２−２３３℃． ９ｃ：３-(７- ｎ- ブチル -２- ジメチルアミノメチル
-３，４- ジヒドロ- ナフト -１- イル)-フエノール、
塩酸塩 融点：２０２−２０５℃． ９ｄ：３-(２- ジメチルアミノメチル -７- フエネチル
-３，４- ジヒドロ- ナフト -１- イル)-フエノール、
塩酸塩 融点：２３３−２３７℃． ９ｅ：３-(２- ジメチルアミノメチル -５- フエノキシ
-３，４- ジヒドロ- ナフト -１- イル)-フエノール、
塩酸塩 融点：１９７−１９８℃． ９ｆ：３-(２- ジメチルアミノメチル -６- フエノキシ
-３，４- ジヒドロ- ナフト -１- イル)-フエノール、
塩酸塩 融点：２２４．５−２２６℃． ９ｇ：３-(６- ジメチルアミノメチル -２- フエノキシ
-８，９- ジヒドロ -７Ｈ- ベンゾシクロヘプテン -５
- イル)-フエノール、塩酸塩 融点：２４５−２４７℃． 〔例１０〕３- ｛６- 〔アリル- メチル- アミノ)-メチ
ル〕 -８，９- ジヒドロ -７Ｈ- ベンゾシクロヘプテン
-５- イル｝- フエノール、塩酸塩 １．工程：６- 〔（アリル- メチル- アミノ)-メチル〕
-６，７，８，９- テトラヒドロ-ベンゾシクロヘプテ
ン -５- オン 氷酢酸６０ｍｌ中の６，７，８，９- テトラヒドロ- ベ
ンゾシクロヘプテン -５- オン５．２ｇ、パラホルムア
ルデヒド０．９６ｇ、アリル- メチル- アミン、塩酸塩
１０．０ ｇを例１の第１工程と同様に反応させる。同
様な後処理の後、帯黄色油状物として６- 〔（アリル-
メチル- アミノ)-メチル〕 -６，７，８，９- テトラヒ
ドロ- ベンゾシクロヘプテン -５- オン６．７ｇ（理論
値の８４．８％）が得られる。 最終工程：３- ｛６- 〔アリル- メチル- アミノ)-メチ
ル〕 -８，９- ジヒドロ -７Ｈ- ベンゾシクロヘプテン
-５- イル｝- フエノール、塩酸塩 第１工程の生成物を、例８の第３−５工程に記載された
処理法に従って更に反応させる。白色結晶として３-
｛６- 〔アリル- メチル- アミノ)-メチル〕 -８, ９-
ジヒドロ -７Ｈ- ベンゾシクロヘプテン -５- イル｝-
フエノール、塩酸塩が得られる。融点：１５６−１５９
℃（分解）． 〔例１１〕 ａ）３- 〔３- ジメチルアミノ -１-(３- ヒドロキシ-
フエニル)-２- メチル-プロペニル〕- フエノール、塩
酸塩 １．工程：（２ＲＳ)-３- ジメチルアミノ -１，１- ビ
ス-(３- メトキシ- フエニル)-２-メチル- プロパン -
１- オール、塩酸塩 マグネシウムチップ２７．０ｇを、乾燥テトラヒドロフ
ラン１５０ｍｌ中で攪拌する。乾燥テトラヒドロフラン
４００ｍｌ中に溶解された１- ブロモ -３- メトキシ-
ベンゾール２０７．６ｇを滴下し、反応混合物が弱く沸
騰する。添加後、更に１時間攪拌下に加熱し、−５〜１
０℃に冷却し、この温度で、テトラヒドロフラン４００
ｍｌ中に溶解された（ＲＳ)-３- ジメチルアミノ -１-
(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- プロパン -１-
オン１６６．０ｇを滴下する。反応混合物を一晩放置
し、次いで新ためて５〜１０℃に冷却する。２０％塩化
アンモニウム溶液３００ｍｌの添加によって、グリニャ
ール溶液を分解する。反応混合物をエーテル４００ｍｌ
で希釈し、相を分離し、水性相を２回エーテル２５０ｍ
ｌで抽出する。精製された有機相を硫酸ナトリウムを介
して乾燥し、溶剤を除去する。残留物（３４２ｇ）を２
- ブタノン４０００ｍｌ中に取り、トリメチルクロロシ
ラン８１．５ｇ及び水１３．５ｍｌを加える。一晩かけ
て４〜５℃で３，３- ビス-(２- ヒドロキシ- フエニル
-２- メチル- プロプ -２- エニル)-ジメチルアミン、
塩酸塩１６５．０ｇ（理論値の６０％）が晶出する。融
点：１５８−１６０℃． ２．工程：３- 〔３- ジメチルアミノ -１-(３- ヒドロ
キシ- フエニル)-２- メチル- プロペニル〕- フエノー
ル、塩酸塩 第１工程の（２ＲＳ)-３- ジメチルアミノ -１，１- ビ
ス-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- プロパン -
１- オール、塩酸塩５８ｇを濃臭化水素酸（４７％）２
００ｍｌ中に溶解し、７時間還流加熱する。室温に冷却
後、反応混合物に水８００ｍｌ、ジクロロメタン２００
０ｍｌ及び炭酸水素ナトリウム溶液８０ｇを加えるジク
ロロメタン相を分離後、水相を２回酢酸エチルエステル
１０００ｍｌで抽出する。一緒にされた有機相を、硫酸
ナトリウムを介して乾燥し、溶剤を除去する。酢酸エチ
ルエステル１００ｍｌ及びテトラヒドロフラン１００ｍ
ｌから成る混合物中に溶解された残留物（４２ｇ）をカ
ラムクロマトグラフィーによって精製する。酢酸エチル
エステル／メタノール＝４／１で溶離して、塩基２２ｇ
が得られる。これを、２- ブタノン５００ｍｌ中に溶解
し、トリメチルクロロシラン８．５ｇ及び水１６ｍｌを
加える。晶出した塩酸塩（１４．６ｇ）を吸引濾取し、
精製のために２- ブタノン１０００ｍｌ中に懸濁する。
懸濁液を５時間還流下に攪拌する。室温に冷却後、塩酸
塩１３．５ｇ（理論値の２６．４％）が得られる。融
点：２２２−２２４℃． ｂ）Ｚ -３-(１- ビフエニル -４- イル -３- ジメチル
アミノ -２- メチル- プロペニル)-フエノール、塩酸塩 例１１ａに記載した処理法に従ってかつ（ＲＳ)-１- ビ
フエニル -４- イル -３- ジメチルアミノ -２- メチル
- プロパン -１- オンを使用して、同様に目的化合物が
得られる。融点：１９２−１９４℃． 第１工程の対応する置換されたジメチルアミノ- アルカ
ン -１- オンの使用下で、同様な反応順序の後に下記の
化合物が得られる： １１ｃ：Ｅ -３- 〔１-(３，４- ジクロロ- フエニル)-
３- ジメチルアミノ -２- メチル- プロペニル〕- フエ
ノール、塩酸塩 融点：１７６−１７８℃． １１ｄ：Ｚ -３- 〔１-(４- クロロ- フエニル)-３- ジ
メチルアミノ -２- メチル- プロペニル〕- フエノー
ル、塩酸塩 融点：１４４−１４６℃． １１ｅ：Ｚ -３- 〔３- ジメチルアミノ -２- メチル -
１-(４- フエノキシ- フエニル)-プロペニル〕- フエノ
ール、塩酸塩 融点：１９０−１９２℃． １１ｆ：Ｚ -３-(３- ジメチルアミノ -２- メチル -１
- ｐ- トリル- プロペニル)-フエノール、塩酸塩 融点：２００−２０１℃． １１ｇ：Ｚ -３-(２- ジメチルアミノメチル -１- フエ
ニル- ブト -１- エニル)-フエノール、塩酸塩 融点：１８８−１９０℃． １１ｈ：Ｚ -３- 〔１-(４'-クロロ- ビフエニル -４-
イル)-３- ジメチルアミノ -２- メチル- プロペニル〕
- フエノール、塩酸塩 融点：１５６−１５８℃． １１ｉ：Ｚ -３- 〔３- ジメチルアミノ -２- メチル -
１-(４- スチリル- フエニル)-プロペニル〕- フエノー
ル、塩酸塩 融点：２３６−２３７℃． １１ｊ：Ｚ -３- 〔３- ジメチルアミノ -２- メチル -
１-(４- フエネチル- フエニル)-プロペニル〕- フエノ
ール、塩酸塩 融点：１８３−１８５℃． １１ｋ：Ｚ -３- 〔３- ジメチルアミノ -１-(４- ヒド
ロキシ- フエニル)-２-メチル- プロペニル〕- フエノ
ール、塩酸塩 １１ｌ：Ｚ -３-(１- ベンゾ〔１，３〕ジオソオール -
５- イル -３- ジメチルアミノ -２- メチル- プロペニ
ル)-フエノール、塩酸塩 融点：１２１−１２４℃． 下記に記載されたδ- アヘン剤レセプター結合試験は、
式Ｉの本発明の化合物が鎮痛剤として優れた作用を有す
ることを示す。 δ- アヘン剤レセプター結合試験 式Ｉの本発明の化合物のδ- アヘン剤レセプターに対す
る親和性を測定するための試験を、脳膜ホモジナート
（雄性ウスターラットの小脳、脳橋及び延髄不含ラット
脳のホモジナート）で実施する。
【００３４】更に、夫々新たに調製されたラット脳を氷
冷下にトリス- ＨＣｌ ５０ｍｍｏｌ／ｌ（ｐＨ７．
４）中で均質化し、１０分間５．０００ｇ及び４℃で遠
心分離する。次いで上澄液のデカンテーション及び排
除、膜沈澱の新たに収得及び均質化の後、ホモジナート
を２０分間２０．０００ｇ及び４℃で遠心分離する。こ
の洗滌工程をもう一度くり返す。その後上澄みをデカン
テーション、膜沈澱を、冷たいトリス- ＨＣｌ ５ｍｍ
ｏｌ／ｌ、２０％グリセロール（ｗ／ｖ）、０．０１％
パシトラシン（ｗ／ｖ）（ｐＨ７．４）中で均質化し、
標本の形でテストするまで凍結させる。レセプター結合
テストのために、標本を解凍し、結合テスト- 緩衝液で
１：１０に希釈する。
【００３５】結合テストで、緩衝液としてトリス- ＨＣ
ｌ ５０ｍｍｏｌ／ｌ、ＭｇＣｌ2（ｐＨ７．４）５ｍ
ｍｏｌ／ｌを０．１％（ｗ／ｖ）牛の血清アルブミンと
共に、並びに放射活性リガンドとして１ｎｍｏｌ／ｌ(3
Ｈ)-２- Ｄ- Ａｌａ- デルトルフィンＩＩを使用する。
非特異的結合の部分をナロキソン１０μｍｏｌ／ｌの存
在下に測定する。
【００３６】他の混合物中に本発明の化合物を一連の濃
度で加え、放射活性なリガンドの除去をその特異的結合
から検出する。夫々の３倍反応混合物を、９０分かけて
３７℃でインキュベートし、次いで膜ホモジナートに結
合する放射活性なリガンドの測定にガラスファイバーフ
ィルター（ＧＦ／Ｂ）による濾過で収得する。ガラスフ
ァイバーフィルタープレートの放射活性をシンチレータ
ーの添加後β- カウンター中で測定する。
【００３７】本発明の化合物のδ- アヘン剤レセプター
への親和性をＩＣ50として質量作用の法則に従って非線
形回帰によって算出する。ＩＣ50- 値から、チエン- プ
ルソフ(Cheng-Prussoff)- 方程式従って算出する。Ｋｉ
- 値は平均値±相互に独立した試験＞３のスタンダード
偏差として記載する。 表 １ 例Ｎｏ． δ- アヘン剤レセプター結合 κ1 （ｎｍｏｌ／ｌ） １ ５５．８ ± ４．６ ２ａ １７．２ ± ４．３ ２ｂ ７２８．０ ± １４６．０ ２ｃ ２９４．０ ± １０６．０ ２ｄ ５４．３ ± ８．２ ２ｅ ９３６．０ ± ３２．０ ２ｆ ４６．３ ± １０．１ ２ｇ １８２．０ ± １２．０ ２ｈ ２２３．０ ± ８６．０ ２ｉ １５７．０ ± １６．０ ２ｊ ８０．８ ± ２９．７ ３ ４５６．０ ± ６２．０ ４ ５１７．０ ± ４５．０ ５ ８４３．０ ± ２３．０ ６ ４０．９ ± ６．７ ７ ２１．６ ± ６．２ ８ ２５．７ ± １０．２ ９ａ ２３．９ ± ０．９ ９ｂ ３９．３ ± ２．２ ９ｃ ４２．２ ± １６．０ １０ ６７９．０ ± ２１４．０ １１ａ ３４．０ ± ５．８ １１ｂ ２３．７ ± １．７ 表１から、本発明のアミノ化合物は鎮痛に有効であるこ
とが分る。この生物学的有効性は部分的に又は主にδ-
アヘン剤レセプターを介して促進され、それによって検
証される。
【００３８】有効かつ選択的 -δ- オピオイド- 作動薬
及び -拮抗物質として一般式（Ｉ）の本発明の化合物は
δ- オピオイド- レセプターの作動薬及び拮抗物質によ
り主に処置される病理学的状態での薬剤として使用する
ことができる。一般式Ｉの化合物は、鎮痛剤として使用
するのが好ましい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 213/36 Ｃ０７Ｄ 213/36 (72)発明者 ヘルムート・ハインリッヒ・ブッシユマン ドイツ連邦共和国、52066 アーヒエン、 アウストラーセ、２ (72)発明者 ウエルナー・エングルベルガー・ ドイツ連邦共和国、52223 シユトールベ ルク、ルードルフストラーセ、15 (72)発明者 エルマール・ヨーゼフ ドイツ連邦共和国、52223 シユトールベ ルク、ツエントウエーク、24

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 （式中、 Ｒ1 はＨ、ＯＨ、Ｏ- Ｃ1-6-アルキル又はＯ- Ｃ3-7-シ
    クロアルキルを示し、 但しこの際Ｒ2 及びＲ7 がＨであるか又は７- 位にあっ
    てＯＣＨ3-基によって置換されている場合、Ｒ1 はＨで
    ない；Ｒ2 はＨ（Ｒ1 がＨでない場合）、ＯＨ、Ｃ1-6-
    アルキル、Ｏ- アリール、Ｃ2-6-アルケニレン- アリー
    ル、Ｏ- Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ1- 6-アル
    コキシ、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ1-6-アルキル-
    ヘテロシクリル、Ｃ1-6-アルキル- アリール、５，６-
    又は６，７- ベンゾ──これらは置換されていない、又
    はＣｌ、Ｆ、ＣＦ3 、Ｃ1-6-アルキル、Ｏ- Ｃ1-6-アル
    キル、ＯＨによってモノ又はジ置換されている──を示
    し、但しこの際Ｒ1 及びＲ2 又はＲ7 がＨである場合Ｒ
    2 又はＲ7 はＣＦ3 基でなく、そしてＲ2 又はＲ7 は７
    位でＯＣＨ3-基を示さない、あるいはＲ2 及びＲ7 は一
    緒になって -Ｏ-(ＣＨ2)(1-2) - Ｏ- （５，６- 又は
    ６，７- 位で）を示す；Ｒ3 はＨを示す；Ｒ4 はＣ1-6-
    アルキル、 又はＲ3 及びＲ4 と一緒になって-(ＣＨ2)(1-4) - を示
    す；Ｒ5 はＣ1-6-アルキル又はＣ3-7-シクロアルキルを
    示す；Ｒ6 はＣ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルキル- アリー
    ル、Ｃ1-6-アルキル- ヘテロシクリル、 -ＣＨ2-ＣＨ＝
    Ｃ（Ｒ8)2 、 -ＣＨ2-（Ｃ3-7)- シクロアルキル又はＣ
    3-7-シクロアルキルを示す；Ｒ7 はＨ（Ｒ1 がＨでない
    場合）、ＯＨ、Ｃ1-6-アルキル、Ｏ- アリール、Ｃ2-6-
    アルケニレン- アリール、Ｏ- Ｃ3-7-シクロアルキル、
    Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃｌ、Ｆ、アリール、ヘテロシクリ
    ル、Ｃ1-6-アルキル- ヘテロシクリル、Ｃ1-6-アルキル
    - アリール、５，６- 又は６，７- ベンゾ──これらは
    置換されていない、又はＣｌ、Ｆ、ＣＦ3 、Ｃ1-6-アル
    キル、Ｏ- Ｃ1-6-アルキル、ＯＨによってモノ又はジ置
    換されている──を示し、但しこの際Ｒ1 及びＲ2 又は
    Ｒ7 がＨである場合、Ｒ2 又はＲ7 はＣＦ3-基でなく、
    そしてＲ2 又はＲ7 は７- 位でＯＣＨ3-基を示さない；
    Ｒ8 はＨ又はＣＨ3 を示す。）の置換されたアミノ化合
    物又はその薬学的に使用可能な塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ2,Ｒ6 及びＲ7 がＣ1-6-アルキル- ヘ
    テロシクリル又はＣ 1-6-アルキル- アリールを示し、Ｒ
    1,Ｒ3 〜Ｒ5 及びＲ7 が請求項１記載の意味を有する、
    請求項１記載の置換されたアミノ化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ2,Ｒ7 がアリール又はヘテロシクリル
    を示し、Ｒ1,Ｒ3 〜Ｒ6 及びＲ8 が請求項１記載の意味
    を有する、請求項１記載の置換されたアミノ化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 がＯＨ又は -Ｏ- Ｃ1-6-アルキル、
    Ｒ5 がＣ1-6-アルキル、Ｒ6 がＣ1-6-アルキルを示し、
    Ｒ2 〜Ｒ4 及びＲ7 が請求項１記載の意味を有する、請
    求項１記載の置換されたアミノ化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 がＯＨ、Ｒ5 がメチル、Ｒ6 がメチ
    ルを示し、Ｒ2 〜Ｒ 4 及びＲ7 が請求項１記載の意味を
    有する、請求項１記載の置換されたアミノ化合物。
  6. 【請求項６】 一般式Ｉ 【化２】 （式中、Ｒ1 〜Ｒ7 は請求項１記載の意味を有する。）
    の化合物を製造する方法に於て、一般式ＩＩ 【化３】 （式中、Ｒ1 〜Ｒ7 は式（Ｉ）に記載された意味を有す
    る。）の第三アルコール──これは先ず式ＩＩＩ 【化４】 （式中、Ｒ3 〜Ｒ6 は上記式（Ｉ）に記載された意味を
    有し、Ｒ9 はＲ2,Ｒ10はＲ7 と同一の意味を有するが、
    ヒドロキシ官能基は保護された形でベンジルオキシ- 又
    はシラニルオキシ基として存在する──を、有機又は無
    機酸中で０℃〜１００℃の温度範囲で式ＩＶ 【化５】 （式中、ＺはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＬｉであ
    り、Ｒ11は水素、Ｏ- Ｃ 1-6-アルキ ル、Ｏ- Ｃ3-7-シ
    クロアルキル又は保護されたヒドロキシ- 官能基──こ
    れは ベンジルオキシ- 又はシラニルオキシ基として存
    在する──である。）の金属有機化合物と反応させ、式
    （ＩＩａ） 【化６】 の化合物とし、次いで式（ＩＩ）の化合物に変えること
    を特徴とする、上記一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  7. 【請求項７】 医薬中の有効物質として、請求項１記載
    の一般式（Ｉ）の置換されたアミノ化合物を使用する方
    法。
  8. 【請求項８】 医薬が鎮痛剤である、請求項７記載の使
    用方法。
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