JPS6212221B2 - - Google Patents

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JPS6212221B2
JPS6212221B2 JP50060111A JP6011175A JPS6212221B2 JP S6212221 B2 JPS6212221 B2 JP S6212221B2 JP 50060111 A JP50060111 A JP 50060111A JP 6011175 A JP6011175 A JP 6011175A JP S6212221 B2 JPS6212221 B2 JP S6212221B2
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acid
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compound
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Furanshisu Mitsukunii Uiriamu
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Publication of JPS6212221B2 publication Critical patent/JPS6212221B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、鎮痛剤および麻薬拮抗剤として有用
な11（eq）―置換―２，６―メタノ―３―ベン
ズアゾシンに関する。 11―位置が低級アルキル基で置換された２，６
―メタノ―３―ベンズアゾシンは知られている。
（たとえば、1960年２月９日付けの米国特許
2924603参照）。さらに、７位置にケトン、カルビ
ノールまたは低級アルケニル基をもつ６，14―エ
〓〓〓〓〓
ンド―エテノ―およびエタノテトラヒドロテバイ
ンおよび６，14―エンド―エテノ―およびエタノ
テトラヒドロオリバビン系列における化合物がモ
ルヒネに匹敵する異常な鎮痛力を有することは知
られている。〔Bentley et al.，J.Am.Chem.
Soc.89 3267〜3292（1967）〕。結局、２，６―メ
タノ―３―ベンズアゾシン型鎮痛剤の11位置に、
後者の系列に存在するケトン、カルビノールまた
は低級アルケニル官基を加えることにおいて鎮痛
剤分野で非常に興味が存在したが、これを合成し
ようとした努力はすべて不成功に終つた。 本発明は、特定の８―R2―６（eq）―R4―
１，２，３，４，５，６―ヘキサヒドロ―３―
R1―11（ax）―R3―11（eq）―CH2Z―２，６―
メタノ―３―ベンゾシンに関し、ここでＺは―
CH2COR5であり、そしてR1，R2，R3およびR4は
水素、低級アルキルまたは他の有機基であり、こ
れらの基について以後より詳細に説明する。これ
らの化合物は、鎮痛剤および麻薬拮抗剤として有
用であり、一般式 で表わされる。 特定の８―R2―６（eq）―R4―１，２，３，
４，５，６―ヘキサヒドロ―３―11（ax）―R3
―11（eq）―CH2Z―２，６―メタノ―３―ベン
ズアゾシンは、特定の７―R2―１―R1―３―Ｙ
―4aα―R3―５α―R4―１，２，３，４，4a，
５，10，10a―オクタヒドロ―２，５―メタノベ
ンゾ〔ｇ〕キノリンを、ギ酸とともに不活性溶媒
中でまたはベンジル―ジ―低級アルキルアンモニ
ウムホルメートもしくはトリ低級アルキルアンモ
ニウムホルメートとともに加熱することによつ
て、製造できる。 式の新規な８―R2―６（eq）―Ｒ―１，
２，３，４，５，６―ヘキサヒドロ―３―R1―
11（ax）―R3―11（eq）―CH2Z―２，６―メタ
ノ―３―ベンズアゾシンおよびその製造に有用な
新規な出発物質は、本発明に従い、新規な中間体
を含む分子転位を含む新規な反応によつて製造で
きる。この反応は一般に次のように表わされる。 〓〓〓〓〓
したがつて式の８―R2―６（eq）―R4―
１，２，３，４，５，６―ヘキサヒドロ―３―
R1―11（ax）―R3―11（eq）―CH2Z―２，６―
メタノ―３―ベンズアゾシンは式（式ａ、
ｂの両方を表わす式）で表わされる本発明の出発
物質７―R2―１―R1―３―Ｙ―３―R8―4aα―
R3―５α―R4―１，２，３，４，4a，５，10，
10a―オクタヒドロ―２，５―メタノベンゾ
〔ｇ〕キノリンから製造され、またこの出発物質
は式の２―R1―３―（４―R2―ベンジル）―
４―R3―５―R4―７―Y′―２―アザビシクロ
〔２，２，２〕オクト―５―エンから得られ、こ
の式の化合物は標準操作に従い式のハロゲン
化４―R2―３―ベンジルから誘導されたグリニ
ヤール試薬と式のハロゲン化３―R3―４―R4
―１―R1―ピリジニウムとの反応および生じた
式の２―（４―R2―ベンジル）―３―R34―４
―R4―１，２―ジヒドロピリジンとジエノフイ
ルCH2＝CHY′との反応によつて製造される。 上記反応式に記載される最終生成物と出発物質
において、 R1は水素、低級アルキル、シクロアルキル低
級アルキルまたはフエニル―低級アルキルであ
り； R2は水素、ヒドロキシまたは低級アルコキシ
であり； R3は水素または低級アルキルであり； R4は低級アルキルであり； Ｚは―CH2COR5（R5は低級アルキルである）
である。 Ｙはカルボキシ、シアノ、カルボ―低級アルコ
キシ、COR5、COO―低級アルキレン―シクロア
ルキル、またはCOO―低級アルキレンフエニル
であり、 Y′はカルボキシ、シアノ、カルボ低級アルコ
キシまたは低級アルカノイルであり、そして Halはハロゲンである。 ここで使用する「低級アルキル」または「低級
アルコキシ」は飽和でありかつ非環式であつて１
〜７個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の基を
意味し、それらの例はメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、非隣接ｔ―ブチル、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、またはｔ―ブトキシである。 ここで使用する「低級アルケニル」、「ハロ低級
アルケニル」および「低級アルキニル」は、１個
の二重結合または三重結合を含む炭素数３〜７の
１価の基を意味し、それらの例は１―プロペニ
ル、２―ブテニル、４―ペンテニル、３―メチル
―２―ブテニル、１―メチル―２―プロペニル、
２―メチル―２―プロペニル、２―プロピニル、
２―ブチニル、４―ペンチニル、２―ヘキシニル
などである。「ハロ低級アルケニル」という用語
には、２―クロロエテニル、２―ブロモエテニ
ル、３，３―ジクロロ―２―プロペニル、１―ブ
ロモ―２―メチルプロペニルなどが含まれる。 ここで使用する「シクロアルキル」は、３〜６
個の炭素原子を含む飽和炭素環式基を意味し、そ
の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、２―メチルシクロブチ
ル、４―エチルシクロヘキシルなどである。 ここで使用する「低級アルカノイル」は、炭素
数１〜４の飽和脂肪族モノカルボン酸から誘導さ
れた基、たとえばホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、イソブチリルなどを意味する。 ここで使用する「低級アルキレン」は、直鎖ま
たは分枝鎖であることができ炭素数が１〜４の飽
和の２価の基を意味し、その例はメチレン〔―
CH2―〕１，２―エチレン〔―CH2CH2―〕、
１，３―プロピレン〔―CH2CH2CH2―〕、１，
２―（１―メチルエチレン）〔―CH（CH3）CH2
―〕、１，４―ブチレン〔―CH2CH2CH2CH2―〕
などである。 以後記載する標準は薬理学的試験において決定
〓〓〓〓〓
されるように、式の化合物は、有用な鎮痛活性
をもつことがわかり、式の化合物のあるものは
有用な麻薬拮抗活性をもつことがわかつた。した
がつて、式の化合物は鎮痛剤および麻薬拮抗剤
として有用である。 上記一般的記載によれば、式で表わされ
R1，R2，R3，R4，R5およびＺが上に定義したと
おりである８―R2―９―６（eq）―R4―１，
２，３，４，５，６―ヘキサヒドロ―３―R1―
11（ax）―R3―11（eq）―CH2Z―２，６―メタ
ノ―３―ベンズアゾシンは、式で表わされる７
―R2―１―R1―３―Ｙ―３―R8―4aα―R3―５
α―R4―１，２，３，４，4a，５，10，10a―オ
クタヒドロ―２，５―メタノベンゾ〔ｇ〕キノリ
ンを、有機溶媒、たとえばトルエン、キシレンも
しくはメシチレン中でギ酸と、あるいはベンジル
―ジ―低級アルキルアンモニウムまたはトリ低級
アルキルアンモニウムホルメートとともに加熱す
ることによつて、製造される。好ましい溶媒はメ
シチレンである。 前記反応式に示されるように、式Ｂの化合物
をリチウム塩を経てアルキル化すると、Ｙ基のエ
ピメリ化が起こる。式の化合物の環化により得
られるような式Ｂの化合物中の基Ｙは常態でβ
―立体配置をもち、すなわち基Ｙは２，５―メタ
ノ橋かけに対してシスであるが、式Ｂの化合物
をリチウム塩を経てアルキル化すると、Ｙがα―
立体配置（２，５―メタノ橋かけに対してトラン
ス）であり３位の低級アルキル基がβ立体配置で
ある化合物が生成する。事実、式Ａで表わされ
Ｙがα立体配置である化合物は、β―Ｙ化合物
（式Ｂ）の化合物をまず強塩基で、ついで酸で
処理することによつて製造できる。Ａおよび
Ｂの化合物における基Ｙおよび３位のＨのいずれ
かはαまたはβの立体配置のいずれかを満たすこ
とができ、式ＡおよびＢの化合物は一般に両
式を包含する複合式 式で表わされＹがCOR5である化合物を、前
述のように、有機溶媒中でギ酸とともに、または
ベンジル―ジ―低級アルキルアンモニウムホルメ
ートもしくはトリ低級アルキルアンモニウムホル
メートとともに加熱すると、後述の式で表わさ
れＱが【式】【式】または 【式】である７―R2―１― R1―２―Ｑ―4aα―R3―５α―R4―１，２，
３，４，4a，５，10，10a―オクタヒドロ―３，
５―エテノベンゾ〔ｇ〕キノリンが式（Ｚは―
CH2COR5である）の化合物と一緒に生成する。
式のベンズアゾシンの生成量を最高にするため
には、式の出発物質0.05モルおよびギ酸1.0モ
ルの濃度を用いメシチレン中で反応を実施するこ
とが好ましい。この混合物は還流時に約120℃の
反応温度を与え、式のベンズアゾシンおよび式
のベンゾ〔ｇ〕キノリンを２：１〜３：１の比
で与える。ギ酸濃度を漸進的に低下させることに
より、連続的に沸点が高い混合物が生成し、その
結果ベンゾ〔ｇ〕キノリンの相対量は漸進的に増
加する。0.5モルおよび0.15モルのギ酸濃度（そ
して出発物質濃度0.05モル）において、それぞれ
約２：１および７：１の比でベンゾ〔ｇ〕キノリ
ンが生成する。同様に、１モルの出発物質対５モ
ルのベンジルジメチルアンモニウムホルメートま
たはトリメチルアンモニウムホルメートまたはト
リメチルアンモニウムホルメートまたはトリエチ
ルアンモニウムホルメートの比を用い、この混合
物を（有機溶媒の不存在下で）150℃に約15分間
加熱することにより、ベンゾ〔ｇ〕キノリンとベ
ンズアゾシンとの混合物がそれぞれ10： 、３：
１および20：１の比で生成する。 このように一定条件下で２種の変移が同時に起
こり、これは次の反応式で最もよく表わされる。 〓〓〓〓〓
上式中R1，R2，R3，R4，R5およびＱは上に定
義したとおりである。上からわかるように、式
の化合物は式の化合物中の結合(b)の反応条件下
の開裂により生じ、これに対し式ａの化合物は
結合(a)が破壊されたとき窒素原子とCOR5部分の
カルボニル基との間の閉環によつて生成する。 式の最終生成物の製造における出発物質であ
る式の７―R2―１―R1―３β―Ｙ―4aα―R3
―５α―R4―１，２，３，４，4a，５，10，10a
―オクタヒドロ―２，５―メタノベンゾ〔ｇ〕キ
ノリン類は、次のようにして製造する。 式で表わされ、Ｙがカルボキシ、シアノ、カ
ルボ―低級アルコキシまたはCOR5（ここでR5は
低級アルキルである。COO―低級アルキレン―
シクロアルキルまたはCOO―低級アルキレン―
フエニル）である化合物は、適当な式の２―
R1―３―（４―R2―３―R2′〔またはR2″〕―ベ
ンジル）―４―R3―５―R4―７―Y′―２―アザ
ビシクロ〔2.2.2〕オクト―５―エンの酸を触媒
とする環化によつて製造される。この反応は式
の化合物を酸へ加え、この反応混合物を約０〜約
10℃の温度に静置するかまたは約100℃に加熱す
ることによつて実施する。好ましい酸は塩酸、臭
化水素酸、硫酸、りん酸などである。特に好まし
い酸は塩酸である。 式の化合物の式の化合物（出発物質）への
環化は、ベンジル基の１―または６―位置で起こ
り、式の化合物が生成する。さらに、式の化
合物の式の化合物への環化により、R3および
R4基の両方がα―立体配置にある、すなわち
２，５―メタノ橋かけに対してトランスにある化
合物が生ずる。 さらに、環化反応の途中、いろいろなエステル
基またはエーテル基〔たとえば、式の化合物に
おけるY′または式の化合物におけるＹがエス
テル基であるか、あるいはR2がたとえば低級ア
ルコキシである化合物〕は、とくに反応混合物
を、たとえば臭化水素酸を加熱するとき、しばし
ば開裂して対応するカルボン酸またはフエノール
性化合物となる。このような場合において、エス
テルまたはエーテルが目的化合物であるとき、標
準操作により生成物を再エステル化または再アル
キル化しなければならない。このようなことは酸
触媒として塩酸の使用により容易に避けることが
できこのさい反応温度は０〜10℃付近とするだけ
でよい。このおだやかな条件において、エステル
とエーテル基は反応中未変化のままである。 式の化合物を製造する上記方法は、式で表
わされＹがカルボキシ、シアノ、カルボ低級アル
コキシまたはCOR5（R5は低級アルキルである）
化合物の製造にとくに有利である。 式で表わされＹがカルボキシ、シアノまたは
カルボ低級アルコキシである化合物は、簡単な化
学的転化法、たとえばニトリルのカルボン酸への
加水分解によつて転化できる。酸（Ｙはカルボキ
シ）またはエステル（Ｙはカルボ低級アルコキ
〓〓〓〓〓
シ、COO―低級アルキレンシクロアルキル、
COO―低級アルキレンフエニル）を２モルの適
当な有機リチウムR5Liと反応させてＹがCOR5で
ある式の化合物を生成することができる。式
で表わされＹが上に定義したとおりである化合物
も式で表わされＹがCOR5である化合物の製造
に中間体として有用であり、そしてこのＹが
COR5である式の化合物は式の化合物の製造
において中間体として有用である。 式またはで表わされR1がベンジルである
化合物は、接触的に脱ベンジル化して、R1が水
素である対応する化合物とすることができる。つ
いで、後者の化合物は適当なアルキル化剤で再ア
ルキル化して、R1が上に定義したとおりである
他の異なる化合物にすることができる。不活性溶
媒、たとえばエタノール、イソプロパノールなど
中で40〜100ポンドpsiの圧力で還元を実施する。
好ましい触媒は、活性炭に担持されたパラジウム
である。式で表わされR1が水素である化合物
のアルキル化は、不活性溶媒、たとえばアセト
ン、エタノールまたはDMF中で酸受体、たとえ
ばアルカリ金属の炭酸塩または重炭酸塩の存在で
実施する。 最後に、式で表わされる出発物質の製造にお
ける中間体である式の２―R1―３―（４―R2
―ベンジル）―４―R3―５―R4―７―Y′―２―
アザビシクロ〔2.2.2〕オクト―５―エンは、式
のハロゲン化４―R2―ベンジルから誘導され
たグリニヤール試薬と適当な式のハロゲン化３
―R3―４―R4―１―R1―ピリジニウムとを反応
させ、ついで生じた式の２―（４―R2―ベン
ジル）―３―R3―４―R4―１，２―ジヒドロピ
リジンと適当なジエノフイルCH2＝CHY′とをデ
イールス・アルダー縮合させて、製造される。 グリニヤール試薬を用いる反応は０〜25℃にお
いて不活性溶媒、たとえばジエチルエーテル、テ
トラヒドロフランまたはジブチルエーテル中で実
施し、グリニヤール溶液を反応溶媒中の第四級塩
のけん濁液へ加えることによつて行なう。生成し
た式のジヒドロ化合物は一般に単離および精製
せず、むしろジエノフイルとの反応を含む次の工
程においてさらに精製せずに直接使用する。式
のジヒドロ化合物とジエノフイルとの反応は溶媒
として過剰量のジエノフイル中で、あるいは不活
性有機溶媒、たとえばベンゼン、トルエンまたは
キシレン中で実施できる。反応は好ましくは混合
物の還流温度において実施する。 式の第四級化物を製造するのに使用する３―
R3―４―R4―ピリジル、さらにグリニヤール試
薬を製造するのに使用するハロゲン化４―R2―
ベンジルは、知られている化合物である。 塩基性アミノ基が存在するため、上記式、
、およびで表わされる遊離塩基は、有機酸お
よび無機酸と反応して酸付加塩を生成する。この
酸付加塩はいかなる有機酸または無機酸からも製
造できる。この酸付加塩は、常法により、たとえ
ば塩基と酸を直接混合するか、これが適当でない
とき塩酸と酸の一方または両方を水または有機溶
媒に別々に溶かし、これらの２種の溶液を混合す
るか、あるいは塩基と酸とを一緒に溶媒に溶解す
ることによつて得られる。生じた酸付加塩は、反
応媒体中に溶けない場合ろ過により、また反応媒
体を蒸発させて酸付加塩を残留物として残すこと
により単離される。これらの塩の形の酸部分、す
なわち陰イオンは、それ自体新規でもなく臨界的
でないので、塩基と塩を形成できるいかなる酸の
陰イオンまたは酸様物質であることもできる。 酸付加塩の生成に代表的な酸は、次のとおりで
ある。ギ酸、酢酸、イソ酪酸、α―メルカプトプ
ロピオン酸、トリフルオロ酢酸、りんご酸、フマ
ール酸、こはく酸、スクシナミン酸、タンニン
酸、グルタミン酸、酒石酸、しゆう酸、ピロムシ
ン酸、くえん酸、乳酸、グリコール酸、グルコン
酸、サツカリン酸、アスコルビン酸、ペニシリ
ン、安息香酸、フタル酸、サリシル酸、３，５―
ジニトロ安息香酸、アントラニル酸、コリン酸、
２―ピリジンカルボン酸、パモイン酸、３―ヒド
ロキシ―２―ナフトイン酸、ピクリン酸、キニン
酸、トロピン酸、３―インドール酢酸、バルビツ
ル酸、スルフアミン酸、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、イセチオン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ―トルエンスルホン酸、ブチルアルソン
酸、メタンホスホン酸、酸性樹脂、フツ化水素
酸、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨー化水素酸、過
塩素酸、硝酸、硫酸、りん酸、ヒ酸など。 酸付加塩のすべては、無機塩基との反応による
遊離塩基の形態の源として有用である。したがつ
て、一定の塩基または酸付加塩の特性、たとえば
〓〓〓〓〓
溶解度、分子量、物理的外観、毒性などの１また
は２以上が所期の目的に不適当である場合、それ
を他のより適当な形に転化できる。製薬上の目的
で、比較的非毒性の製薬上許容される酸、たとえ
ば塩酸、乳酸、酒石酸などの酸付加塩をもちろん
使用できる。 本発明の化合物は立体異性体、すなわち光学的
異性体および幾何学的異性体の形で存在できる。
必要に応じて、特定の立体異性体を先行技術で知
られている一般原理を応用して単離し、製造でき
る。ここで使用する式の化合物に用いる名命法
において「ax」はシクロヘキサン環平面に対し
て垂直方向に結合していることを意味し、「eq」
は水平方向の結合を意味し、そして立体配置はヒ
ドロ芳香族環について与えたものである。したが
つて、式の６（eq）、11（ax）化合物はシス立
体配位であり、これに対して６（eq）、11（eq）
化合物はトランス立体配位である。 式の化合物に使用する名命法において、再び
立体配置をヒドロ芳香族環に与え、記号「β」は
式の化合物の２，５―メタノ架橋に関してシス
立体配置を示す。逆に、記号「α」は同じ群に関
してトランス立体配置を示す。 標準の薬理学的試験操作において、式の化合
物ならびにそれらの酸付加塩は中枢神経系統の抑
制剤として有用であることがわかり、とくに鎮痛
剤としてならびにフエナゾリン、メペリジンおよ
びモルヒネのような強い鎮痛剤の拮抗剤として有
用であることがわかつた。さらに式の化合物の
あるものは鎮痛剤として有用であることがわかつ
た。 式の化合物は、既知の鎮痛剤および強い鎮痛
剤の拮抗剤と同じようにして、すなわち、ふつう
の製薬的形態、たとえば溶液、けん濁液、錠剤、
カプセルなどの形態で皮下的にまたは経口的に投
与できる。 本発明の化合物の有用な性質は、薬理学的試験
操作において通常の知識をもつ技術者によつて容
易に行なうことができる標準の薬理学的操作によ
つて明らかにされたので、特定の試験化合物につ
いての数的生物学的データの実際の測定を実験を
拡張しないで確識できる。 本発明の化合物の鎮痛活性および鎮痛拮抗活性
を測定するのに使用した試験操作は、先行文献に
詳細に記載されてきており、次のようである。ア
セチルクロリン誘発腹狭窄試験、これはCollier
et al.，Brit，J.Pharmacol.Chemotherap.32，
295（1968）に記載されており、はつかねずみに
おいてアセチルクロリンにより誘発された腹の狭
窄を抑制する試験薬剤の能力を測定するように案
出された主に鎮痛スクリーニング試験である。抗
カリジン試験の変更法、これはBerkowitz et al.
，J.Pharmacol.Exp.Therap.177，500―508
（1971），Blane et al.，J.Pharm.Pharmacol.19，
367―373（1967），Botha et al.，Eur.J.
Pharmacol.６，312―321（1969）およびDeffenu
et al.，J.Pharm.Pharmacol.18，135（1966）に
記載されており。主に鎮痛スクリーニング法であ
る。フエニル―ｐ―キノン誘発身もだえ試験、こ
れはPearlおよびHarris，J.Pharmacol.Exptl.
Therap.154，319―323（1966）に記載されてお
り、はつかねずみにおけるフエニル―ｐ―キノン
誘発身もだえを防止する試験薬剤の能力を測定す
るように案出された主に鎮痛スクリーニング試
験。D′Amour and Smith，J.Pharmacol.Exptl.
Therap.72，74（1941）に記載され、Bassおよび
Vander Brook，J.Am.Pharm.Assoc.Sci.Ed.41，
569（1956）により変更されたねずみの尾の軽打
の輻射熱の鎮痛〔アゴニスト（agonist）試験。
そして、フエナゾシン拮抗試験、これはHarrisお
よびPierson，J.Pharmacol.Exptl.Therap.143，
141（1964）に記載され、前述のねずみの尾の軽
打の応答試験におけるフエナゾシンの効果に拮抗
する試験薬剤の能力を測定するように案出された
ものである。 本発明の化合物の構造は、合成法、元素分析、
紫外スペクトル、赤外スペクトルおよび核磁気共
鳴スペクトルにより確立した。反応過程と生成物
の均質性は薄層クロマトグラフイーにより確識し
た。 次に参考例および実施例により本発明を説明す
る。融点は特記しないかぎり補正しなかつた。 出発物質合成のための中間体の製造 参考例１（出発物質合成用中間体の製造） (A) 450mlのジエチルエーテル中の76ｇ（0.6モ
ル）の塩化ベンジルの溶液を、150mlの乾燥エ
ーテル中の14.6ｇ（0.6モル）のマグネシウム
旋削物の混合物に、おだやかな還流が維持され
〓〓〓〓〓
るような速度で加えた。ついで生じた溶液を、
ガラス・ウールを経るろ過によつて、150mlの
エーテル中の75ｇ（0.3モル）の４―エチルピ
リジンメトイオダイドのけん濁液に加えた。こ
の混合物を室温で３時間かきまぜ、塩化アンモ
ニウムを含む氷／水混合物に注ぎ入れ、有機層
を分離し、乾燥し、過し、エーテルで希釈し
て900mlにした。 １―メチル―２―ベンジル―４―エチル―
１，２―ジヒドロピリジンを含む溶液を300ml
ずつの３部分に分け、各部分を蒸発乾燥し、そ
れぞれ200mlずつのベンゼン、トルエン、キシ
レンに溶解し、３個の溶液を22mlのアクリル酸
エチルで処理し、一夜還流した。各溶液を放冷
し、ジエチルエーテルで希釈し、150mlの1N
HClで抽出した。抽出液をあわせ、ジエチルエ
ーテルで一回洗い、ついで15mlの濃水酸化アン
モニウムで塩基性にし、150mlのジエチルエー
テルで抽出した。３個のサンプルの抽出液から
それぞれ18.2ｇ、20.0ｇ、19.3ｇの生成物を油
状物として得た。３個のサンプルをジエチルエ
ーテルに溶解し、エーテル性塩酸で酸性にし、
トータルで32.2ｇのエチル―２―メチル―３―
ベンジル―５―エチル―２―アザビシクロ
〔2.2.2〕オクト―５―エン―７―カルボキシレ
ート塩酸塩（mp189〜191℃）を得た。 参考例１(A)の方法で、溶媒としてベンゼン、ト
ルエン、キシレンのいずれかを使い、式の４―
R2―ベンジルマグネシウムクロリド、式の３
―R3―４―R4―１―R1―ピリジニウムハライ
ド、ジエノフイルCH2＝CHY′から以下の式の
２―R1―３―（４―R2―ベンジル）―４―R3―
５―R4―７―Y′―２―アザビシクロ〔2.2.2〕オ
クト―５―エン類を製造した。 特記ない限り、生成物は塩酸塩の形で単離し、
特性づけた。式の４級塩のアニオンは式の４
級塩の重量の次のカツコ内に示す。 この明細書の表において、原料化合物（S.M.
）と生成物（中間体）（Prod）の重量は“Wt.
―”で示した欄にｇで示し、最終生成物の融点は
再結晶溶媒と共に最後の欄に示す。 いくつかの反応成分の１つのみの重さが記載さ
れている場合、他の反応成分の重さは用いた実験
室的方法について記載した実施例において使用し
た量から適当なモル基準で計算できる。ある場合
において、生成物を蒸留または再結晶により特性
づけず、むしろ反応混合物から単離したままで次
の工程に直接使用した。 出発物質または生成物の、塩基または塩である
特定の形態を、重量とともに「塩基」、「HCl」、
「HBr」、などで表わし、これらはそれぞれ遊離塩
基、塩酸塩、臭化水素酸塩などの塩を示す。 【表】 参考例２：出発物質の製造 (A) 125mlの48％の臭化水素酸中の参考例1Aに記
〓〓〓〓〓
載する12.3ｇ（0.035モル）の２―メチル―３
―ベンジル―５―エチル―２―アザビシクロ
〔2.2.2〕オクト―５―エン―７―カルボン酸エ
チルの混合物を還流下に24時間かきまぜ、列却
した。分離した固体を集めると、8.4ｇの１―
メチル―５α―エチル―１，２，３，４，4a，
５，10，10a―オクタヒドロ―２，５―メタノ
ベンゾ〔ｇ〕キノリン―３β―カルボン酸臭化
水素酸塩、融点290〜293℃が得られ、これを水
から再結晶すると融点295〜299℃の物質が得ら
れた。 参考例２(A)におけるようにして、適当な式の
２―R1―３―（４―R2―ベンジル）―４―R3―
５―R4―７―Y′―２―アザビシクロ〔2.2.2〕オ
クト―５―エンを使用すると、式で表わされる
次の７―R2―８―R1―３β―Ｙ―4aα―R3―５
α―R4―１，２，３，４，4a，５，10，10a―オ
クタヒドロ―２，５―メタノベンゾ〔ｇ〕キノリ
ンが得られる。０〜15℃においてフツ化水素酸、
周囲温度において濃硫酸、または還流温度におい
て氷酢酸中の臭化水素酸を使用して、環化を行な
うことができる。各場合において反応を促進する
ために使用する特定の酸は、HF、H2SO4および
HBrで下に表示する。特記しないかぎり、生成物
（式の化合物）は塩酸塩として単離した。 【表】 参考例 ３ 100mlのエタノール中の21.7ｇ（0.06モル）の
１―ベンジル―３β―アセチル―５α―エチル―
１，２，３，４，4a，５，10，10a―オクタヒド
ロ―２，５―メタノベンゾ〔ｇ〕キノリン（参考
例2Cに記載した）の溶液を塩酸で酸性とし、こ
の溶液をパール（parr）振とう装置により室温で
2.0ｇ10％の活性炭パラジウムの存在下に水素で
還元した。還元が完了したとき、触媒をろ去し、
ろ液を真空濃縮乾燥し、残留物をイソプロパノー
ルから再結晶すると、14.4ｇの３β―アセチル―
５α―エチル―１，２，３，４，4a，５，10，
10a―オクタヒドロ―２，５―メタノベンゾ
〔ｇ〕キノリン塩酸塩、融点240〜241℃が得られ
〓〓〓〓〓
た。 参考例 ４ 300mlのDMF中の27.6ｇ（0.091モル）３β―ア
セチル―５α―エチル―１，２，３，４，4a，
５，10，10a―オクタヒドロ―25―メタノベンゾ
〔ｇ〕キノリンエチル塩酸塩（参考例３に記載し
た）、14.9ｇ（0.11モル）の臭化シクロプロピル
メチルおよび16.8ｇ（0.20モル）の炭酸水素ナト
リウムの混合物をかきまぜ、５時間還流し、つい
で反応混合物を水とジエチルエーテルとに分配し
た。エーテル層を水洗し、乾燥し、活性炭を加
え、ろ過し、ろ液をエタノールで希釈し、塩化水
素のエーテル溶液で酸性にした。分離した固体を
集め、エタノール／エーテルから再結晶すると、
24.1ｇの３β―アセチル―１―シクロプロピルメ
チル―５α―エチル―１，２，３，４，4a，５，
10，10a―オクタヒドロ―２，５―メタノベンゾ
〔ｇ〕キノリン塩酸塩、融点202〜204℃が得られ
た。 参考例 ５ (A) 390mlのジエチルエーテル中の44.1ｇ（0.16
モル）の１―メチル―５α―エチル―１，２，
３，４，4a，５，10，10a―オクタヒドロ―
２，５―メタノベンゾ〔ｇ〕キノリン―３β―
カルボン酸（参考例2Aにおいて記載した））の
懸濁液に、ジエチルエーテル中の2.16モルのメ
チルリチウム溶液230ml（0.5モル）を細い流れ
の形で加えた。添加完了したとき、この混合物
を３時間かきまぜ、氷／塩化アンモニウム水溶
液中に注ぎ入れ、そしてジエチルエーテル中へ
の抽出および抽出液を乾燥した後に蒸発乾固し
て処理した。このようにして32.8ｇの生成物が
油状粗製塩基として得られ、その3.3ｇを塩酸
塩に転化した。これをメタノール／ジエチルエ
ーテルから再結晶すると、2.3ｇの１―メチル
―３β―アセチル―５α―エチル―１，２，
３，４，4a，５，10，10a―オクタヒドロ―
２，５―メタノベンゾ〔ｇ〕キノリン塩酸塩、
融点191℃が得られた。 参考例5Aと同様な操作に従がい、参考例2A、
2Bおよび2Gに記載した式の適当な７―R2―１
―R1―4aα―R3―５α―R4―１，２，３，４，
4a，５，10，10a―オクタヒドロ―25―メタノベ
ンゾ〔ｇ〕キノリン―３β―カルボン酸と適当な
有機リチウムR5Liを使用すると、下表３に記載
する式の化合物が得られる。原料化合物の形態
（塩または塩基）を各場合においてカツコ内に示
し、その重量も示す。もちろん塩は有機リチウム
との反応前に遊離塩基に転化した。そして参考例
5Bおよび5Cの化合物の遊離塩基について、融点
を記載する。 【表】 最終生成物の製造 実施例 １ (A) 89mlのトリメチルアミンを94mlのギ酸に加え
て得られた20mlの溶液中の11ｇ（0.039モル）
の１―メチル―３β―アセチル―５α―エチル
―１，２，３，４，4a，５，10，10a―オクタ
ヒドロ―25―メタノベンゾ〔ｇ〕キノリン塩酸
塩（参考例５に記載した）溶液を、15分間還流
撹拌した。この混合物を放冷し、100mlの水を
加え、50mlのジエチルエーテルで洗つた。水層
を15mlの濃水酸化アンモニウムで塩基性とし、
ジエチルエーテルで２回抽出した。有機抽出液
を一緒にし、水で１回洗い、乾燥し、濃縮乾燥
すると、10ｇの固体残留物が得られ、これを約
30mlの無水エタノールに溶かし、13mlの塩化水
素のエーテル溶液で酸性にし、250mlの追加の
エーテルで希釈した。分離した固体を過によ
つて除去し、ろ液を希水酸化アンモニウムで洗
〓〓〓〓〓
い、乾燥し、ろ過し、乾燥すると、3.1ｇの残
留物が得られ、これをジエチルエーテルに溶解
し、塩化水素のエーテル溶液で酸性にした。分
離したガム状の半結晶性物質をエタノール／エ
ーテルから再結晶すると、0.8ｇの６（eq）―
エチル―１，２，３，４，５，６―ヘキサヒド
ロ―３―メチル―11（eq）―（３―オキソブ
チル）―２，６―メタノ―３―ベンズアゾシン
塩酸塩、融点192〜196℃が得られた。 (B) 式の化合物から式の化合物を製造する別
法は次のとおりである。 675mlのメチレンおよび25mlのギ酸中の参考
例9Cに記載した10.0ｇ（0.03モル）の１―メチ
ル―３β―アセチル―５α―エチル―７―ヒド
ロキシ―１，２，３，４，4a，５，10，10a―
オクタヒドロ―２，５―メタノベンゾ〔ｇ〕キ
ノリンの混合物を約８時間撹拌還流し、時々ギ
酸を追加してかま温度を117〜119℃に維持し
た。ついで混合物を冷却し、希塩酸で抽出し、
酸抽出液をまずジエチルエーテルで洗い、水酸
化アンモニウムで塩基性とし、酢酸エチルでも
う一度抽出した。有機抽出液をブラインで洗
い、蒸発乾燥すると、8.4ｇの固体が得られ、
これを酢酸エチルから再結晶すると、3.7ｇの
６（eq）―エチル―１，２，３，４，５，６
―ヘキサヒドロ―34メチル―８―ヒドロキシ―
11（eq）―（３―オキソブチル）―２，６―
メタノ―３―ベンズアゾシン、融点190〜192℃
が得られた。 実施例1Aまたは1Bと同様な操作に従い、式
の適当な７―R2―１―R1―３―COR5―4aα―５
α―R4―１，２，３，４，4a，５，10，10a―オ
クタヒドロ―２，５―メタノベンゾ〔ｇ〕キノリ
ンを使用すると、式で表わされる下表４に示す
８―R2―６（eq）―R4―１，２，３，４，５，
６―ヘキサヒドロ―３―R1―11（ax）―R3―11
（eq）―（オキソ―低級アルキル）―２，６―メ
タノ―３―ベンズアゾシンが得られる。実施例１
または1Bによる操作を次の実施例番号において
それぞれ文字(A)または(B)で示す。特記しないかぎ
り、生成物は遊離塩基の形で単離し、その融点を
記載した。 【表】 実施例 ２ (A) 27.0ｇ（0.072モル）の３―ベンジル―８―
メトキシ―６（eq）―メチル１，２，３，
４，５，６―ヘキサヒドロ―11（eq）―（３
〓〓〓〓〓
―オキソブチル）―２，６―メタノ―３―ベン
ズアゾシン（実施例1Eに記載した）の溶液を
250mlの48％臭化水素酸中に溶かし、この混合
物を約７時間還流加熱した。この混合物を真空
中で濃縮して小容積にし、100mlの水で希釈
し、再び濃縮し、最後に約50mlのイソプロパノ
ールとともに沸とうした。分離した固体を集
め、乾燥すると、23ｇの３―ベンジル―８―ヒ
ドロキシ―６（eq）―メチル―１，２，３，
４，５，６―ヘキサヒドロ―11（eq）―（３
―オキソブチル）―26―メタノ―３―ベンズア
ゾシン臭化水素酸塩、融点156〜165℃が得られ
た。 (B) 実施例1Hに記載した4.0ｇの３，６（eq）―
ジメチル―８―メトキシ―１，２，３，４，
５，６―ヘキサヒドロ―11（eq）―（３―オ
キソオクチル）―２，６―メタノ―３―ベンズ
アゾシンｐ―トルエンスルホネートと20mlの48
％臭化水素酸とを反応させると、３，６
（eq）―ジメチル―８―ヒドロキシ―１，２，
３，４，５，６―ヘキサヒドロ―11（eq）―
（３―オキソオクチル）―２，６―メタノ―３
―ベンズアゾシン（1.8ｇ、融点107〜109℃、
エタノールから）が同様に製造された。 実施例 ３ Ａ 150mlのDMF中の23.1ｇ（0.05モル）の３―
ベンジル―８―ヒドロキシ―６（eq）―メチ
ル―１，２，３，４，５，６―ヘキサヒドロ―
11（eq）―（３―オキソブチル）―２，６―
メタノ―３―ベンズアゾシン臭化水素酸塩（実
施例2Aに記載した）の溶液を、参考例３に記
載した操作により、1.0ｇの10％活性炭担持パ
ラジウムの存在下に還元した。得られた生成物
をエタノールから再結晶すると、16.1ｇの８―
ヒドロキシ―６（eq）―メチル―１，２，
３，４，５，６―ヘキサヒドロ―11（eq）―
（３―オキソブチル）―２，６―メタノ―３―
ベンズアゾシン臭化水素酸塩、融点235〜237℃
（エタノールから）が得られた。 Ｂ 同様にして、21.2ｇの３―ベンジル―８―メ
トキシ―６（eq）―メチル―１，２，３，
４，５，６―ヘキサヒドロ―11（eq）―（３
―オキソブチル）―２，６―メタノ―３―ベン
ズアゾシン（実施例1Eに記載した）を活性炭
担持パラジウムの存在下に水素で還元し、生成
物を塩酸塩の形で単離すると11.4ｇの８―メト
キシ―６（eq）―メチル―１，２，３，４，
５，６―ヘキサヒドロ―11（eq）―（３―オ
キソブチル）―２，６―メタノ―３―ベンズア
ゾシン塩酸塩、融点189〜193℃（エタノールか
ら）が得られた。 実施例 ４ (A) 150mlのDMF中の11.4ｇ（0.03モル）の８―
ヒドロキシ―６（eq）―メチル―１，２，
３，４，５，６―ヘキサヒドロ―11（eq）―
（３―オキソブチル）―２，６―メタノ―３―
ベンズアゾシン臭化水素酸塩（実施例3Aに記
載した）、5.4ｇの炭酸水素ナトリウムおよび
5.2ｇ（0.04モル）の臭化シクロプロピルメチ
ルの混合物を約９時間還流加熱し、ついで真空
濃縮して小容積にした。残留物を水酸化アンモ
ニウムと酢酸エチルとに分配し、有機層を分離
し、水層を追加の酢酸エチルで抽出した。一緒
にした抽出液を水、ついでブラインで洗い、乾
燥し、ろ過し、乾燥すると、12.1ｇの粗生成物
が得られ、これを塩化水素酸塩に転化した。こ
の塩酸塩をアセトニトリルから１回、ついでエ
タノール／エーテルから１回再結晶すると、
5.2ｇの３―シクロプロピルメチル―８―ヒド
ロキシ―６（eq）―メチル―１，２，３，
４，５，６―ヘキサヒドロ―11（eq）―（３
―オキソブチル）―２，６―メタノ―３―ベン
ズアゾシン塩酸塩、融点147〜154℃が得られ
た。 (B) 実施例4Aと同様な操作により、DMF中で炭
酸水素ナトリウムの存在下に15.0ｇ（0.04モ
ル）の８―メトキシ―６（eq）―メチル―
１，２，３，４，５，６―ヘキサヒドロ―11
（eq）―（３―オキソブチル）―２，６―メタ
ノ―３―ベンズアゾシン（実施例3Bに記載し
た）と臭化シクロプロピルメチルとを反応させ
て、３―シクロプロピルメチル―８―メトキシ
―６（eq）―メチル―１，２，３，４，５，
６―ヘキサヒドロ―11（eq）―（３―オキソ
ブチル）―２，６―メタノ―３―ベンズアゾシ
ン（12.9ｇ）を製造した。 (C) 参考例３に記載する操作に従い、約50psiの
水素圧下にエタノール中で活性炭担持パラジウ
〓〓〓〓〓
ムの存在下に11.4ｇの８―ヒドロキシ―６
（eq）―メチル―１，２，３，４，５，６―ヘ
キサヒドロ―11（eq）―（３―オキソブチ
ル）―２，６―メタノ―３―ベンズアゾシン臭
化水素酸塩（実施例3Aに記載した）とホルム
アルデヒドおよびトリエチルアミンとの還元ア
ルキル化により、３，６（eq）―ジメチル―
８―ヒドロキシ―１，２，３，４，５，６―ヘ
キサヒドロ―11（eq）―（３―オキソブチ
ル）―２，６―メタノ―３―ベンズアゾシンｐ
―トルエンスルホン酸塩（9.9ｇ）融点199〜
201℃（エタノールから）が得られた。 (D) 参考例３の操作を用い、約50psiの水素圧下
にエタノール中で活性炭担持パラジウムの存在
下に8.2ｇの８―メトキシ―６（eq）―メチル
―１，２，３，４，５，６―ヘキサヒドロ―11
（eq）―（３―オキソブチル）―２，６―メタ
ノ―３―ベンズアゾシン塩酸塩（実施例3Bに
記載した）とホルムアルデヒドおよびトリエチ
ルアミンとの還元アルキル化により、３，６
（eq）―ジメチル―８―メトキシ―１，２，
３，４，５，６―ヘキサヒドロ―11（eq）―
（３―オキソブチル）―２，６―メタノ―３―
ベンズアゾシン（7.5ｇ）が得られた。 式の化合物は一般にアセチルクロリン誘発腹
狭窄試験（Ach）、一次鎮痛スクリーニング試
験、およびねずみの尾の軽打輻射熱鎮痛試験
（Tail Flick Agon）において活性である。いく
つかをフエニル―ｐ―キノン誘発もだえ
（Writhing）試験（PPQ）および抗カリジン試験
（BK）において試験し、活性であることがわかつ
た。これらの試験は一次鎮痛スクリーニング操作
でもある。このようにして得られた化合物につい
てのデータを、前記実施例に関連して、ED50
（mg／Kg、皮下投与）または抑制率で示す。すべ
ての投与量はmg／Kgで表わす。 【表】 実施例1Dおよび3Aの化合物は、フエナゾシン
尾軽打拮抗試験において活性であることがわか
り、そのED50（皮下投与）はこれらの化合物に
ついてそれぞれ24および0.088mg／Kgであつた。 最後に、式のある種の化合物、すなわち参考
例6Dの化合物は、一次鎮痛スクリーニング試験
であるアセチルクロリン誘発腹狭窄試験および抗
カリジン試験において活性であることがわかり、
したがつてこれらは鎮痛剤として有用であり、さ
らに式の生成物の出発物質として有用である。
参考例6Dの化合物のアセチルクロリン誘発腹狭
窄試験におけるED50は18mg／Kgであつた。参考
例6Dの化合物は抗カリジン試験において活性で
あつた。 〓〓〓〓〓

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、R1はＨ、低級アルキル、シクロアル
    キル低級アルキルまたはフエニル―低級アルキル
    であり； R2はＨ、ヒドロキシまたは低級アルコキシで
    あり； R3はＨまたは低級アルキルであり； R4は低級アルキルであり； Ｚは―CH2COR5（R5は低級アルキルである）
    である〕で表わされるベンゾアゾシン類またはそ
    の酸付加塩の製造方法において、 ギ酸と共に不活性有機溶媒中で、あるいはベン
    ジルジ低級アルキルアンモニウムまたはトリ低級
    アルキルアンモニウムホルメートと共に、式： 〔式中R1，R2，R3，R4は前記定義通りであ
    り； ＹはCOR5（ここでR5は前記の通り）である〕
    で示される化合物を加熱し、 所望により式の化合物のR1がベンジル基の
    場合、脱ベンジル化し、または 所望により得られた式で表わされる塩基性化
    合物を酸付加塩に転化することから成る方法。
JP50060111A 1974-05-20 1975-05-20 Expired JPS6212221B2 (ja)

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US05/471,571 US3932422A (en) 1974-05-20 1974-05-20 8-Methylene-3-azabicyclo[3.3.1]non-6-en-4-ones
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