JPH1036374A - チエノピリジン誘導体およびそれらを含んでなる医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗炎症剤、特に関節炎治療剤、また骨吸収抑
制剤、さらには免疫抑制剤として有用な新規チエノピリ
ジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗炎症剤、
また骨吸収抑制剤、さらには免疫抑制剤の提供。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｇはハロゲン原子を、Ｘは酸素原子、酸化され
ていてもよいイオウ原子または −（ＣＨ₂）q−（ｑは
０から５の整数を示す）を、Ｒは置換されていてもよい
アミノ基または置換されていてもよい複素環基を示す。
環Ｂは置換されていてもよい窒素原子を含む５〜７員環
を形成していることを示し、Ｍは水素原子、置換されて
いてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアシル
基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されて
いてもよいチオカルバモイル基または置換されていても
よいスルホニル基を、ｎは０または１を示す。環Ａは置
換基を有していてもよい。］で表される化合物もしくは
その塩、その製造法およびそれを含有してなる抗炎症
剤、骨吸収抑制剤および免疫抑制剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗炎症剤、特に関
節炎治療剤として有用な、また、骨吸収抑制作用を有
し、骨粗鬆症予防治療剤として有用な、さらには免疫の
関与すると考えられる疾患の予防治療などに有用な新規
チエノピリジン誘導体またはその塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】関節炎は、関節の炎症性疾患であり、主
な疾患としては、リウマチ様関節炎や関節に炎症の認め
られるその類縁疾患があげられる。とりわけ、リウマチ
様関節炎は、慢性関節リウマチともいわれ、関節内包層
の滑膜における炎症性変化を主要病変とする慢性多発性
関節炎である。リウマチ様関節炎などの関節炎は、進行
性であり、関節の変形、強直などの関節障害を来たし、
効果的な治療がなされずに悪化すれば、重症の身体障害
にいたることも多い。従来、これらの関節炎の治療に当
たっては、薬物療法として、副腎皮質ホルモンなどのス
テロイド（例、コーチゾン等）、非ステロイド系抗炎症
剤（例、アスピリン、ピロキシカム、インドメタシン
等）、金剤（例、金チオマレート等）、抗リウマチ剤
（例、クロロキン製剤、Ｄ−ペニシラミン等）、抗痛風
剤（例、コルヒチン等）、免疫抑制剤（例、サイクロホ
スファマイド、アザチオプリン、メトトレキセート、レ
バミソール等）などが用いられてきた。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の薬剤は重篤なあるいは長期的使用を困難にさせる副作
用があったり、効果が不十分であったり、あるいは既に
発症している関節炎に対しては有効ではないなどの問題
点があった。従って、関節炎の臨床においては、低毒性
でかつ関節炎に対する予防、治療に優れた薬剤が今なお
望まれている。従来、チエノ[２,３−b]ピリジン誘導体
としては、例えば、ビュレチン・オブ・ザ・ケミカル・ソサ
エティー・オブ・ジャパン〔(Bull. Chem. Soc. Jpn.)、6
1巻、4431頁（1988年)〕、ケミカル・アンド・ファーマシ
ューティカル・ビュレチン〔(Chem. Pharm. Bull.)、36
巻、4389頁（1988年)〕、フォスホラス・サルファー・ア
ンド・シリコン〔(Phosphorus, Sulfur, and Silicon)、
73巻、127頁（1992年)〕、ケミカル・アンド・ファーマシ
ューティカル・ビュレチン〔(Chem. Pharm. Bull.)、40
巻、1376頁(1992年)〕およびキム・ゲテロトシクル・ソエ
ディン〔(Khim. Geterotsikl. Soedin.)、1巻、124頁
（1987年)〕に記載の化合物が合成されている。しか
し、これらはチエノ[２,３−b]ピリジン骨格６位の置換
基がメチル基に限定されている。また、これら公知のチ
エノピリジン誘導体に関しては抗炎症作用、骨吸収抑制
作用、免疫抑制作用についての記載はない。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、一般式
（Ｉ）で表される新規チエノピリジン誘導体が、抗関節
炎作用を有し関節破壊抑制剤として、また、骨に直接作
用する優れた骨吸収抑制作用を有し、骨吸収抑制剤とし
て、さらには免疫抑制剤として有用であることを見いだ
し本発明を完成した。すなわち本発明は、 （１）一般式（I）：

【化１６】 ［式中、Ｇはハロゲン原子を、Ｘは酸素原子、酸化され
ていてもよいイオウ原子または −（ＣＨ₂）q−（ｑは
０から５の整数を示す）を、Ｒは置換されていてもよい
アミノ基または置換されていてもよい複素環基を示す。
環Ｂは置換されていてもよい窒素原子を含む５〜７員環
を形成していることを示し、Ｍは水素原子、置換されて
いてもよい炭化水素残基、置換されていてもよいアシル
基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されて
いてもよいチオカルバモイル基または置換されていても
よいスルホニル基を、ｎは０または１を示す。環Ａは置
換基を有していてもよい。］で表される化合物またはそ
の塩、 （２）Ｒで示される置換されていてもよいアミノ基が、
−Ｎ(Ｒ¹)(Ｒ²)（式中、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ同一
または異なって、水素原子、それぞれ置換されていても
よい炭化水素残基、アシル基、スルホニル基もしくは複
素環基を示し、またはＲ¹とＲ²が互いに結合して含窒素
５〜７員環を形成していてもよい）であり、Ｒで示され
る置換されていてもよい複素環基が、それぞれ同一また
は異なって、芳香族単環式複素環基、芳香族縮合複素環
基または非芳香族複素環基であり、環Ｂで示される置換
されていてもよい５〜７員環が、置換されていてもよい
１個の窒素原子を含む６員複素環であり、環Ａが、ハロ
ゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよいアルキル
基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されてい
てもよいチオール基、置換されていてもよいアミノ基、
置換されていてもよいアシル基、エステル化されていて
もよいカルボキシル基または置換されていてもよい芳香
族環基で置換されていてもよい上記（１）記載の化合物
またはその塩、 （３）Ｒ¹またはＲ²で示される置換されていてもよい炭
化水素残基が、置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基
であり、Ｒ¹またはＲ²で示される置換されていてもよい
複素環基が２〜３個のヘテロ原子を含む芳香族５員複素
環基である上記（２）記載の化合物またはその塩、 （４）Ｒで示される置換されていてもよい複素環基が、
(i)１個の硫黄、窒素もしくは酸素原子を含む５〜７員
複素環基、(ii)２〜４個の窒素原子を含む５〜６員複素
環基、(iii)１〜２個の窒素原子および１個の硫黄もし
くは酸素原子を含む５〜６員複素環基または(iv)上記３
種の複素環基のいずれかが２個以下の窒素原子を含む６
員環、ベンゼン環もしくは１個の硫黄原子を含む５員環
と縮合したものである上記（１）記載の化合物またはそ
の塩、 （５）Ｘが−（ＣＨ₂）q−（qは０〜３の整数を表す）
である上記（１）記載の化合物またはその塩、

【０００５】（６）ｑが０である上記（５）記載の化合
物またはその塩、 （７）Ｇが塩素原子である上記（１）記載の化合物また
はその塩、 （８）環Ａの置換基がＣ_1-6アルコキシ基またはヒドロ
キシ基である上記（１）記載の化合物またはその塩、 （９）式（Ｉ）で示される化合物が、７−ベンジル−３
−クロロ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−
（２−オキソ−１−ピペリジニルメチル）−５，６，
７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ：５，４−
ｃ’］ジピリジン、７−ベンジル−３−クロロ−４−
（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（２−オキソヘ
キサメチレンイノミメチル）−５，６，７，８−テトラ
ヒドロチエノ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジ
ン、７−ベンジル−３−クロロ−４−（３，４−ジメト
キシフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル
メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，
３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン、または７−ベンジ
ル−３−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ
フェニル−２−（２−オキソ−１−ピロリジニルメチ
ル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−
ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジンである上記（１）記載の
化合物、 （１０）７−ベンジル−３−クロロ−２−（２，５−ジ
オキソピロリジン−１−イルメチル）−４−（３，４−
ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ
チエノ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジンである
上記（１）記載の化合物、 （１１）３−クロロ−４−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−２−（２−オキソピロリジン−１−イルメチル）
チエノ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジンである
上記（１）記載の化合物、 （１２）式（ＩＩ−１）：

【化１７】 ［式中、Ｍ¹は置換されていてもよい炭化水素残基、置
換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいア
ルキル基、置換されていてもよいカルバモイル基または
置換されていてもよいチオカルバモイル基を、Ｑは脱離
基を、Ｇはハロゲン原子を示す。］で表される化合物を
溶媒中、塩基の存在下で式（ＩＩＩ）： Ｒ−Ｘ¹Ｈ ［式中、Ｘ¹は酸素原子またはイオウ原子を示す。］で
表される化合物と反応させて式（Ｉ−１）：

【化１８】 ［式中、Ｍ¹、ＧおよびＸ¹は前記定義に同じであって、
Ｒは置換されていてもよいアミノ基または置換されてい
てもよい複素環基を示す。］で表される化合物を得る
か；あるいは式（ＩＩ−２）：

【化１９】 ［式中、ｐは１から６の整数を示し、Ｍ¹、ＧおよびＱ
は前記定義に同じ。］で表される化合物を溶媒中、塩基
の存在下で式（ＩＶ）：

【化２０】 ［式中、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ同一または異なっ
て、水素原子、それぞれ置換されていてもよい炭化水素
残基、アシル基、スルホニル基もしくは複素環基を示
し、またはＲ¹とＲ²が互いに結合して含窒素５〜７員環
を形成していてもよい。］で表される化合物と反応させ
て、式（Ｉ−２）：

【化２１】 ［式中、Ｍ¹、Ｇ、Ｒ¹、Ｒ²およびｐは前記定義に同
じ。］で表される化合物を得るか；あるいは式（Ｉ−
３）：

【化２２】 ［式中、Ｍ²は置換されていてもよいアシル基を示し、
Ｘは酸素原子、酸化されていてもよいイオウ原子または
−（ＣＨ₂）q−（ｑは０から５の整数を示す）を示
し、ＧおよびＲは前記定義に同じ。］で表される化合物
を含水溶媒中、酸の存在下で加水分解反応に付して式
（Ｉ−４）：

【化２３】 ［式中、Ｇ、ＲおよびＸは前記定義に同じ。］で表され
る化合物を得るか；あるいは式（Ｉ−４）で表される化
合物を溶媒中、塩基の存在下で式（ＶＩＩ）： Ｒ⁵−Ｑ ［式中、Ｒ⁵は置換されていてもよい炭化水素残基を示
し、Ｑは前記定義に同じである。］で表される化合物と
反応させて式（Ｉ−９）：

【化２４】 ［式中、Ｒ、Ｒ⁵、ＧおよびＸは前記定義に同じ。］で
表される化合物を得るか；あるいは式（ＩＸ）：

【化２５】 ［式中、Ｍ¹は前記定義に同じ。］で表される化合物、
式（Ｘ）：

【化２６】 で表される化合物およびイオウを溶媒中、塩基の存在下
で反応させて式（ＸＩ）：

【化２７】 ［式中、Ｍ¹は前記定義に同じである。］で表される化
合物を得、次いで、式（ＸＩ）で表される化合物を式
（ＸＩＩ）： ＱＣＨ₂ＣＯＣＨ₂−Ｇ ［式中、ＧおよびＱは前記定義に同じ。］で表される化
合物と溶媒中、酸の存在下で反応させて式（ＩＩ−
３）：

【化２８】 ［式中、Ｇ、Ｍ¹およびＱは前記定義に同じ。］で表さ
れる化合物を得ることを特徴とする一般式（I）：

【化２９】 ［式中、Ｇ、ＸおよびＲは前記定義に同じ。環Ｂは置換
されていてもよい窒素原子を含む５〜７員環を形成して
いることを示し、Ｍは水素原子、置換されていてもよい
炭化水素残基、置換されていてもよいアシル基、置換さ
れていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい
チオカルバモイル基または置換されていてもよいスルホ
ニル基を、ｎは０または１を示す。環Ａは置換基を有し
ていてもよい。］で表される化合物の製法、 （１３）一般式（I）：

【化３０】 ［式中、Ｇはハロゲン原子を、Ｘは酸素原子、酸化され
ていてもよいイオウ原子または −（ＣＨ₂）q−（ｑは
０から５の整数を示す）を、Ｒは置換されていてもよい
アミノ基または置換されていてもよい複素環基を示す。
環Ｂは置換されていてもよい窒素原子を含む５〜７員環
を形成していることを示し、Ｍは水素原子、置換されて
いてもよい炭化水素残基、置換されていてもよいアシル
基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されて
いてもよいチオカルバモイル基または置換されていても
よいスルホニル基を、ｎは０または１を示す。環Ａは置
換基を有していてもよい。］で表される化合物またはそ
の薬学的に許容される塩を含有してなる医薬組成物、

【０００６】（１４）炎症の予防または治療のための上
記（１３）記載の医薬組成物、 （１５）関節炎の予防または治療のための上記（１３）
記載の医薬組成物、 （１６）リウマチの予防または治療のための上記（１
３）記載の医薬組成物、 （１７）慢性関節リウマチの予防または治療のための上
記（１３）記載の医薬組成物、 （１８）骨吸収抑制作用を有する上記（１３）記載の医
薬組成物、 （１９）骨粗鬆症の予防または治療のための上記（１
３）記載の医薬組成物、 （２０）サイトカインの産生抑制作用を有する上記（１
３）記載の医薬組成物、 （２１）自己免疫疾患の予防または治療のための上記
（１３）記載の医薬組成物、 （２２）臓器移植後の拒絶反応の予防のための上記（１
３）記載の医薬組成物に関する。

【０００７】上記一般式ならびに本発明の範囲内に包含
される諸定義の説明およびそれらの好適な例を以下に記
載する。上記の式（Ｉ）中、Ｒで示される置換されてい
てもよいアミノ基は、−Ｎ(Ｒ¹)(Ｒ²)（式中、Ｒ¹およ
びＲ²は、それぞれ同一または異なって、水素、それぞ
れ置換されていてもよい炭化水素残基、アシル基、スル
ホニル基または複素環基を示すか、Ｒ¹およびＲ²が結合
して窒素含有環を形成していることを示す）で表され
る。Ｒ¹またはＲ²で表される置換されていてもよい炭化
水素残基における炭化水素残基としては、脂肪族炭化水
素残基、脂環族炭化水素残基、脂環族−脂肪族炭化水素
残基、芳香脂肪族炭化水素残基、芳香族炭化水素残基な
どが挙げられる。

【０００８】該脂肪族炭化水素残基としては、Ｃ_1-8飽
和脂肪族炭化水素残基（例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、tert−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプ
チル、オクチル等）、および、Ｃ_2-8不飽和脂肪族炭化
水素残基（例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロ
ペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、
２−メチル−１−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペ
ンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、３−メチ
ル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、
２,４−ヘキサジエニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテ
ニル、１−オクテニル、エチニル、１−プロピニル、２
−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチ
ニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニ
ル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、３−ヘキシニ
ル、２,４−ヘキサジイニル、５−ヘキシニル、１−ヘ
プチニル、１−オクチニル等）などが挙げられる。

【０００９】該脂環族炭化水素残基としては、Ｃ_3-7飽
和脂環族炭化水素残基（例えば、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチルなど）およびＣ_5-7不飽和脂環族炭化水素残基
（例えば、１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニ
ル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、２
−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、１−シク
ロヘプテニル、２−シクロヘプテニル、３−シクロヘプ
テニル、２,４−シクロヘプタジエニル等）などが挙げ
られる。該脂環族−脂肪族炭化水素残基としては、上記
の脂環族炭化水素残基と上記の脂肪族炭化水素残基とが
結合したもののうち、炭素数４〜９のもの（例えば、シ
クロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブ
チルメチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンテ
ニルメチル、３−シクロペンテニルメチル、シクロヘキ
シルメチル、２−シクロヘキセニルメチル、３−シクロ
ヘキセニルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキ
シルプロピル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチル
エチル等）などが挙げられる。該芳香脂肪族炭化水素残
基としては、Ｃ_7-9フェニルアルキル（例えば、ベンジ
ル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプ
ロピル、２−フェニルプロピル、１−フェニルプロピル
等）およびＣ_11-13ナフチルアルキル（例えば、α−ナ
フチルメチル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルメチ
ル、β−ナフチルエチル等）が挙げられる。該芳香族炭
化水素残基としては、たとえばフェニル、ナフチル(α
−ナフチル,β−ナフチル)などが挙げられる。

【００１０】Ｒ¹またはＲ²で示されるアシル基として
は、（ｉ）ホルミル、または、（ｉｉ）Ｃ_1-10アルキル
基、Ｃ_2-10アルケニル基、Ｃ_2-10アルキニル基もしくは
芳香族基とカルボニル基の結合したもの（例、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタ
ノイル、オクタノイル、シクロブタンカルボニル、シク
ロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シ
クロヘプタンカルボニル、クロトニル、2-シクロヘキセ
ンカルボニル、ベンゾイル、ニコチノイル等）が挙げら
れる。Ｒ¹またはＲ²で示されるスルホニル基としては、
Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_2-10アルケニル基、Ｃ_2-10アルキ
ニル基または芳香族基とスルホニル基の結合したもの
（例、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼン
スルホニル等）が挙げられる。Ｒ¹またはＲ²で表される
置換されていてもよい複素環基における複素環基として
は、たとえば(i)１個の硫黄原子、１個の窒素原子もし
くは１個の酸素原子を含む５〜７員複素環基、(ii)２〜
４個の窒素原子を含む５〜６員複素環基、または、(ii
i)１〜２個の窒素原子および１個の硫黄もしくは酸素原
子を含む５〜６員複素環基が挙げられ、(iv)これらの複
素環基は２個以下の窒素原子をふくむ６員環、ベンゼン
環または１個の硫黄原子を含む５員環と縮合していても
よい。Ｒ¹またはＲ²で表される置換されていてもよい複
素環基における複素環基の例としては、芳香族単環式複
素環基、芳香族縮合複素環基および非芳香族複素環基が
挙げられる。

【００１１】Ｒ¹またはＲ²で表される置換されていても
よい複素環基における複素環基の具体例としては、(i)
芳香族単環式複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イ
ソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−
オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,
３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チ
アジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−
チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−
トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニ
ル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルなど）、
(ii)芳香族縮合複素環基（例、ベンゾフラニル、イソベ
ンゾフラニル、ベンゾ[b]チエニル、インドリル、イソ
インドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリ
ル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソチアゾリ
ル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリ
ル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フ
タラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニ
ル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニ
ル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニ
ル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイ
ニル、チアントレニル、フェナントレジニル、フェナン
トロリニル、インドリジニル、ピロロ[１,２−b]ピリダ
ジニル、ピラゾロ[１,５−a]ピリジル、イミダゾ[１,２
−a]ピリジル、イミダゾ[１,５−a]ピリジル、イミダゾ
[１,２−b]ピリダジニル、イミダゾ[１,２−a]ピリジ
ル、イミダゾ[１,５−a]ピリジル、イミダゾ[１,２−b]
ピリダジニル、イミダゾ[１,２−a]ピリミジニル、１,
２,４−トリアゾロ[４,３−a]ピリジル、１,２,４−ト
リアゾロ[４,３−b]ピリダジニル等）、および、(iii)
非芳香族複素環基（例、オキシラニル、アゼチジニル、
オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒド
ロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラ
ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル
等）が挙げられる。

【００１２】Ｒ¹とＲ²は互いに結合して環、とりわけ含
窒素５〜７員環を形成することもあるが、このような−
Ｎ(Ｒ¹)(Ｒ²)の例としては、１−ピロリジニル、１−イ
ミダゾリジニル、１−ピラゾリジニル、１−ピペリジル
（ピペリジノ）、１−ピペラジニル、４−モルホリニル
（モルホリノ）、４−チオモルホリニル、ホモピペラジ
ン−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−
１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル、１,２,
４−トリアゾール−４−イル、１,２,３−トリアゾール
−１−イル、１,２,３−トリアゾール−２−イル、テト
ラゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−１−イル、
インドール−１−イル、１Ｈ−インダゾール−１−イル
等が挙げられる。

【００１３】Ｒ¹またはＲ²で表される置換されていても
よい炭化水素残基における炭化水素残基としては、Ｃ
_1-6の直鎖状または分枝鎖状アルキル、とりわけＣ_1-4の
直鎖状アルキルまたはＣ_1-4の分枝鎖状アルキルがより
好ましい。具体的には、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル基などが好ましい。Ｒ¹およびＲ²が
結合して窒素含有環を形成している場合、このような−
Ｎ(Ｒ¹)(Ｒ²)としては、１,２,４−トリアゾール−１−
イル、イミダゾール−１−イル、モルホリノ（４−モル
ホリニル）、ピペリジノ（１−ピペリジル）、ピロリジ
ノなどが好ましい。

【００１４】Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基、ア
シル基、スルホニル基および複素環基は、その鎖上また
は環上の置換可能な任意の位置に置換基を１〜３個有し
ていてもよい。かかるＲ¹またはＲ²で示される炭化水素
残基、アシル基、スルホニル基および複素環基上の置換
基としては、脂肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素
基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、
ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基、アミジ
ノ基、置換されていてもよいアシル基、置換されていて
もよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール
基、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボ
キシル基、アラルキル基（例、アリールＣ_1-6アルキル
基等）、カルバモイル基、Ｎ−モノ置換カルバモイル基
(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、フェ
ニルカルバモイル等）、Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイル基
(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカル
バモイル、ピペリジノカルバモイル、モルホリノカルバ
モイル等）、スルファモイル基、Ｎ−モノ置換スルファ
モイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファ
モイル、フェニルスルファモイル、p−トルエンスルフ
ァモイル等）、Ｎ,Ｎ−ジ置換スルファモイル基(Ｎ,Ｎ
−ジメチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル
スルファモイル、ピペリジノスルファモイル、モルホリ
ノスルファモイル等）、メルカプト基、スルホ基、シア
ノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基などが挙げられ
る。

【００１５】Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基、ア
シル基、スルホニル基および複素環基の置換基としての
脂肪族鎖式炭化水素基としては、直鎖状または分枝鎖状
の脂肪族炭化水素基、例えばアルキル基（好ましくはＣ
_1-10アルキル基）、アルケニル基（好ましくはＣ_2-10ア
ルケニル基）、アルキニル基（好ましくはＣ_2-10アルキ
ニル基）などが挙げられる。該アルキル基の好適な例と
しては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペ
ンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシ
ル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、
３,３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘキシ
ル、ペンチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げら
れる。該アルケニル基の好適な例としては、例えばビニ
ル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メ
チル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、
３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル
−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３
−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペン
テニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセ
ニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルなどが挙げられ
る。該アルキニル基の好適な例としては、例えばエチニ
ル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、
２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペ
ンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキ
シニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシ
ニル、５−ヘキシニルなどが挙げられる。

【００１６】Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基、ア
シル基、スルホニル基および複素環基の置換基としての
脂環式炭化水素基としては、飽和または不飽和のＣ_3-8
脂環式炭化水素基、例えばＣ_3-8シクロアルキル基、Ｃ
_3-8シクロアルケニル基、Ｃ_4-8シクロアルカジエニル基
などが挙げられる。該Ｃ_3-8シクロアルキル基の好適な
例としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロオクチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ
[２.２.２]オクチル、ビシクロ[３.２.１]オクチルなど
が挙げられる。該Ｃ_3-8シクロアルケニル基の好適な例
としては、例えば２−シクロペンテン−１−イル、３−
シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−
イル、３−シクロヘキセン−１−イルなどが挙げられ
る。該Ｃ_4-8シクロアルカジエニル基の好適な例として
は、例えば２,４−シクロペンタジエン−１−イル、２,
４−シクロヘキサジエン−１−イル、２,５−シクロヘ
キサジエン−１−イルなどが挙げられる。

【００１７】Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基、ア
シル基、スルホニル基および複素環基の置換基としての
アリール基は、単環式または縮合多環式芳香族炭化水素
基を意味し、好適な例としては、例えばフェニル、ナフ
チル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル
などが挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２
−ナフチルなどがより好ましく挙げられる。Ｒ¹または
Ｒ²で示される炭化水素残基、アシル基、スルホニル基
および複素環基の置換基としての芳香族複素環基の好適
な例としては、芳香族単環式複素環基（例えばフリル、
チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラ
ゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキ
サジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニ
ル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾ
リル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾ
リル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジ
ル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリア
ジニル等）、および、芳香族縮合複素環基（例えばベン
ゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ[b]チエニ
ル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリ
ル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２
−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１,２
−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、
キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニ
ル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、
プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリ
ニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジ
ニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジ
ニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナト
リジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ
[１,２−b]ピリダジニル、ピラゾロ[１,５−a]ピリジ
ル、イミダゾ[１,２−a]ピリジル、イミダゾ[１,５−a]
ピリジル、イミダゾ[１,２−b]ピリダジニル、イミダゾ
[１,２−a]ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ[４,３
−a]ピリジル、１,２,４−トリアゾロ[４,３−b]ピリダ
ジニル等）などが挙げられる。

【００１８】Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基、ア
シル基、スルホニル基および複素環基の置換基としての
非芳香族複素環基の好適な例としては、例えばオキシラ
ニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロ
リジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジ
ル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホ
リニル、ピペラジニルなどが挙げられる。Ｒ¹またはＲ²
で示される炭化水素残基、アシル基、スルホニル基およ
び複素環基の置換基としてのハロゲン原子の例として
は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素があげられ、とり
わけフッ素および塩素が好ましい。

【００１９】Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基、ア
シル基、スルホニル基および複素環基の置換基として
の、置換されていてもよいアミノ基としては、アミノ
基、Ｎ−モノ置換アミノ基およびＮ,Ｎ−ジ置換アミノ
基が挙げられる。該置換アミノ基としては、例えばＣ
_1-10アルキル基、Ｃ_2-10アルケニル基、Ｃ_2-10アルキニ
ル基、芳香族基、複素環基またはＣ_1-10アシル基を、１
個または２個置換基として有するアミノ基(例、メチル
アミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシル
アミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルア
ミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイ
ルアミノ、ニコチノイルアミノ等)が挙げられる。

【００２０】Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基、ア
シル基、スルホニル基および複素環基の置換基としての
アシルとしては、(i)ホルミル、または、(ii)Ｃ_1-10ア
ルキル基、Ｃ_2-10アルケニル基、Ｃ_2-10アルキニル基も
しくは芳香族基とカルボニル基が結合したもの（例、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレ
リル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプ
タノイル、オクタノイル、シクロブタンカルボニル、シ
クロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、
シクロヘプタンカルボニル、クロトニル、２−シクロヘ
キセンカルボニル、ベンゾイル、ニコチノイル等）など
が挙げられる。

【００２１】Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基、ア
シル基、スルホニル基および複素環基の置換基としての
置換されていてもよいヒドロキシ基としては、ヒドロキ
シ基およびこのヒドロキシ基に適宜の置換基、特に保護
基として用いられるものを有したヒドロキシ基（例えば
アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ア
ラルキルオキシ、アシルオキシ、アリールオキシ等）が
挙げられる。該アルコキシとしては、Ｃ_1-10アルコキシ
(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−
ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオ
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノ
ニルオキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、
シクロヘキシルオキシ等)が好ましい。該アルケニルオ
キシとしては、Ｃ_2-10アルケニルオキシ(例、アリル(al
lyl)オキシ、クロチルオキシ、２−ペンテニルオキシ、
３−ヘキセニルオキシ、２−シクロペンテニルメトキ
シ、２−シクロヘキセニルメトキシなど）が好ましい。
該アルキニルオキシとしては、Ｃ_2-10アルキニルオキシ
(例、エチニルオキシ、２−プロピニルオキシ等）が好
ましい。該アラルキルオキシとしては、例えばフェニル
−Ｃ_1-4アルキルオキシなど(例、ベンジルオキシ、フェ
ネチルオキシ等)が好ましい。該アシルオキシとして
は、Ｃ_2-4アルカノイルオキシ（例、アセチルオキシ、
プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオ
キシ等）、Ｃ_3-4アルケノイルオキシまたはＣ_3-4アルキ
ノイルオキシが好ましい。該アリールオキシとしては、
フェノキシ、４−クロロフェノキシなどが好ましい。

【００２２】Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基、ア
シル基、スルホニル基および複素環基の置換基としての
置換されていてもよいチオール基としては、チオール基
およびこのチオール基に適宜の置換基、特に保護基とし
て用いられるものを有したチオール基（例えばアルキル
チオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アラルキルチ
オ、アシルチオ、アリールチオなど）が挙げられる。該
アルキルチオとしては、例えばＣ_1-10アルキルチオ
（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプ
ロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチ
ルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチ
ルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチ
オ、ノニルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチ
オ、シクロヘキシルチオ等）が好ましい。該アルケニル
チオとしては、例えばＣ_2-10アルケニルチオ(例、アリ
ル（allyl）チオ、クロチルチオ、２−ペンテニルチ
オ、３−ヘキセニルチオ、２−シクロペンテニルメチル
チオ、２−シクロヘキセニルメチルチオ等）が好まし
い。該アルキニルチオとしては、例えばＣ_2-10アルキニ
ルチオ(例、エチニルチオ、２−プロピニルチオ等）が
好ましい。該アラルキルチオとしては、例えばフェニル
−Ｃ_1-4アルキルチオ(例、ベンジルチオ、フェネチルチ
オ等）が挙げられる。該アシルチオとしては、例えばＣ
_2-4アルカノイルチオ(例、アセチルチオ、プロピオニル
チオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ等）が好まし
い。該アリールチオとしては、例えばフェニルチオ、４
−クロロフェニルチオなどが好ましい。

【００２３】Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基、ア
シル基、スルホニル基および複素環基の置換基としての
エステル化されていてもよいカルボキシル基としては、
カルボキシル基の他、例えばアルキルオキシカルボニル
基、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカ
ルボニル、アラルキルオキシカルボニル基、アシルオキ
シカルボニル基、アリールオキシカルボニル基などが挙
げられる。該アルキルオキシカルボニル基におけるアル
キル基としては、Ｃ_1-6アルキル基（例、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、tert−ブチル等）が挙げられる。該アルケ
ニルオキシカルボニル基におけるアルケニル基として
は、Ｃ_2-6アルケニル基（例、ビニル、アリル、１−プ
ロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニ
ル、２−メチルアリル等）が挙げられる。該アルキニル
オキシカルボニル基におけるアルキニル基としては、Ｃ
_2-6アルキニル基（例、エチニル、２−プロピニル等）
が挙げられる。該アラルキルオキシカルボニル基におけ
るアラルキル基は、アリール−アルキル基を意味する。
該アリール−アルキル基におけるアリール基としては、
例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、これらは
上記Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素基として例示した
アリール基が有するのと同様の置換基を有していてもよ
い。該アリール−アルキル基におけるアルキル基として
は、Ｃ_1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル等）が好ましい。該アラルキル基、即ちアリ
ール−アルキル基の好適な例としては、ベンジル、フェ
ネチル、３−フェニルプロピル、（１−ナフチル）メチ
ル、（２−ナフチル）メチルなどが挙げられ、なかでも
ベンジル、フェネチルなどが好ましい。該アシルオキシ
カルボニル基におけるアシル基としては、ホルミル、Ｃ
_2-4アルカノイル基、Ｃ_3-4アルケノイル基、Ｃ_3-4アル
キノイル基などが挙げられる。該アリールオキシカルボ
ニル基におけるアリール基としては、フェニル、ナフチ
ルなどが挙げられる。Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素
残基、アシル基、スルホニル基および複素環基の置換基
としてのアミド化されたカルボキシル基としては、−Ｃ
ＯＮ(Ｒ¹)(Ｒ²)で表されるものが挙げられる（Ｒ¹およ
びＲ²は、上記の定義と同意義である）。

【００２４】Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基、ア
シル基、スルホニル基および複素環基上の前述の置換基
は、置換可能な任意の位置に、さらにそれぞれ適当な置
換基を１個以上、好ましくは１〜３個有していてもよ
い。 該置換基としては、上記Ｒ¹またはＲ²で示される
炭化水素残基、アシル基、スルホニル基および複素環基
上の置換基として例示したものと同様な、Ｃ_1-10アルキ
ル基、Ｃ_2-10アルケニル基、Ｃ_2-10アルキニル基、Ｃ
_3-8シクロアルキル基、Ｃ_3-8シクロアルケニル基、Ｃ
_4-8シクロアルカジエニル基、アリール基、芳香族複素
環基、非芳香族複素環基、アラルキル基（例、アリール
Ｃ_1-6アルキル基等）、アミノ基、Ｎ−モノ置換アミノ
基、Ｎ,Ｎ−ジ置換アミノ基、アミジノ基、アシル基、
カルバモイル基、Ｎ−モノ置換カルバモイル基(例、メ
チルカルバモイル、エチルカルバモイル、フェニルカル
バモイル等）、Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイル基(Ｎ,Ｎ−
ジメチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイ
ル、ピペリジノカルバモイル、モルホリノカルバモイル
等）、スルファモイル基、Ｎ−モノ置換スルファモイル
基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイ
ル、フェニルスルファモイル、p−トルエンスルファモ
イル等）、Ｎ,Ｎ−ジ置換スルファモイル基(Ｎ,Ｎ−ジ
メチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスル
ファモイル、ピペリジノスルファモイル、モルホリノス
ルファモイル等）、カルボキシル基、Ｃ_1-10アルコキシ
カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニル、sec−ブトキシカ
ルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカ
ルボニル等）、ヒドロキシ基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ
_2-10アルケニルオキシ基、Ｃ_3-7シクロアルキルオキシ
基、アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、メルカプ
ト基、Ｃ_1-10アルキルチオ基、アラルキルチオ基、アリ
ールチオ基、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ
基、ニトロソ基、ハロゲンなどが挙げられる。

【００２５】上記の式(Ｉ)中、Ｒで表される置換されて
いてもよい該複素環基における複素環基としては、例え
ば、上記Ｒ¹またはＲ²について定義したものと同様なも
のが挙げられる。Ｒで表される置換されていてもよい複
素環基における複素環基としては、例えば(i)１個の硫
黄原子、１個の窒素原子もしくは１個の酸素原子を含む
５〜７員複素環基、(ii)２〜４個の窒素原子を含む５〜
６員複素環基、または、(iii)１〜２個の窒素原子およ
び１個の硫黄もしくは酸素原子を含む５〜６員複素環基
が挙げられ、(iv)これらの複素環基は、２個以下の窒素
原子を含む６員環、ベンゼン環または１個の硫黄原子を
含む５員環と縮合していてもよい。これらの該複素環基
は、その環上の置換可能な任意の位置に置換基を１〜３
個有していてもよい。かかる置換基としては、上記Ｒ¹
またはＲ²で示される炭化水素残基および複素環基上の
置換基として定義したものと同様な、Ｃ_1-10アルキル
基、Ｃ_2-10アルケニル基、Ｃ_2-10アルキニル基、Ｃ_3-8
シクロアルキル基、Ｃ_3-8シクロアルケニル基、Ｃ_4-8シ
クロアルカジエニル基、アリール基、芳香族複素環基、
非芳香族複素環基、アラルキル基（例、アリールＣ_1-6
アルキル基等）、アミノ基、Ｎ−モノ置換アミノ基、
Ｎ,Ｎ−ジ置換アミノ基、アミジノ基、アシル基、カル
バモイル基、Ｎ−モノ置換カルバモイル基(例、メチル
カルバモイル、エチルカルバモイル、フェニルカルバモ
イル等）、Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイル基(Ｎ,Ｎ−ジメ
チルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル、ピ
ペリジノカルバモイル、モルホリノカルバモイル等）、
スルファモイル基、Ｎ−モノ置換スルファモイル基
(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、
フェニルスルファモイル、p−トルエンスルファモイル
等）、Ｎ,Ｎ−ジ置換スルファモイル基(Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルファ
モイル、ピペリジノスルファモイル、モルホリノスルフ
ァモイル等）、カルボキシル基、Ｃ_1-10アルコキシカル
ボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、sec−ブトキシカルボ
ニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボ
ニル等）、ヒドロキシ基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_2-10
アルケニルオキシ基、Ｃ_3-7シクロアルキルオキシ基、
アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、メルカプト
基、Ｃ_1-10アルキルチオ基、アラルキルチオ基、アリー
ルチオ基、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、
ニトロソ基、ハロゲンなどが挙げられる。

【００２６】これら複素環基上の置換基は、さらに、置
換可能な任意の位置に適当な置換基を１個以上、好まし
くは１〜３個有していてもよく、該置換基としては、上
記したものと同様な、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_2-10アルケ
ニル基、Ｃ_2-10アルキニル基、Ｃ_3-7シクロアルキル
基、Ｃ_3-7シクロアルケニル基、Ｃ_4-8シクロアルカジエ
ニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環
基、アラルキル基（例、アリールＣ_1-6アルキル基）、
アミノ基、Ｎ−モノ置換アミノ基、Ｎ,Ｎ−ジ置換アミ
ノ基、アミジノ基、アシル基、カルバモイル基、Ｎ−モ
ノ置換カルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイル
基、スルファモイル基、Ｎ−モノ置換スルファモイル
基、Ｎ,Ｎ−ジ置換スルファモイル基、カルボキシル
基、Ｃ_1-10低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ
基、Ｃ_1-10低級アルコキシ基、Ｃ_2-10低級アルケニルオ
キシ基、Ｃ_3-7シクロアルキルオキシ基、アラルキルオ
キシ基、アリールオキシ基、メルカプト基、Ｃ_1-10低級
アルキルチオ基、アラルキルチオ基、アリールチオ基、
スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ
基、ハロゲンなどが挙げられる。

【００２７】Ｒで表される置換されていてもよい複素環
基の例としては、２−イミダゾリル、１,２,４−トリア
ゾール−３−イル、２−チアゾリル、２−オキサゾリ
ル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−
ベンゾイミダゾリルなどが好ましい。上記の式(Ｉ)中、
Ｘは、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、また
は−（ＣＨ₂）q−（q は０〜５の整数、好ましくは０〜
３の整数を表す）を示す。Ｘとして表される酸化されて
いてもよい硫黄原子としては、チオ基、スルフィニル基
およびスルホニル基が挙げられ、このうちチオ基が好ま
しい。Ｘとして表される−（ＣＨ₂）q−としては、q が
０である場合が好ましい。上記の式(Ｉ)中、Ｇは、ハロ
ゲン原子（塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素）を示す。
Ｇとして好ましくは、塩素が挙げられる。

【００２８】上記の式(Ｉ)中、Ｍは水素原子、置換され
ていてもよい炭化水素残基、置換されていてもよいアシ
ル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換され
ていてもよいチオカルバモイル基または置換されていて
もよいスルホニル基を示す。Ｍで示される置換されてい
てもよい炭化水素残基としては、Ｒ¹またはＲ²で示され
る炭化水素残基と同様のものが挙げられる。Ｍで示され
る置換されていてもよい炭化水素残基としては、とりわ
けメチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、
ベンジル、フェネチル、２−、３−または４−ピリジル
メチル等が好ましい。Ｍで示される置換されていてもよ
いアシル基としては、上記Ｒ¹またはＲ²で示される炭化
水素残基、アシル基、スルホニル基および複素環基の置
換基としてのアシル基として例示したものと同様のアシ
ル基が挙げられ、とりわけベンゾイル、アセチルなどが
好ましい。Ｍで示される置換されていてもよいカルバモ
イル基としては、Ｒ¹ＮＨＣＯで表されるものが挙げら
れる（Ｒ¹は上記と同意義）。Ｍで示される置換されて
いてもよいチオカルバモイル基としては、Ｒ¹ＮＨＣＳ
で表されるものが挙げられる（Ｒ¹は上記と同意義）。
Ｍで示される置換されていてもよいスルホニル基として
は、Ｒ¹ＳＯ₂で表されるものが挙げられる（Ｒ¹は上記
と同意義）。

【００２９】上記の式(Ｉ)中、環Ｂは、隣接するチオフ
ェン環の炭素二重結合部分と共に、置換されていてもよ
い窒素原子を含む５〜７員環を形成していることを示す
が、より好ましくは置換されていてもよい窒素原子を含
む６員環が挙げられる。即ち、環Ｂおよび(Ｍ)_nとして
具体的には例えば、

【化３１】 などが好ましく挙げられる。

【００３０】上記の式(Ｉ)中、環Ａはその環上の置換可
能な任意の位置に、同一または異なっていてもよい、１
〜４個、好ましくは１個または２個の置換基を有してい
てもよい。環Ａ上の該置換基としては例えば、ハロゲン
原子、ニトロ基、置換されていてもよいアルキル、置換
されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよい
チオール基、置換されていてもよいアミノ基、アシル
基、エステル化されていてもよいカルボキシル基または
置換されていてもよい芳香族環基が用いられる。環Ａの
置換基としてのハロゲンの例としては、フッ素、塩素、
臭素およびヨウ素があげられ、とりわけフッ素および塩
素が好ましい。環Ａの置換基としての置換されていても
よいアルキル基としてはＣ_1-10直鎖状アルキル基、Ｃ
_3-10分枝状アルキル、Ｃ_3-10環状アルキルのいずれでも
よく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルなどが挙げられる。

【００３１】環Ａの置換基としての置換されていてもよ
いヒドロキシ基としては、ヒドロキシ基およびこのヒド
ロキシ基に適宜の置換基、特にヒドロキシ基の保護基と
して用いられるものを有したもの（例えばアルコキシ、
アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキ
シ、アシルオキシ、アリールオキシ等）が挙げられる。
該アルコキシとしては、Ｃ_1-10アルコキシ(例、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、
ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオ
キシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキ
シ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘ
キシルオキシ等）が好ましい。 該アルケニルオキシと
しては、Ｃ_2-10アルケニルオキシ（例、アリル(allyl)
オキシ、クロチルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−
ヘキセニルオキシ、２−シクロペンテニルメトキシ、２
−シクロヘキセニルメトキシ等）が好ましい。 該アル
キニルオキシとしては、Ｃ_2-10アルキニルオキシ（例、
エチニルオキシ、２−プロピニルオキシ等）が好まし
い。 該アラルキルオキシとしては、例えばフェニル−
Ｃ_1-4アルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチ
ルオキシ等）が挙げられる。 該アシルオキシとして
は、Ｃ_2-4アルカノイルオキシ(例、アセチルオキシ、プ
ロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキ
シ等）が好ましい。該アリールオキシとしてはフェノキ
シ、４−クロロフェノキシなどが挙げられる。

【００３２】環Ａの置換基としての置換されていてもよ
いチオール基としては、チオール基およびこのチオール
基に適宜の置換基、特にチオール基の保護基として用い
られるものを有したもの（例えばアルキルチオ、アルケ
ニルチオ、アルキニルチオ、アラルキルチオ、アシルチ
オ、アリールチオ等）が挙げられる。 該アルキルチオ
としては、Ｃ_1-10アルキルチオ(例、メチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチ
オ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチル
チオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチル
チオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、ノニルチオ、シク
ロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチ
オ等）が好ましい。 該アルケニルチオとしては、Ｃ
_2-10アルケニルチオ（例、アリル(allyl)チオ、クロチ
ルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ、２
−シクロペンテニルメトキシ、２−シクロヘキセニルメ
トキシ等）が好ましい。 該アルキニルチオとしては、
Ｃ_2-10アルキニルチオ（例、エチニルチオ、２−プロピ
ニルチオ等）が好ましい。 該アラルキルチオとして
は、例えばフェニル−Ｃ_1-4アルキルチオ(例、ベンジル
チオ、フェネチルチオ等）が挙げられる。 該アシルチ
オとしては、炭素数２〜４のアルカノイルチオ(例、ア
セチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブ
チリルチオ等）が好ましい。 該アリールチオとして
は、フェニルチオ、４−クロロフェニルチオなどが好ま
しい。

【００３３】環Ａの置換基としての置換されていてもよ
いアミノ基としては、アミノ基に加え、置換アミノ基、
例えば、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10ア
ルキニル、芳香族基、複素環基またはＣ_1-10アシル基を
１個または２個置換基として有するアミノ基（例、メチ
ルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルア
ミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシ
ルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル
アミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾ
イルアミノ、ニコチノイルアミノ等）が挙げられる。環
Ａの置換基としてのアシル基としては、ホルミル、また
は、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_2-10アルキ
ニルもしくは芳香族基がカルボニル基と結合したもの
（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイ
ル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロブタンカルボ
ニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカル
ボニル、シクロヘプタンカルボニル、クロトニル、２−
シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイル、ニコチノイル
等）が挙げられる。

【００３４】環Ａの置換基としてのエステル化されてい
てもよいカルボキシル基としては、カルボキシル基の
他、例えば、アルキルオキシカルボニル基、アルケニル
オキシカルボニル基、アルキニルオキシカルボニル基、
アラルキルオキシカルボニル基、アシルオキシカルボニ
ル基、アリールオキシカルボニル基などが挙げられ、こ
れらは式−ＣＯＯＲ³（Ｒ³は水素原子、Ｃ_1-6アルキル
基、アリールＣ_1-6アルキル基またはアリール基）で表
される。該アルキルオキシカルボニル基におけるアルキ
ル基としては、Ｃ_1-6アルキル基（例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、tert−ブチル等）などが挙げられる。該
アラルキルオキシカルボニル基におけるアラルキル基
は、アリール−アルキル基を意味する。該アリール−ア
ルキル基におけるアリール基としては、例えば、フェニ
ル、ナフチルなどが挙げられ、これらは上記Ｒ¹または
Ｒ²で示される炭化水素基として例示したアリール基が
有するのと同様の置換基を有していてもよい。該アリー
ル−アルキル基におけるアルキル基としては、Ｃ_1-6ア
ルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、ブチル等）
が好ましい。該アラルキル基、即ちアリール−アルキル
基の好適な例としては、ベンジル、フェネチル、３−フ
ェニルプロピル、(１−ナフチル)メチル、(２−ナフチ
ル)メチルなどが挙げられ、なかでもベンジル、フェネ
チルなどが好ましい。

【００３５】環Ａの置換基としての置換されていてもよ
い芳香族環基としては、フェニル、ナフチル、アントリ
ル等Ｃ_6-14芳香族炭化水素残基に加えてピリジル、フリ
ル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル等の複素芳香
族残基が挙げられる。環Ａ上の置換基は、好ましくは、
環Ａの３位および／または４位に位置する。これら置換
基は環Ａ上の置換基が互いに隣接しているときは、隣接
する置換基が連結して、−(ＣＨ₂)_m−または−Ｏ−(Ｃ
Ｈ₂)_l−Ｏ−[式中、ｍは３〜５の整数を、ｌは１〜３の
整数を示す]で示される環を形成していてもよく、かか
る環は、ベンゼン環の炭素原子とともに形成される５〜
７員環を含む。環Ａは、少なくとも１個のＣ_1-6アルコ
キシ基、好ましくはＣ_1-3アルコキシ基、とりわけメト
キシ基、またはヒドロキシ基で置換されていることが好
ましい。さらに好ましくは、環Ａは同一または異なる２
個のアルコキシ基、好ましくは２個のＣ_1-3アルコキシ
基、とりわけ２個のメトキシ基で置換されている。具体
的には例えば、環Ａの３位および４位がともにメトキシ
基で置換されているものが特に好ましい。上記の式(Ｉ)
で表される化合物のうち、特に好ましいものは、ｎが
１、Ｍが水素原子またはベンジル、環Ｂが窒素原子を含
む６員環、Ｇが塩素原子、−Ｘ−Ｒは、２−オキソ−１
−ピロリジニル、２−オキソ−１−ピペリジニル、２−
オキソヘキサメチレンイミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミ
ノ、１,２,４−トリアゾール−１−イルまたは１−メチ
ルイミダゾール−２−イルチオ、環Ａの３位および４位
がともにメトキシ基で置換されている化合物である。

【００３６】本発明の目的化合物(Ｉ)の塩としては薬学
的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、
有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性
または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基
との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリ
ウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシ
ウム塩などのアルカリ土類金属塩;ならびにアルミニウ
ム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との
塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリ
エチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシ
クロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジア
ミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例
としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン
酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例と
しては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマー
ル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハ
ク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアル
ギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸
性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラ
ギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。

【００３７】本発明の目的化合物（Ｉ）は、薬学的に許
容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散
剤などの固形製剤;またはシロップ剤、注射剤などの液
状製剤として経口または非経口的に投与することができ
る。薬学的に許容される担体としては、製剤素材として
慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形
製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製
剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩
衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じ
て、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加
物を用いることもできる。

【００３８】賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、
白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、
軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤の好適な例と
しては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられ
る。結合剤の好適な例としては、例えば結合セルロー
ス、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊
剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチル
スターチナトリウムなどが挙げられる。溶剤の好適な例
としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレング
リコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油など
が挙げられる。

【００３９】溶解補助剤の好適な例としては、例えばポ
リエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マ
ンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスア
ミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、
炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられ
る。懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルト
リエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリ
ルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウ
ム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン
などの界面活性剤;例えばポリビニルアルコール、ポリ
ビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。等張
化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリ
セリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤の
好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、
クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤の
好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙
げられる。防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキ
シ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルア
ルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソル
ビン酸などが挙げられる。抗酸化剤の好適な例として
は、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられ
る。上記化合物（Ｉ）は例えば次の様にして製造でき
る。すなわち、

【００４０】Ａ法

【化３２】 ［式中、Ｍ¹は置換されていてもよい炭化水素残基、置
換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいア
ルキル基、置換されていてもよいカルバモイル基または
置換されていてもよいチオカルバモイル基を、Ｑは脱離
基を、Ｘ¹は酸素原子またはイオウ原子を示し、他の記
号は上記と同意義を有する。］ 一般式（ＩＩ−１）中、Ｑで表される脱離基としては、
例えばハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素や
エステル化することにより活性化されたヒドロキシ基、
例えば有機スルホン酸の残基（例、p-トルエンスルホニ
ルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基等）や有機リン
酸の残基であるジフェニルホスホリルオキシ基、ジベン
ジルホスホリルオキシ基、ジメチルホスホリルオキシ基
などが、Ｍ¹で表される置換されていてもよい炭化水素
残基、置換されていてもよいアシル基、置換されていて
もよいアルキル基、置換されていてもよいカルバモイル
基または置換されていてもよいチオカルバモイル基とし
ては、それぞれＭで表される置換されていてもよい炭化
水素残基、置換されていてもよいアシル基、置換されて
いてもよいアルキル基、置換されていてもよいカルバモ
イル基または置換されていてもよいチオカルバモイル基
として例示したものと同様のものが挙げられる。

【００４１】本法では（ＩＩ−１）を塩基の存在下（Ｉ
ＩＩ）と反応させて（Ｉ−１）を製造する。（ＩＩ−
１）と（ＩＩＩ）の反応は適宜の溶媒中で行われる。該
溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレンなど
の芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジメトキシエタンなどのエ−テル類、メタノ−ル、エタ
ノ−ル、プロパノ−ルなどのアルコ−ル類、酢酸エチ
ル、アセトニトリル、ピリジン、N,N-ジメチルホルムア
ミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、クロロホル
ム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、1,1,2,2-テ
トラクロロエタン、アセトン、2-ブタノン及びこれらの
混合溶媒があげられる。（ＩＩ−１）と（ＩＩＩ）の反
応は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカ
リ金属塩、炭酸銀(Ag₂CO₃)、水素化ナトリウム、水素化
カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジメチル
アニリン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン、1,
4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8-ジアザビシク
ロ[5.4.0]ウンデ-7-エン等のアミン類、などの適宜の塩
基の存在下に行われ、これら塩基の使用量は化合物（Ｉ
Ｉ−１）に対し１〜５モル当量程度が好ましい。本反応
は通常−２０゜Ｃ〜１５０゜Ｃ、好ましくは約−１０゜
Ｃ〜１００゜Ｃで行われる。このようにして得られるチ
エノピリジン誘導体（Ｉ−１）は公知の分離精製手段例
えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、
クロマトグラフィーなどにより単離精製することができ
る。

【００４２】Ｂ法

【化３３】 ［式中、ｐは１から６の整数を示し、他の記号は上記と
同意義を有する。］ 本法では（ＩＩ−２）を塩基の存在下（ＩＶ）と反応さ
せて（Ｉ−２）を製造する。（ＩＩ−２）と（ＩＶ）の
反応は適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては例えば
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンな
どのエ−テル類、メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−
ルなどのアルコ−ル類、酢酸エチル、アセトニトリル、
ピリジン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチル
スルホキシド(DMSO)、クロロホルム、ジクロロメタン、
1,2-ジクロロエタン、1,1,2,2-テトラクロロエタン、ア
セトン、2-ブタノン及びこれらの混合溶媒があげられ
る。（ＩＩ−２）と（ＩＶ）の反応は水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属塩、ピリジン、
トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミ
ン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの適宜の
塩基の存在下に行われ、これら塩基の使用量は化合物
（ＩＩ−２）に対し１〜５モル当量程度が好ましい。本
反応は通常−２０゜Ｃ〜１５０゜Ｃ、好ましくは約−１
０゜Ｃ〜１００゜Ｃで行われる。本反応は、また、過剰
量の（ＩＶ）を塩基として使用することによっても行わ
れる。このようにして得られるチエノピリジン誘導体
（Ｉ−２）は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃
縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィ
ーなどにより単離精製することができる。

【００４３】Ｃ法

【化３４】 ［式中、Ｍ²は置換されていてもよいアシル基を示し、
他の記号は上記と同意義を有する。］ 一般式（Ｉ−３）中、Ｍ²で表される置換されていても
よいアシル基としてはＭで表される置換されていてもよ
いアシル基として例示したものと同様のものが挙げられ
る。本法では（Ｉ−３）を酸の存在下加水分解反応に付
し、（Ｉ−４）を製造する。（Ｉ−３）の加水分解反応
は含水の溶媒中で行われる。該溶媒としては例えば、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなど
のエ−テル類、メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−
ル、ブタノール、２−メトキシエタノールなどのアルコ
−ル類、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド(D
MF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトン、2-ブタ
ノン、酢酸及びこれらの混合溶媒があげられる。酸とし
ては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸などが挙げられ、
これら酸の使用量は化合物（Ｉ−３）に対し大過剰量、
５〜５０モル当量程度が好ましい。本反応は通常３０゜
Ｃ〜１５０゜Ｃ、好ましくは約５０゜Ｃ〜１２０゜Ｃで
行われ、反応時間は通常１〜１００時間である。このよ
うにして得られるチエノピリジン誘導体（Ｉ−４）は公
知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶
出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離
精製することができる。

【００４４】Ｄ法

【化３５】 ［式中、各記号は上記と同意義を有する。］ 本法では（Ｉ−４）を酸化反応に付し、（Ｉ−５）を製
造する。本反応は適宜の溶媒中酸化剤の存在下に行われ
る。該溶媒としては例えば、ベンゼン、トルエン、キシ
レンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、ジメトキシエタンなどのエ−テル類、酢酸エチ
ル、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタ
ン、1,1,2,2-テトラクロロエタン及びこれらの混合溶媒
があげられる。酸化剤としては、二酸化マンガン、硝酸
などが挙げられ、これら酸化剤の使用量は化合物（Ｉ−
４）に対し大過剰量、５〜５０モル当量程度が好まし
い。本反応は通常３０゜Ｃ〜１５０゜Ｃ、好ましくは約
５０゜Ｃ〜１２０゜Ｃで行われ、反応時間は通常１〜１
００時間である。このようにして得られるチエノピリジ
ン誘導体（Ｉ−５）は公知の分離精製手段例えば濃縮、
減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグ
ラフィーなどにより単離精製することができる。

【００４５】Ｅ法

【化３６】 ［式中、各記号は上記と同意義を有する。］ 本法では（Ｉ−４）をＤ法と同様の酸化反応に付し、
（Ｉ−６）を製造する。本反応はＤ法と同様にして行わ
れる。このようにして得られるチエノピリジン誘導体
（Ｉ−６）は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃
縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィ
ーなどにより単離精製することができる。

【００４６】Ｆ法

【化３７】 ［式中、Ｒ⁴は置換されていてもよい炭化水素残基また
は置換されていてもよい複素環基を示し、他の記号は上
記と同意義を有する。］ 一般式（Ｖ）中、Ｒ⁴で表される置換されていてもよい
炭化水素残基または置換されていてもよい複素環基とし
てはＲ¹で表される置換されていてもよい炭化水素残基
または置換されていてもよい複素環基として例示したも
のと同様のものが挙げられる。本法では（Ｉ−４）を塩
基の存在下（Ｖ）と反応させて（Ｉ−７）を製造する。
（Ｉ−４）と（Ｖ）の反応は適宜の溶媒中で行われる。
該溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレンな
どの芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタンなどのエ−テル類、酢酸エチル、
アセトニトリル、ピリジン、N,N-ジメチルホルムアミド
(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、クロロホルム、
ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、1,1,2,2-テトラ
クロロエタン、アセトン、2-ブタノン及びこれらの混合
溶媒があげられる。（Ｉ−４）と（Ｖ）の反応は水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属塩、炭
酸銀(Ag₂CO₃)、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ピ
リジン、トリエチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、1,
5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン、1,4-ジアザビシ
クロ[2.2.2]オクタン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウン
デ-7-エン等のアミン類、などの適宜の塩基の存在下に
行われ、これら塩基の使用量は化合物（Ｉ−４）に対し
１〜５モル当量程度が好ましい。本反応は通常−２０゜
Ｃ〜１５０゜Ｃ、好ましくは約−１０゜Ｃ〜１００゜Ｃ
で行われる。このようにして得られるチエノピリジン誘
導体（Ｉ−７）は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧
濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフ
ィーなどにより単離精製することができる。

【００４７】Ｇ法

【化３８】 ［式中、各記号は上記と同意義を有する。］ 本法では（Ｉ−４）と（ＶＩ）の反応により（Ｉ−８）
を製造する。（Ｉ−４）と（ＶＩ）の反応は適宜の溶媒
中で行われる。該溶媒としては例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエ−テル類、
酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、N,N-ジメチル
ホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ク
ロロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、1,
1,2,2-テトラクロロエタン、アセトン、2-ブタノン及び
これらの混合溶媒があげられる。（ＶＩ）の使用量は化
合物（Ｉ−４）に対し１〜５モル当量程度が好ましい。
本反応は通常−５０゜Ｃ〜１５０゜Ｃ、好ましくは約−
２０゜Ｃ〜１００゜Ｃで行われる。このようにして得ら
れるチエノピリジン誘導体（Ｉ−８）は公知の分離精製
手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、
転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製すること
ができる。

【００４８】Ｈ法

【化３９】 ［式中、Ｒ⁵は置換されていてもよい炭化水素残基を示
し、他の記号は上記と同意義を有する。］ 一般式（Ｉ−９）及び（ＶＩＩ）中、Ｒ⁵で表される置
換されていてもよい炭化水素残基としてはＭで表される
置換されていてもよい炭化水素残基として例示したもの
と同様のものが挙げられる。本法では（Ｉ−４）を塩基
の存在下（ＶＩＩ）と反応させて（Ｉ−９）を製造す
る。（Ｉ−４）と（ＶＩＩ）の反応は適宜の溶媒中で行
われる。該溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キ
シレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジメトキシエタンなどのエ−テル類、メタノ
−ル、エタノ−ル、プロパノ−ルなどのアルコ−ル類、
酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、N,N-ジメチル
ホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ク
ロロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、1,
1,2,2-テトラクロロエタン、アセトン、2-ブタノン及び
これらの混合溶媒があげられる。（Ｉ−４）と（ＶＩ
Ｉ）の反応は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの
アルカリ金属塩、炭酸銀(Ag₂CO₃)、水素化ナトリウム、
水素化カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジ
メチルアニリン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エ
ン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8-ジアザ
ビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-エン等のアミン類、などの適
宜の塩基の存在下に行われ、これら塩基の使用量は化合
物（Ｉ−４）に対し１〜５モル当量程度が好ましい。本
反応は通常−２０゜Ｃ〜１５０゜Ｃ、好ましくは約−１
０゜Ｃ〜１００゜Ｃで行われる。このようにして得られ
るチエノピリジン誘導体（Ｉ−９）は公知の分離精製手
段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転
溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することが
できる。

【００４９】Ｉ法

【化４０】 ［式中、各記号は上記と同意義を有する。］ 本法では化合物（ＶＩＩＩ）またはカルボキシル基にお
ける反応性誘導体またはその塩を、化合物（Ｉ−４）と
反応させることにより（Ｉ−１０）を製造する。化合物
（ＶＩＩＩ）のカルボキシル基における好適な反応性誘
導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミ
ド、活性化エステル等が挙げられる。反応性誘導体の好
適な例としては、酸塩化物；酸アジ化物；例えばジアル
キルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベ
ンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等の置換されたリン
酸、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、例
えばメタンスルホン酸等のスルホン酸、例えば酢酸、プ
ロピオン酸、酪酸、イソ酪酸ピバリン酸、ペンタン酸、
イソペンタン酸、トリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸
または例えば安息香酸等の芳香族カルボン酸のような酸
との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾ−ル、４−
置換イミダゾ−ル、ジメチルピラゾ−ル、トリアゾ−ル
またはテトラゾ−ルとの活性化アミド；または例えばシ
アノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチ
ルイミノメチルエステル、ビニルエステル、プロパルギ
ルエステル、p-ニトロフェニルエステル、トリクロロフ
ェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシ
ルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、
フェニルチオエステル、p-ニトロフェニルエステル、p-
クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステ
ル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジル
エステル、8-キノリルチオエステル等の活性化エステ
ル、または例えば N,N-ジメチルヒドロキシアミン、1-
ヒドロキシ-2-(1H)-ピリドン、N-ヒドロキシスクシンイ
ミド、N-ヒドロキシフタルイミド、1-ヒドロキシ-1H-ベ
ンゾトリアゾ−ル等の N-ヒドロキシ化合物とのエステ
ル等が挙げられる。これら反応性誘導体は、使用する化
合物（ＶＩＩＩ）の種類によって任意に選択することが
できる。化合物（ＶＩＩＩ）の反応性誘導体の好適な塩
としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカ
リ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のア
ルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、例えばトリメチル
アミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N-ジベンジルエチレ
ンジアミン塩等の有機塩基塩等のような塩基塩が挙げら
れる。反応は通常、水、例えばメタノ−ル、エタノ−ル
等のアルコ−ル類、アセトン、ジオキサン、アセトニト
リル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テ
トラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムア
ミド、ピリジンのような常用の溶媒中で行われるが、反
応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる
有機溶媒中でも反応を行うことができる。これら常用の
溶媒は水との混合物として使用してもよい。この反応に
おいて、化合物（ＶＩＩＩ）を遊離酸の形またはその塩
の形で使用する場合には、N,N'-ジシクロヘキシルカル
ボジイミド；N-シクロヘキシル-N'-モルホリノエチルカ
ルボジイミド；N-シクロヘキシル-N'-（4-ジエチルアミ
ノシクロヘキシル）カルボジイミド；N,N'-ジエチルカ
ルボジイミド、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド、N
-エチル-N'-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド；N,N'-カルボニルビス（2-メチルイミダゾ−
ル）；ペンタメチレンケテン-N-シクロヘキシルイミ
ン；ジフェニルケテン-N-シクロヘキシルイミン；エト
キシアセチレン；1-アルコキシ-1-クロロエチレン；亜
リン酸トリアルキル；ポリリン酸エチル；ポリリン酸イ
ソプロピル；オキシ塩化リン；ジフェニルホスホリルア
ジド；塩化チオニル；塩化オキサリル；例えばクロロギ
酸エチル；クロロギ酸イソプロピル等のハロギ酸低級ア
ルキル；トリフェニルホスフィン；2-エチル-7-ヒドロ
キシベンズイソオキサゾリウム塩、2-エチル-5-（m-ス
ルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシド分子内
塩；N-ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル；1-(p-クロロベ
ンゼンスルホニルオキシ）-6-クロロ-1H-ベンゾトリア
ゾ−ル;N,N'-ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホ
スゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化リン
等との反応によって調製したいわゆるビルスマイヤ−試
薬等のような常用の縮合剤の存在下に反応を行うのが望
ましい。反応はまたアルカリ金属炭酸水素塩、トリ（低
級）アルキルアミン、ピリジン、N-（低級)-アルキルモ
ルホリン、N,N-ジ（低級）アルキルベンジルアミン等の
ような無機塩基または有機塩基の存在下に行ってもよ
い。反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ない
し加温下に反応が行われる。このようにして得られるチ
エノピリジン誘導体（Ｉ−１０）は公知の分離精製手段
例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転
溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することが
できる。化合物（Ｉ）の製造に用いる原料化合物は、例
えば次のような方法で製造することができる。

【００５０】Ｊ法

【化４１】 ［式中、各記号は上記と同意義を有する。］ 化合物（ＸＩ）は、ジャ−ナル オブ メディシナル
ケミストリ−(Journalof Medicinal Chemistry)、１７
巻、６２４頁（１９７４年）記載の方法に従い、化合物
（ＩＸ）、化合物（Ｘ）及びイオウを塩基の存在下、溶
媒中で反応することにより製造される。該溶媒としては
例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化
水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエ
タンなどのエ−テル類、メタノ−ル、エタノ−ル、プロ
パノ−ルなどのアルコ−ル類、クロロホルム、ジクロロ
メタン、1,2-ジクロロエタン、1,1,2,2-テトラクロロエ
タン及びこれらの混合溶媒があげられる。該塩基として
は、トリエチルアミン、ジエチルアミン、モルホリン、
ピペリジン、N,N-ジメチルアニリン等のアミン類の適宜
の塩基の存在下に行われ、これら塩基の使用量は化合物
（ＩＸ）に対し１〜５モル当量程度が好ましい。本反応
は通常−２０゜Ｃ〜１５０゜Ｃ、好ましくは約−１０゜
Ｃ〜１００゜Ｃで行われる。ついで化合物（ＸＩ）と化
合物（ＸＩＩ）の反応のより、化合物（ＩＩ−３）を製
造する。（ＸＩ）と（ＸＩＩ）の反応は、塩化アルミニ
ウム、塩化亜鉛等のルイス酸、塩酸、硫酸、トリフルオ
ロ酢酸、p-トルエンスルホン酸等の適宜の酸の存在下、
溶媒中で行われる。該溶媒としてはベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエ−テル類、メ
タノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ルなどのアルコ−ル
類、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジ
メチルスルホキシド(DMSO)、クロロホルム、ジクロロメ
タン、1,2-ジクロロエタン、1,1,2,2-テトラクロロエタ
ンおよびこれらの混合溶媒があげられる。化合物（ＸＩ
Ｉ）の使用量は化合物（ＸＩ）に対し１．０〜２．０モ
ル当量程度が好ましい。酸の使用量は化合物（ＸＩ）に
対し０．０５〜２．０モル当量程度が好ましい。本反応
は通常０゜Ｃ〜２００゜Ｃ、好ましくは約２０゜Ｃ〜１
２０゜Ｃで行われる。反応時間は０．５〜２０時間、好
ましくは１〜１０時間である。このようにして得られる
チエノピリジン誘導体（ＩＩ−３）は、公知の分離精製
手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、
転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製すること
ができる。

【００５１】Ｋ法

【化４２】 ［式中、各記号は上記と同意義を有する］ 本法では、化合物（ＩＩ−１）をジホルミルイミド ナ
トリウム塩との反応でホルミルアミノ体（Ｉ−１１）と
し、ついで酸との反応によりアミノ体（Ｉ−１２）を製
造する。化合物（ＩＩ−１）とジホルミルイミド ナト
リウム塩との反応はＡ法と同様にして行われる。（Ｉ−
１１）は、Ｃ法と同様にして化合物（Ｉ−１２）とする
ことができる。化合物（Ｉ−１２）からＦ法にしたがっ
てスルホニルアミノ体を、またＩ法にしたがってアシル
アミノ体を製造する。

【００５２】Ａ法〜Ｋ法で製造されるチエノピリジン誘
導体が、環Ａの置換基としてイソプロポキシ基を有する
とき、四塩化チタンで処理することによりイソプロポキ
シ基をヒドロキシ基に変換することができる。本反応
は、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素等の溶
媒中、−５０〜３０℃、好ましくはー１０〜２０℃で行
われる。

【００５３】本発明によって提供される化合物（Ｉ）ま
たはそれらの塩は、抗炎症作用を有し、さらにヒトのリ
ウマチ様関節炎に類似した関節炎を発症するアジュバン
ト関節炎の実験モデルで優れた抗関節炎作用が確認され
た。また、本発明化合物は、優れた骨吸収抑制作用を有
し、関節炎に伴う骨破壊、骨粗鬆症等の予防・治療に有
用である。さらに、本発明化合物は、免疫性サイトカイ
ン産生抑制作用を有しており、免疫の関与していると考
えられる疾患の予防・治療、または／および臓器移植後
の拒絶反応の予防にも有効である。また、本発明の化合
物の毒性は低い。従って、本発明の目的化合物はヒトを
含む哺乳動物（例、ヒト、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネ
コなど）の関節に炎症症状を呈する総ての関節炎の予防
および治療剤として、骨破壊もしくは骨粗鬆症等の予防
または治療剤として、また免疫抑制剤として用いること
ができる。本発明の免疫抑制剤または医薬組成物は、特
に、免疫性サイトカイン［例えば、インターロイキン−
２（ＩＬ−２）、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）
など］の産生を抑制する作用を有しているものであり、
人を含む哺乳動物の自己免疫疾患を含む免疫の関与して
いると考えられる疾患の治療または予防に有用である。
かかる対象疾患としては、例えば全身性エリセマトーデ
ス、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）、多発
性硬化症、乾癬、慢性肝炎、膀胱ガン、乳ガン、子宮頸
部ガン、慢性リンパ性白血症、慢性骨髄性白血病、大腸
ガン、結腸ガン、直腸ガン、ヘリコバクターピロリ感染
症、ホジキン病、インスリン依存性糖尿病、悪性黒色
腫、多発性骨髄腫、非ホジキン性リンパ腫、非小細胞肺
ガン、卵巣ガン、消化性潰瘍、前立腺ガン、敗血症ショ
ック、結核、不妊症、動脈硬化、ベーチュット病、喘
息、アトピー性皮膚炎、腎炎、全身性真菌感染症、急性
バクテリア髄膜炎、急性心筋梗塞、急性膵炎、急性ウイ
ルス脳炎、成人呼吸促迫症候群、バクテリア肺炎、慢性
膵炎、単純ヘルペスウイルス感染症、水痘−帯状疱疹ウ
イルス感染症、ＡＩＤＳ、ヒトパピローマウイルス感染
症、インフルエンザ、侵襲性ブドウ状球菌感染症、末梢
血管疾患、敗血症、間質性肝疾患、時局性回腸炎、多発
性硬化症などが挙げられる。本発明の免疫抑制剤は、と
りわけ、全身性エリセマトーデス、慢性肝炎、間質性肝
疾患、喘息、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、限局性
回腸炎または多発性硬化症などの予防または治療に対し
好ましく用いられる。また、本発明の免疫抑制剤は、臓
器移植後の拒絶反応の予防においても有用である。本発
明で使用する化合物（Ｉ）の投与量は、投与経路、治療
すべき患者の症状により種々選択できるが、通常、成人
１人あたり、経口投与の場合、５ｍｇ〜１０００ｍｇ、
非経口投与の場合、１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲から選択
でき、これらを１日１〜３回に分けて投与できる。

【００５４】

【発明の実施の形態】つぎに本発明の化合物（Ｉ）また
はそれらの塩の薬理作用を裏付けるための試験方法びそ
の結果を示す。 試験例１ ラット・アジュバント関節炎に対する作用 雄性 ルイス（Lewis）系ラット（７週令、日本クレア）
の右後肢足蹠皮内に完全フロイントアジュバント［ Fre
und's complete adjuvant(0.5% 結核死菌の流動パラフ
ィン懸濁液）］０．０５ml を注射して感作した。被検
薬剤（６．２５ｍｇ／ｋｇまたは３．１３ｍｇ／ｋｇ）
を０．５％メチルセルロースに懸濁して感作直前（day
0) から１４日間１日１回経口投与した。感作直前（Day
0） および １４日目（Day 14） に左後肢容積および
体重を、それぞれプレサイスモメーター（ Ugo Basile
社製、イタリア )と電子天秤（ EB-3200D、島津社製、
日本）で測定し、非感作ラットに対する足蹠の膨脹抑制
率（％）および体重増加率（％）を求めた。結果を表１
に示す。結果は、各群(N=6) の平均±S.E. で表し、ダ
ンネット（Dunnet）法で比較・検定した。また、危険率
５％未満を有意とした。

【００５５】

【表１】

【００５６】試験例２ 骨吸収抑制作用 骨吸収作用の測定はロイスの方法［ジャーナル・オブ・
クリニカル・インベスティゲーション（J.Clin.Inves
t.), 44，103-116(1965)］によった。すなわち、妊娠 1
8日目の Sprague-Dawley 系ラット１匹に ⁴⁵Ca（カルシ
ウムの同位元素、CaCl₂溶液）を 50μCi 皮下注射し、
翌日開腹し、無菌的に胎仔ラットを取り出し、解剖顕微
鏡下で胎児ラットの左右の前腕骨（橈骨、尺骨）を躯幹
より切り離し、さらに可能な限り結合織、軟骨を除いて
骨培養サンプルとした。BGJb メテ゛ィウム (Fitton-Jackson
modification；GIBCO Laboratories,米国) に牛血清ア
ルブミン（終濃度２mg/ml)を添加した培地 ０．６ml
に、骨を１片ずつ加えて ３７℃で ２４ 時間培養し
た。この骨を、化合物（終濃度１０μM ）を加えた上記
メディウムで２日間培養した。骨からメデイウム中へ放
出した⁴⁵Ｃa の比率（％）は、メディウム中の⁴⁵Ｃａの
放射活性と骨中の⁴⁵Ｃａの放射活性を測定して、数１の
式に従って求めた。

【数１】

【００５７】同腹の胎仔から得た骨を化合物を加えない
で同様に２日間培養したものを対称群とした。各群５個
の骨から得られた値の平均値±標準偏差を求め、この値
の対称群の値に対する比率（％）を求め、表２に示し
た。

【表２】 以下、参考例および実施例により本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。

【００５８】参考例１ ３，４−ジメトキシ安息香酸エチル（１７．８ｇ）およ
びアセトニトリル（７．０ｇ）のトルエン（３０ｍｌ）
溶液を、油性水素化ナトリウム（６０％，６．８ｇ）の
トルエン（１７０ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）（１７ｍｌ）の懸濁液に１００℃で滴
下した。滴下後さらに１００℃で３時間かきまぜ、反応
混合物を氷−水に注ぎ有機層を分取した。水層を２Ｎ塩
酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は
水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後減圧下に溶媒を留去し、ω
−シアノ−３，４−ジメトキシアセトフェノン（１４．
０ｇ、８０％）を得、酢酸エチルから再結晶した。無色
針状晶。融点１４１〜１４２℃。

【００５９】参考例２ ω−シアノ−３，４−ジメトキシアセトフェノン（１
０．０ｇ）、イオウ（１．７ｇ）、１−ベンジル−４−
ピペリドン（１０．１ｇ）、モルホリン（４．７ｇ）お
よびエタノール（５０ｍｌ）の混合物を還流下に２時間
かきまぜた。反応混合物を氷−水に注ぎ、２Ｎ ＨＣ
ｌ、１Ｎ ＫＯＨおよび水の順に洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ
_４）後減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム−酢酸
エチル（２０：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分より、２−
アミノ−６−ベンジル−３−（３，４−ジメトキシベン
ゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，
３−ｃ］ピリジン（８．４ｇ、４２％）を得、エタノー
ルから再結晶した。黄色プリズム晶。融点 １４９〜１
５０℃。

【００６０】参考例３ ２−アミノ−６−ベンジル−３−（３，４−ジメトキシ
ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
［２，３−ｃ］ピリジン（１０．０ｇ）、１，３−ジク
ロロアセトン（３．４ｇ）、濃硫酸（２．６ｇ）および
酢酸（２００ｍｌ）の混合物を９０℃で４時間かきまぜ
た。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を２ＮＮａＯ
Ｈでアルカリ性とした後ジクロロメタンで抽出した。ジ
クロロメタン層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後溶媒を留
去、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付
した。酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）で溶出
する部分から、７−ベンジル−３−クロロ−２−クロロ
メチル−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，
６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ：５，４
−ｃ’］ジピリジン（構造式下記）（３．５ｇ，２９
％）を得、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色
プリズム晶。融点 １７１〜１７２℃。

【００６１】

【化４３】 参考例４ 参考例２と同様にして、ω−シアノ−３，４−ジメトキ
シアセトフェノン、１−べンゾイル−４−ピペリドンお
よびイオウとの反応により、２−アミノ−６−ベンゾイ
ル−３−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−４，５，
６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジンを
得た。エタノールから再結晶した。淡黄色プリズム晶。
融点 １４３〜１４５℃。 参考例５ 参考例４で得た化合物（１．０ｇ）、１，３−ジクロロ
アセトン（０．３３１ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸１
水和物（０．０４５ｇ）およびベンゼン（１５ｍｌ）の
混合物を還流下に６時間加熱した後、減圧下に濃縮し
た。残留物に酢酸エチルを加え水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水の順に洗浄、乾燥 （ＭｇＳＯ_４） し
減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲル カラムクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：２，
ｖ／ｖ）で溶出する部分より、７−ベンゾイル−３−ク
ロロ−２−クロロメチル−４−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，
３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン（０．４８４ｇ，４
０％）を得、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無
色プリズム晶。融点 ２０８〜２０９℃。

【００６２】参考例６ 参考例１と同様にして、２，３−ジメトキシ安息香酸エ
チルおよびアセトニトリルとの反応により、ω−シアノ
−２，３−ジメトキシアセトフェノンを得、酢酸エチル
−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点 ９４〜
９５℃。 参考例７ 参考例２と同様にして、ω−シアノ−２，３−ジメトキ
シアセトフェノン、１−べンジル−４−ピペリドンおよ
びイオウとの反応により、２−アミノ−６−ベンジル−
３−（２，３−ジメトキシベンゾイル）−４，５，６，
７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジンを得、
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。淡黄色プリズム
晶。融点 １７２〜１７３℃。 参考例８ 参考例５と同様にして、参考例７で得た化合物および
１，３−ジクロロアセトンとの反応により、７−ベンジ
ル−３−クロロ−２−クロロメチル−４−（２，３−ジ
メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロチ
エノ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジンを得、酢
酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。
融点 １３７〜１３８℃。

【００６３】参考例９ 参考例１と同様にして、４−イソプロポキシ−３−メト
キシ安息香酸エチルおよびアセトニトリルとの反応によ
り、ω−シアノ−４−イソプロポキシ−３−メトキシア
セトフェノンを得、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し
た。無色針状晶。融点 １１４〜１１５℃。 参考例１０ 参考例２と同様にして、ω−シアノ−４−イソプロポキ
シ−３−メトキシアセトフェノン、１−べンゾイル−４
−ピペリドンおよびイオウとの反応により、２−アミノ
−６−ベンゾイル−３−（４−イソプロポキシ−３−メ
トキシベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチ
エノ［２，３−ｃ］ピリジンを得、酢酸エチル−ヘキサ
ンから再結晶した。黄色プリズム晶。融点 １５８〜１
６０℃。 参考例１１ 参考例５と同様にして、参考例１０で得た化合物および
１，３−ジクロロアセトンとの反応により、７−ベンゾ
イル−３−クロロ−２−クロロメチル−４−（４−イソ
プロポキシ−３−メトキシフェニル）−５，６，７，８
−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジ
ピリジンを油状物として得た。NMR (δppm in CDCl₃) :
1.41 (6H,d,J=6.0Hz), 2.09-2.35 (2H,m), 3.30-3.81
(2H,m),3.89 (3H,s), 4.30-4.70 (3H,m), 4.96 (2H,s),
6.78 (1H,d,J=1.8Hz), 6.80 (1H,dd,J=8.0&1.8Hz), 6.
97 (1H,d,J=8.0Hz), 7.35-7.55 (5H,m)。

【００６４】参考例１２ 参考例２と同様にして、ω−シアノ−４−イソプロポキ
シ−３−メトキシアセトフェノン、１−べンジル−４−
ピペリドンおよびイオウとの反応により、２−アミノ−
６−ベンジル−３−（４−イソプロポキシ−３−メトキ
シベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
［２，３−ｃ］ピリジンを得、酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶した。黄色プリズム晶。融点 １１３〜１１４
℃。 参考例１３ 参考例５と同様にして、参考例１２で得た化合物および
１，３−ジクロロアセトンとの反応により、７−ベンジ
ル−３−クロロ−２−クロロメチル−４−（４−イソプ
ロポキシ−３−メトキシフェニル）−５，６，７，８−
テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピ
リジンを得、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。淡
黄色プリズム晶。融点 １７３〜１７４℃。

【００６５】実施例１ 参考例３で得た化合物（１．５ｇ）、エチルアミン水溶
液（７０％，４．８ｇ）および N,N-ジメチルホルムア
ミド（５０ｍｌ）の混合物を室温で３日間かきまぜた
後、減圧下に濃縮した。残留物に水を注ぎ酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(MgSO₄)後溶媒を
留去、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に
付した。酢酸エチルで溶出する部分から７−ベンジル−
３−クロロ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２
−エチルアミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ
チエノ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン（構造
式下記）（０．５ｇ，３３％）を得た。エタノールから
再結晶した。無色プリズム晶。融点 １３５〜１３６
℃。

【化４４】 実施例２ 参考例３で得た化合物（１．５ｇ）、ジエチルアミン
（１．１ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の
混合物を還流下１０時間かきまぜた後、減圧下に濃縮し
た。残留物に水を注ぎ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層は水洗、乾燥(MgSO₄)後溶媒を留去、残留物はシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−に付した。酢酸エチル
で溶出する部分から７−ベンジル−３−クロロ−２−
（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−４−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロチ
エノ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン（構造式
下記）（０．５ｇ，３３％）を得た。酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶した。無色針状晶。融点 １５０〜１５
１℃。

【化４５】

【００６６】実施例３ 参考例３で得た化合物（１．０ｇ）、tert-ブチルアミ
ン（２．９ｇ）、炭酸カリウム（０．２７６ｇ）および
アセトン（３０ｍｌ）の混合物を室温で２日間かきまぜ
た後、減圧下に濃縮した。残留物に酢酸エチルを加え水
洗、乾燥 (MgSO₄) し減圧下に濃縮した。残留物をシリ
カゲル カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル
で溶出する部分より７−ベンジル−２−（tert-ブチル
アミノメチル）−３−クロロ−４−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ
［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン（０．６８
ｇ，６４％）を得、イソプロピルエーテルから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点 １３４〜１３５℃。 実施例４ 実施例３と同様にして、参考例３で得た化合物および t
ert-アミルアミンとの反応により、２−（tert-アミル
アミノメチル）−７−ベンジル−３−クロロ−４−
（３，４−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テ
トラヒドロチエノ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリ
ジンを得た。イソプロピルエーテルから再結晶した。無
色プリズム晶。融点 １２８〜１２９℃。 実施例５ 実施例３と同様にして、参考例３で得た化合物および
シクロプロピルアミンとの反応により、７−ベンジル−
３−クロロ−２−（シクロプロピルアミノメチル）−４
−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−
テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピ
リジンを得た。イソプロピルエーテルから再結晶した。
無色プリズム晶。融点 １３１〜１３２℃。

【００６７】実施例６ ２−ヒドロキシピリジン（０．２９７ｇ）の N,N-ジメ
チルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に油性水素化ナトリ
ウム（６０％，０．１２５ｇ）を加え１５分間室温でか
きまぜた。ついで参考例３で得た化合物（１．２ｇ）を
加え、８０℃で３０分間かきまぜた後反応混合物を水に
注ぎ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥
(MgSO₄) し減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサ
ン（２：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分より、７−ベンジ
ル−３−クロロ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）
−２−（２−ピリジルオキシメチル）−５，６，７，８
−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジ
ピリジン（０．１３ｇ，１０％）を得た。酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点 １
６５〜１６７℃。 実施例７ 実施例６のカラムクロマトグラフィーにおいて、実施例
６の化合物に続いて溶出する部分より、７−ベンジル−
３−クロロ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２
−（１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン−１−イル
メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，
３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン（１．０ｇ，７５
％）を無色粉末として得た。

【００６８】実施例８ 実施例２と同様にして、参考例５で得た化合物および t
ert-ブチルアミンとの反応により、７−ベンゾイル−２
−（tert-ブチルアミノメチル）−３−クロロ−４−
（３，４−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テ
トラヒドロチエノ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリ
ジンを得た。融点 ２０４〜２０５℃。 実施例９ 実施例２と同様にして、参考例１１で得た化合物および
tert-ブチルアミンとの反応により、７−ベンゾイル−
２−（tert-ブチルアミノメチル）−３−クロロ−４−
（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）−５，
６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ：５，４
−ｃ’］ジピリジンを得た。融点 １６５〜１６６℃。 実施例１０ 実施例８で得た化合物（３．０ｇ）、水酸化カリウム水
溶液（４Ｎ，６．８ｍｌ）および２−メトキシエタノー
ル（５０ｍｌ）の１００℃で１０時間かきまぜた後、減
圧下に濃縮シた。残留物に水を注ぎジクロロメタンで抽
出した。ジクロロメタン層は水洗、乾燥 (MgSO₄) し減
圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する部分より、２−
（tert-ブチルアミノメチル）−３−クロロ−４−
（３，４−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テ
トラヒドロチエノ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリ
ジン（１．２５ｇ，５１％）を得た。酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １６２〜
１６３℃。

【００６９】実施例１１ 実施例１０と同様にして、実施例９で得た化合物より、
２−（tert-ブチルアミノメチル）−３−クロロ−４−
（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）−５，
６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ：５，４
−ｃ’］ジピリジンを得た。酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点１５７〜１５８
℃。 実施例１２ 実施例３と同様にして、参考例８で得た化合物およびピ
ペリジンとの反応により、７−ベンジル−３−クロロ−
４−（２，３−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８
−テトラヒドロ−２−ピペリジノメチルチエノ［２，３
−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジンを得、塩酸−エタノー
ルで処理することにより塩酸塩とした。無色粉末。融点
１７３〜１７４℃。 実施例１３ 実施例３と同様にして、参考例８で得た化合物およびモ
ルホリンとの反応により、７−ベンジル−３−クロロ−
４−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−モルホリノ
メチル−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３
−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジンを得、塩酸−エタノー
ルで処理することにより塩酸塩とした。淡黄色粉末。融
点 １７６〜１７７℃。 実施例１４ 実施例２と同様にして、参考例３で得た化合物および N
-アセチルピペラジンとの反応により、２−（４−アセ
チルピペラジン−１−イルメチル）−７−ベンジル−３
−クロロ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，
６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ：５，４
−ｃ’］ジピリジンを得た。酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶した。無色針状晶。融点 １８３〜１８４℃。

【００７０】実施例１５ 参考例３で得た化合物（１．０ｇ）、ピロリジン（０．
２８４ｇ）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合物を還
流下に３時間加熱した後、減圧下に濃縮した。残留物に
酢酸エチルを加え水洗、乾燥 (MgSO₄) し減圧下に濃縮
した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー
に付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，ｖ／ｖ）で溶
出する部分より、７−ベンジル−３−クロロ−４−
（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピロリジ
ニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ
［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン（０．６５
ｇ，６１％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
した。無色プリズム晶。融点 １５７〜１５８℃。 実施例１６ 参考例３で得た化合物（３．０ｇ）、ジホルムアミドナ
トリウム [NaN(CHO)₂]（０．８５６ｇ）および N,N-ジ
メチルホルムアミド（４０ｍｌ）の混合物を８０℃で３
時間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥 (MgSO₄) し減圧下
に濃縮した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラ
フィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／
ｖ）で溶出する部分より、７−ベンジル−３−クロロ−
２−（ジホルミルアミノメチル）−４−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエ
ノ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン（１．０
ｇ，３１％）を得た。無色粉末。 元素分析 C₂₈H₂₆N₃O₄SCl・1/2H₂O としての 計算値： C, 61.70; H, 4.99; N, 7.71 分析値： C, 61.94; H, 5.30; N, 7.35

【００７１】実施例１７ 実施例１６のカラムクロマトグラフィーにおいて、実施
例１６の化合物に続いて溶出する部分より、７−ベンジ
ル−３−クロロ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）
−２−ホルミルアミノメチル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロチエノ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン
（０．７ｇ，２３％）を無色粉末として得た。 元素分析 C₂₇H₂₆N₃O₃SCl・1/4H₂O としての 計算値： C, 63.27; H, 5.21; N, 8.20 分析値： C, 63.27; H, 5.54; N, 7.85 実施例１８ 実施例１６で得た化合物（０．９ｇ）、および塩酸−エ
タノール（５％，６ｍｌ）の混合物を還流下に１時間加
熱した後、減圧下に濃縮した。残留物を２ＮＮａＯＨで
アルカリ性とした後ジクロロメタンで抽出した。ジクロ
ロメタン層は水洗、乾燥 (MgSO₄) し減圧下に濃縮し
た。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに
付し、酢酸エチル−エタノール（５：１，ｖ／ｖ）で溶
出する部分より、２−アミノメチル−７−ベンジル−３
−クロロ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，
６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ：５，４
−ｃ’］ジピリジン（０．５９ｇ，８１％）を得た。無
色粉末。

【００７２】実施例１９ 実施例１８で得た化合物（０．３５ｇ）、トリエチルア
ミン（０．０９６ｇ）およびジクロロメタン（６ｍｌ）
の混合物に氷冷下ベンゼンスルホニルクロリド（０．１
５５ｇ）を加え、１時間かきまぜた後、反応混合物を
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄、乾
燥 (MgSO₄) し減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキ
サン（１：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分より、７−ベン
ジル−３−クロロ−４−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−２−フェニルスルホニルアミノメチル−５，６，
７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ：５，４−
ｃ’］ジピリジン（０．２５ｇ，５５％）を得た。酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融
点１５３〜１５４℃。 実施例２０ N-ヒドロキシベンゾトリアゾール (HOBt) （０．４２７
ｇ）および１−エチル３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド (WSC) （０．５３５ｇ）を実施例
１８で得た化合物（１．０ｇ）、（１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）酢酸（０．３２５ｇ）および N,N-
ジメチルホルムアミド (DMF) （２０ｍｌ）の氷冷混合
物に加え、室温で８時間かきまぜた後水に注ぎ酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥 (MgSO₄) し
減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（２０：
１，ｖ／ｖ）で溶出する部分より、７−ベンジル−３−
クロロ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−２−（１，２，４−トリア
ゾール−１−イルアセチルアミノメチル）チエノ［２，
３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン（０．５５ｇ，５０
％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無
色粉末。融点 １０１〜１０２℃。

【００７３】実施例２１ 実施例１８で得た化合物（０．３ｇ）、無水酢酸（０．
１４２ｇ）およびピリジン（２．５ｍｌ）の混合物を室
温で１時間かきまぜた後減圧下に濃縮した。残留物に酢
酸エチルを加え水洗、乾燥 (MgSO₄) し減圧下に濃縮し
た。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに
付し、酢酸エチルで溶出する部分より、２−アセチルア
ミノメチル−７−ベンジル−３−クロロ−４−（３，４
−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒド
ロチエノ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジンを油
状物として得た。この油状物を塩酸−エタノールで処理
し塩酸塩とした。ジクロロメタン−エチルエーテルから
再結晶した。淡黄色粉末。融点 １７２〜１７４℃。 実施例２２ 実施例１８で得た化合物（０．２９ｇ）のピリジン（４
ｍｌ）溶液にニコチン酸クロリド塩酸塩（０．１８ｇ）
を加え室温で１時間かきまぜた後水に注いで酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥 (MgSO₄) し減
圧下に濃縮、残留物をシリカゲル カラムクロマトグラ
フィーに付した。酢酸エチルで溶出する部分より、７−
ベンジル−３−クロロ−４−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−２−（ニコチノイルアミノメチル）−５，６，
７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ：５，４−
ｃ’］ジピリジン（０．２ｇ，５１％）を得た。酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点
１２４〜１２５℃。

【００７４】実施例２３ ２−ピロリドン（０．８３９ｇ）の N,N-ジメチルホル
ムアミド（５０ｍｌ）溶液に油性水素化ナトリウム（６
０％，０．３９４ｇ）を加え２０分間室温でかきまぜ
た。ついで参考例１１で得た化合物（４．０ｇ）を加
え、６０℃で２０分間かきまぜた後反応混合物を水に注
ぎ析出固体をろ取した。この結晶はシリカゲル カラム
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン
（４：３，ｖ／ｖ）で溶出する部分より、７−ベンジル
−３−クロロ−４−（４−イソプロポキシ−３−メトキ
シフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニルメ
チル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３
−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン（０．７２ｇ，１７
％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無
色プリズム晶。融点 １４０〜１４１℃。 実施例２４ 実施例２３と同様にして、参考例３で得た化合物および
２−ピペリドンとの反応により、７−ベンジル−３−
クロロ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−
（２−オキソ−１−ピペリジニルメチル）−５，６，
７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ：５，４−
ｃ’］ジピリジンを得た。エタノール−イソプロピルエ
ーテルから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点 １１
３〜１１４℃。

【００７５】実施例２５ 実施例２３と同様にして、参考例３で得た化合物および
ε−カプロラクタムとの反応により、７−ベンジル−
３−クロロ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２
−（２−オキソヘキサメチレンイミノメチル）−５，
６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ：５，４
−ｃ’］ジピリジンを得た。酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点 １１３〜１１４
℃。 実施例２６ 参考例３で得た化合物（２．５ｇ）、１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール（０．４１４ｇ）、炭酸カリウム（０．
６９１ｇ）およびアセトン（５０ｍｌ）の混合物を還流
下に１０時間かきまぜた後、減圧下に濃縮した。残留物
に酢酸エチルを加え水洗、乾燥 (MgSO₄) し減圧下に濃
縮した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチルで溶出する部分より７−ベンジル
−３−クロロ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（１，２，４−ト
リアゾール−１−イルメチル）チエノ［２，３−ｂ：
５，４−ｃ’］ジピリジン（１．９３ｇ，７３％）を得
た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズ
ム晶。融点 １６５〜１６６℃。 実施例２７ 実施例２６のカラムクロマトグラフィーにおいて、実施
例２６の化合物に続いて溶出する部分より、７−ベンジ
ル−３−クロロ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）
−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（１，２，４−
トリアゾール−４−イルメチル）チエノ［２，３−ｂ：
５，４−ｃ’］ジピリジン（０．２２ｇ，８％）を得
た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズ
ム晶。融点１７６〜１７７℃。

【００７６】実施例２８ ２−ピロリドン（０．２０４ｇ）の N,N-ジメチルホル
ムアミド（１５ｍｌ）溶液に油性水素化ナトリウム（６
０％，０．０８８ｇ）を加え１５分間室温でかきまぜ
た。ついで参考例３で得た化合物（１．０ｇ）を加え、
９０℃で２０分間かきまぜた後反応混合物を水に注ぎ酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥 (MgSO
₄) し減圧下に濃縮した。残留物は、シリカゲル カラ
ムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する部
分より、７−ベンジル−３−クロロ−４−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジ
ニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ
［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン（０．２１
ｇ，１９％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
した。無色プリズム晶。融点 １３９〜１４０℃。 実施例２９ 実施例２３で得た化合物（３．８ｇ）のジクロロメタン
（７５ｍｌ）溶液に四塩化チタン（６．３ｇ）のジクロ
ロメタン（１０ｍｌ）溶液を氷冷下に滴下し、０℃で
１．５時間かきまぜた。反応混合物を氷−飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液に注ぎ不溶物をろ別、有機層は水洗、
乾燥 (MgSO₄) し減圧下に濃縮した。残留物は、シリカ
ゲル カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−
ヘキサン（７：３，ｖ／ｖ）で溶出する部分より、７−
ベンジル−３−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−メ
トキシフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニ
ルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ
［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン（０．８９
ｇ，２５％）を得た。エタノールから再結晶した。無色
プリズム晶。融点 １９０〜１９１℃。

【００７７】実施例３０ 実施例２８と同様にして、参考例３で得た化合物と４−
ヒドロキシ−２−オキソピロリジンとの反応により、７
−ベンジル−３−クロロ−４−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジ
ン−１−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ
チエノ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジンを不定
型固体として得た。NMR (δ ppm in CDCl₃) : 1.90-2.1
5 (2H,m), 2.40-2.68 (3H,m), 2.82 (1H,dd,J=17.6&5.4
Hz), 3.50 (1H,dd,J=10.6&4.0Hz), 3.66 (2H,s), 3.71
(2H,s), 3.87 (3H,s), 3.96(3H,s), 4.45-4.65 (2H,m),
5.15 (1H,d,J=16.6&3.6Hz), 6.68-6.85 (2H,m), 6.95
(1H,dd,J=7.8&2.0Hz), 7.20-7.48 (5H,m)。 実施例３１ 実施例２８と同様にして、参考例３で得た化合物と５−
メチル−２−オキソピロリジンとの反応により、７−ベ
ンジル−３−クロロ−４−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−２−（５−メチル−２−オキソピロリジン−１−
イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ
［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジンを不定型固体
として得た。NMR (δ ppm in CDCl₃) : 1.22 (3H,d,J=
6.2Hz), 1.94-2.08 (2H,m), 2.20-2.63 (6H,m), 3.3.65
(2H,s), 3.70 (2H,s), 3.78-4.05 (7H,m), 4.42 (1H,
d,J=16.8Hz), 5.24 (1H,d,J=16.8Hz), 6.73 (1H,d,J=1.
8Hz),6.77 (1H,dd,J=8.0&1.8Hz), 6.94 (1H,d,J=8.0H
z), 7.20-7.42 (5H,m)。

【００７８】実施例３２ 実施例２８と同様にして、参考例３で得た化合物と３−
オキソ−１−フェニルピラゾリジンとの反応により、７
−ベンジル−３−クロロ−４−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−２−（１−フェニル−２−ピラゾリン−３−
イルオキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロチ
エノ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジンを得た。
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム
晶。融点１５７〜１５８℃。 実施例３３ 実施例３２のカラムクロマトグラフィーにおいて、実施
例３２の化合物に続いて溶出する部分より、７−ベンジ
ル−３−クロロ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）
−２−（３−オキソ−１−フェニルピラゾリジン−２−
イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ
［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジンを不定型固体
として得た。NMR (δ ppm in CDCl₃) : 1.90-2.10 (2H,
m), 2.57 (2H,t,J=5.8Hz), 2.71 (2H,t,J=7.6Hz), 3.66
(2H,s), 3.71 (2H,s), 3.85 (3H,s), 3.94 (3H,s), 4.
12 (2H,t,J=7.6Hz), 4.98 (2H,s), 6.68 (1H,d,J=1.8H
z), 6.75 (1H,dd,J=8.2&1.8Hz), 6.93 (1H,d,J=8.2Hz),
6.98-7.15 (3H,m), 7.25-7.50 (5H,m)。

【００７９】実施例３４ 実施例２８と同様にして、参考例３で得た化合物と３−
メチル−５−オキソ−２−ピラゾリンとの反応により、
７−ベンジル−３−クロロ−４−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−２−（３−メチル−５−オキソ−２−ピラ
ゾリン−１−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロチエノ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジンを
不定型固体として得た。NMR (δ ppm in CDCl₃) : 1.82
-2.08 (2H,m), 2.25 (3H,s), 2.50-2.63 (2H,m), 3.66
(2H,s), 3.71 (2H,s), 3.87 (3H,s), 3.95 (3H,s), 5.3
0-5.62 (3H,m), 6.70-6.85 (2H,m), 6.94 (1H,d,J=7.8H
z), 7.20-7.43 (5H,m)。

【００８０】実施例３５ 参考例３で得た化合物（１．０ｇ）、スクシンイミド
（０．２３８ｇ）、炭酸カリウム（０．２７６ｇ）およ
びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物
を１００℃で１時間かきまぜた後、水に注いで酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（ＭgＳＯ₄）
し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：
１，ｖ／ｖ）で溶出する部分より、７−ベンジル−３−
クロロ−２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル
メチル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，
６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ：５，４
−ｃ’］ジピリジン（０．６５ｇ，５８％）を得た。エ
タノール−ヘキサンから再結晶した。淡黄色プリズム
晶。融点１２８〜１３０℃。

【００８１】実施例３６ 実施例２８で得た化合物（３．０ｇ）、パラジウム−炭
素（５％，５ｇ）、ニトロベンゼン（１．３ｇ）および
キシレン（１００ｍｌ）の混合物を還流下に４時間かき
まぜた後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
酢酸エチルで溶出する部分より、３−クロロー４−
（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（２−オキソピ
ロリジン−１−イルメチル）チエノ［２，３−ｂ：５，
４−ｃ’］ジピリジン（０．２５，１０％）を得た。酢
酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。
融点２２８〜２３０℃。

【００８２】

【発明の効果】本発明によれば、優れた抗炎症作用を有
し、抗炎症剤、特に慢性関節リウマチなどの関節炎治療
剤として有用な、また、骨吸収抑制作用を有し、骨破
壊、骨粗鬆症等の予防・治療に有用な、さらには、免疫
性サイトカイン産生抑制作用を有しており、免疫の関与
していると考えられる疾患の予防・治療または／および
臓器移植後の拒絶反応の予防にも有効な新規チエノピリ
ジン誘導体、その製造方法およびそれを含んでなる抗炎
症剤、特に関節炎治療剤、骨破壊、骨粗鬆症の予防治療
剤、免疫の関与していると考えられる疾患の予防・治療
剤を提供することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＢＪ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＢＪ ＡＤＴ ＡＤＴ

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（I）： 【化１】 ［式中、Ｇはハロゲン原子を、Ｘは酸素原子、酸化され
   ていてもよいイオウ原子または −（ＣＨ₂）q−（ｑは
   ０から５の整数を示す）を、Ｒは置換されていてもよい
   アミノ基または置換されていてもよい複素環基を示す。
   環Ｂは置換されていてもよい窒素原子を含む５〜７員環
   を形成していることを示し、Ｍは水素原子、置換されて
   いてもよい炭化水素残基、置換されていてもよいアシル
   基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されて
   いてもよいチオカルバモイル基または置換されていても
   よいスルホニル基を、ｎは０または１を示す。環Ａは置
   換基を有していてもよい。］で表される化合物またはそ
   の塩。
2. 【請求項２】 Ｒで示される置換されていてもよいアミ
   ノ基が、−Ｎ(Ｒ¹)(Ｒ²)（式中、Ｒ¹およびＲ²は、それ
   ぞれ同一または異なって、水素原子、それぞれ置換され
   ていてもよい炭化水素残基、アシル基、スルホニル基も
   しくは複素環基を示し、またはＲ¹とＲ²が互いに結合し
   て含窒素５〜７員環を形成していてもよい）であり、 Ｒで示される置換されていてもよい複素環基が、それぞ
   れ同一または異なって、芳香族単環式複素環基、芳香族
   縮合複素環基または非芳香族複素環基であり、環Ｂで示
   される置換されていてもよい５〜７員環が、置換されて
   いてもよい１個の窒素原子を含む６員複素環であり、 環Ａが、ハロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよ
   いアルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置
   換されていてもよいチオール基、置換されていてもよい
   アミノ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化
   されていてもよいカルボキシル基または置換されていて
   もよい芳香族環基で置換されていてもよい請求項１記載
   の化合物またはその塩。
3. 【請求項３】 Ｒ¹またはＲ²で示される置換されていて
   もよい炭化水素残基が、置換されていてもよいＣ_1-6ア
   ルキル基であり、Ｒ¹またはＲ²で示される置換されてい
   てもよい複素環基が２〜３個のヘテロ原子を含む芳香族
   ５員複素環基である請求項２記載の化合物またはその
   塩。
4. 【請求項４】 Ｒで示される置換されていてもよい複素
   環基が、(i)１個の硫黄、窒素もしくは酸素原子を含む
   ５〜７員複素環基、(ii)２〜４個の窒素原子を含む５〜
   ６員複素環基、(iii)１〜２個の窒素原子および１個の
   硫黄もしくは酸素原子を含む５〜６員複素環基または(i
   v)上記３種の複素環基のいずれかが２個以下の窒素原子
   を含む６員環、ベンゼン環もしくは１個の硫黄原子を含
   む５員環と縮合したものである請求項１記載の化合物ま
   たはその塩。
5. 【請求項５】 Ｘが−（ＣＨ₂）q−（qは０〜３の整数
   を表す）である請求項１記載の化合物またはその塩。
6. 【請求項６】 ｑが０である請求項５記載の化合物また
   はその塩。
7. 【請求項７】 Ｇが塩素原子である請求項１記載の化合
   物またはその塩。
8. 【請求項８】 環Ａの置換基がＣ_1-6アルコキシ基また
   はヒドロキシ基である請求項２記載の化合物またはその
   塩。
9. 【請求項９】 式（Ｉ）で示される化合物が、 ７−ベンジル−３−クロロ−４−（３，４−ジメトキシ
   フェニル）−２−（２−オキソ−１−ピペリジニルメチ
   ル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−
   ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン、 ７−ベンジル−３−クロロ−４−（３，４−ジメトキシ
   フェニル）−２−（２−オキソヘキサメチレンイノミメ
   チル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３
   −ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン、 ７−ベンジル−３−クロロ−４−（３，４−ジメトキシ
   フェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニルメチ
   ル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−
   ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン、または７−ベンジル−
   ３−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェ
   ニル−２−（２−オキソ−１−ピロリジニルメチル）−
   ５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ：
   ５，４−ｃ’］ジピリジンである請求項１記載の化合
   物。
10. 【請求項１０】 ７−ベンジル−３−クロロ−２−
    （２，５−ジオキソピロリジン−１−イルメチル）−４
    −（３，４−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−
    テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピ
    リジンである請求項１記載の化合物。
11. 【請求項１１】 ３−クロロ−４−（３，４−ジメトキ
    シフェニル）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル
    メチル）チエノ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジ
    ンである請求項１記載の化合物。
12. 【請求項１２】 式（ＩＩ−１）： 【化２】 ［式中、Ｍ¹は置換されていてもよい炭化水素残基、置
    換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいア
    ルキル基、置換されていてもよいカルバモイル基または
    置換されていてもよいチオカルバモイル基を、Ｑは脱離
    基を、Ｇはハロゲン原子を示す。］で表される化合物を
    溶媒中、塩基の存在下で式（ＩＩＩ）： Ｒ−Ｘ¹Ｈ ［式中、Ｘ¹は酸素原子またはイオウ原子を示す。］で
    表される化合物と反応させて式（Ｉ−１）： 【化３】 ［式中、Ｍ¹、ＧおよびＸ¹は前記定義に同じであって、
    Ｒは置換されていてもよいアミノ基または置換されてい
    てもよい複素環基を示す。］で表される化合物を得る
    か；あるいは式（ＩＩ−２）： 【化４】 ［式中、ｐは１から６の整数を示し、Ｍ¹、ＧおよびＱ
    は前記定義に同じ。］で表される化合物を溶媒中、塩基
    の存在下で式（ＩＶ）： 【化５】 ［式中、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ同一または異なっ
    て、水素原子、それぞれ置換されていてもよい炭化水素
    残基、アシル基、スルホニル基もしくは複素環基を示
    し、またはＲ¹とＲ²が互いに結合して含窒素５〜７員環
    を形成していてもよい。］で表される化合物と反応させ
    て、式（Ｉ−２）： 【化６】 ［式中、Ｍ¹、Ｇ、Ｒ¹、Ｒ²およびｐは前記定義に同
    じ。］で表される化合物を得るか；あるいは式（Ｉ−
    ３）： 【化７】 ［式中、Ｍ²は置換されていてもよいアシル基を示し、
    Ｘは酸素原子、酸化されていてもよいイオウ原子または
    −（ＣＨ₂）q−（ｑは０から５の整数を示す）を示
    し、ＧおよびＲは前記定義に同じ。］で表される化合物
    を含水溶媒中、酸の存在下で加水分解反応に付して式
    （Ｉ−４）： 【化８】 ［式中、Ｇ、ＲおよびＸは前記定義に同じ。］で表され
    る化合物を得るか；あるいは式（Ｉ−４）で表される化
    合物を溶媒中、塩基の存在下で式（ＶＩＩ）： Ｒ⁵−Ｑ ［式中、Ｒ⁵は置換されていてもよい炭化水素残基を示
    し、Ｑは前記定義に同じである。］で表される化合物と
    反応させて式（Ｉ−９）： 【化９】 ［式中、Ｒ、Ｒ⁵、ＧおよびＸは前記定義に同じ。］で
    表される化合物を得るか；あるいは式（ＩＸ）： 【化１０】 ［式中、Ｍ¹は前記定義に同じ。］で表される化合物、
    式（Ｘ）： 【化１１】 で表される化合物およびイオウを溶媒中、塩基の存在下
    で反応させて式（ＸＩ）： 【化１２】 ［式中、Ｍ¹は前記定義に同じである。］で表される化
    合物を得、次いで、式（ＸＩ）で表される化合物を式
    （ＸＩＩ）： ＱＣＨ₂ＣＯＣＨ₂−Ｇ ［式中、ＧおよびＱは前記定義に同じ。］で表される化
    合物と溶媒中、酸の存在下で反応させて式（ＩＩ−
    ３）： 【化１３】 ［式中、Ｇ、Ｍ¹およびＱは前記定義に同じ。］で表さ
    れる化合物を得ることを特徴とする一般式（I）： 【化１４】 ［式中、Ｇ、ＸおよびＲは前記定義に同じ。環Ｂは置換
    されていてもよい窒素原子を含む５〜７員環を形成して
    いることを示し、Ｍは水素原子、置換されていてもよい
    炭化水素残基、置換されていてもよいアシル基、置換さ
    れていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい
    チオカルバモイル基または置換されていてもよいスルホ
    ニル基を、ｎは０または１を示す。環Ａは置換基を有し
    ていてもよい。］で表される化合物の製法。
13. 【請求項１３】 一般式（I）： 【化１５】 ［式中、Ｇはハロゲン原子を、Ｘは酸素原子、酸化され
    ていてもよいイオウ原子または −（ＣＨ₂）q−（ｑは
    ０から５の整数を示す）を、Ｒは置換されていてもよい
    アミノ基または置換されていてもよい複素環基を示す。
    環Ｂは置換されていてもよい窒素原子を含む５〜７員環
    を形成していることを示し、Ｍは水素原子、置換されて
    いてもよい炭化水素残基、置換されていてもよいアシル
    基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されて
    いてもよいチオカルバモイル基または置換されていても
    よいスルホニル基を、ｎは０または１を示す。環Ａは置
    換基を有していてもよい。］で表される化合物またはそ
    の薬学的に許容される塩を含有してなる医薬組成物。
14. 【請求項１４】 炎症の予防または治療のための請求項
    １３記載の医薬組成物。
15. 【請求項１５】 関節炎の予防または治療のための請求
    項１３記載の医薬組成物。
16. 【請求項１６】 リウマチの予防または治療のための請
    求項１３記載の医薬組成物。
17. 【請求項１７】 慢性関節リウマチの予防または治療の
    ための請求項１３記載の医薬組成物。
18. 【請求項１８】 骨吸収抑制作用を有する請求項１３記
    載の医薬組成物。
19. 【請求項１９】 骨粗鬆症の予防または治療のための請
    求項１３記載の医薬組成物。
20. 【請求項２０】 サイトカインの産生抑制作用を有する
    請求項１３記載の医薬組成物。
21. 【請求項２１】 自己免疫疾患の予防または治療のため
    の請求項１３記載の医薬組成物。
22. 【請求項２２】 臓器移植後の拒絶反応の予防のための
    請求項１３記載の医薬組成物。