JPH08225577A - チエノピリジンまたはチエノピリミジン誘導体およびそれらを含んでなる医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】抗炎症剤、特に関節炎治療剤として、また、骨
吸収抑制剤として有用な新規チエノピリジン又はチエノ
ピリミジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗炎
症剤の提供。 【解決手段】式（Ｉ）： 【化１】 [式中、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ同一または異なって
水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいア
ルキル基を示すか、Ｒ¹とＲ²が結合して置換されていて
もよい５〜７員環を形成していることを示す。Ｙは窒素
原子またはＣ−Ｇを示し、Ｇはエステル化されていても
よいカルボキシル基を、Ｘは酸素原子、酸化されていて
もよいイオウ原子または−(ＣＨ₂)_q−（ｑは０から５の
整数を示す。）を、Ｒは置換されていてもよい複素環基
または置換されていてもよいアミノ基を示す。Ａ環は置
換されていてもよい。]で表される化合物もしくはその
塩、その製造法およびそれを含有してなる抗炎症剤およ
び骨吸収抑制剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗炎症剤、特に関
節炎治療剤として有用な、また、骨吸収抑制作用を有
し、骨粗鬆症予防治療剤として有用な新規チエノピリジ
ンまたは新規チエノピリミジン誘導体またはその塩に関
する。

【０００２】

【従来の技術】関節炎は、関節の炎症性疾患であり、主
な疾患としては、リウマチ様関節炎や関節に炎症の認め
られるその類縁疾患があげられる。とりわけ、リウマチ
様関節炎は、慢性関節リウマチともいわれ、関節内包層
の滑膜における炎症性変化を主要病変とする慢性多発性
関節炎である。リウマチ様関節炎などの関節炎は、進行
性であり、関節の変形、強直などの関節障害を来たし、
効果的な治療がなされずに悪化すれば、重症の身体障害
にいたることも多い。従来、これらの関節炎の治療に当
たっては、薬物療法としてコーチゾンその他の副腎皮質
ホルモンなどのステロイド； アスピリン、ピロキシカ
ムやインドメタシンなどの非ステロイド系抗炎症剤；
金チオマレートその他金剤； クロロキン製剤やＤ−ペ
ニシラミンなどの抗リウマチ剤； コルヒチンなどの抗
痛風剤；サイクロホスファマイド、アザチオプリン、メ
トトレキセート、レバミソールなどの免疫抑制剤などが
用いられてきた。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の薬剤は重篤なあるいは長期的使用を困難にさせる副作
用があったり、効果が不十分であったり、あるいは既に
発症している関節炎に対しては有効ではないなどの問題
点があった。従って、関節炎の臨床においては、低毒性
でかつ関節炎に対する予防、治療に優れた薬剤が今なお
望まれている。

【０００４】従来、チエノ[２,３−b]ピリジン誘導体と
しては、例えば、ビュレチン・オブ・ザ・ケミカル・ソサエ
ティー・オブ・ジャパン〔(Bull. Chem. Soc. Jpn.)、61
巻、4431頁（1988年)〕、ケミカル・アンド・ファーマシ
ューティカル・ビュレチン〔(Chem. Pharm. Bull.)、36
巻、4389頁（1988年)〕、フォスホラス・サルファー・ア
ンド・シリコン〔(Phosphorus, Sulfur, and Silicon)、
73巻、127頁（1992年)〕、ケミカル・アンド・ファーマシ
ューティカル・ビュレチン〔(Chem. Pharm. Bull.)、40
巻、1376頁(1992年)〕およびキム・ゲテロトシクル・ソエ
ディン〔(Khim. Geterotsikl. Soedin.)、1巻、124頁
（1987年)〕に記載の化合物が合成されている。しか
し、これらはチエノ[２,３−b]ピリジン骨格６位の置換
基がメチル基に限定されている。また、これら公知のチ
エノピリジン誘導体に関しては抗炎症作用についての記
載はない。ジャーナル・フル・プラクティッシュ・ケミー
〔(Journalfuer praktische Chemie)、317巻、705頁（1
975年)〕には、２位にメチル基またはアセトキシメチル
基を有するチエノ[２,３−d]ピリミジン誘導体の合成が
記載されている。さらに、公開特許公報昭51-43796号
[ケミカル・アブストラクト(Chemical Abstracts)、85
巻、94398r（1976年)]は、２位にカルボキシエチル基を
有するチエノ[２,３−d]ピリミジン誘導体が開示されて
いる。しかし、これらチエノ[２,３−d]ピリミジン骨格
の２位に複素環またはアミノ基で置換された炭素鎖を有
する誘導体は、報告されていない。また、これら公知の
チエノピリジンおよびチエノピリミジン誘導体に関して
は、骨吸収抑制作用についての記載はない。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、一般式
（Ｉ）で表される新規チエノピリジンまたはチエノピリ
ミジン誘導体が、抗関節炎作用を有し関節破壊抑制剤と
して、また、骨に直接作用したすぐれた骨吸収抑制作用
を有し骨吸収抑制剤として有用であることを見いだし本
発明を完成した。すなわち本発明は、 （１）一般式（I）：

【化９】 〔式中、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ同一または異なって
水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいア
ルキル基を示すか、Ｒ¹とＲ²が結合して置換されていて
もよい５〜７員環を形成していることを示す。Ｙは窒素
原子またはＣ−Ｇを示し、Ｇはエステル化されていても
よいカルボキシル基を、Ｘは酸素原子、酸化されていて
もよいイオウ原子または−(ＣＨ₂)_q−（ｑは０から５の
整数を示す。）を、Ｒは置換されていてもよい複素環基
または置換されていてもよいアミノ基を示す。Ａ環は置
換されていてもよい。〕で表される化合物またはその
塩、 （２）（ア）Ｒ¹またはＲ²で示される置換されていても
よいアルキル基が、置換されていてもよいＣ_1-6アルキ
ル基であり、 （イ）Ｒ¹とＲ²が結合して形成される置換されていても
よい５〜７員環が、(i)Ｃ_5-7脂環式炭化水素または(ii)
１個〜４個の酸素原子、酸化されていてもよい１個〜４
個の硫黄原子または置換されていてもよいＣ_1-10アルキ
ルで置換されていてもよい１個の窒素原子を含む５〜７
員複素環であり、 （ウ）Ｒで示される置換されていてもよい複素環基が、
(i)１個の硫黄原子、１個の窒素原子もしくは１個の酸
素原子を含む５〜７員複素環基、(ii)２〜４個の窒素原
子を含む５〜６員複素環基、(iii)１〜２個の窒素原子
および１個の硫黄原子もしくは１個の酸素原子を含む５
〜６員複素環基または(iv)上記３種の複素環基のいずれ
かが２個以下の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環もし
くは１個の硫黄原子を含む５員環と縮合したものであ
り、 （エ）Ｒで示される置換されていてもよいアミノ基が、
−Ｎ(Ｒ³)(Ｒ⁴)（式中、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ同一
または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化
水素残基もしくは置換されていてもよい複素環基を示す
か、Ｒ³およびＲ⁴が結合して窒素含有環を形成している
ことを示す）であり、 （オ）環Ａが、ハロゲン原子、ニトロ基、置換されてい
てもよいアルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ
ル基、置換されていてもよいチオール基、置換されてい
てもよいアミノ基、アシル基、エステル化されていても
よいカルボキシル基または置換されていてもよい芳香族
環基で置換されていてもよい上記（１）記載の化合物ま
たはその塩、

【０００６】（３）Ｒ¹とＲ²が結合して形成される置換
されていてもよい５〜７員環のＲ¹およびＲ²部分が、式
−Ｒ¹−Ｒ²−〔−Ｒ¹−Ｒ²−は、−(ＣＨ₂)₃−、−(Ｃ
Ｈ₂)₄−、−(ＣＨ₂)₅−、−ＣＨ₂−Ｎ(Ｒ⁵)−ＣＨ₂−Ｃ
Ｈ₂−（Ｒ⁵は、水素原子またはフェニル基で置換されて
いてもよいＣ_1-4アルキル基を示す）、−ＣＨ₂−Ｓ−Ｃ
Ｈ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＳＯ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｃ
Ｈ₂−ＳＯ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂
−ＣＨ₂−を示す〕で示される上記（２）記載の化合物
またはその塩、 （４）(ア)Ｒ³またはＲ⁴で示される置換されていてもよ
い炭化水素残基がそれぞれ同一または異なって、炭素数
１〜８の飽和脂肪族炭化水素残基、炭素数２〜８の不飽
和脂肪族炭化水素残基、炭素数３〜７の飽和脂環族炭化
水素残基、炭素数５〜７の不飽和脂環族炭化水素残基、
炭素数４〜９の脂環族−脂肪族炭化水素残基、炭素数７
〜９のフェニルアルキル、炭素数１１〜１３のナフチル
アルキル、フェニルまたはナフチルであり、 （イ）Ｒ³またはＲ⁴で示される置換されていてもよい複
素環基がそれぞれ同一または異なって、２個以下の窒素
原子をふくむ６員環、ベンゼン環もしくは１個の硫黄原
子を含む５員環と縮合していてもよい(i)１個の硫黄原
子、１個の窒素原子もしくは１個の酸素原子を含む５〜
７員複素環基、(ii)２〜４個の窒素原子を含む５〜６員
複素環基または(iii)１〜２個の窒素原子および１個の
硫黄原子もしくは１個の酸素原子を含む５〜６員複素環
基であり、 (ウ)Ｒ³およびＲ⁴が結合してなる窒素含有環が含窒素５
〜７員環である上記（２）記載の化合物、

【０００７】（５）Ｒ³またはＲ⁴で示される置換されて
いてもよい複素環基がそれぞれ同一または異なって、芳
香族単環式複素環基、芳香族縮合複素環基または非芳香
族複素環基である上記（２）記載の化合物、 （６）(i)Ｒ³またはＲ⁴で示される芳香族単環式複素環
基がそれぞれ同一または異なって、フリル、チエニル、
ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,
２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリ
ル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,
３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,
３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,
２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリ
ミジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはトリアジニ
ル、(ii)Ｒ³またはＲ⁴で示される芳香族縮合複素環基が
それぞれ同一または異なって、ベンゾフラニル、イソベ
ンゾフラニル、ベンゾ[b]チエニル、インドリル、イソ
インドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリ
ル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソチアゾリ
ル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリ
ル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フ
タラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニ
ル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニ
ル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニ
ル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイ
ニル、チアントレニル、フェナントレジニル、フェナン
トロリニル、インドリジニル、ピロロ[１,２−b]ピリダ
ジニル、ピラゾロ[１,５−a]ピリジル、イミダゾ[１,２
−a]ピリジル、イミダゾ[１,５−a]ヒ゜リシ゛ル、イミタ゛ソ゛[１,２−
b]ピリダジニル、イミダゾ[１,２−a]ピリジル、イミダ
ゾ[１,５−a]ピリジル、イミダゾ[１,２−b]ピリダジニ
ル、イミダゾ[１,２−a]ピリミジニル、１,２,４−トリ
アゾロ[４,３−a]ピリジルまたは１,２,４−トリアゾロ
[４,３−b]ピリダジニル、(iii)Ｒ³またはＲ⁴で示され
る非芳香族複素環基がそれぞれ同一または異なって、オ
キシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニ
ル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、
ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チ
オモルホリニルまたはピペラジニルである上記（５）記
載の化合物、

【０００８】（７）Ｒ³とＲ⁴で示される含窒素５〜７員
環が、１−ピロロリジニル、１−イミダゾリジニル、１
−ピラゾリジニル、１−ピペリジル（ピペリジノ）、１
−ピペラジニル、４−モルホリニル（モルホリノ）、４
−チオモルホリニル、ホモピペラジン−１−イル、ピラ
ゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、１,２,４
−トリアゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−
４−イル、１,２,３−トリアゾール−１−イル、１,２,
３−トリアゾール−２−イル、テトラゾール−１−イ
ル、ベンズイミダゾール−１−イル、インドール−１−
イルまたは１Ｈ−インダゾール−１−イルである上記
（４）記載の化合物、 （８）Ｒ³またはＲ⁴で示される置換されていてもよい炭
化水素残基が、それぞれ同一または異なって炭素数１〜
６の直鎖状アルキルまたは炭素数３〜６の分枝鎖状アル
キルである上記（２）記載の化合物、 （９）環Ａの置換基としての、(i)ハロゲン原子がフッ
素、塩素、臭素またはヨウ素である、(ii)置換されてい
てもよいアルキル基がＣ_1-10直鎖状アルキル基、Ｃ_3-10
分枝状アルキル基またはＣ_3-10環状アルキル基である、
(iii)置換されていてもよいヒドロキシル基が、ヒドロ
キシル基、炭素数１〜１０のアルコキシ、炭素数２〜１
０のアルケニルオキシ、炭素数２〜１０のアルキニルオ
キシ、フェニル−Ｃ_1-4アルキルオキシ、炭素数２〜４
のアルカノイルオキシ、フェノキシまたは４−クロロフ
ェノキシである、(iv)置換されていてもよいチオール基
が、チオール基、炭素数１〜１０のアルキルチオ、炭素
数２〜１０のアルケニルチオ、炭素数２〜１０のアルキ
ニルチオ、フェニル−Ｃ_1-4アルキルチオ、炭素数２〜
４のアルカノイルチオまたはフェニルチオである、(v)
置換されていてもよいアミノ基が、炭素数１〜１０のア
ルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数２〜１０
のアルキニル、芳香族基、複素環基または炭素数１〜１
０のアシル基で置換されていてもよいアミノ基である、
（vi)アシル基が、ホルミルまたは、炭素数１〜１０の
アルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数２〜１
０のアルキニルもしくは芳香族基がカルボニル基と結合
したものである、(vii)エステル化されていてもよいカ
ルボキシル基が、式−ＣＯＯＲ⁶（Ｒ⁶は水素原子、Ｃ
_1-6アルキル基、アリールＣ_1-6アルキル基またはアリー
ル基）である、また、(viii)置換されていてもよい芳香
族環基がＣ_6-14芳香族炭化水素残基または複素芳香族残
基である上記（２）記載の化合物、

【０００９】（１０）Ｇが式、−ＣＯＯＲ⁶(Ｒ⁶は水素
原子、炭素数１〜６のアルキル基、アリールＣ_1-6アル
キル基またはアリール基を示す)である上記（１）記載
の化合物、 （１１）Ｘが−（ＣＨ₂）q−（qは０〜３の整数を表
す）である上記（１）記載の化合物、 （１２）q が０である上記（１１）記載の化合物、 （１３）環Ａが少なくとも１個の炭素数１〜６のアルコ
キシ基で置換されている上記（１）記載の化合物、 （１４）一般式（Ｉ）で示される化合物が、６−（Ｎ,
Ｎ−ジエチルアミノメチル）−４−（３,４−ジメトキ
シフェニル）−２,３−ジメチルチエノ［２,３−ｂ］ピ
リジン−５−カルボン酸エチルエステル、４−（３,４
−ジメトキシフェニル）−２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミ
ノメチル）−５,６−ジメチルチエノ［２,３−ｄ］ピリ
ミジン、２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチル）−４−
（３,４−ジメトキシフェニル）−５,６−ジヒドロ−８
Ｈ−チオピラノ［４′,３′：４,５］チエノ［２,３−
ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル、４−
（３,４−ジメトキシフェニル）−５,６−ジヒドロ−２
−（１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル）−８Ｈ
−チオピラノ［４′,３′：４,５］チエノ［２,３−
ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル、２−
（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチル）−４−（３,４−ジメ
トキシフェニル）−５,６−ジヒドロ−８Ｈ−ピラノ
［４′,３′：４,５］チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−
３−カルボン酸エチルエステル、２−（Ｎ,Ｎ−ジエチ
ルアミノメチル）−４−（３,４−ジメトキシフェニ
ル）−７−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロチエノ
［２,３−ｂ：４−Ｃ′］ジピリジン−３−カルボン酸
エチルエステル、７−ベンジル−２−（Ｎ,Ｎ−ジエチ
ルアミノメチル）−４−（３,４−ジメトキシフェニ
ル）−５,６,７,８−テトラヒドロチエノ［２,３−ｂ：
５,４−Ｃ′］ジピリジン−３−カルボン酸エチルエス
テル、７−ベンジル−４−（３,４−ジメトキシフェニ
ル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−（１,２,４−
トリアゾール−１−イルメチル）チエノ［２,３−ｂ：
５,４−Ｃ′］ジピリジン−３−カルボン酸エチルエス
テル、７−ベンジル−４−（３,５−ジメトキシフェニ
ル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−（１−メチル
イミダゾール−２−イルチオメチル）チエノ［２,３−
ｂ：５,４−Ｃ′］ジピリジン−３−カルボン酸エチル
エステル、２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチル）−４
−（３,４−ジメトキシフェニル）−７−プロピル−５,
６,７,８−テトラヒドロチエノ［２,３−ｂ：５,４−
Ｃ′］ジピリジン−３−カルボン酸エチルエステルまた
は７−（４−メトキシベンジル）−４−（３,４−ジメ
トキシフェニル）−２−ピロロリジノメチル−５,６,
７,８−テトラヒドロチエノ［２,３−ｂ：５,４−
Ｃ′］ジピリジン−３−カルボン酸エチルエステルであ
る上記（１）記載の化合物、

【００１０】（１５）一般式（II−１）：

【化１０】 〔式中、Ｑは脱離基、Ｙ'は窒素原子またはＣ−Ｇ'（こ
こでＧ'はエステル化されたカルボキシル基を示す）を
示し、他の記号は上記（１）と同意義〕で表される化合
物を一般式（III）： Ｒ−Ｘ'Ｈ （III） 〔式中、Ｘ'は酸素原子またはイオウ原子を示し、Ｒは
上記（１）と同意義〕で示される化合物と反応させるこ
とを特徴とする一般式（I−１）：

【化１１】 〔式中、各記号は前記と同意義〕で表される化合物の製
造法、

【００１１】（１６）一般式（II−２）：

【化１２】 〔式中、Ｑは脱離基、Ｙ'は窒素原子またはＣ−Ｇ'（こ
こでＧ'はエステル化されたカルボキシル基を示す）、
ｐは１から６の整数を示し、他の記号は上記（１）と同
意義〕で表される化合物を一般式（IV）： ＨＮＲ³Ｒ⁴ （IV） 〔式中、各記号は上記（１）と同意義〕で表される化合
物と反応させることを特徴とする一般式（I−２）：

【化１３】 〔式中、各記号は前記と同意義〕で表される化合物の製
造法、

【００１２】（１７）一般式（VIII）：

【化１４】 〔式中、各記号は上記（１）と同意義〕で表される化合
物を一般式（IX）： Ｒ−Ｘ−ＣＨ₂ＣＯＣＨ₂−Ｇ' （IX） 〔式中、Ｇ'はエステル化されたカルボキシル基を示
し、他の記号は上記（１）と同意義〕で表される化合物
と反応させることを特徴とする一般式（I−４）：

【化１５】 〔式中、各記号は前記と同意義〕で表される化合物の製
造法、 （１８）一般式（I）：

【化１６】 〔式中、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ同一または異なって
水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいア
ルキル基を示すか、Ｒ¹とＲ²が結合して置換されていて
もよい５〜７員環を形成していることを示す。Ｙは窒素
原子またはＣ−Ｇを示し、Ｇはエステル化されていても
よいカルボキシル基を、Ｘは酸素原子、酸化されていて
もよいイオウ原子または−(ＣＨ₂)_q−（ｑは０から５の
整数を示す。）を、Ｒは置換されていてもよい複素環基
または置換されていてもよいアミノ基を示す。Ａ環は置
換されていてもよい。〕で表される化合物またはその塩
を含有してなる医薬組成物、

【００１３】（１９）炎症の予防または治療のための上
記（１８）記載の医薬組成物、 （２０）抗発熱性鎮痛作用を促進するための上記（１
８）記載の医薬組成物、 （２１）関節炎の予防または治療のための上記（１８）
記載の医薬組成物、 （２２）骨吸収を抑制するための上記（１８）記載の医
薬組成物、 （２３）骨粗鬆症の予防または治療のための上記（１
８）記載の医薬組成物および （２４）サイトカインの生成を抑制するための上記（１
８）記載の医薬組成物に関する。上記一般式ならびに本
発明の範囲内に包含される諸定義の説明およびそれらの
好適な例を以下に記載する。上記の一般式(Ｉ)中、Ｒで
表される置換されていてもよいアミノ基は、−Ｎ(Ｒ³)
(Ｒ⁴)（式中、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ同一または異
なって、水素、置換されていてもよい炭化水素残基また
は置換されていてもよい複素環基を示すか、Ｒ³および
Ｒ⁴が結合して窒素含有環を形成していることを示す）
で表される。Ｒ³またはＲ⁴で表される置換されていても
よい炭化水素残基における炭化水素残基としては、脂肪
族炭化水素残基、脂環族炭化水素残基、脂環族−脂肪族
炭化水素残基、芳香脂肪族炭化水素残基、芳香族炭化水
素残基などが挙げられる。

【００１４】該脂肪族炭化水素残基としては、炭素数１
〜８の飽和脂肪族炭化水素残基（例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、
ネオペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシ
ル、ヘプチル、オクチルなど）、炭素数２〜８の不飽和
脂肪族炭化水素残基（例えば、エテニル、１−プロペニ
ル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３
−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ペンテ
ニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニ
ル、３−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、３−
ヘキセニル、２,４−ヘキサジエニル、５−ヘキセニ
ル、１−ヘプテニル、１−オクテニル、エチニル、１−
プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチ
ニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニ
ル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニ
ル、３−ヘキシニル、２,４−ヘキサジイニル、５−ヘ
キシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニルなど）など
が挙げられる。

【００１５】該脂環族炭化水素残基としては、炭素数３
〜７の飽和脂環族炭化水素残基（例えば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチルなど）および炭素数５〜７の不飽和脂環
族炭化水素残基（例えば、１−シクロペンテニル、２−
シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、１−シクロ
ヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセ
ニル、１−シクロヘプテニル、２−シクロヘプテニル、
３−シクロヘプテニル、２,４−シクロヘプタジエニル
など）などが挙げられる。該脂環族−脂肪族炭化水素残
基としては、上記の脂環族炭化水素残基と上記の脂肪族
炭化水素残基とが結合したもののうち、炭素数４〜９の
もの（例えば、シクロプロピルメチル、シクロプロピル
エチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、
２−シクロペンテニルメチル、３−シクロペンテニルメ
チル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキセニルメ
チル、３−シクロヘキセニルメチル、シクロヘキシルエ
チル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルメチ
ル、シクロヘプチルエチルなど）などが挙げられる。該
芳香脂肪族炭化水素残基としては、炭素数７〜９のフェ
ニルアルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、１−フ
ェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプ
ロピル、１−フェニルプロピルなど）および炭素数１１
〜１３のナフチルアルキル（例えば、α−ナフチルメチ
ル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルメチル、β−ナ
フチルエチルなど）が挙げられる。該芳香族炭化水素残
基としては、たとえばフェニル、ナフチル(α−ナフチ
ル,β−ナフチル)などが挙げられる。

【００１６】Ｒ³またはＲ⁴で表される置換されていても
よい複素環基における複素環基としては、たとえば(i)
１個の硫黄原子、１個の窒素原子もしくは１個の酸素原
子を含む５〜７員複素環基、(ii)２〜４個の窒素原子を
含む５〜６員複素環基、または、(iii)１〜２個の窒素
原子および１個の硫黄原子もしくは１個の酸素原子を含
む５〜６員複素環基が用いられ、(iv)これらの複素環基
は２個以下の窒素原子をふくむ６員環、ベンゼン環また
は１個の硫黄原子を含む５員環と縮合していてもよい。
Ｒ³またはＲ⁴で表される置換されていてもよい複素環基
における複素環基の例としては、芳香族単環式複素環
基、芳香族縮合複素環基または非芳香族複素環基が挙げ
られる。

【００１７】Ｒ³またはＲ⁴で表される置換されていても
よい複素環基における複素環基の具体例としては、(i)
フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキ
サゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,
４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、
フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チ
アジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−
トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリ
ル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニ
ル、トリアジニルなどの芳香族単環式複素環基；(ii)例
えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ[b]
チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダ
ゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、
１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾ
リル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾ
リニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニ
ル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カル
ボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アク
リジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェ
ナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェ
ナントレジニル、フェナントロリニル、インドリジニ
ル、ピロロ[１,２−b]ピリダジニル、ピラゾロ[１,５−
a]ピリジル、イミダゾ[１,２−a]ピリジル、イミダゾ
[１,５−a]ピリジル、イミダゾ[１,２−b]ピリダジニ
ル、イミダゾ[１,２−a]ピリジル、イミダゾ[１,５−a]
ピリジル、イミダゾ[１,２−b]ピリダジニル、イミダゾ
[１,２−a]ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ[４,３
−a]ピリジル、１,２,４−トリアゾロ[４,３−b]ピリダ
ジニル等の芳香族縮合複素環基などに加え、(iii)例え
ばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタ
ニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニ
ル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の非芳香族複素
環基が挙げられる。

【００１８】Ｒ³とＲ⁴は互いに結合して環、とりわけ含
窒素５〜７員環を形成することもあるが、このような−
Ｎ(Ｒ³)(Ｒ⁴)の例としては、１−ピロロリジニル、１−
イミダゾリジニル、１−ピラゾリジニル、１−ピペリジ
ル（ピペリジノ）、１−ピペラジニル、４−モルホリニ
ル（モルホリノ）、４−チオモルホリニル、ホモピペラ
ジン−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール
−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル、１,
２,４−トリアゾール−４−イル、１,２,３−トリアゾ
ール−１−イル、１,２,３−トリアゾール−２−イル、
テトラゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−１−イ
ル、インドール−１−イル、１Ｈ−インダゾール−１−
イル等が挙げられる。

【００１９】Ｒ³またはＲ⁴で表される置換されていても
よい炭化水素残基における炭化水素残基としては、Ｃ
_1-6の直鎖状アルキルまたはＣ_1-6の分枝鎖状アルキル、
とりわけＣ_1-4の直鎖状アルキルまたはＣ_1-4の分枝鎖状
アルキルがより好ましい。具体的には、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル基などが好まし
い。 Ｒ³およびＲ⁴が結合して窒素含有環を形成している場
合、このような−Ｎ(Ｒ³)(Ｒ⁴)としては、１,２,４−ト
リアゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、４−
モルホリニル（モルホリノ）、１−ピペリジル（ピペリ
ジノ）、ピロリジノなどが好ましい。

【００２０】Ｒ³またはＲ⁴で示される炭化水素残基およ
び複素環基は、その鎖上または環上の置換可能な任意の
位置に置換基を１〜３個有していてもよい。かかるＲ³
またはＲ⁴で示される炭化水素残基および複素環基の置
換基としては、脂肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素
基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、
ハロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ
基、アシル基、置換されていてもよいヒドロキシル基、
置換されていてもよいチオール基、エステル化されてい
てもよいカルボキシル基が挙げられる。Ｒ³またはＲ⁴で
示される炭化水素残基および複素環基の置換基としての
脂肪族鎖式炭化水素基としては、直鎖状または分枝鎖状
の脂肪族炭化水素基、例えばアルキル基、好ましくは炭
素数１〜１０のアルキル基、アルケニル基、好ましくは
炭素数２〜１０のアルケニル基、アルキニル基、好まし
くは炭素数２〜１０のアルキニル基などが挙げられる。
アルキル基の好適な例としては、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、
ネオペンチル、tert−ペンチル、１−エチルプロピル、
ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,
２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、２−エ
チルブチル、ヘキシル、ペンチル、オクチル、ノニル、
デシルなどが挙げられる。アルケニル基の好適な例とし
ては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、１−プ
ロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニ
ル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブ
テニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、
２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４
−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキ
セニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセ
ニルなどが挙げられる。アルキニル基の好適な例として
は、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニ
ル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−
ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペ
ンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキ
シニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどが挙げら
れる。

【００２１】Ｒ³またはＲ⁴で示される炭化水素残基およ
び複素環基の置換基としての脂環式炭化水素基として
は、飽和または不飽和のＣ_3-8脂環式炭化水素基、例え
ばＣ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_3-8シクロアルケニル基、
Ｃ_4-8シクロアルカジエニル基などが挙げられる。Ｃ_3-8
シクロアルキル基の好適な例としては、例えばシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[２.
２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.２]オクチル、ビシク
ロ[３.２.１]オクチルなどが挙げられる。Ｃ_3-8シクロ
アルケニル基の好適な例としては、例えば２−シクロペ
ンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２
−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１
−イルなどが挙げられる。Ｃ_4-8シクロアルカジエニル
基の好適な例としては、例えば２,４−シクロペンタジ
エン−１−イル、２,４−シクロヘキサジエン−１−イ
ル、２,５−シクロヘキサジエン−１−イルなどが挙げ
られる。

【００２２】Ｒ³またはＲ⁴で示される炭化水素残基およ
び複素環基の置換基としてのアリール基は、単環式また
は縮合多環式芳香族炭化水素基を意味し、好適な例とし
ては、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナ
ントリル、アセナフチレニルなどが挙げられ、なかでも
フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどがより好ま
しい。Ｒ³またはＲ⁴で示される炭化水素残基および複素
環基の置換基としての芳香族複素環基の好適な例として
は、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、
イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリ
ル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジ
アゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、
１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリ
ル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリ
ル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジ
ニル、ピラジニル、トリアジニルなどの芳香族単環式複
素環基；また、例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラ
ニル、ベンゾ[b]チエニル、インドリル、イソインドリ
ル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ
オキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベン
ゾチアゾリル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−
ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノ
リニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニ
ル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバ
ゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カ
ルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノ
チアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チア
ントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、イ
ンドリジニル、ピロロ[１,２−b]ピリダジニル、ピラゾ
ロ[１,５−a]ピリジル、イミダゾ[１,２−a]ピリジル、
イミダゾ[１,５−a]ピリジル、イミダゾ[１,２−b]ピリ
ダジニル、イミダゾ[１,２−a]ピリミジニル、１,２,４
−トリアゾロ[４,３−a]ピリジル、１,２,４−トリアゾ
ロ[４,３−b]ピリダジニルなどの芳香族縮合複素環基な
どが挙げられる。

【００２３】Ｒ³またはＲ⁴で示される炭化水素残基およ
び複素環基の置換基としての非芳香族複素環基の好適な
例としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキ
セタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフ
リル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニ
ル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルな
どが挙げられる。Ｒ³またはＲ⁴で示される炭化水素残基
および複素環基の置換基としてのハロゲン原子の例とし
ては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素があげられ、と
りわけフッ素および塩素が好ましい。

【００２４】Ｒ³またはＲ⁴で示される炭化水素残基およ
び複素環基の置換基としての、置換されていてもよいア
ミノ基としては、アミノ基に加え、置換アミノ基、例え
ば炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアル
ケニル基、炭素数２〜１０のアルキニル基、芳香族基、
複素環基または炭素数１〜１０のアシル基を、１個また
は２個置換基として有するアミノ基(例、メチルアミ
ノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、
ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミ
ノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミ
ノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイル
アミノ、ニコチノイルアミノ等)が挙げられる。

【００２５】Ｒ³またはＲ⁴で示される炭化水素残基およ
び複素環基の置換基としてのアシルとしては、ホルミ
ル、または、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜
１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルキニル基も
しくは芳香族基とカルボニル基の結合したもの(例、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレ
リル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプ
タノイル、オクタノイル、シクロブタンカルボニル、シ
クロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、
シクロヘプタンカルボニル、クロトニル、２−シクロヘ
キセンカルボニル、ベンゾイル、ニコチノイル等)が挙
げられる。

【００２６】Ｒ³またはＲ⁴で示される炭化水素残基およ
び複素環基の置換基としての置換されていてもよいヒド
ロキシル基としては、ヒドロキシル基およびこのヒドロ
キシル基に適宜の置換基、特にヒドロキシル基の保護基
として用いられるものを有した、例えばアルコキシ、ア
ルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキ
シ、アシルオキシなどに加えてアリールオキシが挙げら
れる。該アルコキシとしては、炭素数１〜１０のアルコ
キシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ter
t−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、
ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキ
シ、ノニルオキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオ
キシ、シクロヘキシルオキシなど)が好ましい。該アル
ケニルオキシとしては、炭素数２〜１０のアルケニルオ
キシ(例、アリル(allyl)オキシ、クロチルオキシ、２−
ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ、２−シクロ
ペンテニルメトキシ、２−シクロヘキセニルメトキシな
ど）が好ましい。該アルキニルオキシとしては、炭素数
２〜１０のアルキニルオキシ(例、エチニルオキシ、２
−プロピニルオキシなど）が好ましい。該アラルキルオ
キシとしては、例えばフェニル−Ｃ_1-4アルキルオキシ
など(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなど)が好
ましい。該アシルオキシとしては、炭素数２〜４のアル
カノイルオキシ（例、アセチルオキシ、プロピオニルオ
キシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシなど）、炭
素数３〜４のアルケノイルオキシまたは炭素数３〜４の
アルキノイルオキシが好ましい。該アリールオキシとし
ては、フェノキシ、４−クロロフェノキシなどが好まし
い。

【００２７】Ｒ³またはＲ⁴で示される炭化水素残基およ
び複素環基の置換基としての置換されていてもよいチオ
ール基としては、チオール基およびこのチオール基に適
宜の置換基、特にチオール基の保護基として用いられる
ものを有した、例えばアルキルチオ、アルケニルチオ、
アルキニルチオ、アラルキルチオ、アシルチオ、アリー
ルチオなどが挙げられる。該アルキルチオとしては、例
えば炭素数１〜１０のアルキルチオ(例、メチルチオ、
エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチル
チオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチ
ルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチ
ルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、ノニルチオ、シ
クロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシル
チオなど)が好ましい。該アルケニルチオとしては、例
えば炭素数２〜１０のアルケニルチオ(例、アリル（all
yl）チオ、クロチルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘ
キセニルチオ、２−シクロペンテニルメチルチオ、２−
シクロヘキセニルメチルチオなど）が好ましい。該アル
キニルチオとしては、例えば炭素数２〜１０のアルキニ
ルチオ(例、エチニルチオ、２−プロピニルチオなど）
が好ましい。該アラルキルチオとしては、例えばフェニ
ル−Ｃ_1-4アルキルチオ(例、ベンジルチオ、フェネチル
チオなど)が挙げられる。該アシルチオとしては、例え
ば炭素数２〜４のアルカノイルチオ(例、アセチルチ
オ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチ
オなど)が好ましい。該アリールチオとしては、例えば
フェニルチオ、４−クロロフェニルチオなどが好まし
い。

【００２８】Ｒ³またはＲ⁴で示される炭化水素残基およ
び複素環基の置換基としてのエステル化されていてもよ
いカルボキシル基としては、カルボキシル基の他、例え
ばアルキルオキシカルボニル基、アルケニルオキシカル
ボニル、アルキニルオキシカルボニル、アラルキルオキ
シカルボニル基、アシルオキシカルボニル基、アリール
オキシカルボニル基などが挙げられる。該アルキルオキ
シカルボニル基におけるアルキル基としては、炭素数１
〜６のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ter
t−ブチルなどが挙げられる。該アルケニルオキシカル
ボニル基におけるアルケニル基としては、炭素数２〜６
のアルケニル基、例えば、ビニル、アリル、１−プロペ
ニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、
２−メチルアリルなどが挙げられる。該アルキニルオキ
シカルボニル基におけるアルキニル基としては、炭素数
２〜６のアルキニル基、例えば、エチニル、２−プロピ
ニルなどが挙げられる。該アラルキルオキシカルボニル
基におけるアラルキル基は、アリール−アルキル基を意
味する。該アリール基としては、例えば、フェニル、ナ
フチルなどが挙げられ、これらは上記Ｒ³またはＲ⁴で示
される炭化水素基として例示したアリール基が有するの
と同様の置換基を有していてもよい。該アルキル基とし
ては、炭素数１〜６の低級アルキル基（例、メチル、エ
チル、プロピル、ブチルなど）が好ましい。該アラルキ
ル基の好適な例としては、ベンジル、フェネチル、３−
フェニルプロピル、（１−ナフチル）メチル、（２−ナ
フチル）メチルなどが挙げられ、なかでもベンジル、フ
ェネチルなどが好ましい。該アシルオキシカルボニル基
におけるアシル基としては、ホルミル、炭素数２〜４の
アルカノイル基、炭素数３〜４のアルケノイル基、炭素
数３〜４のアルキノイル基などが挙げられる。該アリー
ルオキシカルボニル基におけるアリール基としては、フ
ェニル、ナフチルなどが挙げられる。

【００２９】Ｒ³またはＲ⁴で示される炭化水素残基およ
び複素環基上の置換基は、さらにそれぞれ適当な置換基
を１個以上、好ましくは１〜３個有していてもよく、該
置換基としては、該Ｒ³またはＲ⁴で示される炭化水素残
基および複素環基上の置換基として示したものと同様
な、Ｃ_1-10低級アルキル基、Ｃ_2-10低級アルケニル基、
Ｃ_2-10低級アルキニル基、Ｃ_3-7シクロアルキル基、Ｃ
_3-7シクロアルケニル基、Ｃ_4-8シクロアルカジエニル
基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、
アラルキル基（例、アリールＣ_1-6アルキル基など）、
アミノ基、Ｎ−モノ置換アミノ基、Ｎ,Ｎ−ジ置換アミ
ノ基、アミジノ基、アシル基、カルバモイル基、Ｎ−モ
ノ置換カルバモイル基(例、メチルカルバモイル、エチ
ルカルバモイル、フェニルカルバモイルなど)、Ｎ,Ｎ−
ジ置換カルバモイル基(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、
Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル、ピペリジノカルバモイ
ル、モルホリノカルバモイルなど)、スルファモイル
基、Ｎ−モノ置換スルファモイル基(例、メチルスルフ
ァモイル、エチルスルファモイル、フェニルスルファモ
イル、p−トルエンスルファモイルなど)、Ｎ,Ｎ−ジ置
換スルファモイル基(Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル、
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルファモイル、ピペリジノ
スルファモイル、モルホリノスルファモイルなど)、カ
ルボキシル基、Ｃ_1-10低級アルコキシカルボニル基
(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、イ
ソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルな
ど)、ヒドロキシル基、Ｃ_1-10低級アルコキシ基、Ｃ
_2-10低級アルケニルオキシ基、Ｃ_3-7シクロアルキルオ
キシ基、アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、メル
カプト基、Ｃ_1-10低級アルキルチオ基、アラルキルチオ
基、アリールチオ基、スルホ基、シアノ基、アジド基、
ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲンなどが挙げられる。

【００３０】上記の式(Ｉ)中、Ｒで表される置換されて
いてもよい複素環基における複素環基としては、例え
ば、上記Ｒ³およびＲ⁴について定義したものと同様なも
のが挙げられる。Ｒで表される置換されていてもよい複
素環基における複素環基としては、例えば(i)１個の硫
黄原子、１個の窒素原子もしくは１個の酸素原子を含む
５〜７員複素環基、(ii)２〜４個の窒素原子を含む５〜
６員複素環基、または、(iii)１〜２個の窒素原子およ
び１個の硫黄原子もしくは１個の酸素原子を含む５〜６
員複素環基が挙げられ、(iv)これらの複素環基は、２個
以下の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環または１個の
硫黄原子を含む５員環と縮合していてもよい。これらの
該複素環基は、その環の置換可能な任意の位置に置換基
を１〜３個有していてもよい。かかる置換基としては、
上記Ｒ³およびＲ⁴で示される炭化水素残基および複素環
基上の置換基として定義したものと同様な、Ｃ_1-10脂肪
族炭化水素基、Ｃ_3-7脂環式炭化水素基、アリール基、
芳香族複素環基、非芳香族複素環基、ハロゲン原子、ニ
トロ基、置換されていてもよいアミノ基、アシル基、置
換されていてもよいヒドロキシル基、置換されていても
よいチオール基、エステル化されていてもよいカルボキ
シル基が挙げられる。

【００３１】これら複素環基上の置換基は、さらに、置
換可能な位置に適当な置換基を１個以上、好ましくは１
〜３個有していてもよく、該置換基としては、上記した
ものと同様な、Ｃ_1-10低級アルキル基、Ｃ_2-10低級アル
ケニル基、Ｃ_2-10低級アルキニル基、Ｃ_3-7シクロアル
キル基、Ｃ_3-7シクロアルケニル基、Ｃ_4-8シクロアルカ
ジエニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複
素環基、アラルキル基（例、アリールＣ_1-6アルキル
基）、アミノ基、Ｎ−モノ置換アミノ基、Ｎ,Ｎ−ジ置
換アミノ基、アミジノ基、アシル基、カルバモイル基、
Ｎ−モノ置換カルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモ
イル基、スルファモイル基、Ｎ−モノ置換スルファモイ
ル基、Ｎ,Ｎ−ジ置換スルファモイル基、カルボキシル
基、Ｃ_1-10低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシル
基、Ｃ_1-10低級アルコキシ基、Ｃ_2-10低級アルケニルオ
キシ基、Ｃ_3-7シクロアルキルオキシ基、アラルキルオ
キシ基、アリールオキシ基、メルカプト基、Ｃ_1-10低級
アルキルチオ基、アラルキルチオ基、アリールチオ基、
スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ
基、ハロゲンなどが挙げられる。

【００３２】Ｒで表される置換されていてもよい複素環
基の例としては、１−ピロロリジニル、１−イミダゾリ
ジニル、１−ピラゾリジニル、１−ピペリジル（ピペリ
ジノ）、１−ピペラジニル、４−モルホリニル（モルホ
リノ）、４−チオモルホリニル、ホモピペラジン−１−
イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イ
ル、１,２,４−トリアゾール−１−イル、１,２,４−ト
リアゾール−４−イル、１,２,３−トリアゾール−１−
イル、１,２,３−トリアゾール−２−イル、テトラゾー
ル−１−イル、ベンズイミダゾール−１−イル、インド
ール−１−イル、１Ｈ−インダゾール−１−イル等が挙
げられ、とりわけ、１,２,４−トリアゾール−１−イ
ル、イミダゾール−１−イル、４−モルホリニル（モル
ホリノ）、１−ピペリジル（ピペリジノ）、ピロリジノ
などが好ましい。

【００３３】上記の式(Ｉ)中、Ｒ¹およびＲ²で表される
ハロゲン原子の例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素が挙げられ、より好ましくは、フッ素、塩素が挙げら
れる。上記の式(Ｉ)中、Ｒ¹およびＲ²で表される置換さ
れていてもよいアルキル基におけるアルキル基として
は、炭素数１〜６の直鎖状アルキル基または炭素数３〜
６の分枝鎖状アルキル基、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec.−ペ
ンチル、ヘキシル等、好ましくは、メチル、エチル、プ
ロピルなどが挙げられる。上記の式(Ｉ)中、Ｒ¹および
Ｒ²で表される置換されていてもよいアルキル基の置換
基としては、脂肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素
基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、
ハロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ
基、アシル基、置換されていてもよいヒドロキシル基、
置換されていてもよいチオール基、エステル化またはア
ミド化されていてもよいカルボキシル基が挙げられる。
かかる脂肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基、アリ
ール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、ハロゲン
原子、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、アシ
ル基、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換され
ていてもよいチオール基、エステル化されていてもよい
カルボキシル基としては、上記Ｒ³およびＲ⁴で表される
炭化水素残基または複素環基上の置換基として例示した
ものと同様のものが挙げられる。アミド化されたカルボ
キシル基としては、−ＣＯＮ(Ｒ³)(Ｒ⁴)で表されるもの
が挙げられる（Ｒ³およびＲ⁴は、上記の定義と同意義で
ある）。

【００３４】また、Ｒ¹とＲ²は互いに結合して隣接する
チオフェン環上の炭素原子（即ちビニレン基）とともに
形成される５〜７員環を形成していてもよい。Ｒ¹とＲ²
が互いに結合して形成される該５〜７員環としては、
(i)Ｃ_5-7脂環式炭化水素基、または、(ii)１個〜４個の
酸素原子、酸化されていてもよい１個〜４個の硫黄原子
もしくは置換されていてもよいＣ_1-10アルキル（好まし
くはＣ_1-4アルキル）で置換されていてもよい１個の窒
素原子を含む５〜７員複素環基が挙げられる。Ｒ¹とＲ²
が互いに結合して形成される該５〜７員環のＲ¹および
Ｒ²部分は、−Ｒ¹−Ｒ²−で表され、具体的には例え
ば、−(ＣＨ₂)₃−、−(ＣＨ₂)₄−、−(ＣＨ₂)₅−、−Ｃ
Ｈ₂−Ｎ(Ｒ⁵)−ＣＨ₂−ＣＨ₂−（Ｒ⁵は、フェニル基で
置換されていてもよいＣ_1-4アルキル基を示す）、−Ｃ
Ｈ₂−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＳＯ−ＣＨ₂−Ｃ
Ｈ₂−、−ＣＨ₂−ＳＯ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｏ
−ＣＨ₂−ＣＨ₂−など、好ましくは、−ＣＨ₂−Ｎ(Ｒ⁵)
−ＣＨ₂−ＣＨ₂−（Ｒ⁵は、メチル、エチル、プロピ
ル、ベンジルなど）が挙げられる。

【００３５】Ｒ⁵で表される該Ｃ_1-4アルキル基は、置換
基を有していてもよいフェニル基で置換されていてもよ
い。Ｒ⁵で表される置換されていてもよいＣ_1-4アルキル
基の鎖上の置換基としてのフェニル基は、さらにその置
換可能な任意の位置に置換基を１個以上、好ましくは１
〜３個有していてもよく、該置換基としては、該Ｒ³ま
たはＲ⁴で示される炭化水素残基および複素環基上の置
換基として示したものと同様な、Ｃ_1-10低級アルキル
基、Ｃ_2-10低級アルケニル基、Ｃ_2-10低級アルキニル
基、Ｃ_3-7シクロアルキル基、Ｃ_3-7シクロアルケニル
基、Ｃ_4-7シクロアルカジエニル基、アリール基、芳香
族複素環基、非芳香族複素環基、アラルキル基（例、ア
リールＣ_1-6アルキル基など）、アミノ基、Ｎ−モノ置
換アミノ基、Ｎ,Ｎ−ジ置換アミノ基、アミジノ基、ア
シル基、カルバモイル基、Ｎ−モノ置換カルバモイル基
(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、フェ
ニルカルバモイルなど)、Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイル基
(例、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチル
カルバモイル、ピペリジノカルバモイル、モルホリノカ
ルバモイルなど)、スルファモイル基、Ｎ−モノ置換ス
ルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルス
ルファモイル、フェニルスルファモイル、p−トルエン
スルファモイルなど)、Ｎ,Ｎ−ジ置換スルファモイル基
(例、Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ
−フェニルスルファモイル、ピペリジノスルファモイ
ル、モルホリノスルファモイルなど)、カルボキシル
基、Ｃ_1-10低級アルコキシカルボニル基(例、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカル
ボニル、sec−ブトキシカルボニル、イソブトキシカル
ボニル、tert−ブトキシカルボニルなど)、ヒドロキシ
ル基、Ｃ_1-10低級アルコキシ基、Ｃ_2-10低級アルケニル
オキシ基、Ｃ_3-7シクロアルキルオキシ基、アラルキル
オキシ基、アリールオキシ基、メルカプト基、Ｃ_1-10低
級アルキルチオ基、アラルキルチオ基、アリールチオ
基、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロ
ソ基、ハロゲンなどが挙げられる。Ｒ⁵で表される置換
されていてもよいＣ_1-10アルキル基としては、Ｃ_1-3ア
ルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピルなど）またはフェニルＣ_1-3アルキル（例えば、ベ
ンジル、フェネチル、４−メトキシベンジルなど）が好
ましい。Ｒ¹とＲ²が互いに結合して形成される置換され
ていてもよい５〜７員環（−Ｒ¹−Ｒ²−）としては、−
ＣＨ₂−Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｎ
（−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｎ
（−ＣＨ₂−Ｂ−ＯＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−（Ｂはｐ−
フェニレン基を示す）などが好ましい。

【００３６】上記の式(Ｉ)中、Ｙは窒素原子またはＣ−
Ｇ（Ｇはエステル化されていてもよいカルボキシル基を
示す）を示す。Ｇで表されるエステル化されていてもよ
いカルボキシル基は、式−ＣＯＯＲ⁶(Ｒ⁶は水素原子、
アルキル基、アラルキル基またはアリール基を示す。)
で表される。Ｒ⁶で表されるアルキル基としては、炭素
数１〜６のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル等が挙げられる。Ｒ⁶で表されるアラ
ルキル基としては、アリール基を置換基として有するア
ルキル基（例、アリールＣ_1-6アルキル基など）を意味
する。該アリール基としては、例えば、フェニル、ナフ
チルなどが挙げられる。Ｒ⁶で表されるアラルキル基と
しては例えば、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプ
ロピル、(１−ナフチル)メチル、(２−ナフチル)メチル
などが挙げられる。Ｒ⁶で表されるアリール基として
は、例えばフェニル、ナフチル等が挙げられる。Ｙとし
て好ましくは、Ｃ−ＣＯＯＲ⁶（Ｒ⁶はＣ_1-4アルキル
基）、とりわけ、Ｃ−ＣＯＯＣ₂Ｈ₅などが挙げられる。
上記の式(Ｉ)中、Ｘは、酸素原子、酸化されていてもよ
い硫黄原子、または−（ＣＨ₂）q−（q は０〜５の整
数、好ましくは０〜３の整数を表す）を示す。Ｘとして
表される酸化されていてもよい硫黄原子としては、チオ
基、スルフィニル基およびスルホニル基が挙げられ、こ
のうちチオ基が好ましい。Ｘとして表される−（Ｃ
Ｈ₂）q−としては、q が０である場合が好ましい。

【００３７】一般式(Ｉ)中、環Ａは置換基を有していて
もよく、このような置換基としては例えば、ハロゲン原
子、ニトロ基、置換されていてもよいアルキル、置換さ
れていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよい
チオール基、置換されていてもよいアミノ基、アシル、
エステル化されていてもよいカルボキシル基または置換
されていてもよい芳香族環基が用いられる。環Ａの置換
基としてのハロゲンの例としては、フッ素、塩素、臭素
およびヨウ素があげられ、とりわけフッ素および塩素が
好ましい。環Ａの置換基としての置換されていてもよい
アルキル基としてはＣ_1-10直鎖状アルキル基、Ｃ_3-10分
枝状アルキル、Ｃ_3-10環状アルキルのいずれでもよく、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチルなどが挙げられる。

【００３８】環Ａの置換基としての置換されていてもよ
いヒドロキシル基としては、ヒドロキシル基およびこの
ヒドロキシル基に適宜の置換基、特にヒドロキシル基の
保護基として用いられるものを有した、例えばアルコキ
シ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキル
オキシ、アシルオキシなどに加えてアリールオキシが挙
げられる。 該アルコキシとしては、炭素数１〜１０の
アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキ
シ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオ
キシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチル
オキシ、ノニルオキシ、シクロブトキシ、シクロペンチ
ルオキシ、シクロヘキシルオキシなど)が好ましい。
該アルケニルオキシとしては、炭素数２〜１０のアルケ
ニルオキシ（例、アリル(allyl)オキシ、クロチルオキ
シ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ、２
−シクロペンテニルメトキシ、２−シクロヘキセニルメ
トキシなど）が好ましい。該アルキニルオキシとして
は、炭素数２〜１０のアルキニルオキシ（例、エチニル
オキシ、２−プロピニルオキシなど）が好ましい。 該
アラルキルオキシとしては、例えばフェニル−Ｃ_1-4ア
ルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ
など）が挙げられる。 該アシルオキシとしては、炭素
数２〜４のアルカノイルオキシ(例、アセチルオキシ、
プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオ
キシなど)が好ましい。該アリールオキシとしてはフェ
ノキシ、４−クロロフェノキシなどが挙げられる。

【００３９】環Ａの置換基としての置換されていてもよ
いチオール基としては、チオール基およびこのチオール
基に適宜の置換基、特にチオール基の保護基として用い
られるものを有した、例えばアルキルチオ、アルケニル
チオ、アルキニルチオ、アラルキルチオ、アシルチオ、
アリールチオなどが挙げられる。 該アルキルチオとし
ては、炭素数１〜１０のアルキルチオ(例、メチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブ
チルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−
ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペ
ンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、ノニルチ
オ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘ
キシルチオなど)が好ましい。 該アルケニルチオとし
ては、炭素数２〜１０のアルケニルチオ(例、アリル(al
lyl)チオ、クロチルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘ
キセニルチオ、２−シクロペンテニルメトキシ、２−シ
クロヘキセニルメトキシなど）が好ましい。 該アルキ
ニルチオとしては、炭素数２〜１０のアルキニルチオ
（例、エチニルチオ、２−プロピニルチオなど）が好ま
しい。該アラルキルチオとしては、例えばフェニル−Ｃ
_1-4アルキルチオ(例、ベンジルチオ、フェネチルチオな
ど)が挙げられる。 該アシルチオとしては、炭素数２
〜４のアルカノイルチオ(例、アセチルチオ、プロピオ
ニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオなど)が好
ましい。 該アリールチオとしては、フェニルチオ、４
−クロロフェニルチオなどが好ましい。

【００４０】環Ａの置換基としての置換されていてもよ
いアミノ基としては、アミノ基に加え、置換アミノ基、
例えば、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数２〜１０の
アルケニル、炭素数２〜１０のアルキニル、芳香族基、
複素環基または炭素数１〜１０のアシル基を１個または
２個置換基として有するアミノ基（例、メチルアミノ、
ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジブ
チルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、
フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、ア
セチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミ
ノ、ニコチノイルアミノ等)が挙げられる。環Ａの置換
基としてのアシル基としては、ホルミル、または、炭素
数１〜１０のアルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、
炭素数２〜１０のアルキニルもしくは芳香族基がカルボ
ニル基と結合したもの(例、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピ
バロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイ
ル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニ
ル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボ
ニル、クロトニル、２−シクロヘキセンカルボニル、ベ
ンゾイル、ニコチノイル等)が挙げられる。

【００４１】環Ａの置換基としてのエステル化されてい
てもよいカルボキシル基としては、カルボキシル基の
他、例えば、アルキルオキシカルボニル基、アルケニル
オキシカルボニル基、アルキニルオキシカルボニル基、
アラルキルオキシカルボニル基、アシルオキシカルボニ
ル基、アリールオキシカルボニル基などが挙げられ、こ
れらは式−ＣＯＯＲ⁶（Ｒ⁶は水素原子、Ｃ_1-6アルキル
基、アリールＣ_1-6アルキル基またはアリール基）で表
される。該アルキルオキシカルボニル基におけるアルキ
ル基としては、炭素数１〜６のアルキル基、例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどが挙げられ
る。該アラルキルオキシカルボニル基におけるアラルキ
ル基としては、アリール−アルキル基を意味する。該ア
リール基としては、例えば、フェニル、ナフチルなどが
挙げられ、これらは上記Ｒ³またはＲ⁴で示される炭化水
素基として例示したアリール基が有するのと同様の置換
基を有していてもよい。該アルキル基としては、炭素数
１〜６の低級アルキル基(例、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチルなど)が好ましい。該アラルキル基の好適な
例としては、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロ
ピル、(１−ナフチル)メチル、(２−ナフチル)メチルな
どが挙げられ、なかでもベンジル、フェネチルなどが好
ましい。

【００４２】環Ａの置換基としての置換されていてもよ
い芳香族環基としては、フェニル、ナフチル、アントリ
ル等Ｃ_6-14芳香族炭化水素残基に加えてピリジル、フリ
ル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル等の複素芳香
族残基が挙げられる。上記のＡ環の置換基は、その環上
の置換可能ないずれの位置に置換していてもよい。Ａ環
の置換基は、好ましくは、Ａ環の３位および／または４
位に位置する。これら置換基は同一または異なっていて
もよく、その数は１〜４個、好ましくは１個または２個
である。環Ａ上の置換基が互いに隣接しているときは、
隣接する置換基が連結して、−(ＣＨ₂)_m−または−Ｏ−
(ＣＨ₂)_l−Ｏ−[式中、ｍは３〜５の整数を、ｌは１〜
３の整数を示す]で示される環を形成していてもよく、
かかる環は、ベンゼン環の炭素原子とともに形成される
５〜７員環を含む。環Ａは、少なくとも１個のＣ_1-6ア
ルコキシ基、好ましくはＣ_1-3アルコキシ基、とりわけ
メトキシ基で置換されていることが好ましい。さらに好
ましくは、環Ａは同一または異なる２個のアルコキシ
基、好ましくはＣ_1-3アルコキシ基、とりわけメトキシ
基で置換されている。具体的には例えば、環Ａの３位お
よび４位がともにメトキシ基で置換されているものが特
に好ましい。

【００４３】一般式(Ｉ)で表される化合物のうち、特に
好ましいものは、Ｒ¹およびＲ²が共にメチル基である
か、Ｒ¹とＲ²が互いに結合して−Ｒ¹−Ｒ²−が−ＣＨ₂
−Ｎ(Ｒ⁵)−ＣＨ₂−ＣＨ₂−（Ｒ⁵はＣ_1-3アルキルまた
はベンジル）である窒素原子を含む６員環、ＹがＣ−Ｇ
（Ｇはエトキシカルボニル）、−Ｘ−Ｒは、Ｎ,Ｎ−ジ
エチルアミノ、１,２,４−トリアゾール−１−イル、１
−メチル−イミダゾール−２−イルチオまたはピロロリ
ジノ、環Ａの３位および４位がともにメトキシ基で置換
されている化合物である。

【００４４】本発明の目的化合物(Ｉ)の塩としては薬学
的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、
有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性
または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基
との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリ
ウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシ
ウム塩などのアルカリ土類金属塩;ならびにアルミニウ
ム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との
塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリ
エチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシ
クロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジア
ミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例
としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン
酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例と
しては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマー
ル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハ
ク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアル
ギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸
性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラ
ギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。

【００４５】本発明の目的化合物（Ｉ）は、薬学的に許
容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散
剤などの固形製剤;またはシロップ剤、注射剤などの液
状製剤として経口または非経口的に投与することができ
る。薬学的に許容される担体としては、製剤素材として
慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形
製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製
剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩
衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じ
て、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加
物を用いることもできる。

【００４６】賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、
白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、
軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤の好適な例と
しては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられ
る。結合剤の好適な例としては、例えば結合セルロー
ス、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊
剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチル
スターチナトリウムなどが挙げられる。溶剤の好適な例
としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレング
リコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油など
が挙げられる。

【００４７】溶解補助剤の好適な例としては、例えばポ
リエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マ
ンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスア
ミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、
炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられ
る。懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルト
リエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリ
ルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウ
ム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン
などの界面活性剤;例えばポリビニルアルコール、ポリ
ビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。

【００４８】等張化剤の好適な例としては、例えば塩化
ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げ
られる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、
酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げら
れる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルア
ルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例として
は、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタ
ノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、
デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤
の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸
などが挙げられる。上記化合物(Ｉ)は例えば次の様にし
て製造できる。すなわち

【化１７】

【００４９】[式中、Ｑは脱離基、Ｙ'は窒素原子または
Ｃ−Ｇ'を示す。Ｇ'はエステル化されたカルボキシル
基、Ｘ'は酸素原子またはイオウ原子を示し、他の記号
は前記と同意義を有する。] 一般式（II−１)中、Ｑで表される脱離基としては、例
えばハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素やエ
ステル化することにより活性化されたヒドロキシル基、
例えば有機スルホン酸の残基(例、p−トルエンスルホニ
ルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基等)や有機リン
酸の残基であるジフェニルホスホリルオキシ基、ジベン
ジルホスホリルオキシ基、ジメチルホスホリルオキシ基
などが、Ｇ'で表されるエステル化されたカルボキシル
基としてはＧで表されるエステル化されたカルボキシル
基として例示したものと同様のものが挙げられる。

【００５０】本法では（II−１)を塩基の存在下（III）
と反応させて(Ｉ−１)を製造する。（II−１)と（III）
の反応は適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては例え
ばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水
素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパ
ノールなどのアルコール類、酢酸エチル、アセトニトリ
ル、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭ
Ｆ)、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、クロロホル
ム、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、１,１,
２,２−テトラクロロエタン、アセトン、２−ブタノン
及びこれらの混合溶媒が挙げられる。（II−１)と（II
I）の反応は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの
アルカリ金属塩、炭酸銀(Ａg₂ＣＯ₃)、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、
Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、１,５−ジアザビシクロ[４.
３.０]ノン−５−エン、１,４−ジアザビシクロ[２.２.
２]オクタン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデ
セ−７−エン等のアミン類、などの適宜の塩基の存在下
に行われ、これら塩基の使用量は化合物（II−１)に対
し１〜５モル当量程度が好ましい。本反応は通常−２０
℃〜１５０℃、好ましくは約−１０℃〜１００℃で行わ
れる。このようにして得られるチエノピリジンまたはチ
エノピリミジン誘導体(Ｉ−１)は公知の分離精製手段例
えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、
クロマトグラフィーなどにより単離精製することができ
る。

【化１８】

【００５１】[式中、pは１から６の整数を示し、他の記
号は前記と同意義を有する。] 本法では（II−２)を塩基の存在下（IV）と反応させて
(Ｉ−２)を製造する。（II−２)と（IV）の反応は適宜
の溶媒中で行われる。該溶媒としては例えばベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエー
テル類、メタノール、エタノール、プロパノールなどの
アルコール類、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジ
ン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、ジメチル
スルホキシド(ＤＭＳＯ)、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、１,２−ジクロロエタン、１,１,２,２−テトラクロ
ロエタン、アセトン、２−ブタノン及びこれらの混合溶
媒が挙げられる。（II−２)と（IV）の反応は水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属塩、ピリ
ジン、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン等
のアミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの
適宜の塩基の存在下に行われ、これら塩基の使用量は化
合物（II−２)に対し１〜５モル当量程度が好ましい。
本反応は通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは約−１０
℃〜１００℃で行われる。本反応は、また、過剰量の
（IV）を塩基として使用することによっても行われる。
このようにして得られるチエノピリジンまたはチエノピ
リミジン誘導体(Ｉ−２)は公知の分離精製手段例えば濃
縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマ
トグラフィーなどにより単離精製することができる。

【化１９】

【００５２】[式（II−３),(Ｖ)中Ｑ'はハロゲン原子
を、式（VI）,（VII）,(Ｉ−３)中、tは０から４の整数
を表し、他の記号は前記と同意義を有する。] Ｑ'で表されるハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨ
ウ素が挙げられる。本法では最初に、一般式（II−３)
で表される化合物と反応対応量のトリフェニルホスフィ
ンを反応させ、一般式(Ｖ)で表されるホスホニウム塩誘
導体を製造する。本反応は、溶媒中で行われ、該溶媒と
してはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン等のエーテル類、アセトニトリルおよびこれらの混
合溶媒が挙げられる。本反応は１０℃〜２００℃、好ま
しくは３０℃〜１５０℃で、０.５〜５０時間で行われ
る。

【００５３】ついで、ホスホニウム塩(Ｖ)とアルデヒド
誘導体（VI）を縮合反応に付し、（VII）を製造する。
(Ｖ)と（VI）の縮合反応は適宜の溶媒中、塩基の存在下
に行われる。該溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、プロパノールなどのアルコール類、エチルエーテル
類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンな
どの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、１,２−ジク
ロロエタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、
ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)及びこれらの混合溶媒
が挙げられる。該塩基としては、水素化ナトリウム、水
素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウム
エトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシ
ド、カリウムtert.−ブトキシドなどのアルコキシド
類、メチルリチウム、ブチルリチウム、フェニルリチウ
ムなどの有機リチウム化合物、ナトリウムアミド等が用
いられる。これら塩基の使用量は化合物(Ｖ)に対して１
〜１.５モル程度が好ましい。本反応は通常−５０℃〜
１２０℃、好ましくは−２０℃〜８０℃で行う。反応時
間は０.５〜５０時間である。化合物（VII）は、新しく
生成した二重結合に関し(Ｅ)−体および(Ｚ)−体の異性
体の混合物として得られるが、これら(Ｅ)−体および
(Ｚ)−体は単離後それぞれを、または単離することなく
混合物を還元反応に付し、(Ｉ−３)を製造する。本還元
反応は常法に従い溶媒中、パラジウム触媒(パラジウム
炭素、パラジウム黒等)、白金触媒(二酸化白金等)、ラ
ネーニッケル等の触媒の存在下、水素雰囲気中で行われ
る。該溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパ
ノールなどのアルコール類、エチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエー
テル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭
化水素類、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、
酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、２−ブタノ
ン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)及びこれら
の混合溶媒が挙げられる。水素雰囲気圧は１〜１５０気
圧、好ましくは１〜２０気圧で行われる。このようにし
て得られるチエノピリジンまたはチエノピリミジン誘導
体(Ｉ−３)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧
濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフ
ィーなどにより単離精製することができる。

【化２０】

【００５４】[式中、各記号は前記と同意義を有する。] 本法では２−アミノ−３−ベンゾイルチオフェン誘導体
（VIII）を酸の存在下（IX)と反応させて(Ｉ−４)を製
造する。（VIII）と（IX)の反応は、塩化アルミニウ
ム、塩化亜鉛等のルイス酸、塩酸、硫酸、トリフルオロ
酢酸、p−トルエンスルホン酸等の適宜の酸の存在下、
溶媒中で行われる。該溶媒としてはベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、メ
タノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール
類、酢酸エチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭ
Ｆ)、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、クロロホル
ム、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、１,１,
２,２−テトラクロロエタンおよびこれらの混合溶媒が
挙げられる。化合物（IX)の使用量は化合物（VIII）に
対し１.０〜２.０モル当量程度が好ましい。酸の使用量
は化合物（VIII）に対し０.０５〜２.０モル当量程度が
好ましい。本反応は通常０℃〜２００℃、好ましくは約
２０℃〜１２０℃で行われる。反応時間は０.５〜２０
時間、好ましくは１〜１０時間である。このようにして
得られるチエノピリジン誘導体(Ｉ−４)は公知の分離精
製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結
晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製する
ことができる。

【化２１】

【００５５】本法では、エステル誘導体(Ｉ−４)を加水
分解反応に付し、カルボン酸誘導体(Ｉ−５)を製造す
る。化合物(Ｉ−４)の加水分解反応は、常法に従い水ま
たは含水溶媒中で行われる。該含水溶媒としては、メタ
ノール、エタノール、２−メトキシエタノール、エチレ
ングリコール、プロパノール、ブタノール等のアルコー
ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類、酢酸、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、アセトニトリルまたはアセトン等が挙げら
れる。本反応は、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リ
チウムの様な塩基、または、例えば塩酸、硫酸、酢酸ま
たは臭化水素酸のような酸の存在下で行われる。好まし
くは、該酸または塩基を化合物(Ｉ−４)に対して過剰量
(塩基:１.０〜１０当量、酸:２〜５０当量)使用する。
反応温度は、通常−２０℃〜１５０℃,好ましくは−１
０℃〜１００℃、反応時間は１〜５０時間である。この
ようにして得られるチエノピリジン誘導体(Ｉ−５)は公
知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶
出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離
精製することができる。

【００５６】Ａ法、Ｂ法およびＣ法の原料化合物は、例
えば次のような方法で製造することができる。

【化２２】 [式中、各記号は前記と同意義を有する] 本法では２−アミノ−３−ベンゾイルチオフェン誘導体
（VIII）を酸の存在下(Ｘ)と反応させて（II−２)を製
造する。本法は、Ｄ法と同様にして行われる。このよう
にして得られるチエノピリジン誘導体（II−２)は公知
の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶
出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離
精製することができる。

【００５７】Ｄ法およびＦ法の原料化合物（VIII）は、
例えば、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー(Ｊournal of Ｍedicinal Ｃhemistry)、１６巻、
２１４頁(１９７３年)、ジャーナル オブ メディシナ
ル ケミストリー(Ｊournalof Ｍedicinal Ｃhemistr
y)、１７巻、６２４頁(１９７４年)および公開特許公報
昭６１−１７６５９１号(１９８６年)に記載の方法で
製造することができる。該原料化合物（III）は、例え
ば、後述の参考例に示した方法と同様にして製造するこ
とができる。

【化２３】 [式中、各記号は前記と同意義を有する。］

【００５８】本法では、２−アミノ−３−ベンゾイルチ
オフェン誘導体（ＶＩＩＩ）とクロロアセトニトリルを
反応させて２−クロロメチル体（II−４)を製造する。
（VIII）とクロロアセトニトリルの反応は過剰のクロロ
アセトニトリルを溶媒として用い、酸の存在下に行われ
る。該酸としてはＤ法で挙げたものが用いられる。これ
ら酸の使用量は化合物（VIII）に対し１〜５モル当量程
度、好ましくは１〜３モル当量である。本反応は通常
０.５〜３０時間、好ましくは１〜１０時間である。反
応温度は通常２０℃〜２００℃、好ましくは３０℃〜１
５０℃である。このようにして得られるチエノピリミジ
ン誘導体（II−４)は公知の分離精製手段、例えば濃
縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマ
トグラフィーなどにより単離精製することができる。

【化２４】 [式中、各記号は前記と同意義を有する。]

【００５９】本法では、化合物（IX)を還元反応に付し
てアルコール誘導体(Ｘ)とし、ついで化合物(Ｘ)から化
合物（II−５)を製造する。化合物（IX)の還元反応は、
自体公知の方法で行うことができる。例えば、金属水素
化物による還元、金属水素錯化合物による還元、ジボラ
ンおよび置換ボランによる還元、接触水素添加等が用い
られる。すなわち、この反応は化合物（IX)を還元剤で
処理することにより行われる。還元剤としては、水素化
ホウ素アルカリ金属(例、水素化ホウ素ナトリウム、水
素化ホウ素リチウム等)、水素化アルミニウムリチウム
などの金属水素錯化合物、水素化ナトリウムなどの金属
水素化物、有機スズ化合物(水素トリフェニルスズ等)、
ニッケル化合物、亜鉛化合物などの金属および金属塩、
パラジウム、白金、ロジウムなどの遷移金属触媒と水素
とを用いる接触還元剤およびジボランなどが挙げられ
る。この反応は、反応に影響を及ぼさない有機溶媒中で
行われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタ
ン、１,１,２,２−テトラクロロエタンなどのハロゲン
化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、などのエーテル類、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、イソプロパノール、２−メトキ
シエタノールなどのアルコール類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドなどのアミド類、あるいはこれらの混合溶媒
などが還元剤の種類により適宜選択して用いられる。反
応温度は−２０℃〜１５０℃,とくに０℃〜１００℃が
好適であり、反応時間は、約１〜２４時間程度である。

【００６０】ついで化合物(Ｘ)をハロゲン化剤あるいは
スルホニル化剤と反応させて（II−５)を製造する。か
かるハロゲン化剤としては塩化チオニル、三臭化リンな
どが好んで用いられ、この場合Ｑが塩素または臭素で示
される（II−５)が生成する。本反応は適宜の不活性溶
媒(例、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホル
ム、ジクロロメタンなど)中あるいは過剰のハロゲン化
剤を溶媒として−１０℃〜８０℃で行われる。ハロゲン
化剤の使用量は、(Ｘ)に対して１〜２０モルである。ス
ルホニル化剤としてはメシルクロリド、トシルクロリ
ド、ベンゼンスルホニルクロリドなどが好んで用いら
れ、Ｑがそれぞれメシルオキシ、トシルオキシ、ベンゼ
ンスルホニルオキシで示される（II−５)が生成する。
本反応は適宜の不活性溶媒(例、ベンゼン、トルエン、
キシレン、エチルエーテル、酢酸エチル、テトラヒドロ
フラン、クロロホルム、ジクロロメタンなど)中、塩
基、(例、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなど)の存在下に−１０℃〜５０℃で
行われる。スルホニル化剤および塩基の使用量は(Ｘ)１
モルに対してそれぞれ１〜１.５モルである。以上のよ
うにして生成したＱが塩素、臭素あるいはスルホニルオ
キシである化合物（II−５)１モルにヨウ化ナトリウム
あるいはヨウ化カリウムを１〜１.５モル反応させれば
Ｑがヨウ素である（II−５)を製造することもできる。
この場合反応はアセトン、メチルエチルケトン、メタノ
ール、エタノールなどの溶媒中２０〜８０℃で行うこと
ができる。このようにして得られるチエノピリジンまた
はチエノピリミジン誘導体（II−５)は公知の分離精製
手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結
晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製する
ことができる。

【００６１】Ｈ法に用いられる化合物（IX)は、例えば
Ｉ法、Ｊ法に従って製造することができる。

【化２５】 [式中、各記号は前記と同意義を有する。] 本法では、２−アミノ−３−ベンゾイルチオフェン誘導
体（VIII）とシアノ酢酸エステル誘導体（XI）を反応さ
せてチエノピリミジン誘導体（IX−１)を製造する。（V
III）と（XI）の反応はＧ法と同様に行われる。このよ
うにして得られるチエノピリミジン誘導体（IX−１)は
公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽
出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどによ
り単離精製することができる。

【化２６】 [式中、各記号は前記と同意義を有する。]

【００６２】本法では、２−アミノ−３−ベンゾイルチ
オフェン誘導体（VIII）とアセトンジカルボン酸エステ
ル誘導体（XII）を反応させてチエノピリジン誘導体（I
X−２)を製造する。（VIII）と（XII）の反応はＤ法と
同様に行われる。このようにして得られるチエノピリジ
ン誘導体（IX−２)は公知の分離精製手段、例えば濃
縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマ
トグラフィーなどにより単離精製することができる。

【００６３】本発明によって提供される化合物(Ｉ)また
はそれらの塩は、ヒトのリウマチ様関節炎に類似した関
節炎を発症するアジュバント関節炎の実験モデルで優れ
た抗関節炎作用が確認された。また、本発明の化合物の
毒性は低い。従って、本発明の目的化合物はヒトを含む
哺乳動物（例、ヒト、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコな
ど）の関節に炎症症状を呈する総ての関節炎の予防およ
び治療に用いることができる。また、該化合物（Ｉ）ま
たはそれらの塩は、ラットを用いた実験で骨吸収抑制作
用が確認され、従って、本発明の目的化合物は、ヒトを
含む前記の哺乳動物用の骨吸収抑制剤および骨粗鬆症予
防治療剤として用いることができる。本発明で使用する
化合物(Ｉ)の投与量は、投与経路、治療すべき患者の症
状により種々選択できるが、通常、成人１人あたり、経
口投与の場合、５mg〜１０００mg、非経口投与の場合、
１mg〜１００mgの範囲から選択でき、これらを１日１〜
３回に分けて投与できる。

【００６４】

【発明の実施の形態】つぎに本発明の化合物(Ｉ)または
それらの塩の薬理作用を裏付けるための試験方法及びそ
の結果を示す。 試験例１ ラット・アジュバント関節炎に対する作用 雄性ルイス（Ｌewis）系ラット(７週令、日本クレア)の
右後肢足蹠皮内に完全フロイントアジュバント［Ｆreun
d's complete adjuvant(０.５％結核死菌の流動パラ
フィン懸濁液)］０.０５mlを注射して感作した。被検薬
剤(２５mg／kg、または１２.５mg／kg)を０.５％メチル
セルロースに懸濁して感作直前(Ｄay０)から１４日間１
日１回経口投与した。感作直前(Ｄay ０)および１４日
目(Ｄay １４)に左後肢容積および体重を、それぞれプ
レサイスモメーター（Ugo Basile 社製、イタリア）と
電子天秤（EB-3200D，島津社製、日本）で測定し、非感
作ラットに対する足蹠の膨張抑制率(％)及び体重増加率
(％)を求めた。結果は、各群(Ｎ＝６)の平均±Ｓ.Ｅ.で
表しドゥネット試験（Ｄunnett'stest）で比較・検定し
た。また、危険率５％未満を有意とした。〔表１〕に示
した通り、本発明の化合物は足蹠の浮腫抑制及び体重増
加に見られる全身症状の改善において効果を示した。

【００６５】

【表１】

【００６６】試験例２ 骨吸収抑制作用 骨吸収作用の測定はロイスの方法〔ジャーナル・オブ・
クリニカル・インベスティゲーション（Journal of Cl
inical Investigation), 第44巻，103〜116頁(1965
年)〕によった。すなわち、妊娠１８日目のスプレイグ
・ドーリー（Sprague-Dawley）系ラット１匹に ⁴⁵Ｃa
（カルシウムの同位元素、ＣaＣl₂溶液）を５０μＣi
皮下注射し、翌日開腹し、無菌的に胎児ラットを取り出
し、解剖顕微鏡下で胎児ラットの左右の前腕骨（橈骨、
尺骨）を躯幹より切り離し、さらに可能な限り結合織、
軟骨を除いて骨培養サンプルとしたＢＧＪb メディム
（Fitton-Jackson modification；GIBCO Laboratorie
s，米国）に牛血清アルブミン（終濃度２mg／ml）を添
加した培地０.６mlに、骨を１片ずつ加えて３７℃で２
４時間前培養した。この骨を、実施例２７で得られた化
合物（終濃度３０μＭ）を加えた上記メディウムに移し
かえて、さらに２日間本培養した。骨からメデイウム中
へ放出した⁴⁵Ｃa の比率（％）は、メディウム中の ⁴⁵
Ｃa の放射活性と骨中の ⁴⁵Ｃa の放射活性を測定して
次式に従って求めた。

【数１】 同腹の胎仔から得た骨を化合物を加えないで同様に２日
間培養したものを対照群とした。各群５個の骨から得ら
れた値の平均値±標準偏差を求めたところ、実施例２７
で得られた化合物についてこの値の対照群の値に対する
比率（％）（即ち、骨吸収抑制活性を示す）は７６.５
％であった。

【００６７】

【実施例】以下、参考例および実施例により本発明をさ
らに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。 参考例１ ３,４−ジメトキシ安息香酸エチル(１７.８g)およびア
セトニトリル(７.０g)のトルエン(３０ml)溶液を、油性
水素化ナトリウム(６０％,６.８g)のトルエン(１７０m
l)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)(１７m
l)の懸濁液に１００℃で滴下した。滴下後さらに１００
℃で３時間かきまぜ、反応混合物を氷−水に注ぎ有機層
を分取した。水層を２Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後減圧
下に溶媒を留去し、ω−シアノ−３,４−ジメトキシア
セトフェノン(１４.０g、８０％)を得た。酢酸エチルか
ら再結晶した。無色針状晶。融点１４１〜１４２℃。

【００６８】参考例２ 参考例１と同様にして、ω−シアノ−３,４−メチレン
ジオキシアセトフェノンを得た。酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶した。無色プリズム晶。融点１３５〜１３６
℃。

【００６９】参考例３ ω−シアノ−３,４−ジメトキシアセトフェノン(７.０
g)、イオウ(１.２g)、２−ブタノン(２.４６g)、モルホ
リン(３.５ml)およびエタノール(２０ml)の混合物を還
流下に２時間かきまぜた。反応混合物を氷−水に注ぎ、
２Ｎ ＨＣl、１Ｎ ＫＯＨおよび水の順に洗浄、乾燥(Ｍ
gＳＯ₄)後減圧下に溶媒を留去し、２−アミノ−３−
(３,４−ジメトキシベンゾイル)−４,５−ジメチルチオ
フェン(４.１g、４１％)を得た。酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶した。黄色プリズム晶。１７２〜１７３℃。

【００７０】参考例４、参考例５ 参考例３と同様にして、〔表２〕の化合物を得た。

【表２】

【００７１】参考例６ ２−アミノ−３−(３,４−ジメトキシベンゾイル)−４,
５−ジメチルチオフェン(３.６g)、４−クロロアセト酢
酸エチル(２.１g)、濃硫酸(０.５ml)および酢酸(５０m
l)の混合物を９０〜１００℃で２時間かきまぜた。反応
混合物は減圧下に濃縮、残留物を水に注ぎ、炭酸カリウ
ムで中和後クロロホルムで抽出した。クロロホルム層は
水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後減圧下に溶媒を留去した。残留
物は、シリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルム−ヘキサン(４:１,v／v)で溶出する部分よ
り、６−クロロメチル−４−(３,４−ジメトキシフェニ
ル)−２,３−ジメチルチエノ[２,３−b]ピリジン−５−
カルボン酸エチル(３.５g、６７％)を得た。酢酸エチル
−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１６
２〜１６３℃。

【００７２】参考例７、参考例８ 参考例６と同様にして、〔表３〕の化合物を得た。

【表３】

【００７３】参考例９ 参考例３と同様にして、２−アミノ−３−(４−クロロ
ベンゾイル)−４,５−ジメチルチオフェンを得た。酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶した。黄色板状晶。融点１
２２〜１２３℃。

【００７４】参考例１０ 参考例３と同様にして、２−アミノ−３−(４−クロロ
ベンゾイル)−４−メチル−５−プロピルチオフェンを
得た。エタノールから再結晶した。黄色プリズム晶。融
点９４〜９５℃。

【００７５】参考例１１ 参考例３と同様にして、２−アミノ−３−(４−メトキ
シベンゾイル)−４,５−ジメチルチオフェンを得た。酢
酸エチル−ヘキサンから再結晶した。黄色プリズム晶。
融点１３２〜１３３℃。

【００７６】参考例１２ 参考例６と同様にして、６−クロロメチル−４−(４−
クロロフェニル)−２,３−ジメチルチエノ[２,３−b]ピ
リジン−５−カルボン酸エチルを得た。酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１４３〜
１４４℃。

【００７７】参考例１３ 参考例６と同様にして、６−クロロメチル−４−(４−
クロロフェニル)−３−メチル−２−プロピルチエノ
[２,３−b]ピリジン−５−カルボン酸エチルを得た。酢
酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。
融点９５〜９６℃。

【００７８】参考例１４ 参考例６と同様にして、６−クロロメチル−４−(４−
メトキシフェニル)−２,３−ジメチルチエノ[２,３−b]
ピリジン−５−カルボン酸エチルを得た。酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１１０
〜１１１℃。

【００７９】参考例１５ ２−アミノ−３−(３,４−ジメトキシベンゾイル)−４,
５−ジメチルチオフェン(３.０g)およびクロロアセトニ
トリル(１１g)の混合物に、粉末無水塩化アルミニウム
(２.７５g)を少量づつ室温で加え、１００℃で２.５時
間かきまぜた。反応混合物は、氷−水に注ぎ、クロロホ
ルムで抽出した。クロロホルム層は、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液および水で洗浄後乾燥(ＭgＳＯ₄)した。ク
ロロホルムを留去し、残留物はシリカゲル カラムクロ
マトグラフィーに付した。ジクロロメタンで溶出する部
分より、２−クロロメチル−４−(３,４−ジメトキシフ
ェニル)−５,６−ジメチルチエノ[２,３−d]ピリミジン
(１.５８g,４４％)を得た。酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶した。無色プリズム晶。融点１１７〜１１８℃。 参考例１６〜参考例３１ 参考例３と同様にして、〔表４〕の化合物を得た。

【００８０】

【表４】

【００８１】参考例３２ アセトニトリル（３３．６ｇ）をｎ−ブチルリチウムの
ヘキサン溶液（１．６Ｍ，５１１ml）およびテトラヒド
ロフラン（９００ml）の混合物に−７０℃で滴下した。
−７０℃で４５分間かきまぜた後、２，４−ジメトキシ
安息香酸エチル（８６．０ｇ）のテトラヒドロフラン
（１００ml）溶液を同温度で滴下した。反応混合物は、
さらに同温度で３０分間かきまぜた後２Ｎ塩酸で酸性化
した。室温で３０分間かきまぜ析出結晶をろ取、ω−シ
アノ−２，４−ジメトキシアセトフェノン（５２．３
ｇ，６２％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
した。無色プリズム晶。融点 １５４−１５５℃。

【００８２】参考例３３ 参考例３２と同様にして、ω−シアノ−３，５−ジメト
キシアセトフェノン（５２．３ｇ，６２％）を得た。酢
酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。
融点 １１８−１１９℃。

【００８３】参考例３４ 参考例３２と同様にして、ω−シアノ−３−イソプロポ
キシ−４−メトキシアセトフェノン（５２．３ｇ，６２
％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無
色プリズム晶。融点 １０２−１０４℃。 参考例３５〜参考例４９ 参考例６と同様にして、〔表５〕の化合物を得た。

【００８４】

【表５】

【００８５】実施例１ ６−クロロメチル−４−(３,４−ジメトキシフェニル)
−２,３−ジメチルチエノ[２,３−b]ピリジン−５−カ
ルボン酸エチル(１.５g)、ジエチルアミン(１.０４g)お
よびジクロロメタン(３５ml)の混合物を還流下に１４時
間かきまぜた。反応混合物は、水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後
溶媒を留去した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルムで溶出する部分から、６
−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチル)−４−(３,４−ジメ
トキシフェニル)−２,３−ジメチルチエノ[２,３−b]ピ
リジン−５−カルボン酸エチル(１.１g、６８％)を得
た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズ
ム晶。融点１１０〜１１１℃。

【００８６】実施例２ 油性水素化ナトリウム(６０％,０.１７１g)を１Ｈ−１,
２,４−トリアゾール(０.２７１g)のＮ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド(ＤＭＦ)(１５ml)溶液に加え室温で１５分間
かきまぜた後、６−クロロメチル−４−(３,４−ジメト
キシフェニル)−２,３−ジメチルチエノ[２,３−b]ピリ
ジン−５−カルボン酸エチル(１.５ｇ）を加え８０℃で
３５分間かきまぜた。反応混合物は、水に注ぎ酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭgＳＯ₄)
後溶媒を留去した。残留物はシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム−メタノール(３０:
１,v／v)で溶出する部分から、４−(３,４−ジメトキシ
フェニル)−２,３−ジメチル−６−(１,２,４−トリア
ゾール−１−イルメチル)チエノ[２,３−b]ピリジン−
５−カルボン酸エチル(１.０g、６２％)を得た。酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点
１３６〜１３７℃。

【００８７】実施例３ 実施例２のカラムクロマトグラフィーにおいて、４−
(３,４−ジメトキシフェニル)−２,３−ジメチル−６−
(１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)チエノ[２,
３−b]ピリジン−５−カルボン酸エチルに続いて溶出す
る部分から、４−(３,４−ジメトキシフェニル)−２,３
−ジメチル−６−(１,２,４−トリアゾール−４−イル
メチル)チエノ[２,３−b]ピリジン−５−カルボン酸エ
チル(０.１２g、８％)を得た。酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶した。無色プリズム晶。融点１８７〜１８８
℃。

【００８８】実施例４ 実施例２と同様にして、６−クロロメチル−４−(３,４
−メチレンジオキシフェニル)−２,３−ジメチルチエノ
[２,３−b]ピリジン−５−カルボン酸エチルと１Ｈ−
１,２,４−トリアゾールの反応により、２,３−ジメチ
ル−４−(３,４−メチレンジオキシフェニル)−６−
(１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)チエノ[２,
３−b]ピリジン−５−カルボン酸エチルを得た。酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点
１０９〜１１０℃。

【００８９】実施例５ 実施例４のカラムクロマトグラフィーにおいて、２,３
−ジメチル−４−(３,４−メチレンジオキシフェニル)
−６−(１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)チエ
ノ[２,３−b]ピリジン−５−カルボン酸エチルに続いて
溶出する部分から、２,３−ジメチル−４−(３,４−メ
チレンジオキシフェニル)−６−(１,２,４−トリアゾー
ル−４−イルメチル)チエノ[２,３−b]ピリジン−５−
カルボン酸エチルを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再
結晶した。無色プリズム晶。融点９６〜９８℃。

【００９０】実施例６ ６−クロロメチル−４−(３,４−メチレンジオキシフェ
ニル)−２,３−ジメチルチエノ[２,３−b]ピリジン−５
−カルボン酸エチル(１.５g)、ジエチルアミン(１.３６
g)およびジクロロメタン(３５ml)の混合物を還流下に１
４時間かきまぜた。反応混合物は、水洗、乾燥(ＭgＳＯ
₄)後溶媒を留去した。残留物はシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルムで溶出する部分か
ら、６−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチル)−４−(３,４
−メチレンジオキシフェニル)−２,３−ジメチルチエノ
[２,３−b]ピリジン−５−カルボン酸エチルを油状物と
して得た。この油状物をエタノール(３５ml)に溶かし、
塩化水素−エタノール(２３％、１.２g)を加えた。室温
で１５分間かきまぜた後、減圧下に濃縮し、６−(Ｎ,Ｎ
−ジエチルアミノメチル)−４−(３,４−メチレンジオ
キシフェニル)−２,３−ジメチルチエノ[２,３−b]ピリ
ジン−５−カルボン酸エチル塩酸塩(０.８g、４４％)を
不定形固体として得た。 ＮＭＲ(δppm、ＣＤＣl₃中):１.０３(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈ
z),１.５４(６Ｈ,broads),１.７１(３Ｈ,s),２.４８(３
Ｈ,s),３.１５−３.８０(４Ｈ,broad),４.１２(２Ｈ,q,
Ｊ＝７Ｈz),４.５０(２Ｈ,s),６.０４(１Ｈ,d,Ｊ＝１.
４Ｈz),６.０６(１Ｈ,d,Ｊ＝１.４Ｈz),６.６５−６.８
０(１Ｈ,d,Ｊ＝７.６Ｈz)。 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₂₉ＣlＮ₂Ｏ₄Ｓ・１／２Ｈ₂Ｏとして 計算値:Ｃ,５９.３０; Ｈ,６.２２; Ｎ,５.７６ 分析値:Ｃ,５９.２８; Ｈ,６.５４; Ｎ,５.６８

【００９１】実施例７〜実施例９ 実施例２と同様にして実施例７（表６）の化合物を得
た。実施例７のカラムクロマトグラフィーにおいてつづ
いて溶出する部分より実施例８（表６）の化合物を得
た。実施例６と同様にして実施例９（表６）の化合物を
得た。

【００９２】

【表６】 １)ＮＭＲ(δppm、ＣＤＣl₃中): ０.９５(３Ｈ,t,Ｊ＝
７.２Ｈz),１.５１−２.０７(６Ｈ,m),２.８０−２.９
０(２Ｈ,m),４.０２(２Ｈ,q,Ｊ＝７.２Ｈz),５.３９(２
Ｈ,s),６.０３(１Ｈ,d,Ｊ＝１.２Ｈz),６.０７(１Ｈ,d,
Ｊ＝１.２Ｈz),６.６８(１Ｈ,dd,Ｊ＝８＆２Ｈz),６.７
３(１Ｈ,d,Ｊ＝２Ｈz),６.８４(１Ｈ,d,Ｊ＝８Ｈz),８.
３４(２Ｈ,s)。 ２)ＮＭＲ(δppm、ＣＤＣl₃中): ０.９４(３Ｈ,t,Ｊ＝
７Ｈz),０.９９(３Ｈ,t,Ｊ＝７.４Ｈz),１.５０−２.０
７(６Ｈ,m),２.５２(４Ｈ,q,Ｊ＝７.４Ｈz),２.７５−
２.９３(２Ｈ,m),３.８４(１Ｈ,d,Ｊ＝１３.６Ｈz),３.
９６(２Ｈ,q,Ｊ＝７.４Ｈz),３.９８(１Ｈ,d,Ｊ＝１３.
６Ｈz),６.００(１Ｈ,d,Ｊ＝１.４Ｈz),６.０４(１Ｈ,
d,Ｊ＝１.４Ｈz),６.７１(１Ｈ,dd,Ｊ＝８.２および１.
６Ｈz),６.７８(１Ｈ,d,Ｊ＝１.６Ｈz),６.８２(１Ｈ,
d,Ｊ＝８.２Ｈz)。

【００９３】実施例１０ ６−クロロメチル−４−(３,４−ジメトキシフェニル)
−２,３−ジメチルチエノ[２,３−b]ピリジン−５−カ
ルボン酸エチル(０.７５g)、１−メチル−２−メルカプ
トイミダゾール(０.２３g)、炭酸カリウム(０.２８g)お
よびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０ml)の混合物を
６０℃で１時間かきまぜた。反応混合物は水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(ＭgＳ
Ｏ₄)後溶媒を留去し４−(３,４−ジメトキシフェニル)
−２,３−ジメチル−６−(１−メチルイミダゾール−２
−チオメチル)チエノ[２,３−b]ピリジン−５−カルボ
ン酸エチル(０.３９g,４３％)を得た。酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶した。無色針状晶。融点１２１〜１２
２℃

【００９４】実施例１１ ２−クロロメチル−４−(３,４−ジメトキシフェニル)
−５,６−ジメチルチエノ[２,３−d]ピリミジン(１.０
g)、ジエチルアミン(１.２ml)およびジクロロメタン(３
０ml)の混合物を還流下に１６時間かきまぜた。反応混
合物は減圧下に濃縮し残留物を酢酸エチルに溶解した。
酢酸エチル層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去し
た。残留物はシリカゲル カラムクロマトグラフィーに
付し、酢酸エチル−メタノール(５:１,v／v)で溶出する
部分より、４−(３,４−ジメトキシフェニル)−５,６−
ジメチル−２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル)チエノ
[２,３−d]ピリミジン(０.４９g,４４％)を得た。イソ
プロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融
点１１８〜１２０℃

【００９５】実施例１２ 実施例６と同様にして、４−(４−クロロフェニル)−６
−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチル)−２,３−ジメチルチ
エノ[２,３−b]ピリジン−５−カルボン酸エチルを得
た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズ
ム晶。融点９８〜１００℃。

【００９６】実施例１３ 実施例６と同様にして、４−(４−クロロフェニル)−６
−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチル)−３−メチル−２−
プロピルチエノ[２,３−b]ピリジン−５−カルボン酸エ
チルを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無
色プリズム晶。融点８２〜８３℃。

【００９７】実施例１４ 実施例６と同様にして、６−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメ
チル)−４−(４−メトキシフェニル)−２,３−ジメチル
チエノ[２,３−b]ピリジン−５−カルボン酸エチルを得
た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズ
ム晶。融点１１６〜１１８℃。

【００９８】実施例１５ 油性水素化ナトリウム(６０％,０.１５８g)を１Ｈ−１,
２,４−トリアゾール(０.２５２g)のＮ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド(ＤＭＦ)(１５ml)溶液に加え室温で１５分間
かきまぜた後、６−クロロメチル−４−(４−クロロフ
ェニル)−２,３−ジメチルチエノ[２,３−b]ピリジン−
５−カルボン酸エチル(１.２g)を加え８０℃で３５分間
かきまぜた。反応混合物は、水に注ぎ酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留
去した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、ジクロロメタン−酢酸エチル(２０:１,v／v)で
溶出する部分から、４−(４−クロロフェニル)−２,３
−ジメチル−６−(１,２,４−トリアゾール−１−イル
メチル)チエノ[２,３−b]ピリジン−５−カルボン酸エ
チル(０.６５５g,５０％)を得た。エタノールから再結
晶した。無色プリズム晶。融点１４４〜１４５℃。

【００９９】実施例１６ 実施例１５のカラムクロマトグラフィーにおいて、４−
(４−クロロフェニル)−２,３−ジメチル−６−(１,２,
４−トリアゾール−１−イルメチル)チエノ[２,３−b]
ピリジン−５−カルボン酸エチルに続いて溶出する部分
から、４−(４−クロロフェニル)−２,３−ジメチル−
６−(１,２,４−トリアゾール−４−イルメチル)チエノ
[２,３−b]ピリジン−５−カルボン酸エチル(０.０８５
g,７％)を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点１３８〜１３９℃。

【０１００】実施例１７〜実施例３０、実施例３５〜実
施例４１ 実施例１と同様にして実施例１７,１８，１９，２２，
２３，２４，２５，２６，２７，２８，３５，３６,３
７，３８，３９，４０，４１〔表７〕を、実施例２と同
様にして実施例２０〔表７〕を得た。実施例２１の化合
物は、実施例２０のカラムクロマトグラフィーにおいて
実施例２０の化合物につづいて溶出する部分より得た。
実施例２と同様にして実施例２９〔表７〕を得た。実施
例３０の化合物は、実施例２９のカラムクロマトグラフ
ィーにおいて実施例２９の化合物につづいて溶出する部
分より得た。

【０１０１】実施例３１ 参考例４２で得た化合物（１．２ｇ）、1H-1,2,4-トリ
アゾール（０．１７０ｇ）、炭酸カリウム（０．３０８
ｇ）およびアセトン（３０ml）の混合物を還流下に９時
間かきまぜた後、水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層は水洗、乾燥(MgSO₄)後溶媒を留去し、残留
物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付した。
酢酸エチルで溶出し、実施例３１〔表７〕の化合物を得
た。

【０１０２】実施例３２ 実施例３１のカラムクロマトグラフィーにおいて、続い
て溶出する部分より実施例３２〔表７〕の化合物を得
た。

【０１０３】実施例３３ 参考例４４で得た化合物（１．２ｇ）、イミダゾール
（０．１８３ｇ）、炭酸カリウム（０．３０８ｇ）およ
びアセトン（３０ml）の混合物を還流下に３０時間かき
まぜた後、水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層は水洗、乾燥(MgSO₄)後溶媒を留去し、実施例３３
〔表７〕の化合物を得た。

【０１０４】実施例３４ 参考例４４で得た化合物（１．０ｇ）、２−メルカプト
−１−メチルイミダゾール（０．２４ｇ）、炭酸カリウ
ム（０．２５７ｇ）および N,N-ジメチルホルムアミド
（１０ml）の混合物を室温で４時間かきまぜた後、水に
注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾
燥(MgSO₄)後溶媒を留去し、実施例３４〔表７〕の化合
物を得た。

【０１０５】

【表７】

【０１０６】

【発明の効果】本発明によれば、抗炎症剤、特に関節炎
治療剤として、また、骨吸収抑制作用を有し、骨粗鬆症
予防治療剤として有用な新規チエノピリジンまたはチエ
ノピリミジン誘導体、その製造法およびそれを含有する
抗炎症剤および骨吸収抑制剤が提供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＤＦ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＤＦ ＡＤＴ ＡＤＴ

Claims (24)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（I）： 【化１】 〔式中、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ同一または異なって
   水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいア
   ルキル基を示すか、Ｒ¹とＲ²が結合して置換されていて
   もよい５〜７員環を形成していることを示す。Ｙは窒素
   原子またはＣ−Ｇを示し、Ｇはエステル化されていても
   よいカルボキシル基を、Ｘは酸素原子、酸化されていて
   もよいイオウ原子または−(ＣＨ₂)_q−（ｑは０から５の
   整数を示す。）を、Ｒは置換されていてもよい複素環基
   または置換されていてもよいアミノ基を示す。Ａ環は置
   換されていてもよい。〕で表される化合物またはその
   塩。
2. 【請求項２】（ア）Ｒ¹またはＲ²で示される置換されて
   いてもよいアルキル基が、置換されていてもよいＣ_1-6
   アルキル基であり、 （イ）Ｒ¹とＲ²が結合して形成される置換されていても
   よい５〜７員環が、(i)Ｃ_5-7脂環式炭化水素基または(i
   i)１個〜４個の酸素原子、酸化されていてもよい１個〜
   ４個の硫黄原子または置換されていてもよいＣ_1-10アル
   キルで置換されていてもよい１個の窒素原子を含む５〜
   ７員複素環基であり、 （ウ）Ｒで示される置換されていてもよい複素環基が、
   (i)１個の硫黄原子、１個の窒素原子もしくは１個の酸
   素原子を含む５〜７員複素環基、(ii)２〜４個の窒素原
   子を含む５〜６員複素環基、(iii)１〜２個の窒素原子
   および１個の硫黄原子もしくは１個の酸素原子を含む５
   〜６員複素環基または(iv)上記３種の複素環基のいずれ
   かが２個以下の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環もし
   くは１個の硫黄原子を含む５員環と縮合したものであ
   り、 （エ）Ｒで示される置換されていてもよいアミノ基が、
   −Ｎ(Ｒ³)(Ｒ⁴)（式中、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ同一
   または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化
   水素残基もしくは置換されていてもよい複素環基を示す
   か、Ｒ³およびＲ⁴が結合して窒素含有環を形成している
   ことを示す）であり、 （オ）環Ａが、ハロゲン原子、ニトロ基、置換されてい
   てもよいアルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ
   ル基、置換されていてもよいチオール基、置換されてい
   てもよいアミノ基、アシル基、エステル化されていても
   よいカルボキシル基または置換されていてもよい芳香族
   環基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物また
   はその塩。
3. 【請求項３】Ｒ¹とＲ²が結合して形成される置換されて
   いてもよい５〜７員環のＲ¹およびＲ²部分が、式−Ｒ¹
   −Ｒ²−〔−Ｒ¹−Ｒ²−は、−(ＣＨ₂)₃−、−(ＣＨ₂)₄
   −、−(ＣＨ₂)₅−、−ＣＨ₂−Ｎ(Ｒ⁵)−ＣＨ₂−ＣＨ₂−
   （Ｒ⁵はフェニル基で置換されていてもよいＣ_1-4アルキ
   ル基を示す）、−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂
   −ＳＯ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＳＯ₂−ＣＨ₂−Ｃ
   Ｈ₂−または−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−を示す〕で示
   される請求項２記載の化合物またはその塩。
4. 【請求項４】(ア)Ｒ³またはＲ⁴で示される置換されてい
   てもよい炭化水素残基がそれぞれ同一または異なって、
   炭素数１〜８の飽和脂肪族炭化水素残基、炭素数２〜８
   の不飽和脂肪族炭化水素残基、炭素数３〜７の飽和脂環
   族炭化水素残基、炭素数５〜７の不飽和脂環族炭化水素
   残基、炭素数４〜９の脂環族−脂肪族炭化水素残基、炭
   素数７〜９のフェニルアルキル、炭素数１１〜１３のナ
   フチルアルキル、フェニルまたはナフチルであり、 （イ）Ｒ³またはＲ⁴で示される置換されていてもよい複
   素環基がそれぞれ同一または異なって、２個以下の窒素
   原子をふくむ６員環、ベンゼン環もしくは１個の硫黄原
   子を含む５員環と縮合していてもよい(i)１個の硫黄原
   子、１個の窒素原子もしくは１個の酸素原子を含む５〜
   ７員複素環基、(ii)２〜４個の窒素原子を含む５〜６員
   複素環基または(iii)１〜２個の窒素原子および１個の
   硫黄原子もしくは１個の酸素原子を含む５〜６員複素環
   基であり、 (ウ)Ｒ³およびＲ⁴が結合してなる窒素含有環が含窒素５
   〜７員環である請求項２記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｒ³またはＲ⁴で示される置換されていても
   よい複素環基がそれぞれ同一または異なって、芳香族単
   環式複素環基、芳香族縮合複素環基または非芳香族複素
   環基である請求項２記載の化合物。
6. 【請求項６】(i)Ｒ³またはＲ⁴で示される芳香族単環式
   複素環基がそれぞれ同一または異なって、フリル、チエ
   ニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チ
   アゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリ
   ル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジ
   アゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、
   １,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリ
   ル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリ
   ル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジ
   ル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはト
   リアジニル、(ii)Ｒ³またはＲ⁴で示される芳香族縮合複
   素環基がそれぞれ同一または異なって、ベンゾフラニ
   ル、イソベンゾフラニル、ベンゾ[b]チエニル、インド
   リル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイ
   ミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソ
   チアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イ
   ソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリ
   ニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテ
   リジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カル
   ボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキ
   サジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキ
   サチイニル、チアントレニル、フェナントレジニル、フ
   ェナントロリニル、インドリジニル、ピロロ[１,２−b]
   ピリダジニル、ピラゾロ[１,５−a]ピリジル、イミダゾ
   [１,２−a]ピリジル、イミダゾ[１,５−a]ピリジル、イ
   ミダゾ[１,２−b]ピリダジニル、イミダゾ[１,２−a]ピ
   リジル、イミダゾ[１,５−a]ピリジル、イミダゾ[１,２
   −b]ピリダジニル、イミダゾ[１,２−a]ピリミジニル、
   １,２,４−トリアゾロ[４,３−a]ピリジルまたは１,２,
   ４−トリアゾロ[４,３−b]ピリダジニル、(iii)Ｒ³また
   はＲ⁴で示される非芳香族複素環基がそれぞれ同一また
   は異なって、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニ
   ル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、
   チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モル
   ホリニル、チオモルホリニルまたはピペラジニルである
   請求項５記載の化合物。
7. 【請求項７】Ｒ³とＲ⁴で示される含窒素５〜７員環が、
   １−ピロロリジニル、１−イミダゾリジニル、１−ピラ
   ゾリジニル、１−ピペリジル（ピペリジノ）、１−ピペ
   ラジニル、４−モルホリニル（モルホリノ）、４−チオ
   モルホリニル、ホモピペラジン−１−イル、ピラゾール
   −１−イル、イミダゾール−１−イル、１,２,４−トリ
   アゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−４−イ
   ル、１,２,３−トリアゾール−１−イル、１,２,３−ト
   リアゾール−２−イル、テトラゾール−１−イル、ベン
   ズイミダゾール−１−イル、インドール−１−イルまた
   は１Ｈ−インダゾール−１−イルである請求項４記載の
   化合物。
8. 【請求項８】Ｒ³またはＲ⁴で示される置換されていても
   よい炭化水素残基が、それぞれ同一または異なって炭素
   数１〜６の直鎖状アルキルまたは炭素数３〜６の分枝鎖
   状アルキルである請求項２記載の化合物。
9. 【請求項９】環Ａの置換基としての、(i)ハロゲン原子
   がフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である、(ii)置換さ
   れていてもよいアルキル基がＣ_1-10直鎖状アルキル基、
   Ｃ_3-10分枝状アルキル基またはＣ_3-10環状アルキル基で
   ある、(iii)置換されていてもよいヒドロキシル基が、
   ヒドロキシル基、炭素数１〜１０のアルコキシ、炭素数
   ２〜１０のアルケニルオキシ、炭素数２〜１０のアルキ
   ニルオキシ、フェニル−Ｃ_1-4アルキルオキシ、炭素数
   ２〜４のアルカノイルオキシ、フェノキシまたは４−ク
   ロロフェノキシである、(iv)置換されていてもよいチオ
   ール基が、チオール基、炭素数１〜１０のアルキルチ
   オ、炭素数２〜１０のアルケニルチオ、炭素数２〜１０
   のアルキニルチオ、フェニル−Ｃ_1-4アルキルチオ、炭
   素数２〜４のアルカノイルチオまたはフェニルチオであ
   る、(v)置換されていてもよいアミノ基が、炭素数１〜
   １０のアルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数
   ２〜１０のアルキニル、芳香族基、複素環基または炭素
   数１〜１０のアシル基で置換されていてもよいアミノ基
   である、（vi)アシル基が、ホルミルまたは、炭素数１
   〜１０のアルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素
   数２〜１０のアルキニルもしくは芳香族基がカルボニル
   基と結合したものである、(vii)エステル化されていて
   もよいカルボキシル基が、式−ＣＯＯＲ⁶（Ｒ⁶は水素原
   子、Ｃ_1-6アルキル基、アリールＣ_1-6アルキル基または
   アリール基）である、また、(viii)置換されていてもよ
   い芳香族環基がＣ_6-14芳香族炭化水素残基または複素芳
   香族残基である請求項２記載の化合物。
10. 【請求項１０】Ｇが式、−ＣＯＯＲ⁶(Ｒ⁶は水素原子、
    炭素数１〜６のアルキル基、アリールＣ_1-6アルキル基
    またはアリール基を示す)である請求項１記載の化合
    物。
11. 【請求項１１】Ｘが−（ＣＨ₂）q−（qは０〜３の整数
    を表す）である請求項１記載の化合物。
12. 【請求項１２】q が０である請求項１１記載の化合物。
13. 【請求項１３】環Ａが少なくとも１個の炭素数１〜６の
    アルコキシ基で置換されている請求項１記載の化合物。
14. 【請求項１４】一般式（Ｉ）で示される化合物が、 ６−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチル）−４−（３,４−
    ジメトキシフェニル）−２,３−ジメチルチエノ［２,３
    −ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、 ４−（３,４−ジメトキシフェニル）−２−（Ｎ,Ｎ−ジ
    エチルアミノメチル）−５,６−ジメチルチエノ［２,３
    −ｄ］ピリミジン、 ２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチル）−４−（３,４−
    ジメトキシフェニル）−５,６−ジヒドロ−８Ｈ−チオ
    ピラノ［４′,３′：４,５］チエノ［２,３−ｂ］ピリ
    ジン−３−カルボン酸エチルエステル、 ４−（３,４−ジメトキシフェニル）−５,６−ジヒドロ
    −２−（１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル）−
    ８Ｈ−チオピラノ［４′,３′：４,５］チエノ［２,３
    −ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル、 ２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチル）−４−（３,４−
    ジメトキシフェニル）−５,６−ジヒドロ−８Ｈ−ピラ
    ノ［４′,３′：４,５］チエノ［２,３−ｂ］ピリジン
    −３−カルボン酸エチルエステル、 ２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチル）−４−（３,４−
    ジメトキシフェニル）−７−メチル−５,６,７,８−テ
    トラヒドロチエノ［２,３−ｂ：５，４−ｃ′］ジピリ
    ジン−３−カルボン酸エチルエステル、 ７−ベンジル−２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチル）
    −４−（３,４−ジメトキシフェニル）−５,６,７,８−
    テトラヒドロチエノ［２,３−ｂ：５,４−ｃ′］ジピリ
    ジン−３−カルボン酸エチルエステル、 ７−ベンジル−４−（３,４−ジメトキシフェニル）−
    ５,６,７,８−テトラヒドロ−２−（１,２,４−トリア
    ゾール−１−イルメチル）チエノ［２,３−ｂ：５,４−
    ｃ′］ジピリジン−３−カルボン酸エチルエステル、 ７−ベンジル−４−（３,５−ジメトキシフェニル）−
    ５,６,７,８−テトラヒドロ−２−（１−メチルイミダ
    ゾール−２−イルチオメチル）チエノ［２,３−ｂ：５,
    ４−ｃ′］ジピリジン−３−カルボン酸エチルエステ
    ル、 ２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチル）−４−（３,４−
    ジメトキシフェニル）−７−プロピル−５,６,７,８−
    テトラヒドロチエノ［２,３−ｂ：５,４−ｃ′］ジピリ
    ジン−３−カルボン酸エチルエステルまたは ７−（４−メトキシベンジル）−４−（３,４−ジメト
    キシフェニル）−２−ピロリジノメチル−５,６,７,８
    −テトラヒドロチエノ［２,３−ｂ：５,４−ｃ′］ジピ
    リジン−３−カルボン酸エチルエステルである請求項１
    記載の化合物。
15. 【請求項１５】一般式（II−１）： 【化２】 〔式中、Ｑは脱離基、Ｙ'は窒素原子またはＣ−Ｇ'（こ
    こでＧ'はエステル化されたカルボキシル基を示す）を
    示し、他の記号は請求項１と同意義〕で表される化合物
    を一般式（III）： Ｒ−Ｘ'Ｈ （III） 〔式中、Ｘ'は酸素原子またはイオウ原子を示し、Ｒは
    請求項１と同意義〕で示される化合物と反応させること
    を特徴とする一般式（I−１）： 【化３】 〔式中、各記号は前記と同意義〕で表される化合物の製
    造法。
16. 【請求項１６】一般式（II−２）： 【化４】 〔式中、Ｑは脱離基、Ｙ'は窒素原子またはＣ−Ｇ'（こ
    こでＧ'はエステル化されたカルボキシル基を示す）、
    ｐは１から６の整数を示し、他の記号は請求項１と同意
    義〕で表される化合物を一般式（IV）： ＨＮＲ³Ｒ⁴ （IV） 〔式中、各記号は請求項１と同意義〕で表される化合物
    と反応させることを特徴とする一般式（I−２）： 【化５】 〔式中、各記号は前記と同意義〕で表される化合物の製
    造法。
17. 【請求項１７】一般式（VIII）： 【化６】 〔式中、各記号は請求項１と同意義〕で表される化合物
    を一般式（IX）： Ｒ−Ｘ−ＣＨ₂ＣＯＣＨ₂−Ｇ' （IX） 〔式中、Ｇ'はエステル化されたカルボキシル基を示
    し、他の記号は請求項１と同意義〕で表される化合物と
    反応させることを特徴とする一般式（I−４）： 【化７】 〔式中、各記号は前記と同意義〕で表される化合物の製
    造法。
18. 【請求項１８】一般式（I）： 【化８】 〔式中、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ同一または異なって
    水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいア
    ルキル基を示すか、Ｒ¹とＲ²が結合して置換されていて
    もよい５〜７員環を形成していることを示す。Ｙは窒素
    原子またはＣ−Ｇを示し、Ｇはエステル化されていても
    よいカルボキシル基を、Ｘは酸素原子、酸化されていて
    もよいイオウ原子または−(ＣＨ₂)_q−（ｑは０から５の
    整数を示す。）を、Ｒは置換されていてもよい複素環基
    または置換されていてもよいアミノ基を示す。Ａ環は置
    換されていてもよい。〕で表される化合物またはその塩
    を含有してなる医薬組成物。
19. 【請求項１９】炎症の予防または治療のための請求項１
    ８記載の医薬組成物。
20. 【請求項２０】抗発熱性鎮痛作用を促進するための請求
    項１８記載の医薬組成物。
21. 【請求項２１】関節炎の予防または治療のための請求項
    １８記載の医薬組成物。
22. 【請求項２２】骨吸収を抑制するための請求項１８記載
    の医薬組成物。
23. 【請求項２３】骨粗鬆症の予防または治療のための請求
    項１８記載の医薬組成物。
24. 【請求項２４】サイトカインの生成を抑制するための請
    求項１８記載の医薬組成物。