JPH1036384A

JPH1036384A - ４−ｎ−アシル−２−チオシトシンアラビノシドならびに該化合物を活性成分として含有する抗癌剤

Info

Publication number: JPH1036384A
Application number: JP21050396A
Authority: JP
Inventors: Minero Saneyoshi; 峯郎実吉; Hisatoyo Kato; 久豊加藤; Ayako Koda; 綾子幸田; Toshiyuki Nagata; 敏幸永田; Masao Yoshida; ▲祇▼生吉田
Original assignee: Toagosei Co Ltd
Current assignee: Toagosei Co Ltd
Priority date: 1996-07-23
Filing date: 1996-07-23
Publication date: 1998-02-10

Abstract

(57)【要約】【課題】医薬および核酸化学等の分野で有用な４−Ｎ−
アシル−２−チオシトシンアラビノシドならびに該化合
物を活性成分として含有する抗癌剤を提供する。【解決手段】下記式（１）で表される４−Ｎ−アシル−
２−チオシトシンアラビノシド。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が属する技術分野】本発明は、医薬および核酸化
学等の分野に有用な４−Ｎ−アシル−２−チオシトシン
アラビノシドならびに該化合物を活性成分として含有す
る抗癌剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】Ｗ．Ｖ．Ｒｕｙｌｅらにより合成された
下記式（２）で表される２−チオシトシンアラビノシド
は、抗ウイルス活性を有することが知られているが、抗
癌活性に関しては報告されていない［Ｗ．Ｖ．Ｒｕｙｌ
ｅ，Ｔ．Ｙ．Ｓｈｅｎ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１
０，３３１（１９６７）］。

【０００３】

【化２】

【０００４】本発明者らは、前記２−チオシトシンアラ
ビノシドの抗癌活性に着目し、種々の検討を行った結
果、２−チオシトシンアラビノシドは、細胞実験におい
て、抗白血病剤として知られるシトシンアラビノシド
（シタラビン）と同程度の活性を示すのに対して、動物
実験においては全く抗癌活性を示さないことが明らかと
なった。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、生体
内において抗癌活性を有する２−チオシトシンアラビノ
シドの誘導体を提供すること、ならびに該化合物を活性
成分として含有する抗癌剤を提供するものである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため鋭意検討を行った結果、２−チオシトシ
ンアラビノシドの特定の誘導体が、生体内において抗癌
活性を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明における第１発明は、下記式（１）で
表される４−Ｎ−アシル−２−チオシトシンアラビノシ
ドである。

【０００７】

【化３】

【０００８】（式中、ｎは４〜２４の整数を示す）

【０００９】本発明における第２発明は、前記４−Ｎ−
アシル−２−チオシトシンアラビノシドを活性成分とし
て含有する抗癌剤である。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明における４−Ｎ−アシル−
２−チオシトシンアラビノシドは前記式（１）で表され
る化合物であり、式（１）におけるｎは４〜２４の整数
を示し、式（１）における−ＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₃で
表される置換基としては、ヘキサノイル基、ヘプタノイ
ル基、オクタノイル基、ノナノイル基、デカノイル基、
ウンデカノイル基、ラウロイル基、トリデカノイル基、
ミリストイル基、ペンタデカノイ基、パルミトイル基、
ヘプタデカノイル基、ステアロイル基、エイコサノイル
基およびベヘノイル基等が例示され、これらの中でも原
料入手の容易性および抗癌活性の面からデカノイル基、
ウンデカノイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、ペ
ンタデカノイ基、パルミトイル基、ステアロイル基およ
びエイコサノイル基が好ましい。本発明における４−Ｎ
−アシル−２−チオシトシンアラビノシドは、２−チオ
シトシンアラビノシドと炭素数６〜２６の飽和直鎖のカ
ルボン酸、酸ハロゲン化物、酸無水物およびエステル等
との反応により製造することができる。以下、前記酸ハ
ロゲン化物の１種である酸塩化物を用いた製造方法につ
いて説明する。

【００１１】〔４−Ｎ−アシル−２−チオシトシンアラ
ビノシドの製造例〕塩基性物質の存在下に、２−チオシ
トシンアラビノシドと塩化トリメチルシランを反応さ
せ、２−チオシトシンアラビノシドの水酸基をトリメチ
ルシリル基で保護した下記式（３）で表される化合物
（以下第一中間体という）を生成させる。前記塩基性物
質としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、ピリジンおよびルチジン等
の第三級アミン類が好適であり、これらの第三級アミン
類は２−チオシトシンアラビノシド１モルに対して４モ
ル以上使用することが好ましい。また、前記塩化トリメ
チルシランは、２−チオシトシンアラビノシド１モルに
対して４モル〜１０モル使用することが好ましい。さら
に、前記反応は有機溶媒中で行うことが好ましく、有機
溶媒としては反応の進行を妨げるものでなければ良く、
ピリジン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、
アセトニトリル、クロロホルム、Ｎ，Ｎージメチルホル
ムアミドおよびジメチルスルホキシドならびにこれらの
混合溶媒等を用いることができる。反応温度は、０℃〜
２５℃が好ましく、反応時間は５分間〜２時間の範囲が
好適である。

【００１２】

【化４】

【００１３】（式中、Ｒ¹はトリメチルシリル基を示
す）

【００１４】次に、上記で得られた第一中間体を、特に
単離を行わずに粗生成物の状態で炭素数６〜２６の飽和
直鎖の酸塩化物と反応させて、下記式（４）で表される
化合物（以下第二中間体という）を生成させる。前記炭
素数６〜２６の飽和直鎖の酸塩化物としては、塩化ヘキ
サノイル、塩化ヘプタノイル、塩化オクタノイル、塩化
ノナノイル、塩化デカノイル、塩化ウンデカノイル、塩
化ラウロイル、塩化トリデカノイル、塩化ミリストイ
ル、塩化ペンタデカノイ、塩化パルミトイル、塩化ヘプ
タデカノイル、塩化ステアロイル、塩化エイコサノイル
および塩化ベヘノイル等が例示され、これらの中でも、
原料入手の容易性および抗癌活性の面から塩化デカノイ
ル、塩化ウンデカノイル、塩化ラウロイル、塩化ミリス
トイル、塩化ペンタデカノイ、塩化パルミトイル、塩化
ステアロイルおよび塩化エイコサノイルが好ましい。該
酸塩化物は、２−チオシトシンアラビノシド１モルに対
して１モルから５モル使用することが好ましい。反応温
度は、０℃〜２５℃が好ましく、反応時間は、使用する
酸塩化物の種類により異なるが、１０分間〜２４時間の
範囲が好適である。

【００１５】

【化５】

【００１６】（式中、Ｒ¹はトリメチルシリル基を示
し、ｎは４〜２４の整数を示す）

【００１７】次に、上記で得られた第二中間体のトリメ
チルシリル基に酸、アルカリまたはフッ化物を作用させ
て、第二中間体のトリメチルシリル基を水素原子に置換
することにより、前記式（１）で表される４−Ｎ−アシ
ル−２−チオシトシンアラビノシドを製造する。前記ト
リメチルシリル基を水素原子に置換する反応で用いる
酸、アルカリまたはフッ化物としては、特に制限されな
いが、塩酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、アン
モニア水、フッ化水素酸ピリジニウム塩およびフッ化テ
トラブチルアンモニウムなどが好適である。上記反応で
酸を用いる場合は、反応を行う前に、前記第二中間体を
ジエチルエーテル、クロロホルムおよび酢酸エチルなど
の有機溶媒で抽出した後、水または飽和食塩水による洗
浄を行うか、あるいは、減圧下で濃縮することによっ
て、過剰の塩基性物質を除去することが好ましい。反応
温度は０℃〜２５℃が好ましく、反応時間は使用する
酸、アルカリまたはフッ化物の種類により異なるが、１
０分間〜２４時間の範囲が好適である。また、本反応で
は、反応の進行を妨げない範囲で任意の有機溶媒を用い
ることができ、有機溶媒としては前記２−チオシトシン
アラビノシドおよび塩化トリメチルシランとの反応で挙
げた有機溶媒を用いることができる。４−Ｎ−アシル−
２−チオシトシンアラビノシドは、上記反応終了後に、
溶媒抽出、再結晶およびシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーなどの常法により、単離・精製することができ
る。

【００１８】また、本発明における４−Ｎ−アシル−２
−チオシトシンアラビノシドを活性成分として含有する
抗癌剤の調製では、前記４−Ｎ−アシル−２−チオシト
シンアラビノシドと薬学的に許容される賦形剤を組み合
わせることが好ましい。この薬学的に許容される賦形剤
としては、水、生理食塩水、動物油、植物油、ポリエチ
レングリコールおよびグリセリン等の多価アルコール、
界面活性剤、酸化防止剤、抗菌性物質ならびに緩衝剤な
どが例示される。

【００１９】

【実施例】以下、実施例により本発明における４−Ｎ−
アシル−２−チオシトシンアラビノシドの合成例につい
て説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるも
のではない。

【００２０】（実施例１）４−Ｎ−ノナノイル−２−チオシトシンアラビノシド
［下記式（５）で表される化合物であり、以下化合物１
という］の合成

【００２１】

【化６】

【００２２】ピリジン２０ｍｌに２−チオシトシンアラ
ビノシド１．３４ｇ（４．５８ｍｍｏｌ）を溶解させ、
この溶解液に０℃の条件で塩化トリメチルシラン２．９
０ｍｌ（２２．８ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で３０分
間撹拌後、さらに塩化ノナノイル１．２０ｍｌ（６．８
９ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で１５時間反応させた
後、０℃で水５ｍｌを加え１５分間撹拌後、２８重量％
のアンモニア水５ｍｌを加え室温で５時間撹拌した。得
られた反応混合物を濃縮後、イソプロピルアルコール−
クロロホルム混合液で抽出した後、水で洗浄した。無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮を行い、残さをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに供した後、酢酸エチル
−ヘキサン混合溶媒から再結晶し、淡黄色結晶性の化合
物９６２ｍｇを得た。¹Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲ分析によ
り前記化合物１であることを確認した。化合物１の収率
は５３モル％であった。¹Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲ分析チ
ャートの各ピークならびにシリカゲル薄層クロマトグラ
フィーの移動度を以下に示す。１）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯd6−ＣＤＣＬ₃）δ：０．
８８（３Ｈ，ｔ），１．２８（１０Ｈ，ｍ），１．６７
（２Ｈ，ｍ），２．４３（２Ｈ，ｔ），３．８７（２
Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，
ｍ），５．２７（３Ｈ，ｂｒ），６．９５（１Ｈ，
ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ），８．４２（１Ｈ，ｄ），
１０．５０（１Ｈ，ｂｒ）２）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３１０，２９３０，２８
６０，１７２０，１６１０，１５６０，１５１０，１４
２０，１１５０．３）シリカゲル薄層クロマトグラフィーＲｆ：０．２
６（クロロホルム：メタノール＝１０：１）

【００２３】（実施例２）４−Ｎ−ラウロイル−２−チオシトシンアラビノシド
［下記式（６）で表される化合物であり、以下化合物２
という］の合成

【００２４】

【化７】

【００２５】ピリジン２５ｍｌに２−チオシトシンアラ
ビノシド１．５０ｇ（５．７６ｍｍｏｌ）を溶解させ、
この溶解液に塩化トリメチルシラン３．７０ｍｌ（２
９．２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分間撹拌後、さ
らに塩化ラウロイル１．６０ｍｌ（６．９２ｍｍｏｌ）
を加えた。室温で１．５時間反応させた後、クロロホル
ムで抽出し、水で洗浄した後、濃縮し、残さをクロロホ
ルム５０ｍｌに溶解させた後、トリフルオロ酢酸５ｍｌ
を加え室温下で３０分間撹拌した。得られた反応混合物
を濃縮後、クロロホルムで抽出した後、水で洗浄した。
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、酢酸エチル−
ヘキサン混合溶媒から再結晶し、淡黄色結晶性の化合物
８２８ｍｇを得た。¹Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲ分析により
上記化合物２であることを確認した。化合物２の収率は
３３モル％であった。¹Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲ分析チャ
ートの各ピークならびにシリカゲル薄層クロマトグラフ
ィーの移動度を以下に示す。１）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯd6−ＣＤＣＬ₃）δ：０．
８６（３Ｈ，ｔ），１．２５（１６Ｈ，ｍ），１．５６
（２Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ），３．６６（２
Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，
ｍ），５．４６（３Ｈ，ｂｒ），６．８９（１Ｈ，
ｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｄ），
１１．２４（１Ｈ，ｂｒ）２）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３２６０，２９２０，２８
５０，１７４０，１７１０，１６１０，１５５０，１４
２０，１１５０．３）シリカゲル薄層クロマトグラフィーＲｆ：０．２
７（クロロホルム：メタノール＝１０：１）

【００２６】（実施例３）４−Ｎ−ミリストイル−２−チオシトシンアラビノシド
［下記式（７）で表される化合物であり、以下化合物３
という］の合成

【００２７】

【化８】

【００２８】ピリジン２０ｍｌに２−チオシトシンアラ
ビノシド１．２０ｇ（４．６１ｍｍｏｌ）を溶解させ、
この溶解液に塩化トリメチルシラン３．５０ｍｌ（２
７．６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分間撹拌後、さ
らに塩化ミリストイル１．９０ｍｌ（６．９９ｍｍｏ
ｌ）を加えた。室温で１時間反応させた後、メタノール
２ｍｌを加え、反応を停止した。次に、あらかじめ０℃
の条件でピリジン２０ｍｌにフッ化水素酸ピリジニウム
（フッ化水素酸７０％、ピリジン３０％混合物）２ｍｌ
を混合させた溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。得
られた反応混合物をクロロホルムで抽出し、水で洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した後、残さ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供した後、メ
タノールから再結晶し、無色結晶性の化合物１．７７ｇ
を得た。¹Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲ分析により上記化合物
３であることを確認した。化合物３の収率は８２モル％
であった。¹Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲ分析チャートの各ピ
ークならびにシリカゲル薄層クロマトグラフィーの移動
度を以下に示す。１）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯd6）δ：０．８５（３Ｈ，
ｔ），１．２４（２０Ｈ，ｍ），１．５５（２Ｈ，
ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ），３．６４（２Ｈ，ｍ），
３．９３（２Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｄ），５．０
９（１Ｈ，ｂｒ），５．５２（２Ｈ，ｔ），６．８７
（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｄ），８．２４（１
Ｈ，ｄ），１１．２７（１Ｈ，ｂｒ）２）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３５０，２９２０，２８
５０，１７３０，１６１０，１５７０，１５１０，１４
３０，１１５０．３）シリカゲル薄層クロマトグラフィーＲｆ：０．２
７（クロロホルム：メタノール＝１０：１）

【００２９】（実施例４）４−Ｎ−パルミトイル−２−チオシトシンアラビノシド
［下記式（８）で表される化合物であり、以下化合物４
という］の合成

【００３０】

【化９】

【００３１】ピリジン３０ｍｌに２−チオシトシンアラ
ビノシド１．８３ｇ（７．０３ｍｍｏｌ）を溶解させ、
この溶解液に塩化トリメチルシラン４．５０ｍｌ（３
５．５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分間撹拌後、さ
らに塩化パルミトイル２．２０ｍｌ（７．２４ｍｍｏ
ｌ）を加えた。室温で１時間反応させた後、クロロホル
ムで抽出し、水で洗浄した後、濃縮し、残さをクロロホ
ルム５０ｍｌに溶解後、トリフルオロ酢酸５ｍｌを加え
室温で３０分間撹拌した。得られた反応混合物を濃縮
後、クロロホルムで抽出し、水で洗浄した。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、濃縮し、メタノールから再結晶さ
せ、無色結晶性の化合物２．８７ｇを得た。¹Ｈ−ＮＭ
ＲおよびＩＲ分析により上記化合物４であることを確認
した。化合物４の収率は８２モル％であった。¹Ｈ−Ｎ
ＭＲおよびＩＲ分析チャートの各ピークならびにシリカ
ゲル薄層クロマトグラフィーの移動度を以下に示す。１）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯd6）δ：０．８５（３Ｈ，
ｔ），１．２３（２４Ｈ，ｍ），１．５４（２Ｈ，
ｍ），２．４０（２Ｈ，ｔ），３．６４（２Ｈ，ｍ），
３．９３（２Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｍ），５．０
９（１Ｈ，ｔ），５．５１（２Ｈ，ｍ），６．８７（１
Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｄ），８．２４（１Ｈ，
ｄ），１１．２６（１Ｈ，ｓ）２）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３５０，２９２０，２８
５０，１７１０，１６１０，１５７０，１５１０，１４
３０，１１５０．３）シリカゲル薄層クロマトグラフィーＲｆ：０．２
９（クロロホルム：メタノール＝１０：１）

【００３２】（実施例５）４−Ｎ−ステアロイル−２−チオシトシンアラビノシド
［下記式（９）で表される化合物であり、以下化合物５
という］の合成

【００３３】

【化１０】

【００３４】ピリジン２５ｍｌに２−チオシトシンアラ
ビノシド１．５０ｇ（５．７６ｍｍｏｌ）を溶解させ、
この溶解液に塩化トリメチルシラン３．７０ｍｌ（２
９．２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分間撹拌後、塩
化ステアロイル２．４０ｍｌ（７．１１ｍｍｏｌ）を加
えた。室温下で１時間反応させた後、クロロホルムで抽
出し、水で洗浄した後、濃縮し、残さをクロロホルム５
０ｍｌに溶解後、トリフルオロ酢酸５ｍｌを加え室温で
２０分間撹拌した。得られた反応混合物を濃縮後、クロ
ロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、エタ
ノールから再結晶し、無色結晶性の化合物２．４５ｇを
得た。¹Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲ分析により上記化合物５
であることを確認した。化合物５の収率は８１モル％で
あった。¹Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲ分析チャートの各ピー
クならびにシリカゲル薄層クロマトグラフィーの移動度
を以下に示す。また、図１に¹Ｈ−ＮＭＲチャートを示
した。１）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯd6）δ：０．８５（３Ｈ，
ｔ），１．２４（２８Ｈ，ｍ），１．５４（２Ｈ，
ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ），３．６４（２Ｈ，ｍ），
３．９３（２Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｄ），５．０
９（１Ｈ，ｂｒ），５．５２（２Ｈ，ｑ），６．８７
（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｄ），８．２４（１
Ｈ，ｄ），１１．２７（１Ｈ，ｂｒ）２）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３３０，２９２０，２８
５０，１７１０，１６１０，１５６０，１５１０，１４
２０，１１５０．３）シリカゲル薄層クロマトグラフィーＲｆ：０．３
０（クロロホルム：メタノール＝１０：１）

【００３５】（実施例６）４−Ｎ−エイコサノイル−２−チオシトシンアラビノシ
ド［下記式（１０）で表される化合物であり、以下化合
物６という］の合成

【００３６】

【化１１】

【００３７】ピリジン２５ｍｌに２−チオシトシンアラ
ビノシド１．５０ｇ（５．７６ｍｍｏｌ）を溶解させ、
この溶解液に塩化トリメチルシラン３．７０ｍｌ（２
９．２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分間撹拌後、さ
らにテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解させた塩化エイ
コサノイル２．５１ｇ（６．９１ｍｍｏｌ）を加えた。
室温で２時間反応させた後、クロロホルムで抽出し、水
で洗浄した後、濃縮し、残さをクロロホルム５０ｍｌに
溶解後、トリフルオロ酢酸５ｍｌを加え室温で２０分間
撹拌した。得られた反応混合物を濃縮後、クロロホルム
で抽出し、水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮し、エタノールから再結晶し、無色結晶性の化
合物２．２２ｇを得た。¹Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲ分析に
より上記化合物６であることを確認した。化合物６の収
率は７０モル％であった。¹Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲ分析
チャートの各ピークならびにシリカゲル薄層クロマトグ
ラフィーの移動度を以下に示す。１）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯd6−ＣＤＣＬ₃）δ：０．
８８（３Ｈ，ｔ），１．２０（３２Ｈ，ｍ），１．６３
（２Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｔ），３．８１（２
Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，
ｍ），４．５７（１Ｈ，ｍ），５．３１（３Ｈ，ｍ），
６．９９（１Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，ｄ），８．４
２（１Ｈ，ｄ），１０．８５（１Ｈ，ｂｒ）２）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３７０，２９２０，２８
５０，１７２０，１６１０，１５６０，１５２０，１４
２０，１１５０．３）シリカゲル薄層クロマトグラフィーＲｆ：０．３
０（クロロホルム：メタノール＝１０：１）

【００３８】（実施例７）４−Ｎ−ベヘノイル−２−チオシトシンアラビノシド
［下記式（１１）で表される化合物であり、以下化合物
７という］の合成

【００３９】

【化１２】

【００４０】ピリジン１０ｍｌに２−チオシトシンアラ
ビノシド７５０ｍｇ（２．８８ｍｍｏｌ）を溶解させ、
この溶解液に塩化トリメチルシラン２．２０ｍｌ（１
７．３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分間撹拌後、さ
らにテトラヒドロフラン５０ｍｌ溶液に溶解させたベヘ
ン酸無水物２．９０ｇ（４．３７ｍｍｏｌ）を加えた。
６０℃で２時間反応させた後、メタノール１ｍｌを加
え、反応を停止した。放冷後、あらかじめ０℃の条件で
ピリジン１０ｍｌにフッ化水素酸ピリジニウム（フッ化
水素酸７０％、ピリジン３０％混合物）１ｍｌを混合さ
せた溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。得られた反
応混合物をクロロホルムで抽出し、水で洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残さをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに供した後、エタノー
ル、エタノール−クロロホルム、およびエタノール−酢
酸エチルから再結晶し、無色結晶性の化合物１．４５ｇ
を得た。¹Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲ分析により上記化合物
７であることを確認した。化合物７の収率は８６モル％
であった。¹Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲ分析チャートの各ピ
ークならびにシリカゲル薄層クロマトグラフィーの移動
度を以下に示す。１）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯd6−ＣＤＣＬ₃）δ：０．
８７（３Ｈ，ｔ），１．２５（３６Ｈ，ｍ），１．５８
（２Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｔ），３．７８（２
Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，
ｍ），５．４７（３Ｈ，ｂｒ），６．９４（１Ｈ，
ｄ），７．６６（１Ｈ，ｄ），８．３５（１Ｈ，ｄ），
１１．０８（１Ｈ，ｓ）２）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３２５０，２９２０，２８
５０，１７００，１６２０，１５６０，１５１０，１４
２０，１１４０．３）シリカゲル薄層クロマトグラフィーＲｆ：０．３
２（クロロホルム：メタノール＝１０：１）

【００４１】（実施例８）４−Ｎ−ヘキサコサノイル−２−チオシトシンアラビノ
シド［下記式（１２）で表される化合物であり、以下化
合物８という］の合成

【００４２】

【化１３】

【００４３】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌ−
テトラヒドロフラン７．５ｍｌ混合液に２−チオシトシ
ンアラビノシド７００ｍｇ（２．６９ｍｍｏｌ）、ヘキ
サコサン酸１．００ｇ（２．５２ｍｍ０ｌ）およびＮ−
ヒドロキシスクシイミド３００ｍｇ（２．６１ｍｍｏ
ｌ）を混合させた溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド５４０ｍｇ（２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃
で３９時間反応させた後、得られた反応混合物をクロロ
ホルムで抽出し、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに供した後、クロロホルムから再結晶し、
無色結晶性の化合物５８９ｍｇを得た。¹Ｈ−ＮＭＲお
よびＩＲ分析により上記化合物８であることを確認し
た。化合物８の収率は３７モル％であった。¹Ｈ−ＮＭ
ＲおよびＩＲ分析チャートの各ピークならびにシリカゲ
ル薄層クロマトグラフィーの移動度を以下に示す。１）¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃）δ：０．８８（３Ｈ，
ｔ），１．２５（４４Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，
ｍ），２．３９（２Ｈ，ｔ），３．４７（３Ｈ，ｂ
ｒ），４．０５（２Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｍ），
４．３７（１Ｈ，ｍ），４．７９（１Ｈ，ｍ），６．８
６（１Ｈ，ｄ），７．７３（１Ｈ，ｄ），８．５１（１
Ｈ，ｄ），１１．５２（１Ｈ，ｓ）２）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４１０，２９２０，２８
５０，１７２０，１６６０，１６１０，１５６０，１５
１０，１１５０．３）シリカゲル薄層クロマトグラフィーＲｆ：０．３
３（クロロホルム：メタノール＝１０：１）

【００４４】（実施例９〜１３および比較例）〔抗癌活性に関する動物実験〕Ｐ３８８（マウス白血病
株）腹水移植マウスに対する延命効果により抗癌活性を
評価した。マウス（ＣＤＦ１，雄）腹水にて継代維持さ
れたＰ３８８細胞を回収し、生理食塩水にて洗浄後、再
度生理食塩水で希釈し細胞数を顕微鏡下で数え、１×１
０⁷個／ｍｌの細胞懸濁液を調製した。０．１ｍｌの細
胞懸濁液（１×１０⁶個のＰ３８８細胞を含む）を同系
マウス（ＣＤＦ１，雄、４週齢）の腹腔内に移植した。
次に、表１に示す被験化合物を癌細胞移植翌日より５日
間に渡り、表１に示す量を腹腔内に投与し、その結果を
表１に示す。抗癌活性の指標としてＩＬＳ（％）を以下
の式にて求めた。なお対照群には生理食塩水を上記と同様の方法で投与し
た。

【００４５】

【表１】

【００４６】対照群Ａ：生存日数 9.2 ±0.4 日対照群Ｂ：生存日数 9.7 ±0.6 日対照群Ｃ：生存日数 9.8 ±1.0 日＊：５匹中１匹が癌移植後２５日以上生存した。

【００４７】

【発明の効果】本発明における４−Ｎ−アシル−２−チ
オシトシンアラビノシドは、動物実験において抗癌活性
を示し、医薬および核酸化学等の分野での利用価値は高
い。

【図面の簡単な説明】

【図１】化合物５の¹Ｈ−ＮＭＲのチャートを示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者永田敏幸茨城県つくば市大久保２番東亞合成株式会社つくば研究所内 (72)発明者吉田 ▲祇▼生茨城県つくば市大久保２番東亞合成株式会社つくば研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式（１）で表される４−Ｎ−アシル−
２−チオシトシンアラビノシド。【化１】（式中、ｎは４〜２４の整数を示す）
【請求項２】請求項１記載の４−Ｎ−アシル−２−チオ
シトシンアラビノシドを活性成分として含有する抗癌
剤。