JPH1045586A - １−メチルカルバペネム誘導体を有効成分とする抗ヘリコバクター・ピロリ剤 - Google Patents

１−メチルカルバペネム誘導体を有効成分とする抗ヘリコバクター・ピロリ剤

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JPH1045586A
JPH1045586A JP9115452A JP11545297A JPH1045586A JP H1045586 A JPH1045586 A JP H1045586A JP 9115452 A JP9115452 A JP 9115452A JP 11545297 A JP11545297 A JP 11545297A JP H1045586 A JPH1045586 A JP H1045586A
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JP
Japan
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ester
oxo
ethyl ester
methyl
active ingredient
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Application number
JP9115452A
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English (en)
Inventor
Isao Kawamoto
勲 川本
Satoru Oya
哲 大屋
Yukio Utsui
幸男 宇津井
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
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Publication date
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Abstract

(57)【要約】 【課題】ヘリコバクター・ピロリに対して、すぐれた抗
菌作用を有し、抗ヘリコバクター・ピロリ剤として有用
な医薬の提供。 【解決手段】一般式 【化１】 （式中、Ｒ1 ： 【化２】 を有する基；Ｒ2 ：Ｈ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基；Ｒ3 ：
Ｈ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基）を有する１−メチルカルバ
ペネム誘導体、その薬理上許容される塩またはその薬理
上許容されるエステルを有効成分とする抗ヘリコバクタ
ー・ピロリ剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は１−メチルカルバペ
ネム誘導体、その薬理上許容される塩またはその薬理上
許容されるエステルを有効成分とする抗ヘリコバクター
・ピロリ(Helicobacter pylori) 剤に関するものであ
る。
【０００２】
【従来の技術】最近の研究によれば、慢性胃炎や消化性
潰瘍において、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter
pylori) 菌が高率に検出され、これらの胃腸障害がヘリ
コバクター・ピロリ菌を除菌することにより治癒する現
象や本菌を除菌することにより消化性潰瘍の再発率が著
しく低下する現象が多数報告されている。そこでこの菌
による感染が慢性および消化性潰瘍と関連し、さらに胃
癌、胃炎についてさえ深い関係があることが考えられて
いる［ジ・イー・ブック等、ジャーナル・オブ・イクフ
ェクション・ディジーズ、第153 巻、第664 頁乃至第66
9 頁 (1986年) ：G.E.Buck et al., J. Infect. Dis.,
153, 664-669 (1986) 、ジ・ギース等、ジャーナル・オ
ブ・クリニカル・マイクロバイオロジー、第930 頁乃至
第932 頁 (1990年) ：G.Geis et al., J. Clinical Mic
robiology, 930-932 (1990) 等］。現在、ヘリコバクタ
ー・ピロリに対して、クエン酸ビスマスのようなビスマ
ス化合物、メトロニダゾールのようなニトロイミダゾー
ル化合物、テトラサイクリン、アモキシシリン、クラリ
スロマイシンのような抗生物質が有効であることが報告
されているが、これらの化合物は、本発明の有効成分で
ある１−メチルカルバペネム誘導体とはその化学構造を
著しく異にし、かつ抗菌力の面でも十分とは言えない。
また、本発明の有効成分である１−メチルカルバペネム
誘導体は、公知化合物であるが（例えば、特公平7-4549
9 号、特開平2-223587号公報、特開平4-279588号公報、
特開平8-53453 号公報等）、ヘリコバクター・ピロリ菌
に対する抗菌作用はまったく知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】上記のような背景にお
いて、ヘリコバクター・ピロリ菌に対し、優れた抗菌作
用を有する抗菌剤が求められており、本発明は、その課
題の解決に沿う、１−メチルカルバペネム誘導体、その
薬理上許容される塩またはその薬理上許容されるエステ
ルを有効成分とする抗ヘリコバクター・ピロリ剤を提供
する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、ヘリコバ
クター・ピロリに対する抗菌作用について、鋭意研究を
行なった結果、１−メチルカルバペネム誘導体が優れた
抗菌作用を有し、抗ヘリコバクター・ピロリ剤として有
用であることを見出し、本発明を完成するに至った。本
発明の有効成分である１−メチルカルバペネム誘導体
は、一般式
【０００５】
【化３】
【０００６】を有する。
【０００７】上記式中、Ｒ1 は、式
【０００８】
【化４】
【０００９】を有する基を示し、Ｒ2 は、水素原子又は
Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基を示し、Ｒ3 は、水素原子又はＣ
1 −Ｃ6 アルキル基を示す。
【００１０】上記一般式（Ｉ）において、Ｒ2 及びＲ3
のＣ1 −Ｃ6 アルキル基は、例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブ
チル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基であり得、好
適には、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基であり、更に好適には、
メチル基又はエチル基であり、最も好適には、メチル基
である。
【００１１】Ｒ1 は、好適には、式(IIa) を有する基で
ある。式(IIa) を有する基のオキソピロリジニル部分
は、好適には、２−オキソ−３−ピロリジニル又は２−
オキソ−４−ピロリジニルであり、最も好適には、２−
オキソ−４−ピロリジニルである。
【００１２】式(IId) を有する基のチオキソピロリジニ
ル部分は、好適には、２−チオキソ−３−ピロリジニル
又は２−チオキソ−４−ピロリジニルであり、最も好適
には、２−チオキソ−４−ピロリジニル基である。
【００１３】本発明の有効成分である化合物（Ｉ）の薬
理上許容し得る塩は、化合物（Ｉ）の塩で、生体に投与
された場合に、抗菌活性を発揮し、薬剤として使用可能
な塩であり、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリ
ウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のような無機塩
類、アンモニウム塩またはトリエチルアミン塩、ジイソ
プロピルアミン塩、シクロヘキシルアミンのような有機
アミン塩であり得、好適には、リチウム塩、ナトリウム
塩またはカリウム塩であり、特に好適には、ナトリウム
塩又はカリウム塩であり、最も好適には、ナトリウム塩
である。
【００１４】本発明の有効成分である化合物（Ｉ）の薬
理上許容し得るエステルは、化合物（Ｉ）のエステル
で、生体に投与された場合に、抗菌活性を発揮し、薬剤
として使用可能なエステルであり、好適には、生体内で
加水分解を受け、カルボン酸に変換され得るエステルで
ある。そのエステルは、例えば、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルエ
ステル（好適には、メチル又はエチルエステル）；Ｃ1
−Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ルエステル［例えば、メトキシカルボニルオキシメチル
エステル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチルエ
ステル、エトキシカルボニルオキシメチルエステル、１
−（エトキシカルボニルオキシ）エチルエステル、プロ
ポキシカルボニルオキシメチルエステル、１−（プロポ
キシカルボニルオキシ）エチルエステル、イソプロポキ
シカルボニルオキシメチルエステル、１−（イソプロポ
キシカルボニルオキシ）エチルエステル、ブトキシカル
ボニルオキシメチルエステル、１−（ブトキシカルボニ
ルオキシ）エチルエステル、イソブトキシカルボニルオ
キシメチルエステル、１−（イソブトキシカルボニルオ
キシ）エチルエステル、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ
メチルエステル、１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキ
シ）エチルエステル、１−（ｔ−ブトキシカルボニルオ
キシ）プロピルエステル、１−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルオキシ）ブチルエステル等、好適には、メトキシカル
ボニルオキシメチルエステル、１−（メトキシカルボニ
ルオキシ）エチルエステル、エトキシカルボニルオキシ
メチルエステル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エ
チルエステル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル
エステル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エ
チルエステル、ｔ−ブトキシカルボニルオキシメチルエ
ステル又は１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチ
ルエステル、更に好適には、１−（メトキシカルボニル
オキシ）エチルエステル、１−（エトキシカルボニルオ
キシ）エチルエステル、１−（イソプロポキシカルボニ
ルオキシ）エチルエステル、ｔ−ブトキシカルボニルオ
キシメチルエステル又は１−（ｔ−ブトキシカルボニル
オキシ）エチルエステル、特に好適には、１−（イソプ
ロポキシカルボニルオキシ）エチルエステル］；Ｃ5 −
Ｃ6 シクロアルキルオキシカルボニルオキシ−Ｃ1 −Ｃ
4 アルキルエステル［例えば、シクロペンチルオキシカ
ルボニルオキシメチルエステル、１−（シクロペンチル
オキシカルボニルオキシ）エチルエステル、シクロヘキ
シルオキシカルボニルオキシメチルエステル、１−（シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルエステ
ル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）プ
ロピルエステル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニ
ルオキシ）ブチルエステル等、好適には、シクロペンチ
ルオキシカルボニルオキシメチルエステル、１−（シク
ロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル、
シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルエステル
又は１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エ
チルエステル、更に好適には、１−（シクロペンチルオ
キシカルボニルオキシ）エチルエステル又は１−（シク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル、
特に好適には、１−（シクロヘキシルオキシカルボニル
オキシ）エチルエステル］；Ｃ2 −Ｃ5 アルカノイルオ
キシ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルエステル［例えば、アセトキ
シメチルエステル、１−（アセトキシ）エチルエステ
ル、１−（アセトキシ）プロピルエステル、１−（アセ
トキシ）ブチルエステル、プロピオニルオキシメチルエ
ステル、１−（プロピオニルオキシ）エチルエステル、
ブチリルオキシメチルエステル、１−（ブチリルオキ
シ）エチルエステル、イソブチリルオキシメチルエステ
ル、１−（イソブチリルオキシ）エチルエステル、１−
（イソブチリルオキシ）プロピルエステル、１−（イソ
ブチリルオキシ）ブチルエステル、ピバロイルオキシメ
チルエステル、１−（ピバロイルオキシ）エチルエステ
ル、１−（ピバロイルオキシ）プロピルエステル、１−
（ピバロイルオキシ）ブチルエステル等、好適には、ア
セトキシメチルエステル、１−（アセトキシ）エチルエ
ステル、プロピオニルオキシメチルエステル、１−（プ
ロピオニルオキシ）エチルエステル、ブチリルオキシメ
チルエステル、１−（ブチリルオキシ）エチルエステ
ル、イソブチリルオキシメチルエステル、１−（イソブ
チリルオキシ）エチルエステル、ピバロイルオキシメチ
ルエステル又は１−（ピバロイルオキシ）エチルエステ
ル、更に好適には、アセトキシメチルエステル、１−
（アセトキシ）エチルエステル、イソブチリルオキシメ
チルエステル、１−（イソブチリルオキシ）エチルエス
テル、ピバロイルオキシメチルエステル又は１−（ピバ
ロイルオキシ）エチルエステル、特に好適には、ピバロ
イルオキシメチルエステル］；（Ｃ5 −Ｃ6 シクロアル
キルカルボニルオキシ）−若しくは（１−アルキル−Ｃ
5 −Ｃ6 シクロアルキルカルボニルオキシ）−Ｃ1 −Ｃ
4 アルキルエステル［例えば、シクロペンチルカルボニ
ルオキシメチルエステル、１−（シクロペンチルカルボ
ニルオキシ）エチルエステル、１−メチルシクロペンチ
ルカルボニルオキシメチルエステル、１−（１−メチル
シクロペンチルカルボニルオキシ）エチルエステル、１
−エチルシクロペンチルカルボニルオキシメチルエステ
ル、１−（１−エチルシクロペンチルカルボニルオキ
シ）エチルエステル、シクロヘキシルカルボニルオキシ
メチルエステル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキ
シ）エチルエステル、１−（シクロヘキシルカルボニル
オキシ）プロピルエステル、１−（シクロヘキシルカル
ボニルオキシ）ブチルエステル、１−メチルシクロヘキ
シルカルボニルオキシメチルエステル、１−（１−メチ
ルシクロヘキシルカルボニルオキシ）エチルエステル、
１−（１−メチルシクロヘキシルカルボニルオキシ）プ
ロピルエステル、１−（１−メチルシクロヘキシルカル
ボニルオキシ）ブチルエステル、１−エチルシクロヘキ
シルカルボニルオキシメチルエステル、１−（１−エチ
ルシクロヘキシルカルボニルオキシ）エチルエステル、
１−プルピルシクロヘキシルカルボニルオキシメチルエ
ステル、１−ブチルシクロヘキシルカルボニルオキシメ
チルエステル等、好適には、シクロペンチルカルボニル
オキシメチルエステル、１−（シクロペンチルカルボニ
ルオキシ）エチルエステル、１−メチルシクロペンチル
カルボニルオキシメチルエステル、１−（１−メチルシ
クロペンチルカルボニルオキシ）エチルエステル、１−
エチルシクロペンチルカルボニルオキシメチルエステ
ル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステル、
１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エチルエステ
ル、１−メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチル
エステル、１−（１−メチルシクロヘキシルカルボニル
オキシ）エチルエステル、１−エチルシクロヘキシルカ
ルボニルオキシメチルエステル、更に好適には、シクロ
ペンチルカルボニルオキシメチルエステル、１−（シク
ロペンチルカルボニルオキシ）エチルエステル、１−メ
チルシクロペンチルカルボニルオキシメチルエステル、
１−（１−メチルシクロペンチルカルボニルオキシ）エ
チルエステル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル
エステル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エ
チルエステル、１−メチルシクロヘキシルカルボニルオ
キシメチルエステル又は１−（１−メチルシクロヘキシ
ルカルボニルオキシ）エチルエステル、更により好適に
は、シクロペンチルカルボニルオキシメチルエステル、
１−メチルシクロペンチルカルボニルオキシメチルエス
テル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステル
又は１−メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチル
エステル、特に好適には、１−メチルシクロヘキシルカ
ルボニルオキシメチルエステル］；フタリジルエステ
ル；又は５−（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル−若しくはフェニル
−）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメ
チルエステル［例えば、５−メチル−２−オキソ−１，
３−ジオキソレン−４−イルメチルエステル、５−エチ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチ
ルエステル、５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イルメチルエステル、５−ブチル−２−
オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステ
ル、５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イルメチルエステル、好適には、５−メチル−２
−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエス
テル、５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イルメチルエステル又は５−フェニル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステル、
更に好適には、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イルメチルエステル又は５−フェニル−
２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエ
ステル、特に好適には、５−メチル−２−オキソ−１，
３−ジオキソレン−４−イルメチルエステル］であり
得、好適には、メトキシカルボニルオキシメチルエステ
ル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチルエステ
ル、エトキシカルボニルオキシメチルエステル、１−
（エトキシカルボニルオキシ）エチルエステル、イソプ
ロポキシカルボニルオキシメチルエステル、１−（イソ
プロポキシカルボニルオキシ）エチルエステル、ｔ−ブ
トキシカルボニルオキシメチルエステル、１−（ｔ−ブ
トキシカルボニルオキシ）エチルエステル、シクロペン
チルオキシカルボニルオキシメチルエステル、１−（シ
クロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチルエステ
ル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルエス
テル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）
エチルエステル、アセトキシメチルエステル、１−（ア
セトキシ）エチルエステル、プロピオニルオキシメチル
エステル、１−（プロピオニルオキシ）エチルエステ
ル、ブチリルオキシメチルエステル、１−（ブチリルオ
キシ）エチルエステル、イソブチリルオキシメチルエス
テル、１−（イソブチリルオキシ）エチルエステル、ピ
バロイルオキシメチルエステル、１−（ピバロイルオキ
シ）エチルエステル、シクロペンチルカルボニルオキシ
メチルエステル、１−（シクロペンチルカルボニルオキ
シ）エチルエステル、１−メチルシクロペンチルカルボ
ニルオキシメチルエステル、１−（１−メチルシクロペ
ンチルカルボニルオキシ）エチルエステル、１−エチル
シクロペンチルカルボニルオキシメチルエステル、シク
ロヘキシルカルボニルオキシメチルエステル、１−（シ
クロヘキシルカルボニルオキシ）エチルエステル、１−
メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステ
ル、１−（１−メチルシクロヘキシルカルボニルオキ
シ）エチルエステル、１−エチルシクロヘキシルカルボ
ニルオキシメチルエステル、フタリジルエステル、５−
メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル
メチルエステル、５−エチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソレン−４−イルメチルエステル又は５−フエニル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル
エステルであり、更に好適には、１−（メトキシカルボ
ニルオキシ）エチルエステル、１−（エトキシカルボニ
ルオキシ）エチルエステル、１−（イソプロポキシカル
ボニルオキシ）エチルエステル、ｔ−ブトキシカルボニ
ルオキシメチルエステル、１−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルオキシ）エチルエステル、１−（シクロペンチルオキ
シカルボニルオキシ）エチルエステル、１−（シクロヘ
キシルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル、アセ
トキシメチルエステル、１−（アセトキシ）エチルエス
テル、イソブチリルオキシメチルエステル、１−（イソ
ブチリルオキシ）エチルエステル、ピバロイルオキシメ
チルエステル、１−（ピバロイルオキシ）エチルエステ
ル、シクロペンチルカルボニルオキシメチルエステル、
１−（シクロペンチルカルボニルオキシ）エチルエステ
ル、１−メチルシクロペンチルカルボニルオキシメチル
エステル、１−（１−メチルシクロペンチルカルボニル
オキシ）エチルエステル、シクロヘキシルカルボニルオ
キシメチルエステル、１−（シクロヘキシルカルボニル
オキシ）エチルエステル、１−メチルシクロヘキシルカ
ルボニルオキシメチルエステル、１−（１−メチルシク
ロヘキシルカルボニルオキシ）エチルエステル、フタリ
ジルエステル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イルメチルエステル又は５−フエニル−
２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエ
ステルであり、更により好適には、１−（メトキシカル
ボニルオキシ）エチルエステル、１−（エトキシカルボ
ニルオキシ）エチルエステル、１−（イソプロポキシカ
ルボニルオキシ）エチルエステル、ｔ−ブトキシカルボ
ニルオキシメチルエステル、１−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルオキシ）エチルエステル、１−（シクロペンチルオ
キシカルボニルオキシ）エチルエステル、１−（シクロ
ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル、ア
セトキシメチルエステル、１−（アセトキシ）エチルエ
ステル、イソブチリルオキシメチルエステル、１−（イ
ソブチリルオキシ）エチルエステル、ピバロイルオキシ
メチルエステル、１−（ピバロイルオキシ）エチルエス
テル、シクロペンチルカルボニルオキシメチルエステ
ル、１−メチルシクロペンチルカルボニルオキシメチル
エステル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチルエス
テル、１−メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチ
ルエステル、フタリジルエステル又は５−メチル−２−
オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステ
ルであり、特に好適には、１−（イソプロポキシカルボ
ニルオキシ）エチルエステル、１−（シクロヘキシルオ
キシカルボニルオキシ）エチルエステル、ピバロイルオ
キシメチルエステル、１−メチルシクロヘキシルカルボ
ニルオキシメチルエステル又は５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステルであ
り、最も好適には、１−（イソプロポキシカルボニルオ
キシ）エチルエステル、１−（シクロヘキシルオキシカ
ルボニルオキシ）エチルエステル又はピバロイルオキシ
メチルエステルである。
【００１５】本願発明の有効成分である化合物（Ｉ）
は、分子内に不斉炭素を有し、それに基づく種々の異性
体が存在する。本願は、化合物（Ｉ）の種々の異性体及
びこれら異性体の混合物を包含するが、好適には、（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）配位及び６位置換基のα位の水酸基が
Ｒ配位の異性体である。また、本願は、化合物（Ｉ）、
その塩又はそのエステルの水和物も包含する。
【００１６】一般式（Ｉ）を有する化合物において、好
適には、（１）Ｒ1 が、式(IIa) を有する基（式中、Ｒ
2 は水素原子又はＣ1 −Ｃ4 アルキル基である。）、式
(IIb) を有する基、式(IIc) を有する基又は式(IId) を
有する基（式中、Ｒ3 は水素原子又はメチル基であ
る。）である化合物、（２）Ｒ1 が、式(IIa) を有する
基（式中、Ｒ2 は水素原子又はメチル基である。）であ
る化合物、（３）Ｒ1 が、２−オキソ−３−ピロリジニ
ル基、１−メチル−２−オキソ−３−ピロリジニル基、
２−オキソ−４−ピロリジニル基又は１−メチル−２−
オキソ−４−ピロリジニル基である化合物、（４）Ｒ1
が、２−オキソ−４−ピロリジニル基又は１−メチル−
２−オキソ−４−ピロリジニル基である化合物、（５）
Ｒ1 が、２−オキソ−４−ピロリジニル基である化合
物、（６）カルバペネムの骨格が、（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）配位である化合物、（７）６位置換基のα位の水酸
基が、Ｒ配位である化合物、（８）薬理上許容し得る塩
が、リチウム塩、ナトリウム塩又はカリウム塩である化
合物、（９）薬理上許容し得る塩がナトリウム塩又はカ
リウム塩である化合物、（１０）薬理上許容し得る塩が
ナトリウム塩である化合物、（１１）薬理上許容し得る
エステルが生体内で加水分解を受け、カルボン酸に変換
され得るエステルである化合物、（１２）薬理上許容し
得るエステルが、１−（メトキシカルボニルオキシ）エ
チルエステル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチ
ルエステル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）
エチルエステル、ｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル
エステル、１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチ
ルエステル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオ
キシ）エチルエステル、１−（シクロヘキシルオキシカ
ルボニルオキシ）エチルエステル、アセトキシメチルエ
ステル、１−（アセトキシ）エチルエステル、イソブチ
リルオキシメチルエステル、１−（イソブチリルオキ
シ）エチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステ
ル、１−（ピバロイルオキシ）エチルエステル、シクロ
ペンチルカルボニルオキシメチルエステル、１−（シク
ロペンチルカルボニルオキシ）エチルエステル、１−メ
チルシクロペンチルカルボニルオキシメチルエステル、
１−（１−メチルシクロペンチルカルボニルオキシ）エ
チルエステル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル
エステル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エ
チルエステル、１−メチルシクロヘキシルカルボニルオ
キシメチルエステル、１−（１−メチルシクロヘキシル
カルボニルオキシ）エチルエステル、フタリジルエステ
ル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−
４−イルメチルエステル又は５−フエニル−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステルであ
る化合物、（１３）薬理上許容し得るエステルが、１−
（メトキシカルボニルオキシ）エチルエステル、１−
（エトキシカルボニルオキシ）エチルエステル、１−
（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステル、
ｔ−ブトキシカルボニルオキシメチルエステル、１−
（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチルエステル、１
−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチルエ
ステル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ）エチルエステル、アセトキシメチルエステル、１−
（アセトキシ）エチルエステル、イソブチリルオキシメ
チルエステル、１−（イソブチリルオキシ）エチルエス
テル、ピバロイルオキシメチルエステル、１−（ピバロ
イルオキシ）エチルエステル、シクロペンチルカルボニ
ルオキシメチルエステル、１−メチルシクロペンチルカ
ルボニルオキシメチルエステル、シクロヘキシルカルボ
ニルオキシメチルエステル、１−メチルシクロヘキシル
カルボニルオキシメチルエステル、フタリジルエステル
又は５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−
４−イルメチルエステルである化合物、（１４）薬理上
許容し得るエステルが、１−（イソプロポキシカルボニ
ルオキシ）エチルエステル、１−（シクロヘキシルオキ
シカルボニルオキシ）エチルエステル、ピバロイルオキ
シメチルエステル、１−メチルシクロヘキシルカルボニ
ルオキシメチルエステル又は５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステルである
化合物又は（１５）薬理上許容し得るエステルが、１−
（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステル、
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル
エステル又はピバロイルオキシメチルエステルである化
合物をあげることができるである。尚、上記の好適な化
合物における（１）乃至（５）群、（８）乃至（１０）
群及び、（１１）乃至（１５）群では、群番号が大きく
なるに従って、より好適な化合物を示す。
【００１７】また、（１）乃至（５）群からＲ1 を選択
し、（６）又は（７）群から立体配位を選択し、（８）
乃至（１０）群から塩を選択し、（１１）乃至（１５）
群からエステルを選択して、それらを任意に組み合わせ
て得られる化合物も好適であり、例えば、以下のものを
あげることができる。
【００１８】（１６）Ｒ1 が、式(IIa) を有する基（式
中、Ｒ2 は水素原子又はＣ1 −Ｃ4 アルキル基であ
る。）、式(IIb) を有する基、式(IIc) を有する基又は
式(IId) を有する基（式中、Ｒ3 は水素原子又はメチル
基である。）であり、カルバペネムの骨格が（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）配位であり、６位置換基のα位の水酸基がＲ
配位であり、薬理上許容し得る塩がリチウム塩、ナトリ
ウム塩又はカリウム塩であり、薬理上許容し得るエステ
ルが生体内で加水分解を受け、カルボン酸に変換され得
るエステルである化合物、（１７）Ｒ1 が、式(IIa) を
有する基（式中、Ｒ2 は水素原子又はメチル基であ
る。）であり、カルバペネムの骨格が（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）配位であり、６位置換基のα位の水酸基がＲ配位で
あり、薬理上許容し得る塩がナトリウム塩又はカリウム
塩であり、薬理上許容し得るエステルが、１−（メトキ
シカルボニルオキシ）エチルエステル、１−（エトキシ
カルボニルオキシ）エチルエステル、１−（イソプロポ
キシカルボニルオキシ）エチルエステル、ｔ−ブトキシ
カルボニルオキシメチルエステル、１−（ｔ−ブトキシ
カルボニルオキシ）エチルエステル、１−（シクロペン
チルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル、１−
（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルエス
テル、アセトキシメチルエステル、１−（アセトキシ）
エチルエステル、イソブチリルオキシメチルエステル、
１−（イソブチリルオキシ）エチルエステル、ピバロイ
ルオキシメチルエステル、１−（ピバロイルオキシ）エ
チルエステル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル
エステル、１−（シクロペンチルカルボニルオキシ）エ
チルエステル、１−メチルシクロペンチルカルボニルオ
キシメチルエステル、１−（１−メチルシクロペンチル
カルボニルオキシ）エチルエステル、シクロヘキシルカ
ルボニルオキシメチルエステル、１−（シクロヘキシル
カルボニルオキシ）エチルエステル、１−メチルシクロ
ヘキシルカルボニルオキシメチルエステル、１−（１−
メチルシクロヘキシルカルボニルオキシ）エチルエステ
ル、フタリジルエステル、５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステル又は５
−フエニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−
イルメチルエステルである化合物、（１８）Ｒ1 が、２
−オキソ−３−ピロリジニル基、１−メチル−２−オキ
ソ−３−ピロリジニル基、２−オキソ−４−ピロリジニ
ル基又は１−メチル−２−オキソ−４−ピロリジニル基
であり、カルバペネムの骨格が（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）配
位であり、６位置換基のα位の水酸基がＲ配位であり、
薬理上許容し得る塩がナトリウム塩又はカリウム塩であ
り、薬理上許容し得るエステルが、１−（メトキシカル
ボニルオキシ）エチルエステル、１−（エトキシカルボ
ニルオキシ）エチルエステル、１−（イソプロポキシカ
ルボニルオキシ）エチルエステル、ｔ−ブトキシカルボ
ニルオキシメチルエステル、１−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルオキシ）エチルエステル、１−（シクロペンチルオ
キシカルボニルオキシ）エチルエステル、１−（シクロ
ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル、ア
セトキシメチルエステル、１−（アセトキシ）エチルエ
ステル、イソブチリルオキシメチルエステル、１−（イ
ソブチリルオキシ）エチルエステル、ピバロイルオキシ
メチルエステル、１−（ピバロイルオキシ）エチルエス
テル、シクロペンチルカルボニルオキシメチルエステ
ル、１−メチルシクロペンチルカルボニルオキシメチル
エステル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチルエス
テル、１−メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチ
ルエステル、フタリジルエステル又は５−メチル−２−
オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステ
ルである化合物、（１９）Ｒ1 が、２−オキソ−４−ピ
ロリジニル基又は１−メチル−２−オキソ−４−ピロリ
ジニル基であり、カルバペネムの骨格が（１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）配位であり、６位置換基のα位の水酸基がＲ配位
であり、薬理上許容し得る塩がナトリウム塩又はカリウ
ム塩であり、薬理上許容し得るエステルが、１−（イソ
プロポキシカルボニルオキシ）エチルエステル、１−
（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルエス
テル、ピバロイルオキシメチルエステル、１−メチルシ
クロヘキシルカルボニルオキシメチルエステル又は５−
メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル
メチルエステルである化合物又は（２０）Ｒ1 が、２−
オキソ−４−ピロリジニル基であり、カルバペネムの骨
格が（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）配位であり、６位置換基のα
位の水酸基がＲ配位であり、薬理上許容し得る塩がナト
リウム塩であり、薬理上許容し得るエステルが、１−
（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステル、
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル
エステル又はピバロイルオキシメチルエステルである化
合物。
【００１９】一般式(I) を有する化合物における好適な
ものは、表１に具体的に例示することができる。
【００２０】
【化５】
【００２１】
【表１】 ──────────────────────────────────── 化合物番号No. Ｒ Ｒ1a ──────────────────────────────────── 1 H 2-oxo-4-Pyrr 2 Na 2-oxo-4-Pyrr 3 K 2-oxo-4-Pyrr 4 MeOCO2CHMe 2-oxo-4-Pyrr 5 EtOCO2CHMe 2-oxo-4-Pyrr 6 PriOCO2CHMe 2-oxo-4-Pyrr 7 ButOCO2CH2 2-oxo-4-Pyrr 8 ButOCO2CHMe 2-oxo-4-Pyrr 9 PncOCO2CHMe 2-oxo-4-Pyrr 10 HxcOCO2CHMe 2-oxo-4-Pyrr 11 AcOCH2 2-oxo-4-Pyrr 12 AcOCHMe 2-oxo-4-Pyrr 13 PriCO2CH2 2-oxo-4-Pyrr 14 ButCO2CH2 2-oxo-4-Pyrr 15 PncCO2CH2 2-oxo-4-Pyrr 16 1-MePncCO2CH2 2-oxo-4-Pyrr 17 HxcCO2CH2 2-oxo-4-Pyrr 18 1-MeHxcCO2CH2 2-oxo-4-Pyrr 19 Phthz 2-oxo-4-Pyrr 20 MODM 2-oxo-4-Pyrr 21 H 1-Me-2-oxo-4-Pyrr 22 Na 1-Me-2-oxo-4-Pyrr 23 K 1-Me-2-oxo-4-Pyrr 24 MeOCO2CHMe 1-Me-2-oxo-4-Pyrr 25 EtOCO2CHMe 1-Me-2-oxo-4-Pyrr 26 PriOCO2CHMe 1-Me-2-oxo-4-Pyrr 27 ButOCO2CH2 1-Me-2-oxo-4-Pyrr 28 ButOCO2CHMe 1-Me-2-oxo-4-Pyrr 29 PncOCO2CHMe 1-Me-2-oxo-4-Pyrr 30 HxcOCO2CHMe 1-Me-2-oxo-4-Pyrr 31 AcOCH2 1-Me-2-oxo-4-Pyrr 32 AcOCHMe 1-Me-2-oxo-4-Pyrr 33 PriCO2CH2 1-Me-2-oxo-4-Pyrr 34 ButCO2CH2 1-Me-2-oxo-4-Pyrr 35 PncCO2CH2 1-Me-2-oxo-4-Pyrr 36 1-MePncCO2CH2 1-Me-2-oxo-4-Pyrr 37 HxcCO2CH2 1-Me-2-oxo-4-Pyrr 38 1-MeHxcCO2CH2 1-Me-2-oxo-4-Pyrr 39 Phthz 1-Me-2-oxo-4-Pyrr 40 MODM 1-Me-2-oxo-4-Pyrr 41 H 2-oxo-3-Pyrr 42 Na 2-oxo-3-Pyrr 43 K 2-oxo-3-Pyrr 44 MeOCO2CHMe 2-oxo-3-Pyrr 45 EtOCO2CHMe 2-oxo-3-Pyrr 46 PriOCO2CHMe 2-oxo-3-Pyrr 47 ButOCO2CH2 2-oxo-3-Pyrr 48 ButOCO2CHMe 2-oxo-3-Pyrr 49 AcOCH2 2-oxo-3-Pyrr 50 AcOCHMe 2-oxo-3-Pyrr 51 PriCO2CH2 2-oxo-3-Pyrr 52 ButCO2CH2 2-oxo-3-Pyrr 53 1-MePncCO2CH2 2-oxo-3-Pyrr 54 1-MeHxcCO2CH2 2-oxo-3-Pyrr 55 Phthz 2-oxo-3-Pyrr 56 MODM 2-oxo-3-Pyrr 57 H 1-Me-2-oxo-3-Pyrr 58 Na 1-Me-2-oxo-3-Pyrr 59 K 1-Me-2-oxo-3-Pyrr 60 MeOCO2CHMe 1-Me-2-oxo-3-Pyrr 61 PriOCO2CHMe 1-Me-2-oxo-3-Pyrr 62 ButOCO2CH2 1-Me-2-oxo-3-Pyrr 63 ButOCO2CHMe 1-Me-2-oxo-3-Pyrr 64 AcOCH2 1-Me-2-oxo-3-Pyrr 65 AcOCHMe 1-Me-2-oxo-3-Pyrr 66 PriCO2CH2 1-Me-2-oxo-3-Pyrr 67 ButCO2CH2 1-Me-2-oxo-3-Pyrr 68 1-MePncCO2CH2 1-Me-2-oxo-3-Pyrr 69 1-MeHxcCO2CH2 1-Me-2-oxo-3-Pyrr 70 Phthz 1-Me-2-oxo-3-Pyrr 71 MODM 1-Me-2-oxo-3-Pyrr 72 H ImdzoPyrr 73 Na ImdzoPyrr 74 K ImdzoPyrr 75 PriOCO2CHMe ImdzoPyrr 76 ButCO2CH2 ImdzoPyrr 77 HxcCO2CHMe ImdzoPyrr 78 H ThizAze 79 Na ThizAze 80 K ThizAze 81 PriOCO2CHMe ThizAze 82 ButCO2CH2 ThizAze 83 HxcCO2CHMe ThizAze 84 H 2-thioxo-4-Pyrr 85 Na 2-thioxo-4-Pyrr 86 K 2-thioxo-4-Pyrr 87 PriOCO2CHMe 2-thioxo-4-Pyrr 88 ButCO2CH2 2-thioxo-4-Pyrr 89 HxcCO2CHMe 2-thioxo-4-Pyrr 90 H 1-Me-2-thioxo-4-Pyrr 91 Na 1-Me-2-thioxo-4-Pyrr 92 K 1-Me-2-thioxo-4-Pyrr 93 PriOCO2CHMe 1-Me-2-thioxo-4-Pyrr 94 ButCO2CH2 1-Me-2-thioxo-4-Pyrr 95 HxcCO2CHMe 1-Me-2-thioxo-4-Pyrr ──────────────────────────────────── 上記表において、略号は以下の基を示す。 Ac ・・・・アセチル But ・・・・ｔ−ブチル Et ・・・・エチル Hxc ・・・・シクロヘキシル ImdzoPyrr ・・式(IIb) を有する基 Me ・・・・メチル MODM ・・・・５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ ルメチル Phthz ・・・・フタリジル Pnc ・・・・シクロペンチル Pri ・・・・イソプロピル Pyrr ・・・・ピロリジニル ThizAze ・・・式(IIc) を有する基。
【００２２】又、上記表１において、好適には、化合物
番号Ｎｏ．2 、3 、5 、6 、7 、8 、9 、10、 11 、1
2、 14 、15、16、17 、18、 20 、22、 23 、25、 26
、27、 28 、29、 30 、31、 32 、34、35、 36 、3
7、 38 、 40、 73、 76、 79、 82、 83、 85、 88、 91又は94
の化合物であり、更に好適には、化合物番号Ｎｏ．2 、
6 、10、14、18、22、26、30、34または 38 の化合物で
あり、特に好適には、化合物番号Ｎｏ．2 : ２−（２−
オキソ−４−ピロリジニルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸ナトリウム塩、化合物番号Ｎｏ．14 :２
−（２−オキソ−４−ピロリジニルチオ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバペン−２
−エム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステ
ル、化合物番号Ｎｏ．18 :２−（２−オキソ−４−ピロ
リジニルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸１
−メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステ
ル、化合物番号Ｎｏ．22 :２−（１−メチル−２−オキ
ソ−４−ピロリジニルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボン酸ナトリウム塩又は化合物番号Ｎｏ．34 :２−
（１−メチル−２−オキソ−４−ピロリジニルチオ）−
６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメ
チルエステルの化合物である。
【００２３】また、他方、最も好適な化合物は、（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−
ピロリジニルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸、そのナトリウム塩又はそのピバロイルオ
キシメチルエステル；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［（４Ｓ）−２−オキソ−４−ピロリジニルチオ］−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、そのナト
リウム塩又はそのピバロイルオキシメチルエステル；
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４Ｒ）−１−メチル−
２−オキソ−４−ピロリジニルチオ］−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸、そのナトリウム塩又は
そのピバロイルオキシメチルエステル；或は（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−［（４Ｓ）−１−メチル−２−オキソ
−４−ピロリジニルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸、そのナトリウム塩又はそのピバロ
イルオキシメチルエステルである。
【００２４】
【発明の実施の形態】本発明の有効成分である化合物
（Ｉ）は、公知であるか、公知の方法に準じて容易に製
造できる（例えば、特開平7-165759号公報、特開平2-22
3587号公報、特開平8-53453 号公報、特開平4-279588号
公報等）。
【００２５】本発明の式(I) を有する１−メチルカルバ
ペネム誘導体は、各種のヘリコバクタ−・ピロリに対し
て優れた抗菌活性を有し、かつ、毒性も少ないので、ヘ
リコバクタ−・ピロリによる細菌感染症を治療又は予防
（特に、治療）する抗菌剤として有用である。
【００２６】化合物 (I)を抗菌剤として使用する場合に
は、それ自体あるいは適宜それを薬理学的に許容され
る、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆
粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射
剤等による非経口的に投与する化合物 (I)を抗菌剤とし
て使用する場合には、それ自体あるいは適宜それを薬理
学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、
カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による
経口的又は注射剤等による非経口的に投与することがで
きるが、経口投与が推奨される。
【００２７】これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、
白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビットのような糖誘
導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デ
ンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのよ
うなデンプン誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチル
セルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラ
ビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合
成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム
のような珪酸塩誘導体；リン酸カルシウムのようなリン
酸塩誘導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫
酸カルシウムのような硫酸塩誘導体等）、結合剤（例え
ば、前記の賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；
マグロゴール等）、崩壊剤（例えば、前記の賦形剤；ク
ロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスター
チナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学
修飾された、デンプン、セルロース誘導体等）、滑沢剤
（例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシ
ウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸
金属塩；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイロウのような
ラックス類；硼酸；グリコール；フマル酸、アジピン酸
のようなカルボン酸類；安息香酸ナトリウムのようなカ
ルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウムのような硫酸類
塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸
マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸
水和物のような珪酸類；前記の賦形剤におけるデンプン
誘導体等）、安定剤（例えば、メチルパラベン、プロピ
ルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；ク
ロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチル
アルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウ
ム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チ
メロサール；無水酢酸；ソルビン酸等）、矯味矯臭剤
（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料
等）、希釈剤、注射剤用溶剤（例えば、水、エタノー
ル、グリセリン等）等の添加剤を用いて周知の方法で製
造される。その使用量は症状、年齢等により異なるが、
経口投与の場合には、１回当り１日下限３０ｍｇ（好適
には、５０ｍｇ）、上限５０００ｍｇ（好適には、３０
０ｍｇ）を、静脈内投与の場合には、１回当り１日下限
１０ｍｇ（好適には、３０ｍｇ）、上限３０００ｍｇ
（好適には、２００ｍｇ）を成人に対して、１日当り１
乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。また、
本発明の化合物（Ｉ）を有効成分とする抗ヘリコバクタ
−・ピロリ剤は、化合物（Ｉ）のみならず、他の薬剤を
１種ないしはそれ以上包含させてもよい。かかる他の薬
剤は、本発明にかかわる化合物（Ｉ）に悪い影響を与え
ないものならば、いずれもが採用でき、例えば、ビスマ
ス製剤（クエン酸ビスマス、サルチル酸ビスマス等）、
ニトロイミダゾ−ル化合物（メトロニダゾ−ル等）、Ｈ
2ブロッカ−系抗潰瘍剤（シメチジン、塩酸ラニチジ
ン、ファモチジン、塩酸ロキサチジンアセタ−ト、ニザ
チジン等）、プロトンポンプ阻害系抗潰瘍剤（オメプラ
ゾ−ル、ランソプラゾ−ル、ラベプラゾ−ル、レミノプ
ラゾ−ル、サビプラゾ−ル等）、粘膜防御因子増強系抗
潰瘍剤（プラウノト−ル、テプレノン、ソファルコン
等）、抗生物質（クラリスロマイシン、アジスロマイシ
ン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、アモキシ
シリン等）、合成抗菌剤（オフロキサシン、レボフロキ
サシン、シプロフロキサシン等）等であり得、好適に
は、ビスマス製剤、ニトロイミダゾ−ル化合物、Ｈ2 ブ
ロッカ−系抗潰瘍剤、プロトンポンプ阻害系抗潰瘍剤ま
たは粘膜防御因子増強系抗潰瘍剤であり、さらに好適に
は、シメチジン、塩酸ラニチジン、ファモチジン、塩酸
ロキサチジンアセタ−ト、ニザチジン、オメプラゾ−
ル、ランソプラゾ−ル、ラベプラゾ−ル、レミノプラゾ
−ルまたはサビプラゾ−ルであり、特に好適には、シメ
チジン、塩酸ラニチジン、ファモチジン、オメプラゾ−
ル又はランソプラゾ−ルである。
【００２８】次に試験例及び製剤例を示し、本発明をさ
らに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定
されるものではない。
【００２９】
【実施例】
試験例１ ヘリコバクタ−・ピロリに対する試験管内抗菌活性（Ｍ
ＩＣ：μｇ／ｍｌ） 保存中のヘリコバクタ−・ピロリ（H. pylori ）を７％
ウマ脱繊血加 brainheart infusion 平板（ＢＨＩＡ）
上に塗抹し、微好気・湿潤条件で、３７℃で７２時間培
養した。生育したコロニ−をかきとって、生理食塩水に
浮遊させ、１０8 ＣＦＵ／ｍｌ（１ｍｌ当たりの生菌
数）の菌液を調製した。これを生理食塩水で１０〜５０
倍希釈し、それぞれを薬剤含有および非含有ＢＨＩＡ平
板上に、１スポット(spot)（約１０μｌ）を接種した。
各平板を微好気・湿潤条件で、３７℃で７２時間培養
し、コロニ−発育を阻止した最小薬剤量（ＭＩＣ：μｇ
／ｍｌ）を測定した。その結果を表２に示す。
【００３０】
【表２】 尚、上記表２において、化合物１は、（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ピロリジニル
チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
ナトリウムを示し、化合物２は、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−２−［（４Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−４−ピロ
リジニルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸ナトリウムを示し、化合物３は、（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−［（４Ｓ）−１−メチル−２−オキソ
−４−ピロリジニルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸ナトリウムを示し、ＡＭＰＣは、ア
モキシシリンを示し、ＣＡＭは、クラリスロマイシンを
示す。
【００３１】試験例２ ヌ−ドマウスを用いたヘリコバクタ−・ピロリ感染にお
ける治療効果 ２％牛胎児血清添加ブルセラブロスで４８時間培養した
試験菌（H.pylori９４７０株）を遠心し、上清を除去し
たのち、１／１０量のブルセラブロスで再浮遊させた。
これを接種菌液とし、３匹乃至５匹ヌ−ドマウスを用
い、その１匹あたり１．５ｍｌずつ経口投与した。感染
１０日目から薬剤投与を開始し、１日１回、薬剤を０．
５％トラガント懸濁液にて調製し、経口ゾンデを用い
て、０．３ｍｌ／マウスで４日間経口投与を行った。最
終投与の翌日に解剖し、胃を摘出し、ホモジナイズした
後、希釈し、生菌数（ＣＦＵ／stomach ）を測定した。
その結果を図１に示す。尚、図１において、薬剤Ａは、
対照群を示し、薬剤Ｂ（１）及びＢ（２）は、それぞ
れ、ＣＡＭ（クラリスロマイシン：1mg/kg) 及びＣＡＭ
(10mg/kg) を示し、薬剤Ｃ（１）及びＣ（２）は、それ
ぞれ、化合物４、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４
Ｒ）−２−オキソ−４−ピロリジニルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ピバロイルオ
キシメチルエステル（1mg/kg）及び化合物４(10mg/kg)
を示し、薬剤Ｂ（２）、Ｃ（１）及び薬剤Ｃ（２）にお
ける有意差は、p<0.01（ｖｓ対照群）である。
【００３２】製剤例１ カプセル剤 化合物４ 50.0 mg 乳糖 128.7 トウモロコシデンプン 70.0 ステアリン酸マグネシウム 1.3 250 mg 上記処方の粉末を混合し、６０メッシュのふるいを通し
た後、この粉末を２５０ｍｇの３号ゼラチンカプセルに
入れ、カプセル剤とする。
【００３３】
【発明の効果】本発明の式(I) を有する１−メチルカル
バペネム誘導体は、各種のヘリコバクタ−・ピロリに対
して優れた抗菌活性を有し、かつ、毒性も少ないので、
ヘリコバクタ−・ピロリによる細菌感染症を治療又は予
防（特に、治療）する抗菌剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ヌ−ドマウスを用いたヘリコバクタ−・ピロ
リ感染における治療効果を示す。

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 【化１】 （式中、Ｒ1 は、 【化２】 を有する基を示し、 Ｒ2 は、水素原子又はＣ1 −Ｃ6 アルキル基を示し、 Ｒ3 は、水素原子又はＣ1 −Ｃ6 アルキル基を示す。）
    を有する１−メチルカルバペネム誘導体、その薬理上許
    容される塩又はその薬理上許容されるエステルを有効成
    分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ剤。
  2. 【請求項２】請求項１の抗ヘリコバクター・ピロリ剤に
    おいて、 有効成分が、 Ｒ1 が、式(IIa) を有する基（式中、Ｒ2 は水素原子又
    はＣ1 −Ｃ4 アルキル基である。）、式(IIb) を有する
    基、式(IIc) を有する基又は式(IId) を有する基（式
    中、Ｒ3 は水素原子又はメチル基である。）である化合
    物。
  3. 【請求項３】請求項１の抗ヘリコバクター・ピロリ剤に
    おいて、 有効成分が、 Ｒ1 が、式(IIa) を有する基（式中、Ｒ2 は水素原子又
    はメチル基である。）である化合物。
  4. 【請求項４】請求項１の抗ヘリコバクター・ピロリ剤に
    おいて、 有効成分が、 Ｒ1 が、２−オキソ−３−ピロリジニル基、１−メチル
    −２−オキソ−３−ピロリジニル基、２−オキソ−４−
    ピロリジニル基又は１−メチル−２−オキソ−４−ピロ
    リジニル基である化合物。
  5. 【請求項５】請求項１の抗ヘリコバクター・ピロリ剤に
    おいて、 有効成分が、 Ｒ1 が、２−オキソ−４−ピロリジニル基又は１−メチ
    ル−２−オキソ−４−ピロリジニル基である化合物。
  6. 【請求項６】請求項１の抗ヘリコバクター・ピロリ剤に
    おいて、 有効成分が、 Ｒ1 が、２−オキソ−４−ピロリジニル基である化合
    物。
  7. 【請求項７】請求項１乃至６の抗ヘリコバクター・ピロ
    リ剤において、 有効成分が、 カルバペネムの骨格が、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）配位であ
    る化合物。
  8. 【請求項８】請求項１乃至７の抗ヘリコバクター・ピロ
    リ剤において、 有効成分が、 ６位置換基のα位の水酸基が、Ｒ配位である化合物。
  9. 【請求項９】請求項１乃至８の抗ヘリコバクター・ピロ
    リ剤において、 有効成分の薬理上許容し得る塩が、リチウム塩、ナトリ
    ウム塩又はカリウム塩である化合物。
  10. 【請求項１０】請求項１乃至８の抗ヘリコバクター・ピ
    ロリ剤において、 有効成分の薬理上許容し得る塩が、ナトリウム塩又はカ
    リウム塩である化合物。
  11. 【請求項１１】請求項１乃至８の抗ヘリコバクター・ピ
    ロリ剤において、 有効成分の薬理上許容し得る塩がナトリウム塩である化
    合物。
  12. 【請求項１２】請求項１乃至１１の抗ヘリコバクター・
    ピロリ剤において、 有効成分の薬理上許容し得るエステルが生体内で加水分
    解を受け、カルボン酸に変換され得るエステルである化
    合物。
  13. 【請求項１３】請求項１乃至１１の抗ヘリコバクター・
    ピロリ剤において、 有効成分の薬理上許容し得るエステルが、１−（メトキ
    シカルボニルオキシ）エチルエステル、１−（エトキシ
    カルボニルオキシ）エチルエステル、１−（イソプロポ
    キシカルボニルオキシ）エチルエステル、ｔ−ブトキシ
    カルボニルオキシメチルエステル、１−（ｔ−ブトキシ
    カルボニルオキシ）エチルエステル、１−（シクロペン
    チルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル、１−
    （シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルエス
    テル、アセトキシメチルエステル、１−（アセトキシ）
    エチルエステル、イソブチリルオキシメチルエステル、
    １−（イソブチリルオキシ）エチルエステル、ピバロイ
    ルオキシメチルエステル、１−（ピバロイルオキシ）エ
    チルエステル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル
    エステル、１−（シクロペンチルカルボニルオキシ）エ
    チルエステル、１−メチルシクロペンチルカルボニルオ
    キシメチルエステル、１−（１−メチルシクロペンチル
    カルボニルオキシ）エチルエステル、シクロヘキシルカ
    ルボニルオキシメチルエステル、１−（シクロヘキシル
    カルボニルオキシ）エチルエステル、１−メチルシクロ
    ヘキシルカルボニルオキシメチルエステル、１−（１−
    メチルシクロヘキシルカルボニルオキシ）エチルエステ
    ル、フタリジルエステル、５−メチル−２−オキソ−
    １，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステル又は５
    −フエニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−
    イルメチルエステルであるである化合物。
  14. 【請求項１４】請求項１乃至１１の抗ヘリコバクター・
    ピロリ剤において、 有効成分の薬理上許容し得るエステルが、１−（メトキ
    シカルボニルオキシ）エチルエステル、１−（エトキシ
    カルボニルオキシ）エチルエステル、１−（イソプロポ
    キシカルボニルオキシ）エチルエステル、ｔ−ブトキシ
    カルボニルオキシメチルエステル、１−（ｔ−ブトキシ
    カルボニルオキシ）エチルエステル、１−（シクロペン
    チルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル、１−
    （シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルエス
    テル、アセトキシメチルエステル、１−（アセトキシ）
    エチルエステル、イソブチリルオキシメチルエステル、
    １−（イソブチリルオキシ）エチルエステル、ピバロイ
    ルオキシメチルエステル、１−（ピバロイルオキシ）エ
    チルエステル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル
    エステル、１−メチルシクロペンチルカルボニルオキシ
    メチルエステル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチ
    ルエステル、１−メチルシクロヘキシルカルボニルオキ
    シメチルエステル、フタリジルエステル又は５−メチル
    −２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル
    エステルである化合物。
  15. 【請求項１５】請求項１乃至１１の抗ヘリコバクター・
    ピロリ剤において、 有効成分の薬理上許容し得るエステルが、１−（イソプ
    ロポキシカルボニルオキシ）エチルエステル、１−（シ
    クロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルエステ
    ル、ピバロイルオキシメチルエステル、１−メチルシク
    ロヘキシルカルボニルオキシメチルエステル又は５−メ
    チル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメ
    チルエステルである化合物。
  16. 【請求項１６】請求項１乃至１１の抗ヘリコバクター・
    ピロリ剤において、 有効成分の薬理上許容し得るエステルが、１−（イソプ
    ロポキシカルボニルオキシ）エチルエステル、１−（シ
    クロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル
    又はピバロイルオキシメチルエステルである化合物。
  17. 【請求項１７】請求項１乃至１６の抗ヘリコバクター・
    ピロリ剤において、 有効成分が、 ２−（２−オキソ−４−ピロリジニルチオ）−６−（１
    −ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバペン−
    ２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩、 ２−（２−オキソ−４−ピロリジニルチオ）−６−（１
    −ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバペン−
    ２−エム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエス
    テル、 ２−（２−オキソ−４−ピロリジニルチオ）−６−（１
    −ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバペン−
    ２−エム−３−カルボン酸１−メチルシクロヘキシルカ
    ルボニルオキシメチルエステル、 ２−（１−メチル−２−オキソ−４−ピロリジニルチ
    オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１
    −カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
    及び２−（１−メチル−２−オキソ−４−ピロリジニル
    チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−
    １−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ピバロイル
    オキシメチルエステルから成る群から選択される化合
    物。
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