JPH1045672A

JPH1045672A - 光学活性４−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸ｔ−ブチルエステルの製造方法

Info

Publication number: JPH1045672A
Application number: JP11255997A
Authority: JP
Inventors: Toshitaka Uragaki; 俊孝浦垣; Eiji Ozaki; 英司尾崎; Kanehiko Enomoto; 兼彦榎本; Keiichi Sakashita; 啓一坂下
Original assignee: Mitsubishi Rayon Co Ltd
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1996-05-02
Filing date: 1997-04-30
Publication date: 1998-02-17

Abstract

(57)【要約】【課題】光学活性医薬品や光学活性農薬などの有効な
製造中間体である光学活性４−ヒドロキシ−３−メチル
ブタン酸ｔ−ブチルエステルを安定な状態で収率よく製
造する方法を提供すること。【解決手段】光学活性３−カルボキシブタン酸ｔ−ブ
チルエステルをボラン錯体を用いて還元して次式（１）
で表される光学活性４−ヒドロキシ−３−メチルブタン
酸ｔ−ブチルエステルを製造する。ｔ−Ｃ₄Ｈ₉ＯＯＣＣＨ₂Ｃ^*Ｈ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＯＨ（１）（但し、式中、^*はその炭素が不斉炭素であることを示
す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性医薬品、
光学活性農薬などに用いられる中間体である光学活性４
−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸ｔ−ブチルエステル
の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】光学活性４−ヒドロキシ−３−メチルブ
タン酸エステルの合成方法としては、光学活性３−カル
ボキシブタン酸メチルエステルをボラン−ジメチルスル
フィド錯体の様なボラン錯体を用いて、エステルを還元
せずにカルボキシル基のみを選択的に還元する方法が報
告されている（Biosci. Biotech. Biochem., 57(2) 265
(1993)）。

【０００３】しかしながら、上記方法に従い４−ヒドロ
キシ−３−メチルブタン酸エステルを製造すると、得ら
れる４−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸メチルエステ
ルは不安定で容易にβ−メチル−γ−ブチロラクトンに
変化するという欠点を有していることが明らかとなっ
た。本発明者らのその後の検討によるとメチルエステル
ではなくｔ−ブチルエステルであれば酸性条件にしない
限り極めて安定であることが分かった。しかしながら、
光学活性４−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸ｔ−ブチ
ルエステルを製造する場合、還元するカルボキシル基の
他に酸性条件に不安定なｔ−ブチルエステル基が存在し
ているため、通常のボラン錯体では分解しやすいため、
その有効な合成方法が望まれていた。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、光学
活性医薬品や光学活性農薬などの有効な製造中間体であ
る光学活性４−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸ｔ−ブ
チルエステルを安定な状態で収率よく製造する方法を提
供することである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、光学活性
４−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸ｔ−ブチルエステ
ルの製造方法について鋭意研究を重ねた結果、光学活性
３−カルボキシブタン酸ｔ−ブチルエステルを立体を保
持したまま選択的に還元する方法を見い出し、本発明を
完成させた。

【０００６】即ち、本発明の要旨は、光学活性３−カル
ボキシブタン酸ｔ−ブチルエステルをボラン錯体を用い
て還元することを特徴とする次式（１）で表される光学
活性４−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸ｔ−ブチルエ
ステルの製造方法にある。ｔ−Ｃ₄Ｈ₉ＯＯＣＣＨ₂Ｃ^*Ｈ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＯＨ（１）（但し、式中、^*はその炭素が不斉炭素であることを示
す。）

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明において用いられるボラン
錯体の具体例としては、ボラン−テトラヒドロフラン、
ボラン−ジメチルスルフィド、ボラン−ジメチルアミ
ン、ボラン−トリメチルアミン、ボラン−トリエチルア
ミン、ボラン−ピリジンなどが例示できる。これらの
内、臭気の問題、錯体の還元力および最終製品の収率な
どの観点から、ボラン−テトラヒドロフラン錯体が好ま
しいものである。

【０００８】ボラン−テトラヒドロフラン錯体は、例え
ば、ガス状のボランをテトラヒドロフランに溶解させて
調製することも可能であるが、安全性などを考慮して、
工業的には通常、水素化ホウ素アルカリ金属のテトラヒ
ドロフラン懸濁液に３フッ化ホウ素を加えて析出するフ
ッ化ホウ素ナトリウムを濾別して調製することができ
る。

【０００９】ボラン−テトラヒドロフラン錯体を水素化
ホウ素アルカリ金属のテトラヒドロフラン懸濁液に３フ
ッ化ホウ素を加えて調製する際において用いられる水素
化ホウ素アルカリ金属としては、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素リチウムなどが挙げられる。ここで、
水素化ホウ素アルカリ金属の３フッ化ホウ素に対する使
用量は任意に設定することができる。しかし、当量値の
１２０％を超える反応条件では過剰に用いた水素化ホウ
素アルカリ金属が有効に使われないので不経済であり、
当量値の１００％以下の使用量での反応条件では懸濁状
態にある水素化ホウ素アルカリ金属粒子内部の成分が有
効に３フッ化ホウ素との反応に使用されないために、反
応条件の酸性化を防ぐことが難しくなる。その結果、酸
に不安定なｔ−ブチルエステル基の分解、還元による副
反応が起きて製品の純度が低下する。そのため、水素化
ホウ素アルカリ金属の３フッ化ホウ素に対する使用量と
しては過剰量、例えば当量値の１０２〜１２０％の範囲
内で用いることが好ましい。

【００１０】還元反応における反応液中のボラン錯体の
濃度については特に制限はない。ハンドリング性を考慮
すると１モル／Ｌ程度の錯体を用いて反応させるのが好
ましいが、生産性を高めるには１モル／Ｌ以上のボラン
錯体を用いて、反応物濃度を高めて反応させると効果が
ある。しかし、あまり反応物濃度が高すぎると反応液の
粘度が高くなって反応の制御が困難になるのみならず、
後処理で固形分が大量に生成するので回収率が低下する
恐れがある。従って、本発明を実施するに際してはボラ
ン錯体の濃度は０．５〜３．０モル／Ｌの間で設定する
のが好ましい。

【００１１】反応温度は副反応を抑制するためには０℃
以下に設定するのが好ましく、特に−２５℃以下に設定
するのが好ましいが、ボラン錯体の濃度が高くなると粘
度が高くなるので、反応の進行に連れて２５℃程度まで
反応温度を上げることは差し支えない。

【００１２】反応は、ボラン錯体をあらかじめ製造し
て、冷却したボラン錯体の中に原料である光学活性３−
カルボキシブタン酸ｔ−ブチルエステルを滴下する方法
が一般的であり、また副反応を防ぐためにもこの方法が
好ましい。

【００１３】反応溶媒はテトラヒドロフラン、ジメトキ
シエタンなどのエーテル系溶剤が特に好ましい。

【００１４】後処理は、酸性条件にするとβ−メチル−
γ−ブチロラクトンの副生やｔ−ブチルエステルの分解
が起きる可能性がある。また、塩基性条件ではラセミ化
反応が起こる可能性があるので、メタノールを添加して
ボラン錯体を不活性化する方法が最も好ましい。

【００１５】反応液を後処理した後に溶剤やメタノール
などの低沸分を留去することにより目的物を得ることが
できるが、アルコールが副生した場合には、生成物を例
えばヘキサン、酢酸エチル、クロロホルム、メチルエチ
ルケトンなどの溶剤に溶解して、水またはｐＨ８〜１０
のアルカリで洗浄することにより除去あるいは低減する
ことができる。また、アルデヒドが残存する場合には、
メタノールを添加してボラン錯体を不活性化した後に水
素化ホウ素アルカリ金属を残存するアルデヒドに対して
等モル以上加える事によりアルデヒドを減少させること
ができる。

【００１６】

【実施例】以下に本発明を実施例により示す。

【００１７】実施例１水素化ホウ素ナトリウム３１．２ｇを１Ｌの無水テトラ
ヒドロフランに懸濁させた。これに氷冷下、３フッ化ホ
ウ素−ジエチルエーテル錯体１２３ｍｌを徐々に加え、
１時間攪拌した後、析出したフッ化ホウ素ナトリウムを
窒素気流下で濾別した（水素化ホウ素ナトリウムは３フ
ッ化ホウ素に対して１．１当量）。

【００１８】上記の様に調製したボラン−テトラヒドロ
フラン錯体溶液９０ｍｌに、（Ｒ）−３−カルボキシブ
タン酸ｔ−ブチルエステル（光学純度９８％ｅｅ）１
１．３ｇを３０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶かし
た溶液を、氷冷下、２〜５℃で滴下した後、同温度で２
時間反応させた。反応後、この反応液にメタノール１０
０ｍｌを、氷冷下、徐々に加えた。得られた反応液を濃
縮して、粗（Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メチルブタン
酸ｔ−ブチルエステル９．３ｇを得た。液体クロマトグ
ラフィーで分析したところ、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−
３−メチルブタン酸ｔ−ブチルエステル９７．０％、
（Ｒ）−メチルコハク酸０．１％、（Ｒ）−２−メチル
−１，４−ブタンジオール２．１％、不明物０．８％で
あった（液体クロマトグラフィー条件：カラムＯＤＳ−
１２０Ａ（東ソー製）４．６ｍｍφ×２５ｃｍ、移動相
アセトニトリル／水／リン酸＝４０／６０／０．１、
流速１．０ｍｌ／分、検出ＵＶ２２０ｎｍ）。なお、
（Ｒ）−２−メチル−１，４−ブタンジオールは、常法
によりトシレートに誘導した後、液体クロマトグラフィ
ーで分析した（液体クロマトグラフィー条件：カラムＯ
ＤＳ−１２０Ａ（東ソー製）４．６ｍｍφ×２５ｃｍ、
移動相アセトニトリル／水／リン酸＝７０／３０／
０．１、流速１．０ｍｌ／分、検出ＵＶ２５４ｎ
ｍ）。

【００１９】上記粗生成物を、酢酸エチル２００ｍｌに
溶解させ、１０％炭酸ナトリウム水溶液５０ｍｌで２回
洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、濃縮して、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メチルブ
タン酸ｔ−ブチルエステル（光学純度９８％ｅｅ；
（Ｒ）−β−メチル−γ−ブチロラクトンに誘導した
後、旋光度を測定して求めた。［α］_D ²⁰＝＋２４．４
６゜（ｃ＝２，メタノール））９．１ｇを得た（収率８
７％）。

【００２０】実施例２実施例１において１．２当量（１２０％）の水素化ホウ
素ナトリウムを用いて調製したボラン−テトラヒドロフ
ラン錯体を用いた点、および、原料として（Ｓ）−３−
カルボキシブタン酸ｔ−ブチルエステル（光学純度９７
％ｅｅ）１０．２ｇを用いた点以外は実施例１と同様に
操作を行ったところ、（ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メ
チルブタン酸ｔ−ブチルエステル（光学純度９７％ｅ
ｅ；（Ｓ）−β−メチル−γ−ブチロラクトンに誘導し
た後、旋光度を測定して求めた。［α］_D ²⁰＝−２３．
２８゜（ｃ＝４，メタノール））８．０ｇを得た（収率
８５％）。

【００２１】実施例３水素化ホウ素ナトリウム２８．４ｇ（３フッ化ホウ素に
対して１．０当量）を用いて調製したボラン−テトラヒ
ドロフラン錯体を用いた以外は、実施例１と同様に操作
を行い、粗生成物１０．０ｇを得た。分析の結果、目的
化合物は８０．２％であり、（Ｒ）−メチルコハク酸
９．８％、（Ｒ）−メチル−１，４−ブタンジオール
７．６％、不明物２．４％であった。

【００２２】

【発明の効果】本発明は、光学活性医薬、光学活性農薬
などの製造に有効な光学活性中間体である光学活性４−
ヒドロキシ−３−メチルブタン酸ｔ−ブチルエステルを
安定な状態で収率よく製造することができる効果を有す
る。特に、３フッ化ホウ素に対して当量値を超える量の
水素化ホウ素アルカリ金属を用いて調製されたボラン−
テトラヒドロフラン錯体を用いるとより収率よく製造す
ることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者坂下啓一東京都中央区京橋二丁目３番19号三菱レイヨン株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】光学活性３−カルボキシブタン酸ｔ−ブ
チルエステルをボラン錯体を用いて還元することを特徴
とする次式（１）で表される光学活性４−ヒドロキシ−
３−メチルブタン酸ｔ−ブチルエステルの製造方法。ｔ−Ｃ₄Ｈ₉ＯＯＣＣＨ₂Ｃ^*Ｈ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＯＨ（１）（但し、式中、^*はその炭素が不斉炭素であることを示
す。）
【請求項２】ボラン錯体が、ボラン−テトラヒドロフ
ラン錯体である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】ボラン−テトラヒドロフラン錯体が、水
素化ホウ素アルカリ金属を３フッ化ホウ素に対して当量
値を超える量を用いて調製されたものである請求項２記
載の製造方法。