JPH1045706A - 新規ジスルフィド化合物、その製造方法および該化合物を用いるチアゼピン誘導体の製造方法 - Google Patents
新規ジスルフィド化合物、その製造方法および該化合物を用いるチアゼピン誘導体の製造方法Info
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- NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N thiosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1S NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940103494 thiosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 医薬、農薬、機能性材料等の種々の用途に用
いられ、また２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−
ベンゾチアゼピン類の中間体として有用な新規ジホルミ
ルジフェニルジスルフィド化合物およびその製造方法を
提供する。 【解決手段】 一般式（４）で表される２−アルキルチ
オベンズアルデヒド類を塩素化剤を用いて塩素化した
後、水または低級アルコールを用いて加水分解すること
により一般式（１）で表されるジホルミルジフェニルジ
スルフィド化合物を製造する。 【化１】 （式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４
の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、炭素数１〜４のア
ルコキシ基またはシアノ基を示し、Ｒ2は炭素数１〜４
の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を示す。）
いられ、また２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−
ベンゾチアゼピン類の中間体として有用な新規ジホルミ
ルジフェニルジスルフィド化合物およびその製造方法を
提供する。 【解決手段】 一般式（４）で表される２−アルキルチ
オベンズアルデヒド類を塩素化剤を用いて塩素化した
後、水または低級アルコールを用いて加水分解すること
により一般式（１）で表されるジホルミルジフェニルジ
スルフィド化合物を製造する。 【化１】 （式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４
の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、炭素数１〜４のア
ルコキシ基またはシアノ基を示し、Ｒ2は炭素数１〜４
の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を示す。）
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なジスルフィ
ド化合物、その製造方法および該化合物を用いるチアゼ
ピン誘導体の製造方法に関する。さらに詳しくは、新規
なジホルミルジフェニルジスルフィド化合物、その製造
方法および該化合物を中間体として用いる２，３，４，
５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン類の新規
な製造方法に関する。
ド化合物、その製造方法および該化合物を用いるチアゼ
ピン誘導体の製造方法に関する。さらに詳しくは、新規
なジホルミルジフェニルジスルフィド化合物、その製造
方法および該化合物を中間体として用いる２，３，４，
５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン類の新規
な製造方法に関する。
【０００２】２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−
ベンゾチアゼピン類は、医薬、農薬、機能性材料等の種
々の用途に用いられる有用な化合物であり、ジホルミル
ジフェニルジスルフィド化合物自身も医薬、農薬、機能
性材料等の種々の用途に用いられる有用な化合物であ
る。
ベンゾチアゼピン類は、医薬、農薬、機能性材料等の種
々の用途に用いられる有用な化合物であり、ジホルミル
ジフェニルジスルフィド化合物自身も医薬、農薬、機能
性材料等の種々の用途に用いられる有用な化合物であ
る。
【０００３】
【従来の技術】従来、２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，４−ベンゾチアゼピン類を製造する方法としては、
いくつか知られているが、これらの製造方法は、下記の
ように分類される。
１，４−ベンゾチアゼピン類を製造する方法としては、
いくつか知られているが、これらの製造方法は、下記の
ように分類される。
【０００４】(1) チオサリチル酸を原料とするもの 特開平４−２３０６８１号
【０００５】
【化７】
【０００６】(2) ２−［（２−アミノエチル）チオ］−
ベンゼンメタノールを原料とするもの Inorg.Chem.Acta.,99(1),L5,1985；Inorg.Chem.,26(1
8),2963,1987
ベンゼンメタノールを原料とするもの Inorg.Chem.Acta.,99(1),L5,1985；Inorg.Chem.,26(1
8),2963,1987
【０００７】
【化８】
【０００８】(3) グリニャール試薬を原料とするもの Ｃ．Ｒ．Ｈｅｂｄ．Ｓｅａｎｃｅｓ Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．，Ｓｅｒ．Ｃ，２８４（４），２４９，１９７６．
ｉ．，Ｓｅｒ．Ｃ，２８４（４），２４９，１９７６．
【０００９】
【化９】
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】これら公知の方法は、
いずれの場合も高価な原料を使用しており、かつ原料の
入手も容易ではない。また、収率も低いため、経済性が
見合わず、工業的に実施するには、有利な方法とは言い
難い。このように、従来、２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１，４−ベンゾチアゼピン類を工業的に有利に製造
することは困難であった。
いずれの場合も高価な原料を使用しており、かつ原料の
入手も容易ではない。また、収率も低いため、経済性が
見合わず、工業的に実施するには、有利な方法とは言い
難い。このように、従来、２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１，４−ベンゾチアゼピン類を工業的に有利に製造
することは困難であった。
【００１１】本発明の課題は、医薬、農薬、機能性材料
等の種々の用途に用いられ、また２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン類の中間体として
有用な新規ジホルミルジフェニルジスルフィド化合物お
よびその製造方法を提供することにある。
等の種々の用途に用いられ、また２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン類の中間体として
有用な新規ジホルミルジフェニルジスルフィド化合物お
よびその製造方法を提供することにある。
【００１２】本発明の他の課題は、該ジホルミルジフェ
ニルジスルフィド化合物を用いて、２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン類を工業的に有
利に、かつ効率よく、経済的に製造する方法を提供する
ことにある。
ニルジスルフィド化合物を用いて、２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン類を工業的に有
利に、かつ効率よく、経済的に製造する方法を提供する
ことにある。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の状
況に鑑み、工業的に有利に、しかも高価な原料を使用す
ることなく、容易かつ経済的に２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン類を製造する方法を
提供すべく鋭意検討した。その結果、本発明者らは、下
記の一般式（１）で表される新規なジホルミルジフェニ
ルジスルフィド化合物が２，３，４，５−テトラヒドロ
−１，４−ベンゾチアゼピン類製造の重要な中間体にな
りうることを見出した。
況に鑑み、工業的に有利に、しかも高価な原料を使用す
ることなく、容易かつ経済的に２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン類を製造する方法を
提供すべく鋭意検討した。その結果、本発明者らは、下
記の一般式（１）で表される新規なジホルミルジフェニ
ルジスルフィド化合物が２，３，４，５−テトラヒドロ
−１，４−ベンゾチアゼピン類製造の重要な中間体にな
りうることを見出した。
【００１４】すなわち、該ジホルミルジフェニルジスル
フィド化合物を、塩基の存在下で２−クロロエチルアミ
ンまたはその鉱酸塩と反応させた後、還元剤を用いて環
化させることにより、２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，４−ベンゾチアゼピン類が容易に得られることを見
出し、本発明を完成するに至った。
フィド化合物を、塩基の存在下で２−クロロエチルアミ
ンまたはその鉱酸塩と反応させた後、還元剤を用いて環
化させることにより、２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，４−ベンゾチアゼピン類が容易に得られることを見
出し、本発明を完成するに至った。
【００１５】本発明の新規なジホルミルジフェニルジス
ルフィド化合物は、下記一般式（１）で表される。
ルフィド化合物は、下記一般式（１）で表される。
【００１６】
【化１０】
【００１７】（式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、
炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、炭素
数１〜４のアルコキシ基またはシアノ基を示す。） 一般式（１）で表されるジホルミルジフェニルジスルフ
ィド化合物の製造方法は、一般式（４）で表される２−
アルキルチオベンズアルデヒド類を塩素化剤を用いて塩
素化した後、水または低級アルコールを用いて加水分解
することを特徴とする。
炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、炭素
数１〜４のアルコキシ基またはシアノ基を示す。） 一般式（１）で表されるジホルミルジフェニルジスルフ
ィド化合物の製造方法は、一般式（４）で表される２−
アルキルチオベンズアルデヒド類を塩素化剤を用いて塩
素化した後、水または低級アルコールを用いて加水分解
することを特徴とする。
【００１８】すなわち、一般式（４）で表される２−ア
ルキルチオベンズアルデヒド類は塩素化剤により塩素化
され、アルキルチオ基のアルキル部分が塩素原子によっ
て置換された化合物やアルキルチオ基の水素原子の一部
または全部が塩素原子で置換された化合物等が生成す
る。これらの塩素化反応生成物の混合物は、引き続き加
水分解することによりジスルフィド化し、一般式（１）
で表されるジホルミルジフェニルジスルフィド化合物が
生成する。
ルキルチオベンズアルデヒド類は塩素化剤により塩素化
され、アルキルチオ基のアルキル部分が塩素原子によっ
て置換された化合物やアルキルチオ基の水素原子の一部
または全部が塩素原子で置換された化合物等が生成す
る。これらの塩素化反応生成物の混合物は、引き続き加
水分解することによりジスルフィド化し、一般式（１）
で表されるジホルミルジフェニルジスルフィド化合物が
生成する。
【００１９】
【化１１】
【００２０】（式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、
炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、炭素
数１〜４のアルコキシ基またはシアノ基を示し、Ｒ2は
炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を示
す。） 一般式（１）で表されるジホルミルジフェニルジスルフ
ィド化合物と、２−クロロエチルアミンまたはその鉱酸
塩とを塩基の存在下で反応させた後、還元剤を用いて環
化させることにより、一般式（５）で表される２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン類を
製造できる。
炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、炭素
数１〜４のアルコキシ基またはシアノ基を示し、Ｒ2は
炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を示
す。） 一般式（１）で表されるジホルミルジフェニルジスルフ
ィド化合物と、２−クロロエチルアミンまたはその鉱酸
塩とを塩基の存在下で反応させた後、還元剤を用いて環
化させることにより、一般式（５）で表される２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン類を
製造できる。
【００２１】
【化１２】
【００２２】（式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、
炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、炭素
数１〜４のアルコキシ基またはシアノ基を示す。） また、一般式（４）で表される２−アルキルチオベンズ
アルデヒド類を塩素化剤を用いて塩素化した後、水また
は低級アルコールを用いて加水分解し、一般式（１）で
表されるジホルミルジフェニルジスルフィド化合物とな
し、引き続き、塩基の存在下で２−クロロエチルアミン
またはその鉱酸塩と反応させた後、還元剤を用いて環化
させることにより、一般式（５）で表される２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン類を
製造できる。
炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、炭素
数１〜４のアルコキシ基またはシアノ基を示す。） また、一般式（４）で表される２−アルキルチオベンズ
アルデヒド類を塩素化剤を用いて塩素化した後、水また
は低級アルコールを用いて加水分解し、一般式（１）で
表されるジホルミルジフェニルジスルフィド化合物とな
し、引き続き、塩基の存在下で２−クロロエチルアミン
またはその鉱酸塩と反応させた後、還元剤を用いて環化
させることにより、一般式（５）で表される２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン類を
製造できる。
【００２３】
【化１３】
【００２４】（式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、
炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、炭素
数１〜４のアルコキシ基またはシアノ基を示し、Ｒ2は
炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を示
す。）
炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、炭素
数１〜４のアルコキシ基またはシアノ基を示し、Ｒ2は
炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を示
す。）
【００２５】
【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
【００２６】本発明の新規なジスルフィド化合物は、上
記の一般式（１）で表されるジホルミルジフェニルジス
ルフィド化合物である。
記の一般式（１）で表されるジホルミルジフェニルジス
ルフィド化合物である。
【００２７】上記一般式（１）のＲ1 としては、水素原
子、ハロゲン原子、炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖の
アルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、シアノ基が
好ましい。
子、ハロゲン原子、炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖の
アルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、シアノ基が
好ましい。
【００２８】上記一般式（１）で表されるジホルミルジ
フェニルジスルフィド化合物のなかでも、式（２）で表
される２，２′−ジホルミル−４，４′−ジメトキシジ
フェニルジスルフィド、式（３）で表される５，５′−
ジクロロ−６，６′−ジホルミルジフェニルジスルフィ
ドが好ましい。
フェニルジスルフィド化合物のなかでも、式（２）で表
される２，２′−ジホルミル−４，４′−ジメトキシジ
フェニルジスルフィド、式（３）で表される５，５′−
ジクロロ−６，６′−ジホルミルジフェニルジスルフィ
ドが好ましい。
【００２９】
【化１４】
【００３０】
【化１５】
【００３１】本発明の新規なジスルフィド化合物は、以
下に述べる本発明の製造方法により好適に製造すること
ができるが、これらの製造方法により得られるものに限
定されるものではない。
下に述べる本発明の製造方法により好適に製造すること
ができるが、これらの製造方法により得られるものに限
定されるものではない。
【００３２】一般式（１）で表されるジホルミルジフェ
ニルジスルフィド化合物は、一般式（４）で表される２
−アルキルチオベンズアルデヒド類を塩素化剤を用いて
塩素化した後に、水または低級アルコールを用いて加水
分解することにより製造することができる。
ニルジスルフィド化合物は、一般式（４）で表される２
−アルキルチオベンズアルデヒド類を塩素化剤を用いて
塩素化した後に、水または低級アルコールを用いて加水
分解することにより製造することができる。
【００３３】ここで、一般式（４）で表される２−アル
キルチオベンズアルデヒド類は、例えば、本発明者らに
よる特開平６−５６７６０号に記載の方法に従って容易
に得ることができる。すなわち、相間移動触媒の存在
下、２−ハロベンズアルデヒド類とアルキルメルカプチ
ドアルカリ金属塩とを反応させることにより、一般式
（４）で表される２−アルキルチオベンズアルデヒド類
が公知の原料から容易に製造できる。
キルチオベンズアルデヒド類は、例えば、本発明者らに
よる特開平６−５６７６０号に記載の方法に従って容易
に得ることができる。すなわち、相間移動触媒の存在
下、２−ハロベンズアルデヒド類とアルキルメルカプチ
ドアルカリ金属塩とを反応させることにより、一般式
（４）で表される２−アルキルチオベンズアルデヒド類
が公知の原料から容易に製造できる。
【００３４】一般式（４）で表される２−アルキルチオ
ベンズアルデヒド類において、Ｒ1は、水素原子、フッ
素、塩素、臭素、よう素等のハロゲン原子、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−
ブチル等の炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖のアルキル
基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、ｔ−ブトキシなどの炭素数１〜４の直鎖または分岐
鎖のアルコキシ基、またはシアノ基を示し、Ｒ2は、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、ｔ−ブチル等の炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖の
アルキル基を示す。一般式（４）で表される化合物の具
体例としては、２−メチルチオベンズアルデヒド、２−
イソプロピルチオベンズアルデヒド、２−（ｎ−ブチ
ル）チオベンズアルデヒド、２−クロロ−６−メチルチ
オベンズアルデヒド、４−クロロ−６−メチルチオベン
ズアルデヒド、４−ブロモ−６−（ｎ−プロピル）チオ
ベンズアルデヒド、２−メチルチオ−４−メトキシベン
ズアルデヒド、２−メチルチオ−５−メトキシベンズア
ルデヒド、２−（ｔ−ブチル）チオ−４−メトキシベン
ズアルデヒド、５−シアノ−２−メチルチオベンズアル
デヒド、２−（ｔ−ブチル）チオ−３−シアノベンズア
ルデヒド等が挙げられる。好ましくは、２−メチルチオ
−５−メトキシベンズアルデヒド、２−クロロ−６−メ
チルチオベンズアルデヒド、２−メチルチオベンズアル
デヒド、４−ブロモ−６−（ｎ−プロピル）チオベンズ
アルデヒド、２−（ｔ−ブチル）チオ−３−シアノベン
ズアルデヒドを挙げることができる。
ベンズアルデヒド類において、Ｒ1は、水素原子、フッ
素、塩素、臭素、よう素等のハロゲン原子、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−
ブチル等の炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖のアルキル
基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、ｔ−ブトキシなどの炭素数１〜４の直鎖または分岐
鎖のアルコキシ基、またはシアノ基を示し、Ｒ2は、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、ｔ−ブチル等の炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖の
アルキル基を示す。一般式（４）で表される化合物の具
体例としては、２−メチルチオベンズアルデヒド、２−
イソプロピルチオベンズアルデヒド、２−（ｎ−ブチ
ル）チオベンズアルデヒド、２−クロロ−６−メチルチ
オベンズアルデヒド、４−クロロ−６−メチルチオベン
ズアルデヒド、４−ブロモ−６−（ｎ−プロピル）チオ
ベンズアルデヒド、２−メチルチオ−４−メトキシベン
ズアルデヒド、２−メチルチオ−５−メトキシベンズア
ルデヒド、２−（ｔ−ブチル）チオ−４−メトキシベン
ズアルデヒド、５−シアノ−２−メチルチオベンズアル
デヒド、２−（ｔ−ブチル）チオ−３−シアノベンズア
ルデヒド等が挙げられる。好ましくは、２−メチルチオ
−５−メトキシベンズアルデヒド、２−クロロ−６−メ
チルチオベンズアルデヒド、２−メチルチオベンズアル
デヒド、４−ブロモ−６−（ｎ−プロピル）チオベンズ
アルデヒド、２−（ｔ−ブチル）チオ−３−シアノベン
ズアルデヒドを挙げることができる。
【００３５】反応に用いる塩素化剤としては、塩素、塩
化スルフリル、塩化チオニル、Ｎ−クロロスクシンイミ
ド等が挙げられるが、経済的見地から塩素、塩化スルフ
リルが好ましい。塩素化剤の使用量は、一般式（４）で
表される化合物の種類により異なるが、一般式（４）で
表される化合物に対して、通常０．５〜７倍モルの範
囲、好ましくは０．８〜３倍モルの範囲である。
化スルフリル、塩化チオニル、Ｎ−クロロスクシンイミ
ド等が挙げられるが、経済的見地から塩素、塩化スルフ
リルが好ましい。塩素化剤の使用量は、一般式（４）で
表される化合物の種類により異なるが、一般式（４）で
表される化合物に対して、通常０．５〜７倍モルの範
囲、好ましくは０．８〜３倍モルの範囲である。
【００３６】塩素化の反応温度は、一般式（４）で表さ
れる化合物や用いる塩素化剤により異なるが、通常、約
−１０〜１６０℃、好ましくは約−５〜１００℃の範囲
である。反応温度が低すぎると反応速度が遅く、逆に高
すぎると副反応が起こり、収率低下の原因となる。
れる化合物や用いる塩素化剤により異なるが、通常、約
−１０〜１６０℃、好ましくは約−５〜１００℃の範囲
である。反応温度が低すぎると反応速度が遅く、逆に高
すぎると副反応が起こり、収率低下の原因となる。
【００３７】反応時間は、一般式（４）で表される化合
物や塩素化剤により異なり、一概には言えないが、通常
１〜２４時間、好ましくは３〜１０時間の範囲である。
物や塩素化剤により異なり、一概には言えないが、通常
１〜２４時間、好ましくは３〜１０時間の範囲である。
【００３８】塩素化に用いる溶媒については、一般式
（４）で表される化合物によっては無溶媒中でも塩素化
を行うことができ、塩素化剤と反応しない溶媒ならば、
特に限定されるものでなく、例えば、ヘキサン、シクロ
ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジクロロエタン、
ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素
類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、
ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン等の芳香族炭化
水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド等の極性溶媒、等を挙げることができる。好ま
しくはクロロベンゼン、ジクロロエタンが挙げられる。
溶媒を用いる場合、その使用量は、特に限定されるもの
ではないが、通常、一般式（４）で表される化合物に対
して、０．１〜１０倍重量である。
（４）で表される化合物によっては無溶媒中でも塩素化
を行うことができ、塩素化剤と反応しない溶媒ならば、
特に限定されるものでなく、例えば、ヘキサン、シクロ
ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジクロロエタン、
ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素
類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、
ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン等の芳香族炭化
水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド等の極性溶媒、等を挙げることができる。好ま
しくはクロロベンゼン、ジクロロエタンが挙げられる。
溶媒を用いる場合、その使用量は、特に限定されるもの
ではないが、通常、一般式（４）で表される化合物に対
して、０．１〜１０倍重量である。
【００３９】本塩素化反応により前述の種々の塩素化反
応生成物が得られる。
応生成物が得られる。
【００４０】加水分解には水または低級アルコールを用
いるが、低級アルコールとしては炭素数１〜６のものが
用いられ、例えばメタノール、エタノール、イソプロパ
ノール等が挙げられる。経済的見地からは水またはメタ
ノールが好ましい。加水分解に用いる水または低級アル
コールの量は、一般式（４）で表される化合物により異
なり、一概には言えないが、一般式（４）で表される化
合物に対して、通常０．５〜２０倍重量、好ましくは１
〜１０倍重量の範囲である。
いるが、低級アルコールとしては炭素数１〜６のものが
用いられ、例えばメタノール、エタノール、イソプロパ
ノール等が挙げられる。経済的見地からは水またはメタ
ノールが好ましい。加水分解に用いる水または低級アル
コールの量は、一般式（４）で表される化合物により異
なり、一概には言えないが、一般式（４）で表される化
合物に対して、通常０．５〜２０倍重量、好ましくは１
〜１０倍重量の範囲である。
【００４１】加水分解の反応温度は、一般式（４）で表
される化合物および加水分解に使用する水もしくは低級
アルコールにより異なり、一概には言えないが、通常、
約−１０〜２００℃、好ましくは約２０〜１２０℃の範
囲である。反応温度が低すぎると反応速度が遅く、逆に
高すぎると副反応が起こり、収率低下の原因となる。
される化合物および加水分解に使用する水もしくは低級
アルコールにより異なり、一概には言えないが、通常、
約−１０〜２００℃、好ましくは約２０〜１２０℃の範
囲である。反応温度が低すぎると反応速度が遅く、逆に
高すぎると副反応が起こり、収率低下の原因となる。
【００４２】加水分解の反応時間は、一般式（４）で表
される化合物および加水分解に使用する水もしくは低級
アルコールにより異なり、一概には言えないが、通常、
約０．５〜２０時間、好ましくは約１〜１０時間の範囲
である。
される化合物および加水分解に使用する水もしくは低級
アルコールにより異なり、一概には言えないが、通常、
約０．５〜２０時間、好ましくは約１〜１０時間の範囲
である。
【００４３】該加水分解は、一般式（４）で表される化
合物の種々の塩素化反応生成物を水または低級アルコー
ルにより行うものであり、溶媒としては特に限定される
ものではなく、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘ
プタン等の炭化水素類、ジクロロエタン、ジクロロメタ
ン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベ
ンゼン、トリクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等の極性溶媒、等を挙げることができる。溶媒を用いる
場合、その使用量は、特に限定されるものではないが、
通常、一般式（４）で表される化合物に対して、０．１
〜１０倍重量である。
合物の種々の塩素化反応生成物を水または低級アルコー
ルにより行うものであり、溶媒としては特に限定される
ものではなく、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘ
プタン等の炭化水素類、ジクロロエタン、ジクロロメタ
ン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベ
ンゼン、トリクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等の極性溶媒、等を挙げることができる。溶媒を用いる
場合、その使用量は、特に限定されるものではないが、
通常、一般式（４）で表される化合物に対して、０．１
〜１０倍重量である。
【００４４】このようにして得られた一般式（１）で表
されるジホルミルジフェニルジスルフィド化合物を、蒸
留、晶析等の常法により単離することができる。また単
離することなく、この反応液を次の工程に用いることも
可能である。
されるジホルミルジフェニルジスルフィド化合物を、蒸
留、晶析等の常法により単離することができる。また単
離することなく、この反応液を次の工程に用いることも
可能である。
【００４５】このようにして得られる一般式（１）で表
されるジホルミルジフェニルジスルフィド化合物を、塩
基の存在下で２−クロロエチルアミンまたはその鉱酸塩
と反応させた後、還元剤を用いて環化させることによ
り、一般式（５）で表される２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１，４−ベンゾチアゼピン類が製造できる。
されるジホルミルジフェニルジスルフィド化合物を、塩
基の存在下で２−クロロエチルアミンまたはその鉱酸塩
と反応させた後、還元剤を用いて環化させることによ
り、一般式（５）で表される２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１，４−ベンゾチアゼピン類が製造できる。
【００４６】この反応機構は詳らかではないが、下記反
応式で示すように、一般式（１）で表されるジホルミル
ジフェニルジスルフィド化合物が２−クロロエチルアミ
ンと反応して一般式（６）で表されるイミンとなり、還
元剤によりジスルフィド結合とイミン結合が還元され、
塩酸が脱離することにより、２倍モルの一般式（５）で
表される２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベン
ゾチアゼピン類が生成するものと考えられる。
応式で示すように、一般式（１）で表されるジホルミル
ジフェニルジスルフィド化合物が２−クロロエチルアミ
ンと反応して一般式（６）で表されるイミンとなり、還
元剤によりジスルフィド結合とイミン結合が還元され、
塩酸が脱離することにより、２倍モルの一般式（５）で
表される２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベン
ゾチアゼピン類が生成するものと考えられる。
【００４７】
【化１６】
【００４８】反応に用いる２−クロロエチルアミンまた
はその鉱酸塩の使用量は、一般式（１）で表される化合
物により異なり、一概には言えないが、一般式（１）で
表される化合物に対して、通常０．１〜１０倍モル量、
好ましくは１〜５倍モル量の範囲である。鉱酸塩として
は、特に限定されるものではなく、塩酸塩、硫酸塩等が
挙げられる。好ましい鉱酸塩は塩酸塩である。
はその鉱酸塩の使用量は、一般式（１）で表される化合
物により異なり、一概には言えないが、一般式（１）で
表される化合物に対して、通常０．１〜１０倍モル量、
好ましくは１〜５倍モル量の範囲である。鉱酸塩として
は、特に限定されるものではなく、塩酸塩、硫酸塩等が
挙げられる。好ましい鉱酸塩は塩酸塩である。
【００４９】反応系中をアルカリ性にするために塩基を
添加するが、添加する塩基としては、特に限定されるも
のでなく、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等の水酸化物、トリエチルアミン、トリブチルアミン等
の３級アミン、ピリジン、ピラジン等の芳香族複素環化
合物等、およびこれらの水溶液、アルコール溶液等が挙
げられる。経済的見地からは水酸化ナトリウムが好まし
い。塩基の使用量は、特に限定されるものではないが、
２−クロロエチルアミンまたはその鉱酸塩に対し、通常
０．１〜１０倍モル量、好ましくは１〜５倍モル量の範
囲である。反応系中の好ましいｐＨは８．０〜１１．０
である。
添加するが、添加する塩基としては、特に限定されるも
のでなく、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等の水酸化物、トリエチルアミン、トリブチルアミン等
の３級アミン、ピリジン、ピラジン等の芳香族複素環化
合物等、およびこれらの水溶液、アルコール溶液等が挙
げられる。経済的見地からは水酸化ナトリウムが好まし
い。塩基の使用量は、特に限定されるものではないが、
２−クロロエチルアミンまたはその鉱酸塩に対し、通常
０．１〜１０倍モル量、好ましくは１〜５倍モル量の範
囲である。反応系中の好ましいｐＨは８．０〜１１．０
である。
【００５０】一般式（１）で表されるジホルミルジフェ
ニルジスルフィド化合物と、２−クロロエチルアミンま
たはその鉱酸塩との塩基の存在下での反応の反応温度
は、一般式（１）で表される化合物により異なり、一概
には言えないが、通常、約−１０〜２００℃、好ましく
は約０〜１００℃の範囲である。反応温度が低すぎると
反応速度が遅く、逆に高すぎると副反応が起こり、収率
低下の原因となる。
ニルジスルフィド化合物と、２−クロロエチルアミンま
たはその鉱酸塩との塩基の存在下での反応の反応温度
は、一般式（１）で表される化合物により異なり、一概
には言えないが、通常、約−１０〜２００℃、好ましく
は約０〜１００℃の範囲である。反応温度が低すぎると
反応速度が遅く、逆に高すぎると副反応が起こり、収率
低下の原因となる。
【００５１】反応時間は、特に限定されるものではない
が、通常、約０．５〜２４時間、好ましくは約１〜１０
時間の範囲である。
が、通常、約０．５〜２４時間、好ましくは約１〜１０
時間の範囲である。
【００５２】該反応は無溶媒でも溶媒中でも行うことが
でき、溶媒としては、特に限定されるものではなく、例
えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の
アルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン等
の炭化水素類、ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロ
ロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ト
リクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶
媒、およびこれらの水溶液等を挙げることができる。溶
媒を用いる場合、その使用量は特に限定されるものでは
ないが、通常、一般式（１）で表される化合物に対し
て、０．１〜１０倍重量である。
でき、溶媒としては、特に限定されるものではなく、例
えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の
アルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン等
の炭化水素類、ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロ
ロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ト
リクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶
媒、およびこれらの水溶液等を挙げることができる。溶
媒を用いる場合、その使用量は特に限定されるものでは
ないが、通常、一般式（１）で表される化合物に対し
て、０．１〜１０倍重量である。
【００５３】環化反応に用いられる還元剤は、特に限定
されるものでないが、例えば、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化アルミニウムリチウム等の金属水素錯化合
物、水素化イソブチルアルミニウム、水素化トリブチル
スズ等の金属水素化合物等が挙げられる。好ましい還元
剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリ
チウムである。またこれ以外に、ラネーニッケル、パラ
ジウムカーボン等の触媒と水素の組合せ（接触水素添
加）も環化反応に好ましく用いられる。還元剤の使用量
は、一般式（１）で表される化合物または使用する還元
剤によって異なり、一概には言えないが、一般式（１）
で表される化合物に対し、通常０．５〜１０倍モル量、
好ましくは１〜６倍モル量の範囲である。
されるものでないが、例えば、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化アルミニウムリチウム等の金属水素錯化合
物、水素化イソブチルアルミニウム、水素化トリブチル
スズ等の金属水素化合物等が挙げられる。好ましい還元
剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリ
チウムである。またこれ以外に、ラネーニッケル、パラ
ジウムカーボン等の触媒と水素の組合せ（接触水素添
加）も環化反応に好ましく用いられる。還元剤の使用量
は、一般式（１）で表される化合物または使用する還元
剤によって異なり、一概には言えないが、一般式（１）
で表される化合物に対し、通常０．５〜１０倍モル量、
好ましくは１〜６倍モル量の範囲である。
【００５４】該反応の反応温度は、一般式（１）で表さ
れる化合物および使用する還元剤によって異なり、一概
には言えないが、通常、約−１０〜２００℃、好ましく
は約０〜１００℃の範囲である。反応温度が低すぎると
反応速度が遅くなり、逆に高すぎると副反応が起こり、
収率低下の原因となる。
れる化合物および使用する還元剤によって異なり、一概
には言えないが、通常、約−１０〜２００℃、好ましく
は約０〜１００℃の範囲である。反応温度が低すぎると
反応速度が遅くなり、逆に高すぎると副反応が起こり、
収率低下の原因となる。
【００５５】反応時間は、一般式（１）で表される化合
物および使用する還元剤によって異なり、一概には言え
ないが、通常、約０．５〜２０時間、好ましくは約１〜
１０時間の範囲である。
物および使用する還元剤によって異なり、一概には言え
ないが、通常、約０．５〜２０時間、好ましくは約１〜
１０時間の範囲である。
【００５６】溶媒は特に限定されるものでなく、例え
ば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のア
ルコール類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル類、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタ
ン等の炭化水素類、ジクロロエタン、ジクロロメタン、
クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼ
ン、トリクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極
性溶媒、およびこれらの水溶液等を挙げることができ
る。溶媒を用いる場合、その使用量は特に限定されるも
のではないが、通常、一般式（１）で表される化合物に
対して、０．１〜１０倍重量である。
ば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のア
ルコール類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル類、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタ
ン等の炭化水素類、ジクロロエタン、ジクロロメタン、
クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼ
ン、トリクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極
性溶媒、およびこれらの水溶液等を挙げることができ
る。溶媒を用いる場合、その使用量は特に限定されるも
のではないが、通常、一般式（１）で表される化合物に
対して、０．１〜１０倍重量である。
【００５７】このようにして得られる一般式（５）で表
される２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ
チアゼピン類を、反応混合物から蒸留、晶析等の常法に
より、単離精製することができる。
される２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ
チアゼピン類を、反応混合物から蒸留、晶析等の常法に
より、単離精製することができる。
【００５８】また、一般式（５）で表される２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン類
は、一般式（４）で表される２−アルキルチオベンズア
ルデヒド類から一般式（１）で表されるジホルミルジフ
ェニルジスルフィド化合物を得る反応と、この一般式
（１）で表されるジホルミルジフェニルジスルフィド化
合物から一般式（５）で表される２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン類を得る反応とを
連続して行う方法によっても製造できる。すなわち、一
般式（４）で表される２−アルキルチオベンズアルデヒ
ド類を塩素化剤を用いて塩素化した後、水または低級ア
ルコールを用いて加水分解し、一般式（１）で表される
ジホルミルジフェニルジスルフィド化合物となし、引き
続き、塩基の存在下で２−クロロエチルアミンまたはそ
の鉱酸塩と反応させた後、還元剤を用いて環化させるこ
とにより製造できる。本方法を行う場合は、各反応につ
いて上記したと同様に行うことができる。
４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン類
は、一般式（４）で表される２−アルキルチオベンズア
ルデヒド類から一般式（１）で表されるジホルミルジフ
ェニルジスルフィド化合物を得る反応と、この一般式
（１）で表されるジホルミルジフェニルジスルフィド化
合物から一般式（５）で表される２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン類を得る反応とを
連続して行う方法によっても製造できる。すなわち、一
般式（４）で表される２−アルキルチオベンズアルデヒ
ド類を塩素化剤を用いて塩素化した後、水または低級ア
ルコールを用いて加水分解し、一般式（１）で表される
ジホルミルジフェニルジスルフィド化合物となし、引き
続き、塩基の存在下で２−クロロエチルアミンまたはそ
の鉱酸塩と反応させた後、還元剤を用いて環化させるこ
とにより製造できる。本方法を行う場合は、各反応につ
いて上記したと同様に行うことができる。
【００５９】得られる一般式（５）で表される２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン類の
具体例としては、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，
４−ベンゾチアゼピン、７−メトキシ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン、６−クロ
ロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチ
アゼピン、９−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１，４−ベンゾチアゼピン等を挙げることができる。
４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン類の
具体例としては、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，
４−ベンゾチアゼピン、７−メトキシ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン、６−クロ
ロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチ
アゼピン、９−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１，４−ベンゾチアゼピン等を挙げることができる。
【００６０】なお、本発明で得られる一般式（５）で表
される２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ
チアゼピン類は、上記の例に何等限定されるものではな
い。
される２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ
チアゼピン類は、上記の例に何等限定されるものではな
い。
【００６１】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を更に詳しく説
明するが、本発明は、これら実施例に何等限定されるも
のではない。
明するが、本発明は、これら実施例に何等限定されるも
のではない。
【００６２】製造例１ 原料として用いる２−メチルチオ−５−メトキシベンズ
アルデヒドは、特開平６−５６７６０号に記載の方法に
準拠して製造した。すなわち、攪拌機、温度計、冷却
器、滴下ロートを備えた２リットル４つ口フラスコに、
２−ブロモ−５−メトキシベンズアルデヒド３０８．０
ｇ（１．３２モル）、クロロベンゼン５００ｇおよび相
間移動触媒としてテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロ
ミド１７．８ｇ（０．０５５モル）を入れ、３０重量％
濃度に調整したメチルチオールのナトリウム水溶液３３
８．８ｇ（１．４５モル）を９０℃で３時間かけて滴下
し、さらに３時間攪拌した。反応終了後、分液により水
層を除去し、クロロベンゼンを留去した後、減圧蒸留に
より、２−メチルチオ−５−メトキシベンズアルデヒド
１９２．２ｇを得た。
アルデヒドは、特開平６−５６７６０号に記載の方法に
準拠して製造した。すなわち、攪拌機、温度計、冷却
器、滴下ロートを備えた２リットル４つ口フラスコに、
２−ブロモ−５−メトキシベンズアルデヒド３０８．０
ｇ（１．３２モル）、クロロベンゼン５００ｇおよび相
間移動触媒としてテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロ
ミド１７．８ｇ（０．０５５モル）を入れ、３０重量％
濃度に調整したメチルチオールのナトリウム水溶液３３
８．８ｇ（１．４５モル）を９０℃で３時間かけて滴下
し、さらに３時間攪拌した。反応終了後、分液により水
層を除去し、クロロベンゼンを留去した後、減圧蒸留に
より、２−メチルチオ−５−メトキシベンズアルデヒド
１９２．２ｇを得た。
【００６３】実施例１ 製造例１で得られた２−メチルチオ−５−メトキシベン
ズアルデヒド１８２．０ｇ（１．００モル）を、攪拌
機、温度計、冷却管およびガス導入管を備えた１リット
ル４つ口フラスコに仕込み、クロロベンゼン５００ｇを
加え、５０℃で約４時間かけて塩素１４２ｇ（２．００
モル）を吹き込んで塩素化反応を行った。引き続き、水
３００ｇを加え、１００℃で４時間攪拌して加水分解反
応を行った。分液により水層を除去し、シクロヘキサン
を加えて再結晶を行うことにより、黄色の結晶１４２．
６ｇを得た。このものは、下記のデータにより、２，
２′−ジホルミル−４，４′−ジメトキシジフェニルジ
スルフィドと同定した。２−メチルチオ−５−メトキシ
ベンズアルデヒドに対する収率は、８５．４％であっ
た。
ズアルデヒド１８２．０ｇ（１．００モル）を、攪拌
機、温度計、冷却管およびガス導入管を備えた１リット
ル４つ口フラスコに仕込み、クロロベンゼン５００ｇを
加え、５０℃で約４時間かけて塩素１４２ｇ（２．００
モル）を吹き込んで塩素化反応を行った。引き続き、水
３００ｇを加え、１００℃で４時間攪拌して加水分解反
応を行った。分液により水層を除去し、シクロヘキサン
を加えて再結晶を行うことにより、黄色の結晶１４２．
６ｇを得た。このものは、下記のデータにより、２，
２′−ジホルミル−４，４′−ジメトキシジフェニルジ
スルフィドと同定した。２−メチルチオ−５−メトキシ
ベンズアルデヒドに対する収率は、８５．４％であっ
た。
【００６４】物性値 ２，２′−ジホルミル−４，４′−ジメトキシジフェニ
ルジスルフィド 性状：黄色結晶 融点：８７〜８９℃1 Ｈ−ＮＭＲ：δ(ppm)３．８５(s)，６．９６〜７．６
０(m)，１０．１６(s) ＩＲ：（ＣＣｌ4，ｃｍ-1）３０６８，２７２９，１６
５５，１３５２，１１３０，９１８ 元素分析：計算値 Ｃ：５７．４７；Ｈ：４．２２；Ｏ：１９．１３； Ｓ：１９．１８ 実測値 Ｃ：５７．４１；Ｈ：４．２４；Ｏ：１９．０７； Ｓ：１９．２１。
ルジスルフィド 性状：黄色結晶 融点：８７〜８９℃1 Ｈ−ＮＭＲ：δ(ppm)３．８５(s)，６．９６〜７．６
０(m)，１０．１６(s) ＩＲ：（ＣＣｌ4，ｃｍ-1）３０６８，２７２９，１６
５５，１３５２，１１３０，９１８ 元素分析：計算値 Ｃ：５７．４７；Ｈ：４．２２；Ｏ：１９．１３； Ｓ：１９．１８ 実測値 Ｃ：５７．４１；Ｈ：４．２４；Ｏ：１９．０７； Ｓ：１９．２１。
【００６５】実施例２ 攪拌機、温度計、冷却管およびガス導入管を備えた１リ
ットル４つ口フラスコに、２−クロロ−６−メチルチオ
ベンズアルデヒド１８６．５ｇ（１．００モル）を仕込
み、クロロベンゼン５００ｇを加え、６０℃で約４時間
かけて塩素１０６．５ｇ（１．５０モル）を吹き込んで
塩素化反応を行った。引き続き、水３００ｇを加え、１
００℃で４時間攪拌して加水分解反応を行った。分液に
より水層を除去し、溶媒を留去して粗結晶を得た。これ
をクロロベンゼンに溶解し、シクロヘキサンを加えて、
再結晶を行うと黄色の結晶１３９．３ｇを得た。このも
のは、下記のデータにより、５，５′−ジクロロ−６，
６′−ジホルミルジフェニルジスルフィドと同定した。
２−クロロ−６−メチルチオベンズアルデヒドに対する
収率は、８１．２％であった。
ットル４つ口フラスコに、２−クロロ−６−メチルチオ
ベンズアルデヒド１８６．５ｇ（１．００モル）を仕込
み、クロロベンゼン５００ｇを加え、６０℃で約４時間
かけて塩素１０６．５ｇ（１．５０モル）を吹き込んで
塩素化反応を行った。引き続き、水３００ｇを加え、１
００℃で４時間攪拌して加水分解反応を行った。分液に
より水層を除去し、溶媒を留去して粗結晶を得た。これ
をクロロベンゼンに溶解し、シクロヘキサンを加えて、
再結晶を行うと黄色の結晶１３９．３ｇを得た。このも
のは、下記のデータにより、５，５′−ジクロロ−６，
６′−ジホルミルジフェニルジスルフィドと同定した。
２−クロロ−６−メチルチオベンズアルデヒドに対する
収率は、８１．２％であった。
【００６６】物性値 ５，５′−ジクロロ−６，６′−ジホルミルジフェニル
ジスルフィド 性状：黄色結晶 融点：２３２〜２３３℃1 Ｈ−ＮＭＲ：δ(ppm)７．２５〜７．６２(m)，１０．
６８(s) ＩＲ：（ＫＢｒ，ｃｍ-1）１６８０，１６６２，１４３
３，１４１３，１２８１，１０８０，７０６ 元素分析：計算値 Ｃ：４８．９９；Ｈ：２．３５；Ｏ：９．３２； Ｓ：１８．６８ 実測値 Ｃ：４９．０１；Ｈ：２．３８；Ｏ：９．３２； Ｓ：１８．７１。
ジスルフィド 性状：黄色結晶 融点：２３２〜２３３℃1 Ｈ−ＮＭＲ：δ(ppm)７．２５〜７．６２(m)，１０．
６８(s) ＩＲ：（ＫＢｒ，ｃｍ-1）１６８０，１６６２，１４３
３，１４１３，１２８１，１０８０，７０６ 元素分析：計算値 Ｃ：４８．９９；Ｈ：２．３５；Ｏ：９．３２； Ｓ：１８．６８ 実測値 Ｃ：４９．０１；Ｈ：２．３８；Ｏ：９．３２； Ｓ：１８．７１。
【００６７】実施例３〜６ 出発原料として用いる２−アルキルチオベンズアルデヒ
ド類を表１に示す化合物に変更する以外は、実施例２と
同様な操作を行い、対応するジホルミルジフェニルジス
ルフィド化合物を得た。
ド類を表１に示す化合物に変更する以外は、実施例２と
同様な操作を行い、対応するジホルミルジフェニルジス
ルフィド化合物を得た。
【００６８】
【表１】
【００６９】実施例７ 攪拌機、温度計、冷却管および滴下ロートを備えた１リ
ットル４つ口フラスコに、２−メチルチオベンズアルデ
ヒド１５２．０ｇ（１．００モル）を仕込み、クロロベ
ンゼン５００ｇを加え、４０℃で約４時間かけて塩化ス
ルフリル２０２．５ｇ（１．５０モル）を滴下して塩素
化反応を行った。引き続き、メタノール２５０ｇを加
え、８０℃で４時間攪拌して加水分解反応を行った。反
応終了後、水を添加し、冷却して晶析してきた結晶を濾
取することにより、２，２′−ジホルミルジフェニルジ
スルフィド１１６．５ｇを得た。２−メチルチオベンズ
アルデヒドに対する収率は、８５．０％であった。
ットル４つ口フラスコに、２−メチルチオベンズアルデ
ヒド１５２．０ｇ（１．００モル）を仕込み、クロロベ
ンゼン５００ｇを加え、４０℃で約４時間かけて塩化ス
ルフリル２０２．５ｇ（１．５０モル）を滴下して塩素
化反応を行った。引き続き、メタノール２５０ｇを加
え、８０℃で４時間攪拌して加水分解反応を行った。反
応終了後、水を添加し、冷却して晶析してきた結晶を濾
取することにより、２，２′−ジホルミルジフェニルジ
スルフィド１１６．５ｇを得た。２−メチルチオベンズ
アルデヒドに対する収率は、８５．０％であった。
【００７０】実施例８ 攪拌機、温度計、冷却管および滴下ロートを備えた１リ
ットル４つ口フラスコに、２，２′−ジホルミルジフェ
ニルジスルフィド１０９．６ｇ（０．４０モル）および
２−クロロエチルアミン塩酸塩９２．８ｇ（０．８０モ
ル）を仕込み、クロロベンゼン４００ｇおよび水１００
ｇを加え、３０℃で２時間かけて３０％水酸化ナトリウ
ム水溶液１１７．３ｇ（０．８８モル）を滴下し、３０
℃で３時間攪拌した後、分液により水層を除去して有機
層を得た。次いで、攪拌機、温度計、冷却管および滴下
ロートを備えた２リットル４つ口フラスコに、水素化ホ
ウ素ナトリウム３３．４ｇ（０．８８モル）およびイソ
プロパノール２００ｇを仕込み、得られた有機層を５０
℃で３時間かけて滴下し、さらに５０℃で１時間攪拌し
た。これを室温まで冷却し、水５００ｇを加え、分液し
て水層を除去した。得られた有機層の溶媒を留去した
後、減圧蒸留により２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，４−ベンゾチアゼピン８５．８ｇを得た。２，２′
−ジホルミルジフェニルジスルフィドに対する収率は、
６５．０％であった。
ットル４つ口フラスコに、２，２′−ジホルミルジフェ
ニルジスルフィド１０９．６ｇ（０．４０モル）および
２−クロロエチルアミン塩酸塩９２．８ｇ（０．８０モ
ル）を仕込み、クロロベンゼン４００ｇおよび水１００
ｇを加え、３０℃で２時間かけて３０％水酸化ナトリウ
ム水溶液１１７．３ｇ（０．８８モル）を滴下し、３０
℃で３時間攪拌した後、分液により水層を除去して有機
層を得た。次いで、攪拌機、温度計、冷却管および滴下
ロートを備えた２リットル４つ口フラスコに、水素化ホ
ウ素ナトリウム３３．４ｇ（０．８８モル）およびイソ
プロパノール２００ｇを仕込み、得られた有機層を５０
℃で３時間かけて滴下し、さらに５０℃で１時間攪拌し
た。これを室温まで冷却し、水５００ｇを加え、分液し
て水層を除去した。得られた有機層の溶媒を留去した
後、減圧蒸留により２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，４−ベンゾチアゼピン８５．８ｇを得た。２，２′
−ジホルミルジフェニルジスルフィドに対する収率は、
６５．０％であった。
【００７１】実施例９ 攪拌機、温度計、冷却管および滴下ロートを備えた１リ
ットル４つ口フラスコに、２，２′−ジホルミル−４，
４′−ジメトキシジフェニルジスルフィド１３３．６ｇ
（０．４０モル）および２−クロロエチルアミン塩酸塩
９２．８ｇ（０．８０モル）を仕込み、クロロベンゼン
４００ｇおよび水１００ｇを加え、３０℃で２時間かけ
て３０％水酸化ナトリウム水溶液１１７．３ｇ（０．８
８モル）を滴下し、３０℃で３時間攪拌した後、分液に
より水層を除去して有機層を得た。攪拌機、温度計、冷
却管および滴下ロートを備えた２リットル４つ口フラス
コに、水素化ホウ素ナトリウム３３．４ｇ（０．８８モ
ル）およびイソプロパノール２００ｇを仕込み、得られ
た有機層を５０℃で３時間かけて滴下し、さらに５０℃
で１時間攪拌した。これを室温まで冷却し、水５００ｇ
を加え、分液して水層を除去した。得られた有機層にシ
クロヘキサンを加え、再結晶を行い、７−メトキシ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼ
ピン１０４．８ｇを得た。２，２′−ジホルミル−４，
４′−ジメトキシジフェニルジスルフィドに対する収率
は、６７．２％であった。
ットル４つ口フラスコに、２，２′−ジホルミル−４，
４′−ジメトキシジフェニルジスルフィド１３３．６ｇ
（０．４０モル）および２−クロロエチルアミン塩酸塩
９２．８ｇ（０．８０モル）を仕込み、クロロベンゼン
４００ｇおよび水１００ｇを加え、３０℃で２時間かけ
て３０％水酸化ナトリウム水溶液１１７．３ｇ（０．８
８モル）を滴下し、３０℃で３時間攪拌した後、分液に
より水層を除去して有機層を得た。攪拌機、温度計、冷
却管および滴下ロートを備えた２リットル４つ口フラス
コに、水素化ホウ素ナトリウム３３．４ｇ（０．８８モ
ル）およびイソプロパノール２００ｇを仕込み、得られ
た有機層を５０℃で３時間かけて滴下し、さらに５０℃
で１時間攪拌した。これを室温まで冷却し、水５００ｇ
を加え、分液して水層を除去した。得られた有機層にシ
クロヘキサンを加え、再結晶を行い、７−メトキシ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼ
ピン１０４．８ｇを得た。２，２′−ジホルミル−４，
４′−ジメトキシジフェニルジスルフィドに対する収率
は、６７．２％であった。
【００７２】実施例１０〜１４ 出発原料として用いるジホルミルジフェニルジスルフィ
ド化合物および還元剤を表２に示すものに変更する以外
は、実施例９と同様な操作を行い、対応する２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン類を
得た。なお、表中の還元剤において、ＮａＢＨ4は水素
化ホウ素ナトリウムを、Ｈ2／Ｐｄ−Ｃは水素とパラジ
ウムカーボンの組合せを、Ｈ2／Ｒ−Ｎｉは水素とラネ
ーニッケルの組合せを示す。
ド化合物および還元剤を表２に示すものに変更する以外
は、実施例９と同様な操作を行い、対応する２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン類を
得た。なお、表中の還元剤において、ＮａＢＨ4は水素
化ホウ素ナトリウムを、Ｈ2／Ｐｄ−Ｃは水素とパラジ
ウムカーボンの組合せを、Ｈ2／Ｒ−Ｎｉは水素とラネ
ーニッケルの組合せを示す。
【００７３】
【表２】
【００７４】実施例１５ 攪拌機、温度計、冷却管およびガス導入管を備えた１リ
ットル４つ口フラスコに、２−メチルチオ−５−メトキ
シベンズアルデヒド１８２．０ｇ（１．００モル）を仕
込み、クロロベンゼン５００ｇを加え、５０℃で約４時
間かけて塩素１４２ｇ（２．００モル）を吹き込み、次
に、水３００ｇを加え、１００℃で４時間攪拌した。分
液により水層を除去し、引き続き、２−クロロエチルア
ミン塩酸塩１１６．０ｇ（１．００モル）および水１０
０．０ｇを加え、３０℃で２時間かけて３０％水酸化ナ
トリウム水溶液１４６．７ｇ（１．１０モル）を滴下
し、３０℃で３時間攪拌した後、分液により水層を除去
して有機層を得た。次いで、攪拌機、温度計、冷却管お
よび滴下ロートを備えた２リットル４つ口フラスコに、
水素化ホウ素ナトリウム４１．８ｇ（１．１０モル）お
よびイソプロパノール２００ｇを仕込み、得られた有機
層を５０℃で３時間かけて滴下し、さらに５０℃で１時
間攪拌した。これを室温まで冷却し、水５００ｇを加
え、分液して水層を除去した。得られた有機層にシクロ
ヘキサンを加え、再結晶を行い、７−メトキシ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
１１３．１ｇを得た。２−メチルチオ−５−メトキシベ
ンズアルデヒドに対する収率は、５８．０％であった。
ットル４つ口フラスコに、２−メチルチオ−５−メトキ
シベンズアルデヒド１８２．０ｇ（１．００モル）を仕
込み、クロロベンゼン５００ｇを加え、５０℃で約４時
間かけて塩素１４２ｇ（２．００モル）を吹き込み、次
に、水３００ｇを加え、１００℃で４時間攪拌した。分
液により水層を除去し、引き続き、２−クロロエチルア
ミン塩酸塩１１６．０ｇ（１．００モル）および水１０
０．０ｇを加え、３０℃で２時間かけて３０％水酸化ナ
トリウム水溶液１４６．７ｇ（１．１０モル）を滴下
し、３０℃で３時間攪拌した後、分液により水層を除去
して有機層を得た。次いで、攪拌機、温度計、冷却管お
よび滴下ロートを備えた２リットル４つ口フラスコに、
水素化ホウ素ナトリウム４１．８ｇ（１．１０モル）お
よびイソプロパノール２００ｇを仕込み、得られた有機
層を５０℃で３時間かけて滴下し、さらに５０℃で１時
間攪拌した。これを室温まで冷却し、水５００ｇを加
え、分液して水層を除去した。得られた有機層にシクロ
ヘキサンを加え、再結晶を行い、７−メトキシ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
１１３．１ｇを得た。２−メチルチオ−５−メトキシベ
ンズアルデヒドに対する収率は、５８．０％であった。
【００７５】実施例１６ 攪拌機、温度計、冷却管および滴下ロートを備えた１リ
ットル４つ口フラスコに、２−クロロ−６−メチルチオ
ベンズアルデヒド１８６．５ｇ（１．００モル）を仕込
み、クロロベンゼン５００ｇを加え、５０℃で約４時間
かけて塩化スルフリル２７０．０ｇ（２．００モル）を
滴下し、さらに１時間攪拌した。次に、水３００ｇを加
え、１００℃で４時間攪拌した。分液により水層を除去
し、引き続き、２−クロロエチルアミン塩酸塩１１６．
０ｇ（１．００モル）および水１００．０ｇを加え、３
０℃で２時間かけて３０％水酸化ナトリウム水溶液１４
６．７ｇ（１．１０モル）を滴下し、３０℃で３時間攪
拌した後、分液により水層を除去して有機層を得た。次
いで、攪拌機、温度計、冷却管および滴下ロートを備え
た２リットル４つ口フラスコに、水素化アルミニウムリ
チウム４１．８ｇ（１．１０モル）およびジオキサン２
００ｇを仕込み、得られた有機層を５０℃で３時間かけ
て滴下し、さらに５０℃で１時間攪拌した。これを室温
まで冷却し、水５００ｇを加え、分液して水層を除去し
た。得られた有機層にシクロヘキサンを加え、再結晶を
行い、６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，４−ベンゾチアゼピン１０９．３ｇを得た。２−ク
ロロ−６−メチルチオベンズアルデヒドに対する収率
は、５４．８％であった。
ットル４つ口フラスコに、２−クロロ−６−メチルチオ
ベンズアルデヒド１８６．５ｇ（１．００モル）を仕込
み、クロロベンゼン５００ｇを加え、５０℃で約４時間
かけて塩化スルフリル２７０．０ｇ（２．００モル）を
滴下し、さらに１時間攪拌した。次に、水３００ｇを加
え、１００℃で４時間攪拌した。分液により水層を除去
し、引き続き、２−クロロエチルアミン塩酸塩１１６．
０ｇ（１．００モル）および水１００．０ｇを加え、３
０℃で２時間かけて３０％水酸化ナトリウム水溶液１４
６．７ｇ（１．１０モル）を滴下し、３０℃で３時間攪
拌した後、分液により水層を除去して有機層を得た。次
いで、攪拌機、温度計、冷却管および滴下ロートを備え
た２リットル４つ口フラスコに、水素化アルミニウムリ
チウム４１．８ｇ（１．１０モル）およびジオキサン２
００ｇを仕込み、得られた有機層を５０℃で３時間かけ
て滴下し、さらに５０℃で１時間攪拌した。これを室温
まで冷却し、水５００ｇを加え、分液して水層を除去し
た。得られた有機層にシクロヘキサンを加え、再結晶を
行い、６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，４−ベンゾチアゼピン１０９．３ｇを得た。２−ク
ロロ−６−メチルチオベンズアルデヒドに対する収率
は、５４．８％であった。
【００７６】
【発明の効果】以上記載したごとく、本発明は、新規な
ジホルミルジフェニルジスルフィド化合物およびその製
造方法を提供し、また該化合物を用いることにより医
薬、農薬、機能性材料等の種々の用途に用いられる２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
類の製造方法を提供するものである。本発明により、ジ
ホルミルジフェニルジスルフィド化合物および２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン類が
工業的に有利に、かつ効率よく、経済的に製造できる。
ジホルミルジフェニルジスルフィド化合物およびその製
造方法を提供し、また該化合物を用いることにより医
薬、農薬、機能性材料等の種々の用途に用いられる２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
類の製造方法を提供するものである。本発明により、ジ
ホルミルジフェニルジスルフィド化合物および２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン類が
工業的に有利に、かつ効率よく、経済的に製造できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 五田 博 兵庫県加古郡播磨町宮西346番地の１ 住 友精化株式会社第１研究所内
Claims (15)
- 【請求項１】 一般式（１）で表されるジホルミルジフ
ェニルジスルフィド化合物。 【化１】 （式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４
の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、炭素数１〜４のア
ルコキシ基またはシアノ基を示す。） - 【請求項２】 ジホルミルジフェニルジスルフィド化合
物が式（２）で表される２，２′−ジホルミル−４，
４′−ジメトキシジフェニルジスルフィドである請求項
１に記載の化合物。 【化２】 - 【請求項３】 ジホルミルジフェニルジスルフィド化合
物が式（３）で表される５，５′−ジクロロ−６，６′
−ジホルミルジフェニルジスルフィドである請求項１に
記載の化合物。 【化３】 - 【請求項４】 一般式（４）で表される２−アルキルチ
オベンズアルデヒド類を塩素化剤を用いて塩素化した
後、水または低級アルコールを用いて加水分解すること
を特徴とする一般式（１）で表されるジホルミルジフェ
ニルジスルフィド化合物の製造方法。 【化４】 （式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４
の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、炭素数１〜４のア
ルコキシ基またはシアノ基を示し、Ｒ2は炭素数１〜４
の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を示す。） - 【請求項５】 ２−アルキルチオベンズアルデヒド類が
２−メチルチオ−５−メトキシベンズアルデヒドである
請求項４に記載の方法。 - 【請求項６】 ２−アルキルチオベンズアルデヒド類が
２−クロロ−６−メチルチオベンズアルデヒドである請
求項４に記載の方法。 - 【請求項７】 塩素化剤が塩素である請求項４〜６のい
ずれか１項に記載の方法。 - 【請求項８】 塩素化剤が塩化スルフリルである請求項
４〜６のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項９】 低級アルコールがメタノールである請求
項４〜８のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１０】 一般式（１）で表されるジホルミルジ
フェニルジスルフィド化合物と、２−クロロエチルアミ
ンまたはその鉱酸塩とを塩基の存在下で反応させた後、
還元剤を用いて環化させることを特徴とする一般式
（５）で表される２，３，４，５−テトラヒドロ−１，
４−ベンゾチアゼピン類の製造方法。 【化５】 （式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４
の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、炭素数１〜４のア
ルコキシ基またはシアノ基を示す。） - 【請求項１１】 ２−クロロエチルアミンの鉱酸塩が２
−クロロエチルアミン塩酸塩である請求項１０に記載の
方法。 - 【請求項１２】 還元剤が水素化ホウ素ナトリウムであ
る請求項１０または１１に記載の方法。 - 【請求項１３】 一般式（４）で表される２−アルキル
チオベンズアルデヒド類を塩素化剤を用いて塩素化した
後、水または低級アルコールを用いて加水分解し、一般
式（１）で表されるジホルミルジフェニルジスルフィド
化合物となし、引き続き、塩基の存在下で２−クロロエ
チルアミンまたはその鉱酸塩と反応させた後、還元剤を
用いて環化させることを特徴とする一般式（５）で表さ
れる２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチ
アゼピン類の製造方法。 【化６】 （式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４
の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、炭素数１〜４のア
ルコキシ基またはシアノ基を示し、Ｒ2は炭素数１〜４
の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を示す。） - 【請求項１４】 ２，３，４，５−テトラヒドロ−１，
４−ベンゾチアゼピン類が７−メトキシ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンである請
求項１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１５】 ２，３，４，５−テトラヒドロ−１，
４−ベンゾチアゼピン類が６−クロロ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンである請求
項１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20440696A JP3861187B2 (ja) | 1996-08-02 | 1996-08-02 | チアゼピン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20440696A JP3861187B2 (ja) | 1996-08-02 | 1996-08-02 | チアゼピン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1045706A true JPH1045706A (ja) | 1998-02-17 |
| JP3861187B2 JP3861187B2 (ja) | 2006-12-20 |
Family
ID=16490025
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20440696A Expired - Lifetime JP3861187B2 (ja) | 1996-08-02 | 1996-08-02 | チアゼピン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3861187B2 (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001012595A1 (en) * | 1999-08-12 | 2001-02-22 | Nippon Finechemical Co., Ltd. | Process for producing aromatic disulfides |
| US7312044B2 (en) | 2003-03-07 | 2007-12-25 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Type 1 ryanodine receptor-based methods |
| US7393652B2 (en) | 2000-05-10 | 2008-07-01 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2) |
| JP2009506034A (ja) * | 2005-08-25 | 2009-02-12 | ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニヴァーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク | Ｒｙｒ受容体の調節に関与する障害を予防及び治療するための薬剤 |
| US7544678B2 (en) | 2002-11-05 | 2009-06-09 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) |
| EP2127654A1 (en) * | 2004-03-25 | 2009-12-02 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | Benzothiazepine derivatives as ryanodine receptor (RYR2) inhibitors and their use in the treatment of cardiac diseases |
| JP2021193116A (ja) * | 2017-05-17 | 2021-12-23 | デナリ セラピューティクス インコーポレイテッドDenali Therapeutics Inc. | キナーゼ阻害剤およびその使用 |
-
1996
- 1996-08-02 JP JP20440696A patent/JP3861187B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001012595A1 (en) * | 1999-08-12 | 2001-02-22 | Nippon Finechemical Co., Ltd. | Process for producing aromatic disulfides |
| US6444853B1 (en) | 1999-08-12 | 2002-09-03 | Nippon Finechemical Co., Ltd. | Process for producing aromatic disulfides |
| US7393652B2 (en) | 2000-05-10 | 2008-07-01 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2) |
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| EP2127654A1 (en) * | 2004-03-25 | 2009-12-02 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | Benzothiazepine derivatives as ryanodine receptor (RYR2) inhibitors and their use in the treatment of cardiac diseases |
| EP2163248A1 (en) | 2004-03-25 | 2010-03-17 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | Benzothiazepine derivatives as ryanodine receptor (RYR2) inhibitors and their use in the treatment of cardiac diseases |
| JP2009506034A (ja) * | 2005-08-25 | 2009-02-12 | ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニヴァーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク | Ｒｙｒ受容体の調節に関与する障害を予防及び治療するための薬剤 |
| JP2021193116A (ja) * | 2017-05-17 | 2021-12-23 | デナリ セラピューティクス インコーポレイテッドDenali Therapeutics Inc. | キナーゼ阻害剤およびその使用 |
| US12129263B2 (en) | 2017-05-17 | 2024-10-29 | Denali Therapeutics Inc. | Kinase inhibitors and uses thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3861187B2 (ja) | 2006-12-20 |
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