JPH10500132A - 新規なアゴニスト化合物 - Google Patents

新規なアゴニスト化合物

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JPH10500132A
JPH10500132A JP7529554A JP52955495A JPH10500132A JP H10500132 A JPH10500132 A JP H10500132A JP 7529554 A JP7529554 A JP 7529554A JP 52955495 A JP52955495 A JP 52955495A JP H10500132 A JPH10500132 A JP H10500132A
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シユミツトハマー，ヘルムート
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アストラ・アクチエボラーグ
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Abstract

(57)【要約】 式(Ｉ)の新規なモルフィナン誘導体、医薬上許容されるその塩、その調製方法および治療におけるその使用。

Description

【発明の詳細な説明】 新規なアゴニスト化合物発明の分野 本発明は新規なδオピオイド受容体アゴニストならびに薬学的に許容されるそ の塩、その調製方法および医薬製剤の製造におけるその使用に関する。発明の背景 ３種類の主なオピオイド受容体、μ、κおよびδ型が知られており、特性化さ れている。種々なオピオイド受容体の固定により、これらの受容体に対する特定 のリガンドの開発に努力が払われてきた。これらのリガンドは少なくとも下記の ２つの目的： a) これらの種々の受容体の更に完全な特性化を可能にすること、そして、 b) 新規な鎮痛剤の同定を容易にすること、 のために有用であることが解っている。 個々の型のオピオイド受容体に対する特異性を有する鎮痛剤は副作用（例えば 呼吸困難、便秘、依存症）が少ないことが解っており、そして一種類の薬剤に対 して耐性が生じた場合には、異なるオピオイド受容体特異性を有する第２の薬剤 が有効である。例えば、モルヒネ耐性を有するヒト癌患者におけるモルヒネを、 DADLE(包膜内適用)、すなわち部分δ選択性鎮痛剤ペプチドで良好に代替できる ことが明らかにされている(E．S．Krames等，Pain，Vol．24：205-209，1986)。 δ選択性アゴニストが耐性や依存症傾向の少ない強力な鎮痛剤であるという証拠 がFrederickson等(Science，Vol．211：603-605，1981)により示されている。ペ プチド〔D-Ala2，N-MeMet5〕 エンケファリンアミド、すなわち「メトケファミド」は、脳室内投与後鎮痛剤ホ ットプレート試験においてモルヒネの数百倍強力でああった。ラットにおけるメ トケファミドおよびモルヒネの長期投与後の禁断症状のナロキソン鎮静化によれ ば、メトケファミド投与動物はモルヒネ投与動物よりも禁断症状が少なく、生理 食塩水対照群よりも僅かに高い程度であった。メトケファミドはモルヒネよりも 実質的に呼吸困難の誘発が少なかった。 別のδ選択性ペプチド〔D-Pen2，D-Pen5〕エンケファリン(DPDPE)は強力な鎮 痛作用をもたらすが、呼吸困難はほとんど誘発しない(C．N．May，Br．J．Pharm acol.，Vol．98：903-913，1989)。DPDPEは胃腸内での副作用(例えば便秘)を誘 発しないことが解っている(T．F．Burks，Life Sci.，Vol．43：2177-2181，198 8)。鎮痛剤はペプチダーゼに対して安定であり、CNSに容易に侵入できることが 望ましいため、非ペプチド鎮痛剤が遥かに有益である。従来技術 最近、ピペラジン誘導体である非ペプチドδ選択性オピオイドアゴニストBW 3 73U86が開示された。BW 373U86は身体的依存性を生じさせない強力な鎮痛剤であ ることが報告されている(P．H．K．Lee等，J．Pharmacol．Exo．Ther.，Vol．26 7：983-987，1993)。 この化合物の望ましくない副作用は、動物において痙攣を誘発する点である。 痙攣はδ選択性オピオイドアンタゴニストのナルトリンドールにより拮抗された 。本発明の概要 本発明は、下記式(Ｉ)： 〔式中R1はC1-C6アルキルまたは水素であり、 R2は水素、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ；C1-C6アルケニルオキシ；C7-C16ア リールアルキルオキシ、ただしここでアリールはC6-C10アリールであり、そして アルキルオキシはC1-C6アルキルオキシであるもの；C7-C16アリールアルケニル オキシ、ただしここでアリールはC6-C10アリールであり、そしてアルケニルオキ シはC1-C6アルケニルオキシであるもの；C1-C6アルカノイルオキシ、C1-C6アル ケノイルオキシ、C7-C16アリールアルカノイルオキシ、ただしここでアリールは C6-C10アリールであり、そして、アルカノイルオキシはC1-C6アルカノイルオキ シであるものであり； R3は水素、C1-C6アルキル；C1-C6アルケニル；C7-C16アリールアルキル、ただ しここでアリールはC6-C10アリールであり、そしてアルキルはC1-C6アルキルで あるもの；C7-C16アリールアルケニル、ただしここでアリールはC6-C10アリール であり、そしてアルケニルはC1-C6アルケニルであるもの；ヒドロキシ(C1-C6)ア ルキル；アルコキシアルキル、ただしここでアルコキシはC1-C6アルコキシであ り、そしてアルキルはC1-C6アルキルであるもの；CO2H；CO2(C1-C6アルキル)で あり； R4は水素、ヒドロキシ；C1-C6アルコキシ；C7-C16アリールアルキルオキシ、 ただしここでアリールはC6-C10アリールであり、そし てアルキルオキシはC1-C6アルキルオキシであるもの；C1-C6アルケニルオキシ； C1-C6アルカノイルオキシ；C7-C16アリールアルカノイルオキシ、ただしここで アリールはC6-C10アリールであり、そしてアルカノイルオキシはC1-C6アルカノ イルオキシであるもの；アルキルオキシアルコキシ、ただしここでアルキルオキ シはC1-C4アルキルオキシであり、そしてアルコキシはC1-C6アルコキシであるも のであり； R5およびR6は相互に独立して、水素；OH；C1-C6アルコキシ；C1-C6アルキル； ヒドロキシアルキル、ただしここでアルキルはC1-C6アルキルであるもの；ハロ ；ニトロ；シアノ；チオシアナト；トリフルオロメチル；CO2H；CO2(C1-C6アル キル)；CONH2；CONH(C1-C6アルキル)；CON(C1-C6アルキル)2；アミノ；C1-C6モ ノアルキルアミノ；C1-C6ジアルキルアミノ；C5-C6シクロアルキルアミノ；SH； SO3H；SO3(C1-C6アルキル)；SO2(C1-C6アルキル)；SO2NH2；SO2NH（C1-C6アルキ ル）；SO2NH(C7-C16アリールアルキル)；SO（C1-C6アルキル）であるか；または R5とR6は一緒になってフェニル環を形成し、これは未置換であるか、またはハロ 、ニトロ、シアノ、チオシアナト；C1-C6アルキル；トリフルオロメチル；C1-C6 アルコキシ、CO2H、CO（C1-C6アルキル）、アミノ、C1-C6モノアルキルアミノ、 C1-C6ジアルキルアミノ、SH；SO3H；Ｈ；SO3(C1-C6アルキル)、SO2(C1-C6アルキ ル)、SO(C1-C6アルキル)で置換されているものであり；そして、 Ｘは酸素；イオウ；CH=CHまたはNR9、ここでR9はＨ、C1-C6アルキル、C1-C6ア ルケニル、C7-C16アリールアルキル、ただしここでアリールはC6-C10アリールで あり、そしてアルキルはC1-C6アルキ ルであり、C7-C16アリールアルケニル、ただしここでアリールはC6-C10アリール であり、そしてアルケニルはC1-C6アルケニルであるもの；C1-C6アルカノイルで あり、そして ここで、アリールは未置換であるか、または、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シ アノ、チオシアナト、トリフルオロメチル、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、 CO2H、CONH2、CO2(C1-C3アルキル)、CONH(C1-C3アルキル)、CON(C1-C3アルキル)2 、CO(C1-C3アルキル)；アミノ；（C1-C3モノアルキル）アミノ、（C1-C3ジアル キル）アミノ、C5-C6シクロアルキルアミノ、（C1-C3アルカノイル）アミド、SH 、SO3H、SO3(C1-C3アルキル)、SO2(C1-C3アルキル)、SO（C1-C3アルキル）、C1- C3アルキルチオまたはC1-C3アルカノイルチオで独立してモノまたはジまたはト リ置換されており；そして、 条件として、R2がヒドロキシである場合は、R3は水素ではない〕の新規な鎮痛 剤化合物、ただし、 化合物6,7-デヒドロ-4,5α-エポキシ-3,14-ジメトキシ-17-メチル-6,7-2′,3 ′-ベンゾ〔b〕フラノモルフィナン； 6,7-デヒドロ-4,5α-エポキシ-３-ヒドロキシ-17-メチル-6,7-2′,3′-ベンゾ 〔b〕フラノモルフィナン； 6,7-デヒドロ-4,5α-エポキシ-３-ヒドロキシ-17-メチル-6,7-2′,3′-インド ロモルフィナン； 6,7-デヒドロ-4,5α-エポキシ-３-ヒドロキシ-17-メチル-7′-ブロモ-6,7-2′ ,3′-インドロモルフィナン； 3,14-ジアセトキシ-6,7-デヒドロ-4,5α-エポキシ-17-メチル-6,7-2′,3′-イ ンドロモルフィナン； 14-アセトキシ-6,7-デヒドロ-4,5α-エポキシ-３-ヒドロ キシ-17-メチル-6,7-2′,3′-インドロモルフィナン； 6,7-デヒドロ-4,5α-エポキシ-３-ヒドロキシ-14-メトキシ-17-メチル-6,7-2 ′,3′-ベンゾ〔b〕フラノモルフィナン； 14-ベンジルオキシ-6,7-デヒドロ-4,5α-エポキシ-３-ヒドロキシ-17-メチル- 6,7-2′,3′-ベンゾ〔b〕フラノモルフィナン； を除く上記化合物、および薬理学的に許容される式(Ｉ)の化合物の塩を提供する 。 アリールは、未置換であるか、または独立して、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、 シアノ、チオシアナト、トリフルオロメチル、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ 、CO2H、CONH2、CO2(C1-C3アルキル)、CONH（C1-C3アルキル）、CON(C1-C3アル キル)2、CO（C1-C3アルキル）；アミノ；（C1-C3モノアルキル）アミノ、（C1-C3 ジアルキル）アミノ、C5-C6シクロアルキルアミノ；（C1-C3アルカノイル）ア ミド、SH、SO3H、SO3（C1-C3アルキル）、SO2（C1-C3アルキル）、SO(C1-C3アル キル)、C1-C3アルキルチオまたはC1-C3アルカノイルチオでモノ、ジ、またはト リ置換されていてよい。 上記のアリールの定義は本出願の場合、アリールが存在する全ての置換基にお いて有効である。 薬学的および薬理学的に許容される式Ｉの化合物の塩は、本発明で使用できる 適当な無機および有機の塩を包含する。使用できる無機塩の例は、塩酸塩、臭化 水素酸塩、硫酸塩およびリン酸塩である。本発明で使用できる有機塩の例は、メ タンスルホン酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、ア スパラギン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩およびオロト酸塩である。ただしこれ らの 例は本発明で使用できる塩を限定するものではない。 式Ｉの新規なδ選択性モルフィナン誘導体は、依存症傾向のない鎮痛剤として 有用である。これは非経腸または経腸で投与してよい。特定の特定経路には、経 口、直腸、局所、鼻、眼、皮下、筋肉内、静脈内、包内、経皮、関節内、気管、 リンパ、および子宮内投与が含まれる。非経腸および経口投与に適する製剤が好 ましい。 好ましい実施態様においては、R1が水素、メチル、エチル、ｎ-プロピルまた はイソプロピルから選択され； R2がメトキシ、エトキシ、ｎ-プロピルオキシ、ベンジルオキシ、芳香環にお いてＦ、Cl、NO2、CN、CF3、CH3またはOCH3で置換されたベンジルオキシ、アリ ルオキシ、シンナミルオキシまたは３-フェニルプロピルオキシから選択され； R3は水素、メチル、エチル、ベンジルまたはアリルから選択され； R4はヒドロキシ、メトキシ、メトキシメトキシまたはアセチルオキシから選択 され： R5およびR6は相互に独立して、水素、ニトロ、シアノ、クロロ、フルオロ、ブ ロモ、トリフルオロメチル、CO2H、CO2CH3、CONH2、CONHCH3、SH、SO2NH2、N(CH3 )2、SO2CH3から選択され；そして ＸはＯ、NH、NCH3、Ｎ-ベンジル、Ｎ-アリルから選択される。 特に好ましい実施態様では、R1がCH3であり； R2がメトキシ、エトキシ、ｎ-プロピルオキシ、ベンジルオキシまたは芳香環 において塩素で置換されたベンジルオキシから選択され： R3は水素またはCH3から選択され； R4はヒドロキシであり； R5およびR6は相互に独立して、水素、CO2H、CONH2、SO2NH2またはSO2CH3から 選択され；そして、 ＸはＯまたはNHから選択される。 現時点で知られている最良の様式は実施例１の化合物の使用である。化合物の調製 R3がC1-C6アルキル、C7-C16アラルキル、ただしここでアリールはC6-C10アリ ールであり、そしてアルキルはC1-C6アルキルであるもの；アルコキシアルキル 、ただしここでアルコキシはC1-C6アルコキシであり、そしてアルキルはC1-C6ア ルキルであるもの；CO2（C1-C6アルキル）；C1-C6アルカノイルであるような式( Ｉ)の化合物は以下の方法により得られる。 下記式 のテバインを、低温（−20〜−80℃）でｎ-ブチルリチウム、リチウムジエチル アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドのような強塩基を用いてテトラヒド ロフランまたはジエチルエーテルのような溶媒中、ジアルキルスルフェート、フ ルオロスルホン酸アルキルエステル、アルキルスルホン酸アルキルエステル、ア リールスルホン酸アルキルエステル、アルキルハライド、アルケニルハライド、 アラルキルハライド、アルキルスルホン酸アラルキルエステル、アリールスルホ ン酸アラルキルエステル、アリールアルケニルハライドまたはクロロホルメート で処理して(s．Boden等，J．Org．Chem.，Vol．47：1347-1349，1982，Schmidha mmer等，Helv．Chim．Acta．Vol．71：642-647，1988，Gates等，J．Org．Chem ．Vol．54：972-974，1984)、下記式(II) 〔式中ＲはC1-C6アルキル；C1-C6アルケニル；C7-C16アリールアルキル、ただし ここでアリールはC6-C10アリールであり、そしてアルキルはC1-C6アルキルであ るもの；C7-C16アリールアルケニル、ただしここでアリールはC6-C10アリールで あり、そしてアルケニルはC1-C6アルケニルであるもの；アルコキシアルキル、 ただしここでアルコキシはC1-C6アルコキシであり、そしてアルキルはC1-C6アル キルであるもの；CO2（C1-C6アルキル）である〕の化合物を得る。 ５-置換テバイン誘導体（式II）またはテバインを０〜60℃の温度で、過ギ酸( H．Schmidhammer等，Helv．Chim．Acta．Vol．71：1801-1804，1988)またはｍ- クロロ過安息香酸と反応させることにより相当する14-ヒドロキシコデイノン（ 下記式(III)の化合物） 〔式中Ｒは前記の通り定義されるか、または水素である〕に変換する。好ましい 操作法は０〜10℃における過ギ酸との反応である(H．Schmidhammer等，Helv．Ch im．Acta，Vol．71：1801-1804，1988)。これらの14-ヒドロキシコデイノンを水 素化ナトリウム、水素化カリウムまたはナトリウムアミドのような強塩基を用い てN,N-ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、ジアル キルスルフェート、アルキルハライド、アルケニルハライド、アリールアルキル ハライド、アリールアルケニルハライドまたはクロロホルメートで処理して、下 記式(IV) 〔式中R1はC1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C7-C16アリールアルキル、ただし ここでアリールはC6-C10アリールであり、アルキルはC1-C6アルキルであるもの 、C7-C16アリールアルケニル、ただしここでアリールはC6-C10アリールであり、 アルケニルはC1-C6アルケニルであるもの、C1-C6アルカノイル、C7-C16アリール アルカノイル、ただしここでアリールはC6-C10アリールであり、アルカノイル はC1-C6アルカノイルであるもの、C7-C16アリールアルケノイル、ただしここで アリールはC6-C10アリールであり、アルケノイルはC1-C6アルケノイルであるも のであり； R2は水素；C1-C6アルキル；C1-C6アルケニルC7-C16アリールアルキル、ただし ここでアリールはC6-C10アリールであり、アルキルはC1-C6アルキルであるもの ；C7-C16アリールアルケニル、ただしここでアリールはC6-C10アリールであり、 アルケニルはC1-C6アルケニルであるもの；アルコキシアルキル、ただしここで アルコキシはC1-C6アルコキシであり、アルキルはC1-C6アルキルであるもの；CO2 (C1-C6アルキル)である〕の化合物とし、次にこの化合物をPd/Cのような触媒お よびメタノール、エタノール、または氷酢酸のような溶媒を用いて接触還元によ り還元して下記式(Ｖ) 〔式中R1はC1-C6アルキル、C7-C16アリールアルキル、ただしここでアリールはC6 -C10アリールであり、そしてアルキルはC1-C6アルキルであるもの、C1-C6アル カノイル、C7-C16アリールアルカノイル、ただしここでアリールはC6-C10アリー ルであり、そして、アルカノイルはC1-C6アルカノイルであるもの、であり； R2は水素；C1-C6アルキル、C7-C16アリールアルキル、ただしここでアリール はC6-C10アリールであり、そしてアルキルはC1-C6アルキルであるもの；アルコ キシアルキル、ただしここでアルコキシ はC1-C6アルコキシであり、そして、アルキルはC1-C6アルキルであるもの；CO2 （C1-C6アルキル）である〕の化合物とする。 約０℃で３臭化ホウ素(ジクロロメタンまたはクロロホルムのような溶媒中)、 48％臭化水素酸（還流）、または他の知られた試薬を用いてこれらの化合物をエ ーテル分解することにより、下記式(VI) 〔式中R1およびR2は上記式(Ｖ)の場合と同様に定義される〕のフェノール化合物 とする。 アルキルハライド、アルキルスルフェート、スルホン酸エステル、アラルキル ハライド、アリールアルケニルハライドを用いたアルキル化または炭酸クロリド 、無水炭酸、または炭酸エステルを用いたアシル化により、下記式(VII) 〔式中R1およびR2は上記式(Ｖ)の場合と同様に定義され、そして、 R3は、C1-C6アルキル、C7-C16アリールアルキル、ただしここでアリールはC6- C10アリールであり、そしてアルキルはC1-C6アルキルであるもの、C1-C6アルケ ニル、C7-C16アリールアルカノイル、ただしここでアリールはC6-C10アリールで あり、そしてアルカノイルはC1-C6アルカノイルであるもの、アルキルオキシア ルキル、ただしここでアルキルオキシはC1-C4アルキルオキシであり、そしてア ルキルはC1-C6アルキルであるもの〕の化合物とし、次にこれを、例えばクロロ ホルメートまたは臭化シアンを用いたＮ-脱メチル化、次いで、水性の酸、アル カリ、ヒドラジン、亜鉛、アルコールなどのような適当な試薬による処理により 相当するカーバメートまたはＮ-シアノ化合物（式(VIII)の化合物） 〔式中R1、R2およびR3は上記式(Ｖ)および(VII)の場合と同様に定義され、そし てＺは例えばCO2CH=CH2、CO2CHClCH3、CO2CH2CH3、CO2Ph、CO2CH2CCl3またはCN である〕の分解を行ない、下記式(IX) 〔式中R1、R2およびR3は上記式(Ｖ)および(VII)の場合と同様に定義される〕の Ｎ-ノル誘導体とする。 Ｎ-アルキル化は、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基の存 在下ジクロロメタン、クロロホルムまたはN,N-ジメチルホルムアミドのような溶 媒中、アルキルハライドまたはジアルキルスルフェートを用いて行なうことがで き、これにより、下記式(Ｘ) 〔式中R1、R2およびR3は上記式(Ｖ)および(VII)の場合と同様に定義され、そし てＹはメチル、エチル、ｎ-プロピル、ｎ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、 イソプロピル、イソブチル、ｔ-ブチル、２-ペンチル、３-ペンチル、２-ヘキシ ルまたは３-ヘキシルである〕の誘導体とする。 エーテル分解は、式(Ｖ)の化合物に関して記載した通りに実施することができ 、これにより、下記式(XI) 〔式中R1およびR2は上記式(Ｖ)の場合と同様に定義され、そしてＹ は上記式(Ｘ)の場合と同様に定義される〕の誘導体が得られる。 R2がヒドロキシであるような式(Ｉ)の化合物は、Ｒが前記の通り定義される式 (III)の化合物から得てよい。これらの化合物はPd/Cのような触媒およびメタノ ール、エタノールまたは氷酢酸のような溶媒を用いた接触還元により還元するこ とができ、これによりR1が水素でありR2が前記の通り定義される式(Ｖ)の化合物 を得る。 R1が水素であり、R2およびR3が上記式(Ｖ)および(VII)の場合と同様に定義さ れる式(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(Ｘ)および(XI)の化合物が得られるような 以下の反応順序と操作法は、前記した反応順序と操作法に類似したものである。 R2がヒドロキシであるようなその後の式(Ｉ)の化合物への変換について以下に記 載する。 R2が水素であるような式(Ｉ)の化合物は、Ｒが前記の通り定義される式(II)の 化合物から得てよい。接触還元、次いで、酸加水分解(s．Boden等，J．Org．Che m.，Vol．47：1347-1349，1982)により下記式(XII) 〔式中Ｒは式(II)の場合と同様に定義される〕の化合物が得られる。 Pharm.，Vol．258：295，1920)は、前記した通り、14位の置換基が水素であり、 R2およびR3が式(Ｖ)および(VII)の場合と同様に定義さ れる式(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(Ｘ)および(XI)の化合物に変換でき る。R2が水素であるようなその後の式(Ｉ)の化合物への変換について以下に記載 する。 R4が水素であるような式(Ｉ)の化合物を製造するには、式(VI)または(XI)の化 合物を出発物質とし、５-クロロ-１-フェニル-１Ｈ-テトラゾールによるアルキ ル化を行なうことにより、下記式(ＸIV) 〔式中R1およびR2は前記した通り定義され、ｎは０〜５であり、そしてＴはフェ ニルテトラゾリルである〕の相当するフェニルテトラゾリルエーテルとする。 接触還元により(H．Schmidhammer等，J．Med．Chem．Vol．27：1575-1579，19 84)下記式(ＸＶ) 〔式中R1およびR2は前記した通り定義され、ｎは０〜５である〕の化合物とする 。 R2が前記した通り定義され、そしてＸがNHであるような式(Ｉ)の 化合物は、メタンスルホン酸、塩酸または臭化水素酸の存在下メタノール、エタ ノールまたは氷酢酸のような溶媒中、式(VI)、(VII)、(IX)、(Ｘ)、(XI)または( ＸＶ)の化合物をフェニルヒドラジンまたは置換フェニルヒドラジンと反応させ ることにより得る。芳香環においてハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1- C6アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオシアナト、トリフルオロメチル、 CO2H、CO2(C1-C6アルキル)、CONH2、CONH（C1-C6アルキル）、CON(C1-C6アルキ ル)2、SO2NH2、SO2(C1-C6アルキル)等で置換されているフェニルヒドラジンを用 いてよい。反応は20〜160℃、好ましくは20〜80℃で行なってよい。 R3が前記した通り定義され、そしてＸが酸素であるような式(Ｉ)の化合物は、 メタンスルホン酸、塩酸または臭化水素酸の存在下、メタノール、エタノールま たは氷酢酸のような溶媒中、式(VI)、(VII)、(IX)、(Ｘ)、(XI)または(ＸＶ)の 化合物をＯ-フェニルヒドロキシルアミンまたは芳香環における置換Ｏ-フェニル ヒドロキシルアミンと反応させることにより得る。芳香環においてハロゲン、C1 -C6アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオシアナト、トリフルオロメチル、C O2H、CO2(C1-C6アルキル)、CONH2、CONH(C1-C6アルキル)、CON(C1-C6アルキル)2 、SO2NH2、SO2(C1-C6アルキル)等で置換されているＯ-フェニルヒドロキシルア ミンを用いてよい。 以下の実施例は本発明の化合物の製造を詳述するものである。 実施例 １ 6,7-デヒドロ-4,5α-エポキシ-14-エトキシ-３-ヒドロキシ-5,17-ジメチル-6,7- 2′,3′-インドロモルフィナン(化合物１)の合成 14-エトキシメトポン(H．Schmidhammer等，Helv．Chem．Acta．Vol．73：1784 -1787，1990)(500mg、1.45ミリモル)、塩酸フェニルヒドラジン(340mg、2.35ミ リモル)および氷酢酸10mlの混合物を48時間還流した。冷却後、反応混合物を氷 上に注ぎこみ、濃水酸化アンモニウムでアルカリ性とし、塩化メチレン（３×10 ml）で抽出した。合せた有機層を水（３×15ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上に 乾燥し、蒸発させた。得られた残存物(546mg、橙茶色の泡状物)をメタノールか ら結晶化させ、得られた標題化合物322mgを更にカラムクロマトグラフィー(アル ミナ塩基性等級IV、溶離剤a)塩化メチレン、b)塩化メチレン／メタノール99：１ )で精製した。相当する画分を蒸発させた後、僅かに黄色の結晶237mgを得た。メ タノールから再結晶させて純粋な標題化合物１(116mg、24％)を得た。融点165〜 167℃ IR(KBr)：3285(NH，OH)cm-1 CI-MS：m/z 417(M+＋1) 1H-NMR(CDCl3)：δ8.15(s，NH，OH)，7.35(d，J=8 Hz，1 芳香族H)，7.26(d， J=8 Hz，1 芳香族 H)，7.13(t，J=8 Hz，1 芳香族 H)，7.01(t，J=8 Hz，1 芳香 族 H)，6.64(d，J=8 Hz，1 芳香族 H)，6.55(d，J=8 Hz，1 芳香族 H)，2.40(s ，CH3N)，1.94(s，CH3-C(5))，1.02(t，J=7 Hz，3H，CH3CH2O) 元素分析値(C26H28N2O3(480.60)) 計算値：C 69.98 H 7.55 C 5.83 測定値：C 70.23 H 7.40 N 5.87 実施例 ２ 6,7-デヒドロ-4,5α-エポキシ-3,14-ジメトキシ-5,17-ジメ チル-6,7-2′,3′-インドロモルフィナン(化合物２)の合成 5,14-Ｏ-ジメチルオキシコドン(H．Schmidhammer等，Helv．Chim．Acta．Vol ．73：1784-1787，1990)(300mg、0.87ミリモル)、塩酸フェニルヒドラジン(189m g、1.31ミリモル)、メタンスルホン酸（84mg、0.87ミリモル）および氷酢酸12ml の混合物を17時間還流した。冷却後、反応混合物を氷上に注ぎこみ、濃水酸化ア ンモニウムでアルカリ性とし、塩化メチレン（３×10ml）で抽出した。合せた有 機層を水（３×10ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、蒸発させた。得ら れた残存物(380mg、黄色の結晶)をメタノールから再結晶させ、僅かに黄色の結 晶として純粋な標題化合物２(336mg、93％)を得た。融点218〜221℃ IR(KBr)：3800(NH)cm-1 CI-MS：m/z 417(M+＋1) 1H-NMR(CDCl3)：δ8.30(s，NH)，7.48(d，J=8 Hz，1 芳香族 H)，7.39(d，J= 8 Hz，1 芳香族 H)，7.12(t，J=8 Hz，1 芳香族 H)，7.03(t，J=8 Hz，1 芳香族 H)，6.58(s，2 芳香族 H)，3.73(s，OCH3-C(3))，3.28(s，OCH3-C(14))，2.45( s，NCH3)，1.87(s，CH3-C(5)) 元素分析値(C26H28N2O3・2MeOH(480.60)) 計算値：C 69.98 H 7.55 C 5.83 測定値：C 70.19 H 7.41 N 5.95 実施例 ３ 6,7-デヒドロ-4,5α-エポキシ-３-ヒドロキシ-14-メトキシ-5,17-ジメチル-6,7- 2′,3′-インドロモルフィナン(化合物３)の合成 臭化水素酸14-メトキシメトポン(H．Schmidhammer等，Helv．Chim．Acta．Vol ．73：1784-1787，1900)(500mg、1.22ミリモル)、塩酸フェニルヒドラジン(211m g、1.46ミリモル)および氷酢酸10mlの混合物を24時間還流した。冷却後、反応混 合物を氷上に注ぎこみ、濃水酸化アンモニウムでアルカリ性とし、塩化メチレン (３×10ml)で抽出した。合せた有機層を水（３×15ml）で洗浄し、硫酸ナトリウ ム上に乾燥し、蒸発させた。得られた残存物(455mg、僅かに灰色の泡状物)をメ タノールから結晶化させ、純粋な標題化合物３(330mg、67％)を得た。融点273〜 276℃(分解) IR(KBr)：3300(NH，OH)cm-1 CI-MS：m/z 403(M+＋1) 1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.10および8.78(2s，NH，OH)，7.32(d×d，J=8 Hz，2 芳香族 H)，7.07(t，J=8 Hz，1 芳香族 H)，6.91(t，J=8 Hz，1 芳香族 H)，6.4 4(s，2 芳香族 H)，3.32(s，OCH3)，2.33(s，NCH3)，1.81(s，CH3-C(5)) 元素分析値(C25H26N2O3・2MeOH(466.56)) 計算値：C 69.50 H 7.35 C 6.01 測定値：C 69.78 H 7.38 N 6.09 実施例 ４ 6,7-デヒドロ-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシ-5,17-ジメチル-6,7-2′,3′- インドロモルフィナン臭化水素酸塩(化合物４)の合成 臭化水素酸14-ヒドロキシメトポン(H．Schmidhammer等，Helv．Chim．Acta．V ol．71：1801-1804，1988)(450mg、0.95ミリモル)、塩酸フェニルヒドラジン(28 0mg、1.93ミリモル)および氷酢酸15ml の混合物を20時間還流した。冷却後、反応混合物を氷上に注ぎこみ、濃水酸化ア ンモニウムでアルカリ性とし、塩化メチレン(３×60ml)で抽出した。合せた有機 層を水（３×60ml）および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、蒸発させ た。得られた残存物(392mg、茶色味を帯びた泡状物)を氷酢酸に溶解し、48％臭 化水素酸で処理した。結晶を集め、氷酢酸から再結晶させ、無色の結晶として標 題化合物４（132mg、25％）を得た。融点＞250℃(分解) IR(KBr)：3300(+NH，OH)cm-1 CI-MS：m/z 389(M+＋1) 1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.28(s，NH)，9.19(s，OH-C(3))，9.09(ブロード s，+N H)，7.10(m，4 芳香族 H)，6.56(s，2 芳香族 H)，6.12(s，OH-C(14))，2.88(s ，NCH3)，1.88(s，CH3-C(5)) 元素分析値(C24H24N2O3×HBr×0.1 H2O(489.20)) 計算値：C 58.93 H 5.60 N 5.73 Br 16.33 測定値：C 59.01 H 5.55 N 5.56 Br 16.17 実施例 ５ 7,8-デヒドロ-4,5α-エポキシ-14-ヒドロキシ-３-メトキシ-5,17-ジメチル-6,7- 2′,3′-インドロモルフィナン臭化水素酸塩(化合物５)の合成 ５-メチルオキシコドン(H．Schmidhammer等，Helv．Chim．Acta．Vol．71：18 01-1804，1988)(350mg、0.72ミリモル)、塩酸フェニルヒドラジン(260mg、1.79 ミリモル)および氷酢酸15mlの混合物を18時間還流した。冷却後、反応混合物を 氷上に注ぎこみ、濃水酸化アンモニウムでアルカリ性とし、塩化メチレン（３× 50ml）で抽出した。合せた有機層を水（３×60ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上 に 乾燥し、蒸発させた。得られた残存物(365mg、茶色味を帯びた泡状物)を氷酢酸 に溶解し、48％臭化水素酸で処理した。結晶を集め、氷酢酸から再結晶させ、純 粋な標題化合物５・HBr（130mg、25％）を得た。融点＞260℃(分解) IR(KBr)：3406，3396，3242(NH，+NH，OH)cm-1 CI-MS：m/z 403(M+＋1) 1H-NMR（DMSO-d6）：δ11.34(s，NH)，9.20(ブロード s，+NH)，7.05(m，4 芳 香族 H)，6.76(d，J=8.3 Hz，1 芳香族 H)，6.69(d，J=8.3 Hz，1 芳香族 H)，6 .17(s，OH-C(14))，3.65(s，OCH3)，2.90(s，NCH3)，1.89(s，CH3-C(5)) 元素分析値(C25H26N2O3×HBr×0.9 H2O(499.63)) 計算値：C 60.10 H 5.81 N 5.61 Br 15.99 測定値：C 60.11 H 5.97 N 5.55 Br 16.02 実施例 ６ 6,7-デヒドロ-4,5α-エポキシ-３-ヒドロキシ-14-メトキシ-５-メチル-6,7-2′, 3′-インドロモルフィナン（化合物７）の合成 48％臭化水素酸3.5ml中の塩酸4,5α-エポキシ-3,14-ジメトキシ-５-メチルモ ルフィナン-６-オン(H．Schmidhammer等，Helv．Chim．Acta．Vol．77：1585-15 89，1994)（1.0ｇ、2.73ミリモル）の溶液を15分間還流した。冷却後茶色の溶液 となったものを蒸発させ、残存物をメタノールで処理し、再度蒸発させた（この 操作を１回反復した）。油状の残存物をメタノールから結晶化させ、無色の臭化 水素酸4.5α-エポキシ-３-ヒドロキシ-14-メトキシ-５-メチルモルフィナン-６- オン(化合物６)を得た。融点＞230℃ (分解) IR(KBr)：3545および3496(+NH，OH)，1720(CO)cm-1 CI-MS：m/z 316(M+＋1) 1H-NMR（DMSO-d6）：δ9.37(s，OH)，8.65(ブロード s，NH2)，6.64(dd,J=8.2 ，8.2 Hz，2 芳香族 H)，3.36(s，OCH3-C(14))，1.48(s，CH3-C(5)) 元素分析値(C18H21NO4・HBr・MeOH(428.33)) 計算値：C 53.28 H 6.12 N 3.27 測定値：C 53.12 H 5.97 N 3.32 4,5α-エポキシ-３-ヒドロキシ-14-メトキシ-５-メチルモルフィナン-６-オン 臭化水素酸塩(化合物６，1.2ｇ、3.03ミリモル)、塩酸フェニルヒドラジン（548 mg、3.79ミリモル）および氷酢酸15mlの混合物を４時間還流した。冷却後、反応 混合物を蒸発させ、得られた茶色味を帯びた固体（2.14ｇ）をメタノール10ml中 ５分間還流し、冷蔵した。固体を単離（単離の母液は後述の通り更に処理した） し、水に溶解し、濃水酸化アンモニウムでアルカリ性とした。沈殿を単離し、純 粋な標題化合物７（569mg、70％）を得た。融点＞270℃(分解) IR(KBr)：3395および3380(NH，OH)cm-1 EI-MS：m/z 388(M+) 元素分析値(C24H24N2O3×0.3 H2O(393.87)) 計算値：C 73.19 H 6.30 N 7.11 測定値：C 73.08 H 6.03 N 7.07 上記した母液を蒸発させ、得られた残存物(566mg)を熱メタノール２mlで処理 し、（冷蔵後）標題化合物７．HBr 201mg(14％)を得た。融点＞230℃(分解) ７の1H-NMR HBr(DMSO-d6)：δ11.30(s，NH)，9.13および8.50(2s，+NH，OH)， 7.33(dd，J=7.4，7.4 Hz，2 芳香族 H)，7.08(t，J=7.4 Hz，1 芳香族 H)，6.93 (t，J=7.4 Hz，1 芳香族 H)，6.57(s，2 芳香族 H)，3.32(s，CH3O-C(14))，1.8 4(s，CH3-C(5)) 実施例 ７ 6,7-デヒドロ-4,5α-エポキシ-３-ヒドロキシ-5,17-ジメチル-14-ｎ-プロポキシ -6,7-2′,3′-インドロモルフィナンメタンスルホネート（化合物11）の合成 無水N,N-ジメチルホルムアミド50ml中の14-ヒドロキシ-５-メチルコデイノン( H．Schmidhammer等，Helv．Chim．Acta．Vol．71：1801〜1804，1988)(5.0ｇ、1 5.27ミリモル)の溶液を０〜５℃に冷却した。水素化ナトリウム(1.47ｇ、15.27 ミリモル；石油エーテルで洗浄することにより油中60％水素化ナトリウム分散液 2.7ｇから)を窒素雰囲気下に添加し、得られた混合物を20分間撹拌した。次に、 アリルブロミド(2.64ml、30.54ミリモル)を１回で添加し、撹拌を30分間０〜５ ℃で継続した。過剰の水素化ナトリウムを氷の小片を用いて慎重に破壊し、次に 、混合物を氷／水150ml上に注ぎこんだ。塩化メチレン（３×50ml）で抽出した 後、合せた有機層を水(３×100ml)および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾 燥し、蒸発させて、僅かに黄色の結晶性残存物6.43ｇを得た。沸騰エタノール（ ６ml）で処理して（冷蔵後）14-アリルオキシ-５-メチルコデイノン（化合物８ ）3.01ｇ（54％）を得た。融点136〜137℃ IR(KBr)：1664(CO)cm-1 CI-MS：m/z 368(M+＋1) 1H-NMR(DMSO-d6)：δ6.78(d，J=10.2 Hz，1 オレフィン H)，6.62(d，J=8.2 H z，芳香族 H)，6.54(d，J=8.2 Hz，1 芳香族 H)，6.09(d，J=10.2 Hz，1 オレ フィン H)，5.87(m，1 オレフィン H)，5.15(m，2 オレフィン H)，3.79(s，CH3 O)，2.44(s，CH3N)，1.71(s，CH3-C(5)) 元素分析値(C22H25NO4(367.45)) 計算値：C 71.91 H 6.86 N 3.81 測定値：C 71.69 H 7.03 N 3.75 14-アリルオキシ-５-メチルコデイノン(化合物８、3.2ｇ、10.64ミリモル)、1 0％Pd/C触媒196mlおよびエタノール100mlの混合物を３時間室温30psi下水素添加 した。触媒を濾去し、濾液を蒸発させた。残存物（3.79ｇ、無色油状物）をエタ ノールから結晶化させ、7,8-ジヒドロ-５-メチル-14-ｎ-プロピルオキシコデイ ノン（化合物９）2.93ｇ（74％）を得た。融点102〜104℃ IR(KBr)：1718(CO)cm-1 CI-MS：m/z 372(M+＋1) 1H-NMR(DMSO-d6)：δ6.50(dd，J=8.8 Hz，2 芳香族 H)，4.76(s，CH3O)，2.35 (s，CH3N)，1.61(s，CH3-C(5))，1.00（t，J=7 Hz，CH3) 元素分析値(C22H29NO4・0.2 EtOH(380.69)) 計算値：C 70.67 H 8.00 N 3.68 測定値：C 70.64 H 7.72 N 3.69 塩化メチレン中の３臭化ホウ素の１Ｍ溶液（54ml）を塩化メチレ ン370ml中の7,8-ジヒドロ-５-メチル-14-ｎ-プロピルオキシコデイノン(化合物 ９；2.7ｇ、7.27ミリモル)の氷冷溶液に１回で添加した。０〜５℃で２時間撹拌 した後、氷90ｇと濃水酸化アンモニウム20mlの混合物を添加した。得られた混合 物を30分間室温で撹拌し、次に塩化メチレン(３×200ml)で抽出した。合せた有 機層を塩水(300ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、蒸発させた。残存物( 2.4ｇ、僅かに茶色の泡状物)をメタノールから結晶化させ、僅かに茶色の結晶と して4,5α-エポキシ-３-ヒドロキシ-5,17-ジメチル-14-ｎ-プロポキシモルフィ ナン-６-オン（化合物10）1.48ｇ（57％）を得た。メタノールから少量を再結晶 させることにより分析用試料を得た。融点193〜195℃ IR(KBr)：3376(OH)，1726(CO)cm-1 EI-MS：m/z 357(M+) 1H-NMR(CDCl3)：δ6.67(d，J=8.1 Hz，1 芳香族 H)，6.52(d，J=8.1 Hz，1 芳 香族 H)，1.57(s，CH3-C(5))，0.96(t，J=7.2 Hz，CH3) 元素分析値(C21H27NO4(357.43) 計算値：C 70.56 H 7.61 N 3.92 測定値：C 70.50 H 7.88 N 3.92 4,5α-エポキシ-３-ヒドロキシ-5,17-ジメチル-14-ｎ-プロポキシモルフィナ ン-６-オン(化合物10：350mg、0.97ミリモル)、塩酸フェニルヒドラジン（212mg 、1.47ミリモル）および氷酢酸20mlの混合物を24時間還流した。冷却後、反応混 合物を氷上に注ぎこみ、濃水酸化アンモニウムでアルカリ性とし、塩化メチレン （３×40ml）で抽出した。合せた有機層を水（３×50ml）および塩 水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、蒸発させた。得られた残存物(276mg、 茶色の泡状物)をメタノールに溶解し、メタンスルホン酸で処理して、標題化合 物180mgを得た。メタノールから再結晶させて、純粋な標題化合物11(44mg、９％ )を得た。融点＞270℃ IR(KBr)：3203(NH)cm-1 1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.29(s，NH)，9.13(s，OH)，8.47(ブロード s，+NH)，7 .15(m，4 芳香族 H)，6.58(s，2 芳香族 H)，2.97(s，NCH3)，1.86(s，CH3-C(5) )，0.57(t，J=7.3 Hz，CH3) 元素分析値(C27H30N2O3・CH3SO3H・0.7 H2O(539.27)) 計算値：C 62.36 H 6.62 N 5.19 S 5.95 測定値：C 62.36 H 6.50 N 5.20 S 6.02 実施例 ８ 6,7-デヒドロ-4,5α-エポキシ-14-エトキシ-３-メトキシ-17-メチル-6,7-2′,3 ′-インドロモルフィナン（化合物12）の合成 塩酸14-Ｏ-エチルオキシサイドン(R．J．Kobylecki等，J．Med．Chem．Vol．2 5：116-120，1982)(580mg、1.53ミリモル)、塩酸フェニルヒドラジン(265mg、1. 83ミリモル)および氷酢酸８mlの混合物を室温で５日間撹拌した。混合物を氷上 に注ぎこみ、濃水酸化アンモニウムでアルカリ性とし、塩化メチレン（３×10ml ）で抽出した。合せた有機層を水（３×15ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾 燥し、蒸発させた。得られた残存物(590mg、僅かにオレンジ色の泡状物)をメタ ノールから結晶化させて、化合物12(360mg、56％)を得た。融点143〜145℃（分 解） IR(KBr)：3260(NH)cm-1 CI-MS：m/z 417(M+＋1) 1H-NMR(CDCl3)：δ8.22(s，NH，OH)，7.39(d，J=8 Hz，1 芳香族H)，7.30(d， J=8 Hz，1 芳香族 H)，7.15(t，J=8 Hz，1 芳香族 H)，1 芳香族 H)，7.02(t，J =8 Hz，1 芳香族 H)，6.58(s，2 芳香族 H)，5.66(s，H-C(5))，3.74(s，CH3O) ，2.39(s，CH3N)，1.01(t，J=7 H，3H，CH3CH2O) 元素分析値(C26H28N2O3・1.0 MeOH(448.56)) 計算値：C 72.30 H 7.19 N 6.25 測定値：C 72.50 H 6.93 N 6.58 実施例 ９ 6,7-デヒドロ-4,5α-エポキシ-14-エトキシ-17-イソプロピル-３-メトキシ-５- メチル-6,7-2′,3′-ベンゾ〔b〕フラノモルフィナン（化合物14）の合成 塩酸14-エトキシ7,8-ジヒドロノルコデイノン(R.J．Kobylecki等，J．Med．Ch em．Vol．25：116，1982)(1.5ｇ、4.1ミリモル)、炭酸カリウム（3.2ｇ、22.52 ミリモル）、イソプロピルブロミド（1.2ml、13.31ミリモル）および無水N,N-ジ メチルホルムアミド（15ml）の混合物を７日間50℃（バス温度）で撹拌した。無 機固体を濾去し、濾液を蒸発させ、塩化メチレン40mlに溶解し、水（３×30ml） で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上に乾燥し、蒸発させ、無色の結晶1.79ｇ を得た。メタノール1.7mlから再結晶させ、化合物13(＝14-エトキシ-17-イソプ ロピル-7,8-ジヒドロノルコデイノン)1.15ｇ（76％）を得た。融点188〜190℃ IR(KBr)：1718(CO)cm-1 1H-NMR(CDCl3)：δ6.65(d，J=8.3 Hz，1 芳香族 H)，6.56(d， J=8.3 Hz，1 芳香族 H)，4.62(s，H-C(5))，3.87(s，CH3O)，1.23(t，J=6.8 Hz ，3H，CH3CH2O) CI-MS m/z 372(M+＋1) 元素分析値(C22H29NO4×0.2 MeOH(377.89)) 計算値：C 70.56 H 7.95 N 3.71 測定値：C 70.43 H 7.64 N 3.70 化合物13(250mg、0.67ミリモル)、塩酸Ｏ-フェニルヒドロキシルアミン（196m g、1.34ミリモル）、メタンスルホン酸（0.1ml）および無水メタノール（６ml） の混合物を６日間還流した。冷却後、溶液を濃水酸化アンモニウムでアルカリ性 とし、塩化メチレン（３×50ml）で抽出した。合せた有機層を水（３×50ml）お よび塩水(30ml)で洗浄し、蒸発させ、得られた茶色の泡状物217mgをメタノール から結晶化させ、得られた茶色味を帯びた結晶102mgをメタノールから再結晶さ せ、純粋な化合物14（33mg、11％）を得た。融点199〜201℃ 1H-NMR(CDCl3)：δ7.10-6.42(m，6 芳香族 H)，4.90(s，H-C(5))，3.98(s，3H ，CH3O)，1.29(t，J=6.7 Hz，3H，CH3CH2O)，1.08(dd，J=6 Hz，2CH3) CI-MS m/z 446(M+＋1) 元素分析値(C28H31NO4×1.8 H2O(477.99)) 計算値：C 70.63 H 7.30 N 2.93 測定値：C 70.33 H 7.00 N 2.84薬学製剤 医薬製剤の調製のためには、活性成分を注射剤、カプセル、錠剤、坐薬、溶液 等に製剤してよい。経口用製剤および注射剤が好ましく 用いられる。医薬製剤はδ選択性アゴニストのみを含有するか、または安定剤、 緩衝剤、希釈剤、浸透圧調節剤、殺菌剤などのうよな添加物も含有してよい。医 薬製剤は上記活性成分を、１〜95重量％、好ましくは10〜60重量％含有してよい 。活性成分の用量は、投与対象、投与経路および患者の症状により適宜選択して よい。活性成分は、注射で投与する場合は、一日当たり１mg〜800mgの用量で、 経口投与する場合は一日当たり10mg〜５ｇの用量で投与する。注射の場合の好ま しい用量は一日当たり20〜200mgであり、経口投与の場合の好ましい用量は一日 当たり50〜800mgである。生物学的試験 δ選択性アゴニスト作用は電気刺激モルモット回腸長筋肉プレパレーション（ GPI；μおよびκオピオイド受容体を含有）（P．W．Schiller等，Biochem，Biop hys．Res．Commun.，Vol．58：11-18，1978；J．Di Maio等，J．Med．Chem．Vol ．25：1432-1438，1982）およびマウス精管プレパレーション(MVD：μ、κおよ びδオピオイド受容体を含有)を用いて評価した。臓器の収縮を抑制する化合物 の活性を測定した。GPIでは化合物１および12はそれぞれ5,000nMおよび10,000nM まで収縮の抑制を示さなかった。これらの所見は、μおよびκオピオイド受容体 でアゴニスト作用がないことを示している。MVDでは被験化合物はδ選択性アゴ ニスト作用を示した。 本発明の式(Ｉ)の新規なモルフィナン誘導体の生物学的試験によれば、これら の化合物がδオピオイド受容体に対して選択性を有し、オピオイドアゴニストと して有効であることが解った。δ選択性オピオイドアゴニストを用いた試験によ れば、このクラスの化合物は依存性傾向を有さず、モルヒネと比較した場合、呼 吸困難の誘発が 実質的に少ないことが解った。依存性傾向および呼吸困難は、鎮痛剤として使用 されるオピオイドアゴニスト（例えばモルヒネ）の最も重大な副作用である。従 って本発明の化合物はオピオイド鎮痛剤の最も重大な副作用を示すことなく鎮痛 剤として有用に用いることができる。
【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９６年５月２９日 【補正内容】 請求の範囲 １．下記式(Ｉ) 〔式中R1はC1-C6アルキルまたは水素であり、 R2は水素、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ；C1-C6アルケニルオキシ；C7-C16 アリールアルキルオキシ、ただしここでアリールはC6-C10アリールであり、そし てアルキルオキシはC1-C6アルキルオキシであるもの；C7-C16アリールアルケニ ルオキシ、ただしここでアリールはC6-C10アリールであり、そしてアルケニルオ キシはC1-C6アルケニルオキシであるもの；C1-C6アルカノイルオキシ、C1-C6ア ルケノイルオキシ、C7-C16アリールアルカノイルオキシ、ただしここでアリール はC6-C10アリールであり、そして、アルカノイルオキシはC1-C6アルカノイルオ キシであるものであり； R3はC1-C6アルキル；C1-C6アルケニル；C7-C16アリールアルキル、ただしこ こでアリールはC6-C10アリールであり、そしてアルキルはC1-C6アルキルである もの；C7-C16アリールアルケニル、ただしここでアリールはC6-C10アリールであ り、そしてアルケニルはC1-C6アルケニルであるもの；ヒドロキシ(C1-C6)アルキ ル；アルコキシアルキル、ただしここでアルコキシはC1-C6アルコキシであり、 そしてアルキルはC1-C6アルキルであるもの；CO2H；CO2(C1-C6アルキル)であり ； R4は水素、ヒドロキシ；C1-C6アルコキシ；C7-C16アリールアルキルオキシ 、ただしここでアリールはC6-C10アリールであり、そしてアルキルオキシはC1-C6 アルキルオキシであるもの；C1-C6アルケニルオキシ；C1-C6アルカノイルオキ シ；C7-C16アリールアルカノイルオキシ、ただしここでアリールはC6-C10アリー ルであり、そしてアルカノイルオキシはC1-C6アルカノイルオキシであるもの； アルキルオキシアルコキシ、ただしここでアルキルオキシはC1-C4アルキルオキ シであり、そしてアルコキシはC1-C6アルコキシであるものであり； R5およびR6は相互に独立して、水素；OH；C1-C6アルコキシ；C1-C6アルキル ；ヒドロキシアルキル、ただしここでアルキルはC1-C6アルキルであるもの；ハ ロ；ニトロ；シアノ；チオシアナト；トリフルオロメチル；CO2H；CO2(C1-C6ア ルキル)；CONH2；CONH(C1-C6アルキル)；CON(C1-C6アルキル)2；アミノ；C1-C6 モノアルキルアミノ；C1-C6ジアルキルアミノ；C5-C6シクロアルキルアミノ；SH ；SO3H；SO3(C1-C6アルキル)；SO2(C1-C6アルキル)；SO2NH2；SO2NH(C1-C6アル キル)；SO2NH(C7-C16アリールアルキル)；SO(C1-C6アルキル)であるか；またはR5 とR6は一緒になってフェニル環を形成し、これは未置換であるか、またはハロ 、ニトロ、シアノ、チオシアナト；C1-C6アルキル；トリフルオロメチル；C1-C6 アルコキシ、CO2H、CO(C1-C6アルキル)、アミノ、C1-C6モノアルキルアミノ、C1 -C6ジアルキルアミノ、SH；SO3H；Ｈ；SO3(C1-C6アルキル)、SO2(C1-C6アルキル )、SO(C1-C6アルキル)で置換されているものであり；そして、 Ｘは酸素；イオウ；CH=CHまたはNR9、ここでR9はＨ、C1-C6ア ルキル、C1-C6アルケニル、C7-C16アリールアルキル、ただしここでアリールはC6 -C10アリールであり、そしてアルキルはC1-C6アルキルであり、C7-C16アリール アルケニル、ただしここでアリールはC6-C10アリールであり、そしてアルケニル はC1-C6アルケニルであるもの；C1-C6アルカノイルであり、そして ここで、アリールは未置換であるか、または、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、 シアノ、チオシアナト、トリフルオロメチル、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ 、CO2H、CONH2、CO2(C1-C3アルキル)、CONH(C1-C3アルキル)、CON(C1-C3アルキ ル)2、CO（C1-C3アルキル）；アミノ；（C1-C3モノアルキル）アミノ、（C1-C3 ジアルキル）アミノ、C5-C6シクロアルキルアミノ、（C1-C3アルカノイル）アミ ド、SH、SO3H、SO3（C1-C3アルキル）、SO2（C1-C3アルキル）、SO(C1-C3アルキ ル)、C1-C3アルキルチオまたはC1-C3アルカノイルチオで独立してモノまたはジ またはトリ置換されている〕の化合物および薬理学的に許容される式(Ｉ)の化合 物の塩。 ２．R1が水素、メチル、エチル、ｎ-プロピルまたはイソプロピルから選択され ； R2がメトキシ、エトキシ、ｎ-プロピルオキシ、ベンジルオキシ、芳香環に おいてＦ、Cl、NO2、CN、CF3、CH3またはOCH3で置換されたベンジルオキシ、ア リルオキシ、シンナミルオキシまたは３-フェニルプロピルオキシから選択され ； R3はメチル、エチル、ベンジルまたはアリルから選択され； R4はヒドロキシ、メトキシ、メトキシメトキシまたはアセチルオキシから選 択され； R5およびR6は相互に独立して水素、ニトロ、シアノ、クロロ、フルオロ、ブ ロモ、トリフルオロメチル、CO2H、CO2CH3CONH2、CONHCH3SH、SO2NH2、N(CH3)2S O2CH3から選択され；そして、 ＸはＯ、NH、NCH3、Ｎ-ベンジルまたはＮ-アリルから選択される請求項１記 載の化合物。 ３．R1がCH3であり； R2がメトキシ、エトキシ、ｎ-プロピルオキシ、ベンジルオキシまたは芳香 環において塩素で置換されたベンジルオキシから選択され； R3はCH3であり； R4はヒドロキシであり； R5およびR6は相互に独立して、水素、CO2H、CONH2、SO2NH2またはSO2CH3か ら選択され；そして、 ＸはＯまたはNHから選択される請求項１記載の化合物。 ４．下記化合物： 6,7-デヒドロ-4,5α-エポキシ-14-エトキシ-３-ヒドロキシ-5,17-ジメチル- 6,7-2′,3′-インドロモルフィナン； 6,7-デヒドロ-4,5α-エポキシ-3,14-ジメトキシ-5,17-ジメチル-6,7-2′,3 ′-インドロモルフィナン； 6,7-デヒドロ-4,5α-エポキシ-３-ヒドロキシ-14-メトキシ-5,17-ジメチル- 6,7-2′,3′-インドロモルフィナン； 6,7-デヒドロ-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシ-5,17-ジメチル-6,7-2′, 3′-インドロモルフィナン×HBr； 7,8-デヒドロ-4,5α-エポキシ-14-ヒドロキシ-３-メトキシ-5,17-ジメチル- 6,7-2′,3′-インドロモルフィナン× HBr； 6,7-デヒドロ-4,5α-エポキシ-３-ヒドロキシ-14-メトキシ-５-メチル-6,7- 2′,3′-インドロモルフィナン； 6,7-デヒドロ-4,5α-エポキシ-３-ヒドロキシ-5,17-ジメチル-14-ｎ-プロピ ルオキシ-6,7-2′,3′-インドロモルフィナンメタンスルホネート； 6,7-デヒドロ-4,5α-エポキシ-14-エトキシ-17-イソプロピル-３-メトキシ- ５-メチル-6,7-2′,3′-ベンゾ〔b〕フラノモルフィナン である請求項１記載の化合物。 ５．治療に用いるための請求項１記載の化合物。 ６．鎮痛剤として用いるための請求項１記載の化合物。 ７．医薬上許容される塩の形態の請求項１記載の化合物。 ８．塩が無機塩である請求項７記載の化合物。 ９．塩が有機塩である請求項６記載の化合物。 10．疼痛の治療のための薬剤の製造への請求項１記載の化合物の使用。 11．医薬上許容される担体と共に、活性成分として請求項１〜９記載の化合物ま たは医薬上許容されるその塩を含有する医薬組成物。 12．疼痛の治療の必要な患者に請求項１〜９記載の化合物の有効量を投与する、 疼痛疾患の患者の治療方法。 13．A)ｉ）下記式 のテバインをジアルキルスルフェート、フルオロスルホン酸アルキルエステル、 アルキルスルホン酸アルキルエステル、アリールスルホン酸アルキルエステル、 アルキルハライド、アルケニルハライド、アラルキルハライド、アルキルスルホ ン酸アラルキルエステル、アリールスルホン酸アラルキルエステル、アリールア ルケニルハライドまたはクロロホルメートで処理して、下記式(II) 〔式中ＲはC1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C7-C16アリールアルキル、ただ しここでアリールはC6-C10アリールであり、そしてアルキルはC1-C6アルキルで あるもの；C7-C16アリールアルケニル、ただしここでアリールはC6-C10アリール であり、そしてアルケニルはC1-C6アルケニルであるもの；アルコキシアルキル 、ただしここでアルコキシはC1-C6アルコキシであり、そしてアルキルはC1-C6ア ルキルであるもの；CO2(C1-C6アルキル)である〕の化合物を得； ii）化合物(II)を０〜60℃の温度で過ギ酸またはｍ-クロロ過安息香酸と反 応させて下記式(III) 〔式中Ｒは前記した通り定義される〕の化合物を得； iii）その後化合物(III)を強塩基および溶媒の存在下、ジアルキルスルフェ ート、アルキルハライド、アルケニルハライド、アリールアルキルハライド、ア リールアルケニルハライドまたはクロロホルメートで処理することにより、下記 式(IV) 〔式中R1はC1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C7-C16アリールアルキル、ただ しここでアリールはC6-C10アリールであり、アルキルはC1-C6アルキルであるも の、C7-C16アリールアルケニル、ただしここでアリールはC6-C10アリールであり 、アルケニルはC1-C6アルケニルであるもの、C1-C6アルカノイル、C7-C16アリー ルアルカノイル、ただしここでアリールはC6-C10アリールであり、アルキルはC1 -C6アルキルであるもの、C7-C16アリールアルケノイル、ただしここでアリール はC6-C10アリールであり、アルケノ イルはC1-C6アルケノイルであるものであり； R2はC1-C6アルキル；C1-C6アルケニルC7-C16アリールアルキル、ただしここ でアリールはC6-C10アリールであり、アルキルはC1-C6アルキルであるもの；C7- C16アリールアルケニル、ただしここでアリールはC6-C10アリールであり、アル ケニルはC1-C6アルケニルであるもの；アルコキシアルキル、ただしここでアル コキシはC1-C6アルコキシであり、アルキルはC1-C6アルキルであるもの；CO2（C1 -C6アルキル）である〕の化合物とし； iv）化合物(IV)を還元して下記式(Ｖ)： 〔式中R1はC1-C6アルキル、C7-C16アリールアルキル、ただしここでアリール はC6-C10アリールであり、そしてアルキルはC1-C6アルキルであるもの、C1-C6ア ルカノイル、C7-C16アリールアルカノイル、ただしここでアリールはC6-C10アリ ールであり、そして、アルカノイルはC1-C6アルカノイルであるものであり； R2はC1-C6アルキル、C7-C16アリールアルキル、ただしここでアリールはC6- C10アリールであり、そしてアルキルはC1-C6アルキルであるもの；アルコキシア ルキル、ただしここでアルコキシはC1-C6アルコキシであり、そして、アルキル はC1-C6アルキルであるもの；CO2(C1-C6アルキル)である〕の化合物とし； ｖ）次に化合物(Ｖ)を試薬と反応させてエーテル分解を起こし、 下記式(VI) 〔式中R1およびR2は上記式(Ｖ)の場合と同様に定義される〕のフェノール化合 物とし； vi）その後化合物(VI)をアルキル化またはアシル化して、下記式(VII) 〔式中R1およびR2は上記式(Ｖ)の場合と同様にして定義され、そして、 R3は、C1-C6アルキル、C7-C16アリールアルキル、ただしここでアリールはC6 -C10アリールであり、そしてアルキルはC1-C6アルキルであるもの、C1-C6アル ケニル、C7-C16アリールアルカノイル、ただしここでアリールはC6-C10アリール であり、そしてアルカノイルはC1-C6アルカノイルであるもの、アルキルオキシ アルキル、ただしここでアルキルオキシはC1-C4アルキルオキシであり、そして アルキルはC1-C6アルキルであるもの、C1-C6アルカノイルである〕の化合物とし ； vii）その後、クロロホルメートまたは臭化シアンを用いて化合物(VII)をＮ -脱メチル化して、下記式(VIII) 〔式中R1、R2およびR3は上記式(Ｖ)および(VII)の場合と同様に定義され、そ してＺはCN、CO2CH=CH2、CO2CHClCH3、CO2CH2CH3、CO2PhまたはCO2CH2CCl3であ る〕の相当するカーバメートまたはＮ-シアノ化合物とすること； viii）化合物(VIII)を分解し、下記式(IX) 〔式中R1、R2およびR3は上記式(Ｖ)および(VII)の場合と同様に定義される〕 の化合物とし； ix）化合物(IX)をＮ-アルキル化して、下記式(Ｘ) 〔式中R1、R2およびR3は上記式(Ｖ)および(VII)の場合と同様に定義され、そ してＹはメチル、エチル、ｎ-プロピル、ｎ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル 、イソプロピル、イソブチル、ｔ-ブチル、２-ペンチル、３-ペンチル、２-ヘキ シルまたは３-ヘキシルである〕の化合物とし； ｘ）エーテル分解により、下記式(XI) 〔式中R1およびR2は上記式(Ｖ)の場合と同様に定義され、そしてＹは上記式( Ｘ)の場合と同様に定義される〕の化合物を得； B) 式(VI)、(VII)、(IX)、(Ｘ)、(XI)または(ＸＶ)の化合物をフェニルヒド ラジンまたは置換フェニルヒドラジンと反応させて、下記式(Ｉ) 〔式中R3は前記の通り定義され、そしてＸはNHである〕の化合物とすること C) 式(VI)、(VII)、(IX)、(Ｘ)、(XI)または(ＸＶ)の化合物をＯ-フェニルヒ ドロキシルアミンまたは置換Ｏ-フェニルヒドロキシルアミンと反応させ、下記 式(Ｉ) 〔式中R3は前記の通り定義され、そしてＸはＯである〕の化合物とすること； ことからなる、請求項１記載の式Ｉの化合物の調製方法。 14．段階ii)の式(II)の化合物を０〜10℃の温度で過ギ酸と反応させる、請求項1 3記載の方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．下記式(Ｉ) 〔式中R1はC1-C6アルキルまたは水素であり、 R2は水素、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ；C1-C6アルケニルオキシ；C7-C16 アリールアルキルオキシ、ただしここでアリールはC6-C10アリールであり、そし てアルキルオキシはC1-C6アルキルオキシであるもの；C7-C16アリールアルケニ ルオキシ、ただしここでアリールはC6-C10アリールであり、そしてアルケニルオ キシはC1-C6アルケニルオキシであるもの；C1-C6アルカノイルオキシ、C1-C6ア ルケノイルオキシ、C7-C16アリールアルカノイルオキシ、ただしここでアリール はC6-C10アリールであり、そして、アルカノイルオキシはC1-C6アルカノイルオ キシであるものであり； R3は水素、C1-C6アルキル；C1-C6アルケニル；C7-C16アリールアルキル、た だしここでアリールはC6-C10アリールであり、そしてアルキルはC1-C6アルキル であるもの；C7-C16アリールアルケニル、ただしここでアリールはC6-C10アリー ルであり、そしてアルケニルはC1-C6アルケニルであるもの；ヒドロキシ(C1-C6) アルキル；アルコキシアルキル、ただしここでアルコキシはC1-C6アルコキシで あり、そしてアルキルはC1-C6アルキルであるもの；CO2H；CO2(C1-C6アルキル) であり； R4は水素、ヒドロキシ；C1-C6アルコキシ；C7-C16アリールアルキルオキシ 、ただしここでアリールはC6-C10アリールであり、そしてアルキルオキシはC1-C6 アルキルオキシであるもの；C1-C6アルケニルオキシ；C1-C6アルカノイルオキ シ；C7-C16アリールアルカノイルオキシ、ただしここでアリールはC6-C10アリー ルであり、そしてアルカノイルオキシはC1-C6アルカノイルオキシであるもの； アルキルオキシアルコキシ、ただしここでアルキルオキシはC1-C4アルキルオキ シであり、そしてアルコキシはC1-C6アルコキシであるものであり； R5およびR6は相互に独立して、水素；OH；C1-C6アルコキシ；C1-C6アルキル ；ヒドロキシアルキル、ただしここでアルキルはC1-C6アルキルであるもの；ハ ロ；ニトロ；シアノ；チオシアナト；トリフルオロメチル；CO2H；CO2(C1-C6ア ルキル)；CONH2；CONH(C1-C6アルキル)；CON(C1-C6アルキル)2；アミノ；C1-C6 モノアルキルアミノ；C1-C6ジアルキルアミノ；C5-C6シクロアルキルアミノ；SH ；SO3H；SO3(C1-C6アルキル)；SO2(C1-C6アルキル)；SO2NH2；SO2NH(C1-C6アル キル)；SO2NH（C7-C16アリールアルキル）；SO（C1-C6アルキル）であるか；ま たはR5とR6は一緒になってフェニル環を形成し、これは未置換であるか、または ハロ、ニトロ、シアノ、チオシアナト；C1-C6アルキル；トリフルオロメチル；C1 -C6アルコキシ、CO2H、CO(C1-C6アルキル)、アミノ、C1-C6モノアルキルアミノ 、C1-C6ジアルキルアミノ、SH；SO3H；H；SO3(C1-C6アルキル)、SO2(C1-C6アル キル)、SO（C1-C6アルキル）で置換されているものであり；そして、 Ｘは酸素；イオウ；CH=CHまたはNR9、ここでR9はＨ、C1-C6ア ルキル、C1-C6アルケニル、C7-C16アリールアルキル、ただしここでアリールはC6 -C10アリールであり、そしてアルキルはC1-C6アルキルであり、C7-C16アリール アルケニル、ただしここでアリールはC6-C10アリールであり、そしてアルケニル はC1-C6アルケニルであるもの；C1-C6アルカノイルであり、そして ここで、アリールは未置換であるか、または、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、 シアノ、チオシアナト、トリフルオロメチル、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ 、CO2H、CONH2、CO2（C1-C3アルキル）、CONH(C1-C3アルキル)、CON(C1-C3アル キル)2、CO（C1-C3アルキル）；アミノ；（C1-C3モノアルキル）アミノ、（C1-C3 ジアルキル）アミノ、C5-C6シクロアルキルアミノ、（C1-C3アルカノイル）ア ミド、SH、SO3H、SO3（C1-C3アルキル）、SO2（C1-C3アルキル）、SO(C1-C3アル キル)、C1-C3アルキルチオまたはC1-C3アルカノイルチオで独立してモノまたは ジまたはトリ置換されている；ただし、R2がヒドロキシである場合は、R3は水素 とはなりえない〕の化合物；ただし、 化合物6,7-デヒドロ-4,5α-エポキシ-3,14-ジメトキシ-17-メチル-6,7-2′, 3′-ベンゾ〔b〕フラノモルフィナン； 6,7-デヒドロ-4,5α-エポキシ-３-ヒドロキシ-17-メチル-6,7-2′,3′-ベン ゾ〔b〕フラノモルフィナン； 6,7-デヒドロ-4,5α-エポキシ-３-ヒドロキシ-17-メチル-6,7-2′,3′-イン ドロモルフィナン； 6,7-デヒドロ-4,5α-エポキシ-３-ヒドロキシ-17-メチル-7′-ブロモ-6,7-2 ′,3′-インドロモルフィナン； 3,14-ジアセトキシ-6,7-デヒドロ-4,5α-エポキシ-17- メチル-6,7-2′,3′-インドロモルフィナン； 14-アセトキシ-6,7-デヒドロ-4,5α-エポキシ-３-ヒドロキシ-17-メチル-6, 7-2′,3′-インドロモルフィナン； 6,7-デヒドロ-4,5α-エポキシ-３-ヒドロキシ-14-メトキシ-17-メチル-6,7- 2′,3′-ベンゾ〔b〕フラノモルフィナン； 14-ベンジルオキシ-6,7-デヒドロ-4,5α-エポキシ-３-ヒドロキシ-17-メチ ル-6,7-2′,3′-ベンゾ〔b〕フラノモルフィナン を除く、および薬理学的に許容される式（Ｉ）の化合物の塩。 ２．R1が水素、メチル、エチル、ｎ-プロピルまたはイソプロピルから選択され ； R2がメトキシ、エトキシ、ｎ-プロピルオキシ、ベンジルオキシ、芳香環に おいてＦ、Cl、NO2、CN、CF3、CH3またはOCH3で置換されたベンジルオキシ、ア リルオキシ、シンナミルオキシまたは３-フェニルプロピルオキシから選択され ； R3は水素、メチル、エチル、ベンジルまたはアリルから選択され； R4はヒドロキシ、メトキシ、メトキシメトキシまたはアセチルオキシから選 択され； R5およびR6は相互に独立して水素、ニトロ、シアノ、クロロ、フルオロ、ブ ロモ、トリフルオロメチル、CO2H、CO2CH3CONH2、CONHCH3SH、SO2NH2、N(CH3)2S O2CH3から選択され；そして ＸはＯ、NH、NCH3、Ｎ-ベンジルまたはＮ-アリルから選択される請求項１記 載の化合物。 ３．R1がCH3であり； R2がメトキシ、エトキシ、ｎ-プロピルオキシ、ベンジルオキシまたは芳香 環において塩素で置換されたベンジルオキシから選択され； R3は水素またはCH3から選択され； R4はヒドロキシであり； R5およびR6は相互に独立して、水素、CO2H、CONH2、SO2NH2またはSO2CH3か ら選択され；そして ＸはＯまたはNHから選択される請求項１記載の化合物。 ４．下記化合物： 6,7-デヒドロ-4,5α-エポキシ-14-エトキシ-３-ヒドロキシ-5,17-ジメチル- 6,7-2′,3′-インドロモルフィナン； 6,7-デヒドロ-4,5α-エポキシ-3,14-ジメトキシ-5,17-ジメチル-6,7-2′,3 ′-インドロモルフィナン； 6,7-デヒドロ-4,5α-エポキシ-３-ヒドロキシ-14-メトキシ-5,17-ジメチル- 6,7-2′,3′-インドロモルフィナン； 6,7-デヒドロ-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシ-5,17-ジメチル-6,7-2′, 3′-インドロモルフィナン×HBr； 7,8-デヒドロ-4,5α-エポキシ-14-ヒドロキシ-３-メトキシ-5,17-ジメチル- 6,7-2′,3′-インドロモルフィナン×HBr； 6,7-デヒドロ-4,5α-エポキシ-３-ヒドロキシ-14-メトキシ-５-メチル-6,7- 2′,3′-インドロモルフィナン； 6,7-デヒドロ-4,5α-エポキシ-３-ヒドロキシ-5,17-ジメチル-14-ｎ-プロピ ルオキシ-6,7-2′,3′-インドロモルフ ィナンメタンスルホネート； 6,7-デヒドロ-4,5α-エポキシ-14-エトキシ-３-メトキシ-17-メチル-6,7-2 ′,3′-インドロモルフィナン； 6,7-デヒドロ-4,5α-エポキシ-14-エトキシ-17-イソプロピル-３-メトキシ- ５-メチル-6,7-2′,3′-ベンゾ〔b〕フラノモルフィナン である請求項１記載の化合物。 ５．治療に用いるための請求項１記載の化合物。 ６．鎮痛剤として用いるための請求項１記載の化合物。 ７．医薬上許容される塩の形態の請求項１記載の化合物。 ８．塩が無機塩である請求項７記載の化合物。 ９．塩が有機塩である請求項６記載の化合物。 10．疼痛の治療のための薬剤の製造への請求項１記載の化合物の使用。 11．医薬上許容される担体と共に、活性成分として請求項１〜９記載の化合物ま たは医薬上許容されるその塩を含有する医薬組成物。 12．疼痛の治療の必要な患者に請求項１〜９記載の化合物の有効量を投与する、 疼痛疾患の患者の治療方法。 13．A)ｉ）下記式 のテバインをジアルキルスルフェート、フルオロスルホン酸アルキルエステル、 アルキルスルホン酸アルキルエステル、アリールスルホン酸アルキルエステル、 アルキルハライド、アルケニルハライド、アラルキルハライド、アルキルスルホ ン酸アラルキルエステル、アリールスルホン酸アラルキルエステル、アリールア ルケニルハライドまたはクロロホルメートで処理して、下記式(II) 〔式中ＲはC1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C7-C16アリールアルキル、ただ しここでアリールはC6-C10アリールであり、そしてアルキルはC1-C6アルキルで あるもの；C7-C16アリールアルケニル、ただしここでアリールはC6-C10アリール であり、そしてアルケニルはC1-C6アルケニルであるもの；アルコキシアルキル 、ただしここでアルコキシはC1-C6アルコキシであり、そしてアルキルはC1-C6ア ルキルであるもの；CO2(C1-C6アルキル)である〕の化合物を得； ii）化合物(II)を０〜60℃の温度で過ギ酸またはｍ-クロロ過安息香酸と反 応させて、下記式(III) 〔式中Ｒは前記した通り定義されるか、または水素である〕の化合物を得； iii）その後化合物(III)を強塩基および溶媒の存在下、ジアルキルスルフェ ート、アルキルハライド、アルケニルハライド、アリールアルキルハライド、ア リールアルケニルハライドまたはクロロホルメートで処理することにより、下記 式(IV) 〔式中R1はC1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C7-C16アリールアルキル、ただ しここでアリールはC6-C10アリールであり、アルキルはC1-C6アルキルであるも の、C7-C16アリールアルケニル、ただしここでアリールはC6-C10アリールであり 、アルケニルはC1-C6アルケニルであるもの、C1-C6アルカノイル、C7-C16アリー ルアルカノイル、ただしここでアリールはC6-C10アリールであり、アルキルはC1 -C6アルキルであるもの、C7-C16アリールアルケノイル、ただしここでアリール はC6-C10アリールであり、アルケノイルはC1-C6アルケノイルであるものであり ；そして R2は水素；C1-C6アルキル；C1-C6アルケニルC7-C16アリールアルキル、ただ しここでアリールはC6-C10アリールであり、アルキルはC1-C6アルキルであるも の；C7-C16アリールアルケニル、ただしここでアリールはC6-C10アリールであり 、アルケニルはC1-C6アルケニルであるもの；アルコキシアルキル、ただしここ でアルコキシはC1-C6アルコキシであり、アルキルはC1-C6アルキルであるもの； CO2（C1-C6アルキル）である〕の化合物とし； iv）化合物(IV)を還元して下記式(Ｖ)： 〔式中R1はC1-C6アルキル、C7-C16アリールアルキル、ただしここでアリール はC6-C10アリールであり、そしてアルキルはC1-C6アルキルであるもの、C1-C6ア ルカノイル、C7-C16アリールアルカノイル、ただしここでアリールはC6-C10アリ ールであり、そして、アルカノイルはC1-C6アルカノイルであるものであり； R2は水素；C1-C6アルキル、C7-C16アリールアルキル、ただしここでアリー ルはC6-C10アリールであり、そしてアルキルはC1-C6アルキルであるもの；アル コキシアルキル、ただしここでアルコキシはC1-C6アルコキシであり、そして、 アルキルはC1-C6アルキルであるもの；CO2(C1-C6アルキル)である〕の化合物と し； ｖ）次に化合物(Ｖ)を試薬と反応させてエーテル分解を起こし、下記式(VI) 〔式中R1およびR2は上記式(Ｖ)の場合と同様に定義される〕のフェノール化合 物とし； vi）その後化合物(VI)をアルキル化またはアシル化して、下記式(VII) 〔式中R1およびR2は上記式（Ｖ）の場合と同様にして定義され、そして、 R3は、C1-C6アルキル、C7-C16アリールアルキル、ただしここでアリールはC6 -C10アリールであり、そしてアルキルはC1-C6アルキルであるもの、C1-C6アル ケニル、C7-C16アリールアルカノイル、ただしここでアリールはC6-C10アリール であり、そしてアルカノイルはC1-C6アルカノイルであるもの、アルキルオキシ アルキル、ただしここでアルキルオキシはC1-C4アルキルオキシであり、そして アルキルはC1-C6アルキルであるもの、C1-C6アルカノイルである〕の化合物とし vii）その後、クロロホルメートまたは臭化シアンを用いて化合物(VII)をＮ -脱メチル化して、下記式(VIII) 〔式中R1、R2およびR3は上記式（Ｖ）および(VII)の場合と同様に定義され、 そしてＺはCN、CO2CH=CH2、CO2CHClCH3、CO2CH2CH3、CO2PhまたはCO2CH2CCl3で ある〕の相当するカーバメートまたはＮ-シアノ化合物とすること； Viii）化合物(VIII)を分解し、下記式(IX) 〔式中R1、R2およびR3は上記式(Ｖ)および(VII)の場合と同様に定義される〕 の化合物とし； ix）化合物(IX)をＮ-アルキル化して、下記式(Ｘ) 〔式中R1、R2およびR3は上記式(Ｖ)および(VII)の場合と同様に定義され、そ してＹはメチル、エチル、ｎ-プロピル、ｎ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル 、イソプロピル、イソブチル、ｔ-ブチル、２-ペンチル、３-ペンチル、２-ヘキ シルまたは３-ヘキシルである〕の化合物とし； ｘ）エーテル分解により、下記式(XI) 〔式中R1およびR2は上記式(Ｖ)の場合と同様に定義され、そしてＹは上記式( Ｘ)の場合と同様に定義される〕の化合物を得； B) 式(VI)、(VII)、(IX)、(Ｘ)、(XI)または(ＸＶ)の化合物をフェニルヒド ラジンまたは置換フェニルヒドラジンと反応させて、下記式(Ｉ) 〔式中R3は前記の通り定義され、そしてＸはNHである〕の化合物とすること； C) 式(VI)、(VII)、(IX)、(Ｘ)、(XI)または(ＸＶ)の化合物をＯ-フェニルヒ ドロキシルアミンまたは置換Ｏ-フェニルヒドロキ シルアミンと反応させて、下記式(Ｉ) 〔式中R3は前記の通り定義され、そしてＸはＯである〕の化合物とすること； D) テバインを下記式(XII) の14-ヒドロキシゴテイノンに変換し、次にこれを下記式(Ｉ) 〔式中R1およびR2は前記の通り定義され、そしてR3は水素であるが、ただし、 R3が水素である場合は、R2はヒドロキシとはなりえない〕の化合物に変換する ことからなる、請求項１記載の式Ｉの化合物の調製方法。 14．段階ii)の式(II)の化合物を０〜10℃の温度で過ギ酸と反応させる、請求項1 3記載の方法。
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