JPH10501255A

JPH10501255A - ベンゾピランおよびその治療薬としての使用

Info

Publication number: JPH10501255A
Application number: JP8501603A
Authority: JP
Inventors: チャン，ワイ・ンゴール; トンプソン，マービン; エバンス，ジョン・モリス
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1994-06-10
Filing date: 1995-06-08
Publication date: 1998-02-03
Also published as: WO1995034546A1; DE69528261T2; GB9411635D0; US6211211B1; EP0764158B1; EP0764158A1; DE69528261D1

Abstract

(57)【要約】本発明は、Ｃ４位のアミド結合においてアリールまたはヘテロアリール部分に種々の置換基を有する置換ベンゾピランに、これらの化合物の特定の医学的症状の治療における使用およびその製法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】ベンゾピランおよびその治療薬としての使用本発明は、新規化合物、その製法およびその治療薬としての使用に関する。ヨーロッパ公開特許出願番号０１２６３１１は、６−アセチル−トランス−４ −（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールを含む血圧降下活性を有する置換ベンゾピラン化合物を開示している。また、ＥＰ−Ａ−０３７６５２４、ＥＰ−Ａ−０２０５２９２、ＥＰ−Ａ−０２５００７７、ＥＰ−Ａ−００９３５３５、ＥＰ−Ａ−０１５０２０２、ＥＰ− Ａ−００７６０７５およびＷＯ／８９／０５８０８（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー（Ｂeecham Ｇroup plc））は抗高血圧活性を有するある種のベンゾピラン誘導体を記載している。ＥＰ−Ａ−０３５０８０５（ビールスドルフ（Ｂiersdorf））、ＥＰ−Ａ−０２７７６１１、ＥＰ−Ａ−０２７７６１２、ＥＰ−Ａ−０３３７１７９およびＥＰ−Ａ−０３５５５６５（ヘキスト社（Ｈoechst Ａktiegesellschaft））；ＥＰ−Ａ−０４６６１３１（ニッサン化学工業（Ｎissan Ｃhemical Ｉndustries Ｌtd））、ＥＰ−Ａ−０３３９５６２（ヨシトミ製薬（Ｙoshitomi Ｐharma−ce uticals））、ＥＰ−Ａ−４１５０６５（メルク（Ｅ.Ｍerck））、ＥＰ−Ａ−４５０４１５（スクイブ（Ｓquibb）、ＥＰ−Ａ−０４８２９３４、ＥＰ−Ａ−０２９６９７５、ＪＯ−２００４７９１およびＷＯ／８９／０７１０３も抗高血圧活性を有すると考えられるある種のベンゾピラン誘導体を記載している。ＥＰ−Ａ−０４３０６２１およびＥＰ−Ａ−０３８５５８４（Ｂeecham Ｇrou p plc）は前記特許出願に記載されている化合物の調製において有用な中間体の分割を記載している。ＥＰ−Ａ−０１３９９９２（Ｂeecham Ｇroup plc））は３および４位でシス異性を有するベンゾピラン誘導体を記載し、該化合物は抗高血圧活性を有すると記載されている。ＰＣＴ／ＧＢ９２／０１０４５（ＳmithKline Ｂeecham plc）；優先の日に未公開）は３および４位置換基が互いにトランスであるフルオロベンゾイルアミノベンゾピラン、ピラノピリジンおよびテトラヒドロナフタレンを記載する。これらの化合物は中でも緩解および抗痙攣活性を有すると記載されている。驚くべきことに、式（Ｉ）（以下）の化合物には、抗痙攣活性を有するものがあることが判明し、したがって癲癇の治療および／または予防に有用であると考えられ；また不安、躁病、鬱病、くも膜下出血または神経性ショックに伴う障害、物質の乱用からの離脱に伴う結果、パーキンソン病、精神病、前兆の有るまたはない片頭痛、脳虚血、アルツハイマー病、精神分裂病、ＯＣＤ、すなわち強迫障害、パニック障害または攻撃の治療または予防において有用性を有すると考えられる。したがって、本発明は式（Ｉ）：［式中、Ｐは：ａ）（式中、のいずれかであり、他の変数は以下に定義するとおりである）；ｂ）（式中、ａおよびｂは一緒になって結合またはＣＨ₂を表すか、またはａおよびを表す（ここに、Ｒ^Fは水素またはＣ_1-6アルキルである）；またはｃ）（式中、Ｊは窒素であり、Ｊ^aは孤立電子対であり、Ｍは炭素であり、Ｍ^aはＲ₅ であるか；またはＪは炭素であり、Ｍは窒素であり、Ｊ^aおよびＭ^aは水素である）；またはｄ）（式中、Ｚは酸素またはＣＨ₂である）；およびｅ）（式中、ＹはＮであって、Ｒ₂は水素であるか、またはＹはＣ−Ｒ₁である）ここに、Ｒ₁およびＲ₂のいずれか１つは水素であり、他は水素、Ｃ_3-8シクロアルキル、所望により酸素をはさむか、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシまたは置換アミノカルボニルで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、ＣＦ₃ＳまたはＣＦ₃−Ａ−基（ここに、Ａは−ＣＦ₂−、−ＣＯ−、−ＣＨ₂−、ＣＨ（ＯＨ）、ＳＯ₂、ＳＯ、ＣＨ₂−Ｏ、ＣＯＮＨである）、またはＣＦ₂Ｈ−Ａ'−基（ここに、Ａ'は酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＦ₂またはＣＦＨである）；トリフルオロメトキシ、Ｃ_1-6 アルキルスルフィニル、ペルフルオロＣ_2-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルコキシスルフィニル、Ｃ_1-6アルコキシスルホニル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ホスホノ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル（ここに、芳香族部分は所望により置換されていてもよい）、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-6 アルキル−チオカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ_1-6アルキル −チオカルボニルオキシ、１−メルカプトＣ_2-7アルキル、ホルミル、またはアミノスルフィニル、アミノスルホニルまたはアミノカルボニル（ここにいずれのアミノ部分も所望により１または２個のＣ_1-6アルキル基により置換されていてもよい）、またはＣ_1-6アルキルスルフィニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシスルフィニルアミノまたはＣ_1-6アルコキシスルホニルアミノ、または末端でＣ_1-6アルキルカルボニル、ニトロまたはシアノにより置換されたエチレニル、または−Ｃ（Ｃ_1-6アルキル）ＮＯＨまたは−Ｃ（Ｃ_1-6アルキル）ＮＮＨ₂から選択されるか、またはＲ₁およびＲ₂のうち１つはニトロ、シアノまたはＣ_1-3アルキルカルボニルであり、他は所望により１または２個のＣ_1-6アルキルまたはＣ_2-7アルカノイルにより置換されていてもよいメトキシまたはアミノであるか；またはＲ₁およびＲ₂は一緒になって(ＣＨ₂)₄−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であるか、または所望により置換されていてもよいトリアゾールまたはオキサジアゾール環を形成する；Ｒ₃およびＲ₄の一方は水素またはＣ_1-4アルキルであり、他方はＣ_1-4アルキル、ＣＦ₃またはＣＨ₂Ｘ^a（ここにＸ^aはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_1- ₄ アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシ、−Ｓ−Ｃ_1-4アルキル、ニトロ、所望により１または２個のＣ_1-4アルキル基により置換されていてもよいアミノ；シアノまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルであるかまたはＲ₃およびＲ₄は一緒になって所望によりＣ_1-4アルキルにより置換されていてもよいＣ_2-5 ポリメチレンである；Ｒ₅はＣ_1-6アルキルカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ、ＯＮＯ₂、ベンジルオキシ、フェニルオキシまたはＣ_1-6アルコキシであり、Ｒ₆およびＲ₉は水素であるかまたはＲ₅はヒドロキシであり、Ｒ₆は水素またはＣ_1-2アルキルであり、Ｒ₉は水素である；から選択される環系であり；Ｒ₇はヘテロアリールまたはフェニルであり；両方とも所望により１またはそれ以上独立して、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、所望により１または２回Ｃ_1-4アルキルで置換されていてもよいアミノ、シアノ、アジド、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルからなる第一群；および／または所望により置換されていてもよいアリールオキシまたはヘテロアリールオキシ、１またはそれ以上のハロゲンで置換されたＣ_1- ₄ アルコキシ（トリフルオロメトキシを除く）；Ｃ_1-4アルカノイル、アロイル、アリール、フェニルスルホニルまたはＣ_1-4アルキルスルホニルにより置換されたアミノ；ヒドロキシ、１またはそれ以上のハロゲン、またはアルコキシまたはアルキルカルボニルオキシにより置換されたＣ_1-4アルキル（トリフルオロメチルを除く）；フェニルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、アミノスルホニル（ここに、アミノ基は所望によりＣ_1-4アルキルにより置換されていてもよい）；アミノ基が所望によりＣ_1-4アルキルで置換されていてもよいＣＯＮＨ₂からなる第二群から選択される基または原子で置換されていてもよい；ただし、ヘテロアリールまたはフェニル上の置換基は第一群のみから選択されない；Ｒ₈は水素、Ｃ_1-6アルキル、ＯＲ₉またはＮＨＣＯＲ₁₀（ここに、Ｒ₉は水素、Ｃ_1-6アルキル、ホルミル、Ｃ_1-6アルカノイル、アロイルまたはアリール−Ｃ_1- ₆ アルキルであり、Ｒ₁₀は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、モノまたはジＣ_1-6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_1-6 アルキル、ハロ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アシルオキシ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル−Ｃ_1-6アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ₈−Ｎ−ＣＯ−Ｒ₇基はＲ₅基に対してシスまたはトランスであり；Ｘは酸素またはＮＲ₁₁を意味する（ここに、Ｒ₁₁は水素またはＣ_1-6アルキルである）］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。式（Ｉ）のすべてのＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-4アルキルあるいはアルキル含有基は、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−およびiso−プロピル、ｎ−、iso−、 sec−およびtert−ブチルから選択される。適当なＣ_3-8シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを包含する。適当なハロ置換基は、フルオロ、クロロおよびブロモを包含する。本明細書において記載するいずれのアリールも、フェニルおよびナフチルを包含するがこれに限定されない。本明細書において記載するいずれのヘテロアリールも、５または６員単環あるいは９または１０員二環を包含する。加えて、５または６員単環あるいは９または１０員二環ヘテロアリールは好ましくは、酸素、窒素および硫黄から選択される１、２または３個の複素原子を含有し、１個以上の複素原子が存在する場合、これは同一でも異なってもよいものを含有する。酸素、窒素および硫黄から選択される１、２または３個の複素原子を含有する５または６員単環式ヘテロアリールの例は、フリル、チエニル、ピリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリルおよびチアジアゾリル、およびピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリルおよびトリアゾリルを包含する。このような基の好ましい例は、フラニル、チエニル、ピリルおよびピリジルを包含し、特に、２−および３−フリル、２−および３−ピリル、２−および３−チエニル、ならびに２−、３−および４−ピリジルである。酸素、窒素および硫黄から選択される１、２または３個の複素原子を含有する９−または１０−員二環式ヘテロアリールは、ベンゾキサジアゾール、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリルおよびインダゾリル、キノリルおよびイソキノリル、およびキナゾリルを包含する。このような基の好ましい例は、２−および３−ベンゾフリル、２−および３−ベンゾチエニル、ならびに２ −および３−インドリル、ベンゾキサジアゾールおよび２−および３−キノリルを包含する。特にアリールおよびヘテロアリールの任意の置換用基または原子の適当な例は、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモなど）、ヒドロキシ、所望によりＣ_1-4アルキルで１または２回置換されていてもよいニトロアミノ、シアノおよびＳＯ_nＨ（ここに、ｎ＝０ないし２である）から独立して選択される１、２または３個の置換基を包含する。好ましくは、Ｒ₁はシアノ、アセチル、ニトロおよびエチルである。最も好ましくは、Ｒ₁はアセチルまたはエチルである。好ましくは、Ｒ₂は水素である。好ましくは、Ｒ₃およびＲ₄は両方ともメチルである。好ましくは、Ｒ₅はヒドロキシであり、Ｒ₆およびＲ₉は水素である。Ｒ₇が所望により独立して置換されていてもよいフェニルである場合、これはフェニル環に結合している１、２、３、４または５個の基または原子による置換を包含すると考えられる。フェニル環に結合する１または２個の基または原子が存在するのが好ましい。該基または原子はフェニル環の周りのどの位置にあってもよい。同様に、Ｒ₇が所望により独立して置換されていてもよいヘテロアリールである場合、これはヘテロアリール部分の周りのどのあいている位置での置換基も包含すると考えられる。ヘテロアリール部分に結合する１または２個の基または原子が存在するのが好ましく、ヘテロアリール環の周りに１個の基または原子が存在するのが最も好ましい。好ましくは、Ｒ₇はベンゾ−２,１,３−オキサジアゾール、ベンゾフェニルまたは２−フェノキシフェニルである。好ましくは、Ｒ₈は水素である。好ましくは、Ｘは酸素である。式（Ｉ）の化合物は２、３および４位に不斉炭素原子を有し、したがってエナンチオマーとして存在しうると考えられる。本発明は各エナンチオマーおよびラセミ体を包含するその混合物にもおよぶ。さらに特定のエナンチオマー形態が異なる用途に関して好ましく、くも膜下出血または神経性ショック以外の用途には３Ｒ,４Ｓおよび３Ｓ,４Ｓ異性体が好ましいが、くも膜下出血または神経性ショックには３Ｓ,４Ｒエナンチオマーが好ましいと考えられる。ある置換基が不斉中心を有し、したがってエナンチオマーとして存在しうると考えられる。本発明は各エナンチオマーおよびラセミ体を包含するその混合物にもおよぶ。前記した式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は優勢的に３Ｒ,４Ｓまたは３Ｓ,４Ｓ異性体で存在する。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩はまたこのような化合物の溶媒和物、例えば水和物を包含すると考えられる。式（Ｉ）の化合物がトランス形である場合、「優勢的に３Ｒ,４Ｓ異性体で存在する」という語は、エナンチオマーがトランス体で存在する場合に３Ｓ,４Ｒエナンチオマーに比べて５０％以上の３Ｒ,４Ｓエナンチオマーが存在することを意味する。より好ましくは、６０％以上の３Ｒ,４Ｒエナンチオマーが存在し、さらに好ましくは、７０％以上の３Ｒ,４Ｓエナンチオマーが存在し、さらに好ましくは、８０％以上の３Ｒ,４Ｓエナンチオマーか存在し、より好ましくは、９０％以上の３Ｒ,４Ｓエナンチオマーが存在する。最も好ましくは、３Ｒ,４Ｒエナンチオマーに比べて９５％以上の３Ｒ,４Ｓエナンチオマー化合物が存在する。式（Ｉ）の化合物がシス形である場合、同じことがその３Ｒ,４Ｒ体に対して３Ｓ,４Ｓ体にも当てはまる。式（Ｉ）の化合物の例は：トランス−６−アセチル−４Ｓ−（４−カルボキシベンゾ−２,１,３−オキサジアゾールアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール、トランス−６−アセチル−４−（２−ベンゾイルフェニルカルボニルアミノ） −３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、およびトランス−６−アセチル−４−（２−フェノキシベンゾイルアミノ）−３,４ −ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−(±)−５−アセチル−３−（４−フルオロベンゾイルアミノ）− ２,３−ジヒドロ−１,１−ジメチル−インダン−２−オールである。このような化合物およびその医薬上許容される塩は新規であり、本発明の好ましい態様をなすと考えられる。哺乳動物への適用は、経口または非経口投与による。本明細書において既に記載した障害の治療に有効な量は治療する障害の性質および重篤度ならびに哺乳動物の体重などの通常の要因に依存する。しかし、単位投与量は通常１ないし１０００ｍｇ、適当には１ないし５００ｍｇ、例えば２ないし４００ｍｇの範囲の量、例えば２、５、１０、２０、３０、４０、５０、１００、２００、３００および４００ｍｇの活性化合物を含有する。単位投与量を通常１日に１回または１回以上、例えば１日に１、２、３、４、５または６回、より一般的には１日に１ないし４回投与し、合計の日用量が７０ｋｇの成人に関して通常１ないし１０００ｍｇ、例えば１ないし５００ｍｇ、すなわち、約０．０１ないし１５ｍｇ／ｋｇ／日、より一般的には０．１ないし６ｍｇ／ｋｇ／日、例えば１ないし６ｍｇ／ｋｇ／日の範囲になるようにする。式（Ｉ）の化合物を単位投与組成物の形態、例えば舌下を含む経口単位投与形、直腸、局所または非経口（特に、静脈内）組成物の形態で投与するのが非常に好ましい。このような組成物は混合により調製され、適当には経口または非経口投与により適用され、したがって、錠剤、カプセル、経口液体調製物、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、復元可能な粉末、注射および注入可能な溶液もしくは懸濁液または坐剤の形態にできる。一般的使用の場合、より好都合なので、経口投与可能な組成物、特に成型された経口組成物が好ましい。経口投与用錠剤およびカプセルは、通常、単位投与量にて投与され、結合剤、増量剤、希釈剤、錠剤形成剤、滑沢剤、崩壊剤、着色料、矯味矯臭剤、および湿潤剤などの通常の賦形剤を含む。錠剤は当業界で周知の方法にしたがってコーティングしてもよい。用いるのに適した増量剤としては、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の類似の試薬が挙げられる。適当な崩壊剤としては、デンプン、ポリビニルピロリドンおよびデンプングリコール酸ナトリウムなどのデンプン誘導体が挙げられる。適した滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。適当な医薬上許容される湿潤剤はラウリル硫酸ナトリウムを包含する。固体経口組成物は、混合、充填、錠剤成型などの常法により調製される。繰り返し混合操作を行って、大量の増量剤を用いた組成物中に活性薬剤を分散させる。このような操作はもちろん当業界では通常行われることである。経口液体調製物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、またはエリキシルの形態であってもよいし、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元される乾燥製品としてもよい。このような液体調製物は、懸濁剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用油脂；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレアート、またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、例えばアーモンド油、分画ココナツ油、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコールのエステルなどの油性エステル；保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸、および所望により通常の矯味矯臭剤または着色料などの通常の添加剤を含んでもよい。経口処方はまた腸溶錠皮を有する錠剤または顆粒などの通常の徐放性処方も包含する。非経口投与に関しては、化合物および滅菌ビヒクルを含有する流体単位投与形態を調製する。化合物は、ビヒクルおよび濃度によって、懸濁できるかまたは溶解できるかのいずれかである。非経口溶液は化合物をビヒクル中に溶解し、適当なバイアルまたはアンプルに充填して密封する前に濾過滅菌することにより通常どおり調製する。局部麻酔薬、保存料および緩衝剤などのアジュバントもビヒクル中に溶解させるのが有利である。安定性を向上させるために、組成物をバイアル中に充填した後に凍結させ、水分を真空下で除去することができる。非経口懸濁液は、化合物を溶解する代わりにビヒクル中に懸濁し、滅菌ビヒクル中に懸濁する前に酸化エチレンにさらすことにより滅菌する以外は実質的に同様の方法で調製する。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に配合して、本発明の化合物の均一な分散を促進する。一般的には、組成物には通常手書きまたは印刷された医療関連の使用注意書を添付する。本発明はさらに不安、躁病、鬱病、くも膜下出血または神経性ショックに伴う障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの物質の乱用からの離脱に伴う障害；抗痙攣剤で治療可能または予防可能な障害、例えば癲癇；パーキンソン病、精神病、片頭痛、脳虚血、アルツハイマー病、精神分裂病、ＯＣＤ、または攻撃の治療および／または予防において用いる医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、ならびに医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。本発明はまた不安、躁病、鬱病、くも膜下出血または神経性ショックに伴う障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの物質の乱用からの離脱に伴う障害；抗痙攣剤で治療または予防可能な障害、例えば癲癇；パーキンソン病、精神病、片頭痛、脳虚血、アルツハイマー病、精神分裂病、ＯＣＤ、または攻撃の治療および／または予防法であって、これを必要とする患者に有効または予防量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法も提供する。別の態様において、本発明は不安、躁病、鬱病、くも膜下出血または神経性ショックに伴う障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの物質の乱用からの離脱に伴う障害；抗痙攣剤で治療可能または予防可能な障害、例えば癲癇；パーキンソン病、精神病、片頭痛、脳虚血、アルツハイマー病、精神分裂病、ＯＣＤ、または攻撃の治療および／または予防用医薬の製造に関する式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。さらに別の態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。さらに別の態様において、本発明は、不安、躁病、鬱病、くも膜下出血に伴う障害、神経性ショック、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの物質の乱用からの離脱に伴う障害；抗痙攣剤で治療可能および／または予防可能な障害、例えば癲癇；パーキンソン病、精神病、片頭痛、脳虚血、アルツハイマー病、精神分裂病、ＯＣＤ、または攻撃の治療薬としての式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。このような組成物は前記と同様にして調製される。一般に、式（Ｉ）のシス化合物は、対応するトランス化合物から、一般的に、ＥＰ−０１２６３１１、ＥＰ−０３７６５２４、ＥＰ−２０５２９２、ＥＰ−０２５００７７、ＥＰ−００９３５３５、ＥＰ−０１５０２０２、ＥＰ−００７６０７５、ＷＯ／８９／０５８０８、ＥＰ−０３５０８０５、ＥＰ−０２７７６１１、ＥＰ−０２７７６１２、ＥＰ−０３３７１７９、ＥＰ−０３３９５６２、ＥＰ−０３５５５６５、ＥＰ−Ａ−４１５０６５（Ｅ．Ｍerck）、ＥＰ−Ａ−４５０４１５（Ｓquibb）ＥＰ−０４６６１３１、ＥＰ−Ａ−０４８２９３４、ＥＰ −Ａ−０２９６９７５、ＪＯ−２００４−７９１およびＷＯ／８９／０７１０３に記載されている調製法で調製される。シス化合物は一般的にＥＰ−Ａ−０１３９９９２に記載されている方法またはそれに類似の方法により調製される。式（Ｉ）の化合物もジー・ブレル（Ｇ.Ｂurrel）ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔet.Ｌetters）、３１、３６４９−３６５２（１９９０）またはユー・クワスト（Ｕ.Ｑuast）およびイー・ヴィルハウワー（Ｅ.Ｖillhauer）、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅur.Ｊ.Ｐharmacol,Ｍolecular Ｐharmacology Ｓection）、２４５、１６５−１７１（１９９３）に記載されている方法にしたがって調製される。本発明のさらに別の態様は、式（Ｉ）のシス化合物またはその医薬上許容される塩の製法であって、Ｒ₅がヒドロキシであり、Ｒ₈が水素である対応するトランス化合物をピリジンなどの適当な溶媒中トリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理して、式（II）：［式中、すべての変数は式（Ｉ）に関して定義したとおりである］のシス−オキサゾリン化合物を得、つづいて（ｉ）例えば希硫酸などを用いた酸処理、および（ii）例えば炭酸水素ナトリウム溶液を用いた塩基処理により、式（Ｉ）のシス化合物を得、その後望ましいならば適宜の順序でエナンチオマーを分離し、Ｒ₅ヒドロキシの他のＲ₅の変数への変換および／またはＲ₈水素の他のＲ₈の変数への変換および／またはその医薬上許容される塩の形成からなる方法を提供する。式（II）のシス−オキサゾリン化合物は新規であり、したがって本発明の別の態様をなすものと考えられる。Ｒ₅ヒドロキシおよびＲ₈それぞれの変換は、当業界の常法を用い、特に前記特許に概要を示した方法を用いて行う。式（Ｉ）のラセミ混合物を分割するか、またはエナンチオマーに関して精製された式（Ｉ）の化合物を当業界の常法を用い、特にＥＰ−０４３０６３１およびＥＰ−０３５５５８４に概要を示した方法を用いて調製する。また、式（Ｉ）の化合物を、光学的に純粋なエポキシドをＷＯ９１／１４６９４またはＷＯ９３／１７０２６に概要を示した触媒および条件を用いて形成し、その後エポキシドを本明細書に概要を示した方法を用いて所望の式（Ｉ）の化合物に変換することにより、所望のエナンチオマー形態に調製するのが好ましいと考えられる。式（Ｉ）のトランス化合物はＰＣＴ／ＧＢ９２／０１０４５（その開示を出典明示により本発明の一部とする）に概要を記載した方法にしたがって調製するかまたは式（Ｉ）のトランス化合物を前記特許に記載された方法に類似の方法にしたがって調製する。Ｒ₅がヒドロキシであり、Ｒ₆がＣ_1-2アルキルであり、Ｒ₉が水素である式（Ｉ）のトランス化合物はアール・ゲリック（Ｒ.Ｇericke）ら、ジャーナル・オブ・メジシナル・ケミストリー（Ｊ.Ｍed.Ｃhem.）第３４巻、ｐ３０７４（１９９１）に概要を記載した方法にしたがって調製される。以下の化合物は前記特許公報に記載された方法と類似の方法により調製した。以下の説明および実施例および薬理試験結果により本発明を説明する。実施例１トランス−６−アセチル−４Ｓ−（４−ベンゾ−２,１,３−オキサジアゾールカルボニルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール０.５時間攪拌した４−カルボキシベンゾ−２,１,３−オキサジアゾール（２５４ｍｇ、Ａnn.Ｃhim.（Ｒome）、６０、８０１（１９７０）に従って調製）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３７ｍｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３０６ｍｇ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中溶液に、トランス−６−アセチル−４Ｓ−アミノ−３,４ −ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オールＤ−(− )−マンデル酸塩（６００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０.２１６ｍｌ）を添加した。蒸発させる前に溶液を１６時間攪拌した。残渣を酢酸エチル中に溶かし、希ＨＣｌ、水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄してから無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過および蒸発およびアセトン−ヘキサンから３回再結晶して、融点１１５℃の結晶の標記化合物（１６０ｍｇ）を得た。実施例２トランス−６−アセチル−４−（２−ベンゾイルフェニルカルボニルアミノ） −３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点２００〜２０３℃。実施例３トランス−６−アセチル−４−（２−フェノキシベンゾイルアミノ）−３,４− ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点２０８℃。実施例４トランス−(±)−５−アセチル−３−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−２, ３−ジヒドロ−１,１−ジメチル−インダン−２−オール融点１８２〜１８２℃。薬理学的データ１．ラット社会的相互作用試験式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を以下に概要を示した方法を用いて治療有用性に関して試験する：潜在的不安寛解性はファイル（Ｆile）（１９８０、ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス・メソッズ（Ｊ.Ｎeurosci.Ｍethods）、２、２１９−２３８）により最初に記載されたものに基づくラット社会的相互作用法を用いて評価する。このモデルにおいて、不安寛解剤は運動活性に対するいかなる影響とも独立して選択的に社会的相互作用を増加させる。方法雄スプレーグ−ドーリーラット（Ｃharles Ｒiver,Ｕ.Ｋ.、２５０〜３００ｇ）を試験の３日前に一匹ずつ檻に入れる。試験日に、動物をランダムに８ないし１６匹のグループにし、種々の用量の化合物（１〜３００ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを１ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与する。服用後６０分に、ラットを重量− 処置−適合ペア雄（初対面）同志で強い光の、不慣れな条件下の社会的相互作用ボックス中に入れる。ボックスは白のパースペックス５４×３７×２６ｃｍで、前面が透明のパースペックスでできている。床を２４個の等しい正方形に分割し、明るく照らす（１１５ルクス）。活発な社会的相互作用（臭いをかぎあう、毛繕い、追従、マウンティング、上に乗ったり下にもぐる、噛みつく）に要した時間（秒）を、正方形を横切る回数（運動の指標として）と同様に離れてモニターすることにより「盲目的に」評点する。ついで、社会的相互作用に要した時間および横切った正方形の数の平均および標準誤差を各処置群に関して計算し、薬剤誘発性変化を対照値からの増加または減少（％）として表す。統計的比較をダンネット多比較法を用いてビヒクルおよび薬剤処置群間で行う。薬剤を１％メチルセルロース中に懸濁する。２．ＭＥＳ試験齧歯類における最大電気ショック発作（ＭＥＳ）閾値試験は潜在的抗痙攣性¹ の検出に特に感受性である。このモデルにおいて、抗痙攣剤は閾値を電気誘発性発作にまで上昇させるが、前痙攣剤は発作閾値を低下させる。方法マウス（雄、チャールズ・リバー、Ｕ.Ｋ.ＣＤ−１系、２５〜３０ｇ）をランダムに１０〜２０の群にし、種々の用量の化合物（０.３〜３００ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを、１０ｍｌ／ｋｇの容量で経口または腹膜組織内投与する。ついで、マウスに服用後３０または６０分に角膜電極から１回電気ショック（０. １秒、５０Ｈｚ、サイン波形）を与える。特定の処置群において５０％のマウス（ＣＣ₅₀）において強直発作を誘発するのに要する平均電流および標準誤差をディクソンおよびムード（DixonおよびMood）の「アップ・アンド・ダウン」法（１９４８）²により測定する。ビヒクルおよび薬剤処置群間で統計的比較をリッチフィールドおよびウィルコクソン（LitchfieldおよびWilcoxon）の方法（１９４９）³を用いて行う。対照動物において、ＣＣ₅₀は通常１４〜１８ｍＡである。したがって、対照群の第一動物に１６ｍＡの電流をかける。強直発作が続いて起こらなければ、次のマウスでは電流を増加させる。強直性痙攣が起これば、電流を減少させ、グループの動物全部を試験するまで行う。対照と比較した各群に関するＣＣ₅₀における増加または減少（％）を計算する。全体としてショックレベルを０ないし３００ｍＡにコントロールできるヒューゴ・サックス電子定電流ショックジェネレイター（Hugo Sachs Electronik Cons tant Current Shock Generator）を用いて研究を行い、通常２ｍＡの段階を用いる。薬剤を１％メチルセルロース中に懸濁する。参考文献１．Ｌoscher,Ｗ.およびＳchmidt,Ｄ．（１９８８）．Ｅpilepsy Ｒes.,２,１４５−１８１２．Ｄixon,Ｗ.Ｊ.およびＭood,Ａ.Ｍ．（１９４８）．Ｊ.Ａmer.Ｓtat.Ａssn .,４３,１０９−１２６３．Ｌitchfie1d,Ｊ.Ｔ.およびＷilcoxon,Ｆ．（１９４９）．Ｊ.Ｐharmacol. exp.Ｔher.,９６,９９−１１３結果実施例１の化合物は発作閾値を１０ｍｇ／ｋｇｐ.ｏ.で４９％上昇させた。３．Ｘ−迷路式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を以下に概要を記載する方法を用いて治療上有用性を試験する。序不安のＸ−迷路試験（ハンドレイ（Ｈandley）およびミサニ（Ｍithani）、１９８４）は不安誘発性（開放アーム）および比較的不安非誘発性（閉鎖アーム）領域の両方を提供する環境にて感受性ラットの探索応答を試験する。薬剤の予備処理後の開放アームの探索の選択的増加は不安寛解効果を示すと推定される。方法Ｘ−迷路は床から７０ｃｍ高く作り、２つの閉じたアーム（長さ４５ｃｍ×幅１５ｃｍ×高さ１０ｃｍ）および２つの開放アーム（４５×１０×１ｃｍ）からなり、各タイプのアームが互いに反対側なるように配列されている。両アームタイプを２つの等しいセクションに区切る。ラットをＸ−迷路の中心に置き、１０分間観察し、この間に以下のパラメータを記録した：１）（ａ）開放アーム、（ｂ）閉鎖アーム、（ｃ）開放アームの末端および（ｄ）閉鎖アームの末端にいく回数およびそこで過ごした時間；２）横切ったセクションの数。開放アームで起こる恐怖衝動は閉鎖アームでのものを上回り、ラットは典型的に明らかな閉鎖アームに対する優先性を示す。不安寛下剤は開放アームの外側半分にいく回数およびそこで過ごす時間を増加させ、また開放アーム全体へいく回数（％）およびそこで過ごす時間も増加させる。これらの４つの不安の測定および横切ったセクションの合計数を各動物に関して計算した。試験の３０ないし６０分前に一群６ないし１２匹のラットに薬剤を腹膜組織内または経口投与する。ビヒクル−および薬剤−処置群間の統計的比較を、マン−ホィットニー（Mann-Whitney）「Ｕ」試験（ツー・テイルド）を用いて行った。Ｓ.Ｌ.ＨandleyおよびＳ.Ｍithani，Ａrch.Ｐharmacol.,１９８４３２７１ −５４．雑種犬遅延性脳血管痙攣式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を以下に概要を記載する方法を用いて治療上有用性に関して試験する：２５匹の雄雑種犬（体重９ないし１２ｋｇ）をこれらの研究において用いる。動物を檻に入れ、Ｇuide for the Ｃare and Ｕse of Ｌaboratory Ａnimals ［ＤＨＥＷ（ＤＨＨＳ）publication Ｎo.（ＮＩＨ）８５−２３１９８５年改訂］にしたがって世話をする。実験動物を用いる方法はすべて、Ｉnstitutional Ａnimal Ｃare and Ｕse Ｃommitee of ＳmithKline Ｂeecham Ｐharmaceutica lにより承認されている。各動物をペントバルビタール（３５ｍｇ／ｋｇ、ｉｖ）で麻酔し、加熱した手術台上に仰臥位で置く。全動物を気管切開し、麻痺させ（ツボクラリン；０.１ｍｇ／ｋｇ、ｉ.ｖ.）、人工的に血液中に室内の空気を通した。最終呼吸ＣＯ₂（et ＣＯ₂）を連続的にモニターし、動脈血ガス分析を周期的に行って、各実験中の安定した、適切な通気を確認した。薬剤投与、動脈血圧のモニター、および血液採取のために、ポリエチレンカニューレを左外頸静脈および右大腿動脈および静脈にそれぞれ設置する。５フレンチレーマンダクロンカテーテル（Ｂard,Ｔewksbury ＭＡ）を用いて次に左大腿動脈を通して左椎骨動脈の経大腿カテーテル法を行う。必要ならば実験期の前にペントバルビタール（５ｍｇ／ｋｇ、ｉ.ｖ.）での麻酔を追加する。本発明の化合物の急性脳血管痙攣に対する効果を１５匹の犬で評価する。全動物において、放射性対照物質（オムニパック（Omnipaque）３００）の脊椎内注射後に、前脊髄動脈および脳底動脈の対照デジタルサブトラクションアンギオグラムを得る。各犬において、針で環椎膜を破裂させて脊椎槽から４ｍｌの脳脊髄液を採取し、４ｍｌの自原性静脈血を注射した。血液の槽内投与後の３０分間、アンギオグラムを各犬において繰り返し、脳底および前脊髄動脈の急性血管痙攣を確認し、定量した。３０分間のビヒクル（１０％ポリエチレングリコール２００）の注入は急性血管痙攣に効果がない。試験化合物の３０分間注入の急性血管痙攣の反転に対する効果は、脳底および前脊髄動脈において観察される。本発明の化合物の効果を遅延性脳血管痙攣の慢性犬モデル（脳血管痙攣の２出血モデル）においてもまた試験する。このモデルにおいて、対照脊椎骨アンギオグラムを得、自原性血液を第１日に槽内投与する（前記）。第３日に血液の槽内投与を繰り返し、重大な遅延性血管痙攣を全動物において第７日にアンギオグラフで定量する。ビヒクル（１０％ポリエチレングリコール２００）の６０分間注入は、脳底および前脊髄動脈において観察される遅延性血管痙攣に対して効果がない（ｎ＝５）。試験化合物の注入の有意遅延性脳血管痙攣の反転に対する効果は、該化合物が活性であることを示す。５．式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を以下に概要を示す方法を用いて治療用有用性に関して試験する：１）抗パーキンソン活性６−ヒドロキシドーパミン病変ラットモデルウンゲルシュテット・ユー（Ｕngerstedt,Ｕ.）、１９７１、（Ａcta Ｐhysio l.Ｓcand ３６７，４９−６８）および／またはウンゲルシュテット・ユー（Ｕn gerstedt,Ｕ.）、１９７１、（Ａcta Ｐhysiol.Ｓcand ３６７，６９−９３）に記載されているような前記試験を式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の抗パーキンソン活性を測定するために用いる。２）抗精神病活性アンフェタミン誘発性ラット低運動性モデルコッキンディス・エル（Ｋokkindis Ｌ.）およびアニスマン・エム（Ａnisman ,Ｍ.）、１９８０、サイコロジカル・ビュレティン(Ｐsychological Bulletin) 、８８、５５１−５７９により記載されているような前記試験を、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の抗精神病活性を測定するために用いる。３）抗片頭痛活性大脳皮質拡大鬱病および片頭痛ワール（Ｗahl）ら、１９８７、ブレイン・リサーチ（Ｂrain Ｒesearch）、４１１、７２−８０により記載されているような前記試験を、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の抗片頭痛活性を測定するために用いる。４）脳虚血ａ）モンゴルネズミ試験 in vivo実験を成体モンゴルネズミ（Ｔumblebrook Ｆarm（ＭＡ）、体重６０〜８０ｇ）に関して行う。１００％Ｏ₂麻酔中２.５％イソフロウラン下での頸動脈の両側結紮により一過性前脳虚血を生じさせ、動物を加熱パッド上に置き、体温を３７℃に維持する。総頸動脈をさらし、動脈瘤クリップを図凡例に示した一定期間両動脈上に置く。塩溶液中に溶解したＰＢＮを閉塞（予備処置）の３０分前または再潅流直後および６時間に再び濃縮塊として腹膜組織内投与し、つづいて同量をｂ.ｉ.ｄ.で２日間投与する（後処置）。ＣＡ１ニューロンの定量化のために、動物を虚血後７日に屠殺し、緩衝液を加えたホルマリンで潅流する。脳を摘出し、ホルマリン中３日間保存し、パラフィンにつつみ、７μｍの厚さの冠状片（１.５〜１.９ｍｍ、ブレグマに対して後方¹⁵）に切断し、チオニンで染色する。３片の両海馬側上ＣＡ１層の７５０μｍの長さにわたり無傷ニューロン数を各動物に関し計数する。ｂ）ＭＣＡＯ法３種の成熟雄ラット（ＳＨＲ）を商業的に販売者（各々、Ｔaconic Ｆarms,Ｇ ermantown，ＮＹ；Ｃharles Ｒiver，Ｄanvers，ＭＡ；Ｃharles Ｒiver）から１８週齢（体重２５０〜３００ｇ）で入手し、これらの研究に用いる２ないし４週間前に檻に入れる。実験する動物種が実際高血圧および正常血圧であることを確かめるために、各種由来の動物群を２％イソフロウラン（Ａnaquest，Ｍadiso n，ＷＩ）で麻酔し、血圧を記録するため無菌条件下で長期にわたって調製する。大腿動脈に、ポリエチレンチューブ（ＰＥ６０；Ｃlay Ａdams．Ｐarsippany ，ＮＪ）をカニューレ挿入し、下行大動脈まで伸ばす。チューブを動脈から皮下に通し、首の後ろのすぐ下の肩甲骨間で外在化させ、滅菌等張塩溶液を充填／排出する。切開部を２ないし０絹糸縫合を用いて閉じ、５％インドカイン軟膏（Ａ stra Ｐharmaceuticals，Ｗestborough，Ｍ.Ａ.）で処置する。動物は５分以内に手術／麻酔から回復した。各ラットの外在チューブを出力をポリグラフ（Ｒ７１１型：ベックマン・インスツルーメンツ（Ｂeckman Ｉnstruments,Ｉnc.，Ｆu llerton．ＣＡ））に接続したＳtatham変圧器（Ｐ２.３Ｄｂ；Ｓtatham Ｍedical Ｉnstruments．Ｌos Ａngels，ＣＡ）に接続することにより、平均動脈血圧を手術後４ないし５時間、１匹当たり５分間記録する。病巣卒中法ＭＣＡＯまたは疑似手術をペントバルビタールナトリウム（６５ｍｇ／ｋｇ、ｉ.ｐ.、必要に応じて追加）麻酔下、ＳＨＲ、ＳＤラットにおいて行う。全動物は、手術の前後、餌および水を自由に摂取できる。手術中ヒーティングパッドを用いて体温を３７℃に維持する。手術を前記（２．４）と同様にして行う。右背表面から頭部にかけて剃毛し、プロビドン−ヨウ素で準備し、ラットを走触性装置（デイビッド・コプフ・インスツルーメンツ、Ｔujunga，ＣＡ）中に頭の手術側（右）を上にして入れる。眼縁部および外耳道間に１〜２ｃｍの切開を行う。側頭部筋肉を頭骨から切り取り、頬骨または顎神経を損傷せずに収縮させる。操作顕微鏡下、塩溶液を灌注しながら、２〜３ｍｍの開頭を頬−側頭燐頭蓋骨縫合線に対して嘴状に行う。脳硬膜を３０−ゲージ針の修飾先端を用いて動脈上に広げる。永久右ＭＣＡＯに関して、電気凝固（フォース２エレクトロサージカル・ジェネレイター、Ｖalley Ｌab Ｉnc.，Ｂoulder，ＣＯ）を用いて、動脈を同時に閉塞させ、背面から側鼻管にかけて下大脳静脈のレベルで切断する。滅菌塩溶液浸漬ゲルフォーム（アップジョン、Ｋalamazoo，ＭＩ）の小片を開頭上に置き、側頭部筋肉および皮膚を２層中に閉じる。動物を加熱ランプ下麻酔から回復させ、檻に戻す。動物をＭＣＡＯ後の２４時間で屠殺し、脳を反応性組織学的実験から調製する。虚血損傷の測定神経学的評価後（手術後２４時間）、ラットを過剰量のペントバルビタールナトリウムで安楽死させる。２ないし３分以内に、脳を摘出し、６個の冠状前脳片（厚さ２ｍｍ）を嗅球の皮質小脳結合までのレベルからラット脳スライサー［（５９）；ジビック−ミラー・ラボラトリーズ社、Ａllison Ｐark，ＰＡ］を用いて作製する。これらの前脳片を直ちにトリフェニルテトラゾリウムクロリド（ＴＴＣ）のリン酸緩衝液中１％溶液中に３７℃で２０ないし３０分間浸漬する（６.７８）。張力を付した組織を１０％リン酸緩衝ホルマリン中濾過により固定する。各ＴＴＣ−張力片の両側をポラロイドカメラを用いてカラー写真を撮る。これらの写真をイメージアナリシスシステム（Ａmersham ＲＡＳ３０００；ローツ・アソシエイツ社）を用いて虚血損傷の定量に関して分析する。手術後の形態学的変化を各動物に関して全前脳（全部で１１の平坦表面）において評価する。１１の平面像を６個の厚さ２ｍｍの部分の各側面より得、それはブレグマ（９７）から＋５ｍｍないし−５ｍｍの約１ｍｍの部分の表面に対応し、全前脳を包含する。これらの平面像表面（写真から）をデジタル化し、梗塞寸法および膨潤の面積測定のためにイメージアナリシスシステムに用いる。ＭＣＡＯによる虚血損傷の２変数を前記の様に各片に関して測定する(２、４、９８、１２２)。「半球膨潤」を反対側（正常）半球に対する同側（すなわち、手術側）半球における増加（％）として表し、以下のようにして計算する：反対側（正常）半球に関する梗塞組織（％）で表した「梗塞寸法」は以下のようにして計算する：膨潤および梗塞寸法は、反対側半球に関して表す（すなわち、同側虚血損傷を正常反対側半球に対して標準化する）。これらの変数を各試験片に関して測定して前脳すべてに渡る損傷の特性を評価し（すなわち、「前脳特性」）、「全」前脳変化に関しては、これらの式における個々の試験片データ全部の合計を用いる。ＭＣＡＯ後の半球膨潤に伴う脳浮腫の発生率は、すでに記載されているような（４５,１１８）湿／乾質量の比較により決定する。ラットを過剰量のペントバルビタールナトリウムにより疑似またはＭＣＡＯ手術後２４時間に屠殺する。脳を素早く摘出し、前脳を小脳皮質接合部でとりだし、２つの半球に切断し、各前脳半球をメトラーＨ５型化学天秤（メトラー・インスツルーメンツ社、Ｈightst own,ＮＪ）で断頭後２分以内に測定する。乾燥質量を同じ天秤で、半球をオーブン中８０℃で４８〜７２時間乾燥した後測定した。各半球の水分含量を湿重量からのフラクション（％）として湿および乾燥重量間の違いとして計算した：

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/41 ＡＡＵＡ６１Ｋ 31/41 ＡＡＵ 31/44 ＡＡＫ 9454−4Ｃ 31/44 ＡＡＫＣ０７Ｃ 251/48 9451−4ＨＣ０７Ｃ 251/48 255/49 9357−4Ｈ 255/49 317/26 7419−4Ｈ 317/26 323/39 7419−4Ｈ 323/39 Ｃ０７Ｄ 311/68 9360−4ＣＣ０７Ｄ 311/68 413/12 ３１１ 9053−4Ｃ 413/12 ３１１ 471/04 １１２ 9053−4Ｃ 471/04 １１２Ｚ 491/052 9271−4Ｃ 491/052 495/04 １０１ 9053−4Ｃ 495/04 １０１ 498/04 １０１ 7822−4Ｃ 498/04 １０１ (72)発明者トンプソン，マービンイギリス、シーエム19・５エイディ、エセックス、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者エバンス，ジョン・モリスイギリス、シーエム19・５エイディ、エセックス、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ｐは：ａ）（式中、のいずれかであり、他の変数は以下に定義するとおりである）；ｂ）（式中、ａおよびｂは一緒になって結合またはＣＨ₂を表すか、またはａおよびを表す（ここに、Ｒ^Fは水素またはＣ_1-6アルキルである）；またはｃ）（式中、Ｊは窒素であり、Ｊ^aは孤立電子対であり、Ｍは炭素であり、Ｍ^aはＲ₅ であるか；またはＪは炭素であり、Ｍは窒素であり、Ｊ^aおよびＭ^aは水素である）；またはｄ）（式中、Ｚは酸素またはＣＨ₂である）；およびｅ）（式中、ＹはＮであって、Ｒ₂は水素であるか、またはＹはＣ−Ｒ₁である）ここに、Ｒ₁およびＲ₂のいずれか１つは水素であり、他は水素、Ｃ_3-8シクロアルキル、所望により酸素をはさむか、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシまたは置換アミノカルボニルで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、ＣＦ₃ＳまたはＣＦ₃−Ａ−基（ここに、Ａは−ＣＦ₂−、−ＣＯ−、−ＣＨ₂−、ＣＨ（ＯＨ）、ＳＯ₂、ＳＯ、ＣＨ₂−Ｏ、ＣＯＮＨである）、またはＣＦ₂Ｈ−Ａ'−基（ここに、Ａ'は酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＦ₂またはＣＦＨである）；トリフルオロメトキシ、Ｃ_1-6 アルキルスルフィニル、ペルフルオロＣ_2-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルコキシスルフィニル、Ｃ_1-6アルコキシスルホニル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ホスホノ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル（ここに、芳香族部分は所望により置換されていてもよい）、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-6 アルキル−チオカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ_1-6アルキル −チオカルボニルオキシ、１−メルカプトＣ_2-7アルキル、ホルミル、またはアミノスルフィニル、アミノスルホニルまたはアミノカルボニル（ここにいずれのアミノ部分も所望により１または２個のＣ_1-6アルキル基により置換されていてもよい）、またはＣ_1-6アルキルスルフィニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシスルフィニルアミノまたはＣ_1-6アルコキシスルホニルアミノ、または末端でＣ_1-6アルキルカルボニル、ニトロまたはシアノにより置換されたエチレニル、または−Ｃ（Ｃ_1-6アルキル）ＮＯＨまたは−Ｃ（Ｃ_1-6アルキル）ＮＮＨ₂から選択されるか、またはＲ₁およびＲ₂のうち１つはニトロ、シアノまたはＣ_1-3アルキルカルボニルであり、他は所望により１または２個のＣ₁ _-6 アルキルまたはＣ_2-7アルカノイルにより置換されていてもよいメトキシまたはアミノであるか；またはＲ₁およびＲ₂は一緒になって（ＣＨ₂）₄−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であるか、または所望により置換されていてもよいトリアゾールまたはオキサジアゾール環を形成し；Ｒ₃およびＲ₄の一方は水素またはＣ_1-4アルキルであり、他方はＣ_1-4アルキル、ＣＦ₃またはＣＨ₂Ｘ^a（ここにＸ^aはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_1- ₄ アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシ、−Ｓ−Ｃ_1-4アルキル、ニトロ、所望により１または２個のＣ_1-4アルキル基により置換されていてもよいアミノ；シアノまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルであるか、またはＲ₃ およびＲ₄は一緒になって所望によりＣ_1-4アルキルで置換されていてもよいＣ_2- ₅ ポリメチレンであり；Ｒ₅はＣ_1-6アルキルカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ、ＯＮＯ₂、ベンジルオキシ、フェニルオキシまたはＣ_1-6アルコキシであり、Ｒ₆およびＲ₉は水素であるか、またはＲ₅はヒドロキシであり、Ｒ₆は水素またはＣ_1-2アルキルであり、Ｒ₉は水素である；から選択される環系であり；Ｒ₇はヘテロアリールまたはフェニルであり；両方とも所望により１またはそれ以上独立して、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、所望により１または２回Ｃ_1-4アルキルで置換されていてもよいアミノ、シアノ、アジド、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルからなる第一群；および／または所望により置換されていてもよいアリールオキシまたはヘテロアリールオキシ、１またはそれ以上のハロゲンで置換されたＣ_1- ₄ アルコキシ（トリフルオロメトキシを除く）；Ｃ_1-4アルカノイル、アロイル、アリール、フェニルスルホニルまたはＣ_1-4アルキルスルホニルにより置換されたアミノ；ヒドロキシ、１またはそれ以上のハロゲン、またはアルコキシまたはアルキルカルボニルオキシにより置換されたＣ_1-4アルキル（トリフルオロメチルを除く）；フェニルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、アミノスルホニル（ここに、アミノ基は所望によりＣ_1-4アルキルにより置換されていてもよい）；アミノ基が所望によりＣ_1-4アルキルで置換されていてもよいＣＯＮＨ₂ からなる第二群より選択される基または原子で置換されていてもよい；ただしヘテロアリールまたはフェニル上の置換基は第一群のみから選択されない；Ｒ₈は水素、Ｃ_1-6アルキル、ＯＲ₉またはＮＨＣＯＲ₁₀（ここに、Ｒ₉は水素、Ｃ_1-6アルキル、ホルミル、Ｃ_1-6アルカノイル、アロイルまたはアリール−Ｃ_1- ₆ アルキルであり、Ｒ₁₀は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、モノまたはジＣ_1-6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_1-6 アルキル、ハロ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アシルオキシ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル−Ｃ_1-6アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ₈−Ｎ−ＣＯ−Ｒ₇基はＲ₅基に対してシスまたはトランスであり；Ｘは酸素またはＮＲ₁₁を意味する（ここに、Ｒ₁₁は水素またはＣ_1-6アルキルである）］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。２．Ｒ₁がシアノ、アセチル、ニトロおよびエチルである請求項１記載の化合物。３．Ｒ₂が水素である請求項１または２記載の化合物。４．Ｒ₃およびＲ₄が両方ともメチルである請求項１ないし３のいずれか１つに記載の化合物。５．Ｒ₅がヒドロキシであり、Ｒ₆およびＲ₉が水素である請求項１ないし４のいずれか１つに記載の化合物。６．Ｒ₇がベンゾ−２,１,３−オキサジアゾール、ベンゾフェニルまたは２− フェノキシフェニルである請求項１ないし５のいずれか１つに記載の化合物。７．Ｒ₈が水素である請求項１ないし６のいずれか１つに記載の化合物。８．Ｘが酸素である請求項１ないし７のいずれか１つに記載の化合物。９．優勢的に３Ｒ,４Ｓまたは３Ｓ,４Ｓ異性体の形態で存在する請求項１で定義の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。 10．トランス−６−アセチル−４Ｓ−(４−カルボキシベンゾ−２,１,３−オキサジアゾールアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オールである化合物。 11．トランス−６−アセチル−４−(２−ベンゾイルフェニルカルボニルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールである化合物。 12．トランス−６−アセチル−４−(２−フェノキシベンゾイルアミノ)−３，４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールである化合物。 13．トランス−(±)−５−アセチル−３−(４−フルオロベンゾイルアミノ)− ２,３−ジヒドロ−１,１−ジメチル−インダン−２−オールである化合物。 14．不安、躁病、鬱病、くも膜下出血または神経性ショックに伴う障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの物質の乱用からの離脱に伴う障害、抗痙攣剤で治療可能または予防可能な障害、例えば癲癇、パーキンソン病、精神病、片頭痛、脳虚血、アルツハイマー病、精神分裂病、ＯＣＤ、または攻撃の治療および／または予防において用いる医薬組成物であって、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体とからなることを特徴とする医薬組成物。 15．不安、躁病、鬱病、くも膜下出血または神経性ショックに伴う障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの物質の乱用からの離脱に伴う障害、抗痙攣剤で治療可能または予防可能な障害、例えば癲癇、パーキンソン病、精神病、片頭痛、脳虚血、アルツハイマー病、精神分裂病、ＯＣＤ、または攻撃の治療および／または予防法であって、この治療および／または予防を必要とする患者に有効または予防量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法。 16．不安、躁病、鬱病、くも膜下出血または神経性ショックに伴う障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの物質の乱用からの離脱に伴う障害、抗痙攣剤で治療可能または予防可能な障害、例えば癲癇、パーキンソン病、精神病、片頭痛、脳虚血、アルツハイマー病、精神分裂病、ＯＣＤ、または攻撃の治療および／または予防用医薬の製造に関する請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。 17．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。 18．不安、躁病、鬱病、くも膜下出血に伴う障害、神経性ショック、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの物質の乱用からの離脱に伴う障害、抗痙攣剤で治療可能または予防可能な障害、例えば癲癇、パーキンソン病、精神病、片頭痛、脳虚血、アルツハイマー病、精神分裂病、ＯＣＤ、または攻撃の治療および／または予防のための治療薬としての請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。 19．請求項１に記載の式（Ｉ）のシス化合物またはその医薬上許容される塩の製法であって、Ｒ₅がヒドロキシであり、Ｒ₈が水素である対応するトランス化合物を、適当な溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させて、式（ II）：［式中、すべての変数は請求項１に記載の式（Ｉ）に関する記載と同意義である］で示されるシス−オキサゾリン化合物を得、続いて（ｉ）例えば、希硫酸を用いて酸処理し、および（ii）例えば、炭酸水素ナトリウム溶液を用いて塩基処理を行い、式（Ｉ）のシス化合物を得、その後望ましいならば適当な順序でエナンチオマーを分離し、Ｒ₅ヒドロキシを他のＲ₅の変数に変換し、および／またはＲ₈ 水素を他のＲ₈の変数に変換し、および／またはその医薬上許容される塩を形成することからなる方法。