JPH10501256A

JPH10501256A - Ｃ−４アミド置換化合物およびその治療剤としての使用

Info

Publication number: JPH10501256A
Application number: JP8501606A
Authority: JP
Inventors: ボング，アントニオ・クオク・ケオング; トンプソン，マービン; エバンス，ジョン・モリス; モーガン，ヘレン・ケイト・アン
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1994-06-10
Filing date: 1995-06-09
Publication date: 1998-02-03
Also published as: EP0764159A1; EP0764159B1; US5843989A; DE69518322D1; WO1995034547A1; DE69518322T2

Abstract

(57)【要約】本発明は、Ｃ−４アミド置換基を有する、ある種の５およひ／または８−置換のベンゾピラン、ピラノピリジンまたはテトラヒドロキナリン化合物およびその化合物の製法を提供する。記載の化合物はある種の障害の治療および／または予防にて有用である。

Description

【発明の詳細な説明】Ｃ−４アミド置換化合物およびその治療剤としての使用本発明は新規化合物、その製法およびその治療剤としての使用に関する。欧州公開特許出願第０１２６３１１号は、血圧低下活性を有する置換ベンゾピラン化合物、例えば６−アセチル−トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールを開示する。さらに、ＥＰ−Ａ−０３７６５２４、ＥＰ−Ａ−０２０５２９２、ＥＰ−Ａ− ０２５００７７、ＥＰ−Ａ−００９３５３５、ＥＰ−Ａ−０１５０２０２、ＥＰ −Ａ−００７６０７５およびＷＯ／８９／０５８０８（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー(Ｂeecham Ｇroup plc）は、抗高血圧活性を有するある種のベンゾピラン誘導体を記載する。ＥＰ−Ａ−０３５０８０５（Ｂiersdorf）、ＥＰ−Ａ−０２７７６１１、ＥＰ −Ａ−０２７７６１２、ＥＰ−Ａ−０３３７１７９およびＥＰ−Ａ−０３５５５６５（Ｈoechst Ａktiengesellschaft）；ＥＰ−Ａ−０４６６１３１（Ｎissan Ｃhemical Ｉndustries Ｌtd）、ＥＰ−Ａ−０３３９５６２（Ｙoshitomi Ｐhar maceuticals）、ＥＰ−Ａ−４１５０６５（Ｅ.Ｍerch）、ＥＰ−Ａ−４５０４１５（Ｓquibb）、ＥＰ−Ａ−０４８２９３４、ＥＰ−Ａ−０２９６９７５、ＥＰ −Ａ−５７１８２２（Ｄaiichi Ｐharm.）、ＪＯ−２００４７９１およびＷＯ／８９／０７１０３もまた、抗高血圧活性を有すると考えられるある種のベンゾピラン誘導体を記載する。ＥＰ−Ａ−０４３０６２１およびＥＰ−Ａ−０３８５５８４（Ｂeecham Ｇrou p plc）は前記した特許出願に記載の化合物の製造に有用なある種の中間体の分割を記載する。ＥＰ−Ａ−０１３９９９２（Ｂeecham Ｇroup plc）は、３および４位でシス異性を有するある種のベンゾピラン誘導体を記載し、その化合物は抗高血圧活性を有すると記載されている。ＰＣＴ／ＧＢ９２／０１０４５（ＳmithＫline Ｂeecham plc；優先日前には未公開）は、３および４位の置換基が相互にトランスである、ある種のフルオロベンゾイルアミノベンゾピラン、ピラノピリジンおよびテトラヒドロナフタレンを記載する。これらの化合物は、とりわけ、不安緩解剤および抗痙攣剤活性を有すると記載されている。この度、意外にも、（後記の）式（Ｉ）のある種の化合物が抗痙攣活性を有することが見いだされ、したがって、癲癇の治療および／または予防にて有用であると考えられ；式（Ｉ）の化合物はまた、不安症、躁病、鬱病、クモ膜下出血または神経性ショックに伴う障害、乱用物質の禁断症状に伴う作用、パーキンソン病、精神病、片頭痛、脳虚血、アルツハイマー病、精神分裂病、ＯＣＤ（強迫障害）、パニック障害および／または攻撃の治療または予防にて有用性を有すると考えられる。したがって、本発明は、式（Ｉ）：［式中、ＹはＮであって、Ｒ₂は水素であるか、またはＹはＣ−Ｒ₁であり；ここに、Ｒ₁およびＲ₂の一方は水素であり、他方は水素、Ｃ_3-8シクロアルキル、所望により酸素により遮断されていてもまたはヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシまたは置換アミノカルボニルにより置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、ＣＦ₃Ｓまたは基ＣＦ₃Ａ−（ここにＡは−ＣＦ₂−、−ＣＯ−、−ＣＨ₂−、ＣＨ(ＯＨ)、ＳＯ₂ 、ＳＯ、ＣＨ₂−ＯまたはＣＯＮＨである）、または基ＣＦ₂ＨＡ'−（ここにＡ'は酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＦ₂またはＣＦＨである）、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、ペルフルオロＣ_2-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6 アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルコキシスルフィニル、Ｃ_1-6アルコキシスルホニル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ホスホノ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル（ここに、いずれの芳香族基も所望により置換されていてもよい）、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルチオカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシチオカルボニル、Ｃ_1-6アルキルチオカルボニルオキシ、１−メルカプトＣ_2-7アルキル、ホルミル、またはアミノスルフィニル、アミノスルホニルまたはアミノカルボニル（ここに、いずれのアミノ部も所望により１または２個のＣ_1-6アルキル基で置換されていてもよい）、またはＣ_1-6アルキルスルフィニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシスルフィニルアミノまたはＣ_1-6アルコキシスルホニルアミノ、または末端でＣ_1-6アルキルカルボニル、ニトロまたはシアノにより置換されたエチレニル、または−Ｃ(Ｃ_1-6アルキル)ＮＯＨまたは−Ｃ(Ｃ_1-6アルキル)ＮＮＨ₂の群より選択されるか、あるいはＲ₁およびＲ₂の一方はニトロ、シアノまたはＣ_1-3アルキルカルボニルであり、他方はハロ、Ｃ_1-4アルキル、メトキシまたは所望により１または２個のＣ_1-6アルキルでもしくはＣ_2-7アルカノイルで置換されていてもよいアミノであるか；あるいはＲ₁およびＲ₂は一緒になって−(ＣＨ₂)₄−；−(ＣＨ₂)_xＣＯ(ＣＨ₂)_y（ここに、ｘは０ないし３であり、ｙは０ないし３である；ただし、ｘ＋ｙは少なくとも２ｘである）；または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−；または所望により置換されていてもよいトリアゾールまたはオキサジアゾール環を形成するか；または一緒になって基ＣＯＮＲ^cＣＯ（ここにＲ^cは水素、Ｃ_1-6アルキル、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルである）であり；ＹがＣ−Ｒ₁の場合、ＺはＮであり、またはＹがＮまたはＣ−Ｒ₁の場合、ＺはＣ−Ｒ^aであり、ここに、Ｒ^aは水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキル、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_1-4アルケニル、ヘテロアリールＣ_1-4アルキルまたはヘテロアリールＣ_1-4アルケニルであり；Ｒ^bは水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_1-4アルキルカルボニルまたはＣ_1-4アルキルであり、ただし、Ｒ₁およびＲ₂の一方がニトロ、シアノまたはＣ_1-3アルキルカルボニルであり、他方がハロまたはＣ_1-4アルキルの場合を除いて、Ｒ^aおよびＲ^bが同時に水素であることはない；Ｒ^aまたはＲ^bの関連するいずれのアリール、ヘテロアリールまたはアルキル基も所望により置換されていてもよい；Ｒ₃およびＲ₄の一方は水素またはＣ_1-4アルキルであり、他方はＣ_1-4アルキル、ＣＦ₃またはＣＨ₂Ｘ^a（ここにＸ^aはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_1- ₄ アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシ、−Ｓ−Ｃ_1-4アルキル、ニトロ、所望により１または２個のＣ_1-4アルキル基で置換されていてもよいアミノ、シアノまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルである）であるか、またはＲ₃およびＲ₄は一緒になって所望によりＣ_1-4アルキルで置換されていてもよいＣ_2-5ポリメチレンであり；Ｒ₅はＣ_1-6アルキルカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ、ＯＮＯ₂、ベンジルオキシ、フェニルオキシまたはＣ_1-6アルコキシであって、Ｒ₆およびＲ₉は水素であるか、またはＲ₅はヒドロキシであって、Ｒ₆およびＲ₉は、独立して水素またはＣ_1-2アルキルであり；Ｒ₇はヘテロアリールまたはフェニルであり；そのいずれも所望により１またはそれ以上の回数、独立してクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、所望により１または２個のＣ_1-4アルキルで置換されていてもよいアミノ、シアノ、アジド、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてもよいアリールオキシまたはヘテロアリールオキシ；１またはそれ以上のハロゲンで置換されたＣ_1-4アルコキシ（トリフルオロメトキシを除く）；Ｃ_1-4アルカノイル、アロイルアリールフェニルスルホニルまたはＣ_1-4アルキルスルホニルで置換されたアミノ；１またはそれ以上のハロゲンまたはアルコキシで置換されたＣ_1-4アルキル（トリフルオロメトキシを除く）；フェニルスルホニルＣ_1-4アルキルスルホニル、アミノスルホニル（ここに、アミノ基は所望によりＣ_1-4アルキルで置換されていてもよい）；ＣＯＮＨ₂（その中のアミノ基は所望によりＣ_1-4アルキルで置換されていてもよい）から選択される基または原子で置換されていてもよく；Ｒ₈は水素；Ｃ_1-6アルキル、ＯＲ_cまたはＮＨＣＯＲ₁₀（ここに、Ｒ_cは水素、Ｃ_1-6アルキル、ホルミル、Ｃ_1-6アルカノイル、アロイルまたはアリールＣ_1-6 アルキルであり、Ｒ₁₀は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、モノまたはジＣ_1-6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、ハロ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アシルオキシ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル−Ｃ_1-6アルキル、アリールまたはヘテロアリールである）であり；Ｒ₈−Ｎ−ＣＯ−Ｒ₇基はＲ₅基に対してシスまたはトランスにあり；Ｘは酸素またはＮＲ₁₀（ここにＲ₁₀は水素またはＣ_1-6アルキルである）を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。式（Ｉ）のすべてのＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-4アルキルあるいはアルキル含有基は、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−およびiso−プロピル、ｎ−、iso−、 sec−およびtert−ブチルからなる群より選択される。適当なＣ_3-8シクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを包含する。適当なハロ置換基はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。本明細書にて記載するいずれのアリールも、限定するものではないが、フェニルおよびナフチルを包含する。本明細書において記載する場合、ヘテロアリールはいつでも、５または６員単環あるいは９または１０員二環を包含し、そのうち、５または６員単環式ヘテロアリールが好ましい。加えて、５または６員単環式あるいは９または１０員二環式ヘテロアリールは、好ましくは、酸素、窒素および硫黄の群から選択される１、２または３個の複素原子を含有し、１個以上の複素原子が存在する場合、これは同一でも異なってもよい。酸素、窒素および硫黄の群から選択される１、２または３個の複素原子を含有する５または６員単環式ヘテロアリールの例は、フリル、チエニル、ピリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリルおよびチアジアゾリル、およびピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリルおよびトリアゾリルを包含する。このような基の好ましい例は、フラニル、チエニル、ピリルおよびピリジルを包含し、特に、２−および３−フリル、２−および３−ピリル、２−および３−チエニル、ならびに２−、３−および４−ピリジルである。酸素、窒素および硫黄の群から選択される１、２または３個の複素原子を含有する９または１０員二環式ヘテロアリールは、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリルおよびインダゾリル、キノリルおよびイソキノリル、およびキナゾリルを包含する。このような基の好ましい例は、２−および３−ベンゾフリル、２−および３−ベンゾチエニル、ならびに２−および３−インドリル、および２−および３−キノリルを包含する。特にアリール、ヘテロアリールおよびアルキル基の任意の置換についての、特にＲ^aおよびＲ^bに関連する基または原子として、適当には、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ₁ _-4 アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、ハロ（例、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード）、ヒドロキシ、ニトロ、所望によりＣ_1-4アルキルで１または２回置換されていてもよいアミノ、シアノおよびＳＯ_nＨ（ｎ＝０〜２）から独立して選択される１、２または３個の置換基を包含する。適当には、Ｒ₁はアセチルである。好ましくはＲ₂は水素、フッ素またはメチルである。ＺがＣＲ^aである場合、Ｒ^aは好ましくは水素、ヨード、ブロモ、ニトロまたはアセチルである。好ましくは、Ｒ⁶は水素またはアセチルである。好ましくは、Ｒ₃およびＲ₄は共にメチルである。好ましくは、Ｒ₅はヒドロキシで、Ｒ₆およびＲ₉は水素である。Ｒ₇が所望により独立して置換されていてもよいフェニルである場合、これはフェニル環に結合している１、２、３、４または５個の基または原子による置換を包含するのは明らかである。フェニル環に結合する１または２個の基または原子が存在するのが好ましい。該基または原子はフェニル環の周りのどの位置にあってもよい。同様に、Ｒ₇が所望により独立して置換されていてもよいヘテロアリールである場合、これはヘテロアリール部分の周りのどのあいている位置での置換基も包含するのは明らかである。ヘテロアリール部分に結合する１または２個の基または原子が存在するのが好ましく、ヘテロアリール環の周りに１個の基または原子が存在するのが最も好ましい。好ましくは、Ｒ₇は２,３−または４−フルオロフェニル、フェニル、２または３−クロロフェニル、２,３−ジクロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−ニトロフェニル、２−クロロチオフェン−３−イル、３−クロロチオフェン−２−イル、２,５−ジクロロチオフェン−３−イルまたは３−クロロ− ４−フルオロフェニルである。好ましくは、Ｒ₈は水素である。好ましくは、Ｘは酸素である。式（Ｉ）の化合物は３および４位に加えて複数の位置に不斉炭素原子を有し、したがってエナンチオマーとして存在しうると考えられる。本発明は各エナンチオマーおよびラセミ体を包含するその混合物にも及ぶ。さらに特定のエナンチオマー形態が異なる用途に関して好ましく、クモ膜下出血または神経性ショック以外の用途には、３Ｓ,４Ｓおよび３Ｒ,４Ｓエナンチオマーが好ましいが、クモ膜下出血または神経性ショックの場合、３Ｓ,４Ｒエナンチオマーが好ましいと考えられる。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩はまた、このような化合物の溶媒和物、例えば水和物を包含すると考えられる。本発明はさらに、３Ｓ,４Ｓエナンチオマー形態で優勢的に存在する前記した式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。「優勢的に３Ｓ,４Ｓエナンチオマー形態で存在する」という語は、３Ｒ,４Ｒエナンチオマーに比べて５０％以上の３Ｓ,４Ｓエナンチオマーが存在することを意味する。より好ましくは、６０％以上の３Ｓ,４Ｒエナンチオマーが存在し、さらに好ましくは、７０％以上の３Ｓ,４Ｓエナンチオマーが存在し、さらに好ましくは、８０％以上の３Ｓ,４Ｓエナンチオマーが存在し、より好ましくは、９０％以上の３Ｓ,４Ｓエナンチオマーが存在する。最も好ましくは、３Ｒ,４Ｒエナンチオマーに比べて９５％以上の３Ｓ,４Ｓエナンチオマー化合物が存在する。同じことが３Ｒ,４Ｓエナンチオマー形態にも言える。式（Ｉ）の化合物として、例えば、以下の化合物が挙げられる：トランス−６−アセチル−４−(３−アジゾベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−８−ヨード−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール；トランス−６−アセチル−４−(２−クロロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ[２,３−ｂ]ピリジン−３−オール；トランス−６−アセチル−４−(２,３−ジクロロベンゾイルアミノ)−３,４− ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ[２,３−ｂ]ピリジン−３−オール；トランス−６−アセチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−８−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール；トランス−８−アセチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール；トランス−８−ブロモ−４−(３−ブロモ−４−フルオロベンゾイルアミノ)− ６−エチル−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３ −オール；トランス−５−アセチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール；トランス−６−アセチル−４Ｓ−(３−アジゾベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−８−ヨード−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール；トランス−８−アセチル−４−(２−クロロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール；トランス−８−アセチル−４−(３−クロロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−オール；トランス−６−アセチル−４−(４−フルオロフェニルベンゾイルアミノ)−３ ,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−８−(２−フェニルエチル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール；トランス−６−アセチル−４−(４−フルオロフェニルベンゾイルアミノ)−３ ,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−８−(２−フェニルエテニル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール； (±)−１０−ブロモ−２,２−ジメチル−トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−６−オキソ−ナフタレノ[３, ２−ｂ]ピラン−３−オール；トランス−３Ｒ,４Ｓ−６−アセチル−４−(３−エトキシメチルベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−８−ヨード−２,２−ジメチルベンゾ[ｂ]ピラン−３ −オール；トランス−３Ｒ,４Ｓ−６−アセチル−４−(３−アセチルオキシメチルベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−８−ヨード−２,２−ジメチルベンゾ[ｂ]ピラン−３−オール；トランス−３Ｒ,４Ｓ−６−アセチル−３,４−ジヒドロ−４−(３−ヒドロキシメチルベンゾイルアミノ)−８−ヨード−２,２−ジメチルベンゾ[ｂ]ピラン− ３−オール； (±)−２,２−ジメチル−トランス−４−(３−クロロ−４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−６−オキソーナフタレノ[３,２ −ｂ]ピラン−３−オール；トランス−６−アセチル−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｓ−(３− クロロベンゾイルアミノ)−８−ヨード−２Ｈ−ベンゾ[ｂ]ピラン−３Ｒ−オール；シス−６−アセチル−４Ｓ−(３−クロロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−８−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ベンゾ[ｂ]ピラン−３Ｓーオール；シス−８−アセトキシメチル−６−アセチル−４Ｓ−(３−クロロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ[ｂ]ピラン−３Ｓ −オール；トランス−６−アセチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２,７−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール；およびトランス−６−アセチル−７−フルオロ−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール。このような化合物およびその医薬上許容される塩は新規であり、本発明の好ましい態様をなすと考えられる。哺乳動物への適用は、経口または非経口投与による。本明細書において既に記載した障害の治療に有効な量は、治療する障害の性質および重篤度ならびに哺乳動物の体重などの通常の要因に依存する。しかし、単位投与量は、通常、１ないし１０００ｍｇ、適当には１ないし５００ｍｇ、例えば２ないし４００ｍｇの範囲の量、例えば２、５、１０、２０、３０、４０、５０、１００、２００、３００および４００ｍｇの活性化合物を含有する。単位投与量を、通常、１日に１回または１回以上、例えば１日に１、２、３、４、５または６回、より一般的には１日に１ないし４回投与し、合計の日用量が７０ｋｇの成人に関して、通常、１ないし１０００ｍｇ、例えば１ないし５００ｍｇ、すなわち、約０．０１ないし１５ｍｇ／ｋｇ／日、より一般的には０．１ないし６ｍｇ／ｋｇ／日、例えば１ないし６ｍｇ／ｋｇ／日の範囲になるようにする。式（Ｉ）の化合物は、単位投与組成物の形態、例えば舌下を含む経口単位投与形、直腸、局所または非経口（特に、静脈内）組成物の形態で投与するのが非常に好ましい。このような組成物は混合により調製され、適当には経口または非経口投与により適用され、したがって、錠剤、カプセル、経口液体調製物、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、復元可能な粉末、注射および注入可能な溶液もしくは懸濁液または坐剤の形態にできる。一般的使用の場合、より好都合なので、経口投与可能な組成物、特に成型された経口組成物が好ましい。経口投与用錠剤およびカプセルは、通常、単位投与量にて投与され、結合剤、増量剤、希釈剤、錠剤形成剤、滑沢剤、崩壊剤、着色料、矯味矯臭剤、および湿潤剤などの通常の賦形剤を含む。錠剤は当業界での周知方法にしたがってコーティングしてもよい。用いるのに適した増量剤としては、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の類似の試薬が挙げられる。適当な崩壊剤としては、デンプン、ポリビニルピロリドンおよびデンプングリコール酸ナトリウムなどのデンプン誘導体が挙げられる。適した滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。適当な医薬上許容される湿潤剤はラウリル硫酸ナトリウムを包含する。これらの固体経口組成物は、混合、充填、錠剤成型などの常法により調製される。繰り返し混合操作を行って、大量の増量剤を用いた組成物中に活性薬剤を分散させる。このような操作はもちろん当業界では通常行われることである。経口液体調製物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、またはエリキシルの形態であってもよいし、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元される乾燥製品としてもよい。このような液体調製物は、沈殿防止剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用油脂；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレアート、またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を有してもよい）、例えばアーモンド油、分画ココナツ油、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールなどのエステルのような油性エステル；保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸、および所望により通常の矯味矯臭剤または着色料などの通常の添加剤を含んでもよい。経口処方はまた腸溶錠皮を有する錠剤または顆粒などの通常の徐放性処方も包含する。非経口投与に関しては、化合物および滅菌ビヒクルを含有する流体単位投与形態を調製する。化合物は、ビヒクルおよび濃度によって、懸濁できるかまたは溶解できるかのいずれかである。非経口溶液は化合物をビヒクル中に溶解し、適当なバイアルまたはアンプルに充填して密封する前に濾過滅菌することにより通常どおり調製する。局部麻酔薬、保存料および緩衝剤などのアジュバントもビヒクル中に溶解させるのが有利である。安定性を向上させるために、組成物をバイアル中に充填した後に凍結させ、水分を真空下で除去することができる。非経口懸濁液は、化合物を溶解する代わりにビヒクル中に懸濁し、滅菌ビヒクル中に懸濁する前に酸化エチレンにさらすことにより滅菌する以外は実質的に同様の方法で調製する。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に配合して、本発明の化合物の均一な分散を促進する。慣習に従って、組成物には、通常、手書きまたは印刷された医療関連の使用注意書を添付する。本発明はさらに、不安症、躁病、鬱病、クモ膜下出血または神経性ショックに伴う障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの乱用物質からの禁断症状に伴う障害、抗痙攣剤で治療可能または予防可能な障害、例えば癲癇、パーキンソン病、精神病、片頭痛、脳虚血、アルツハイマー病、精神分裂病、ＯＣＤ、パニック障害および／または攻撃の治療および／または予防において用いる医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物を提供する。本発明はまた不安症、躁病、鬱病、クモ膜下出血または神経性ショックに伴う障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの乱用物質からの禁断症状に伴う障害、抗痙攣剤で治療または予防可能な障害、例えば癲癇、パーキンソン病、精神病、片頭痛、脳虚血、アルツハイマー病、精神分裂病、ＯＣＤ、パニック障害および／または攻撃の治療および／または予防法であって、これを必要とする患者に有効または予防量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法も提供する。別の態様において、本発明は不安症、躁病、鬱病、クモ膜下出血または神経性ショックに伴う障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの乱用物質からの禁断症状に伴う障害、抗痙攣剤で治療可能または予防可能な障害、例えば癲癇、パーキンソン病、精神病、片頭痛、脳虚血、アルツハイマー病、精神分裂病、ＯＣＤ、パニック障害および／または攻撃の治療および／または予防用医薬の製造に関する式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。さらに別の態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物を提供する。さらに別の態様において、本発明は、不安症、躁病、鬱病、クモ膜下出血に伴う障害、神経性ショック、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの乱用物質からの禁断症状に伴う障害、抗痙攣剤で治療可能および／または予防可能な障害、例えば癲癇、パーキンソン病、精神病、片頭痛、脳虚血、アルツハイマー病、精神分裂病、ＯＣＤ、パニック障害および／または攻撃の治療薬としての式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。このような組成物は前記と同様にして調製される。一般に、式（Ｉ）のトランス化合物は、ＥＰ−０１２６３１１、ＥＰ−０３７６５２４、ＥＰ−２０５２９２、ＥＰ−０２５００７７、ＥＰ−００９３５３５、ＥＰ−０１５０２０２、ＥＰ−００７６０７５、ＷＯ／８９／０５８０８、ＥＰ−０３５０８０５、ＥＰ−０２７７６１１、ＥＰ−０２７７６１２、ＥＰ−０３３７１７９、ＥＰ−０３３９５６２、ＥＰ−０３５５５６５、ＥＰ−Ａ−４１５０６５（Ｅ.Ｍerck）、ＥＰ−Ａ−４５０４１５（Ｓquibb）、ＥＰ−０４６６１３１、ＥＰ−Ａ−０４８２９３４、ＥＰ−Ａ−０２９６９７５、ＪＯ−２００４−７９１およびＷＯ／８９／０７１０３に記載されている製法に従ってまたは同様に調製される。シス化合物は、一般的に、ＥＰ−Ａ−０１３９９９２に記載されている方法またはそれに類似の方法によりまたは対応するトランス化合物より調製される。この式（Ｉ）のシス化合物もジー・ブレル（Ｇ.Ｂurrel）ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔet.Ｌetters）、３１、３６４９−３６５２（１９９０）またはユー・クワスト（Ｕ.Ｑuast）およびイー・ヴィルハウワー（Ｅ.Ｖillhauer）、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅur.Ｊ.Ｐharmacol,Ｍole cular Ｐharmacology Ｓection）、２４５、１６５−１７１（１９９３）に記載されている方法にしたがって調製される。Ｒ₅ヒドロキシおよびＲ₈それぞれの変換は、当業界の常法を用い、特に前記特許に概要を示した方法を用いて行う。式（Ｉ）のラセミ混合物を分割するか、またはエナンチオマーに関して精製された式（Ｉ）の化合物を当業界の常法を用い、特にＥＰ−０４３０６３１およびＥＰ−０３５５５８４に概要を示した方法を用いて調製する。また、式（Ｉ）の化合物を、光学的に純粋なエポキシドをＷＯ９１／１４６９４またはＷＯ９３／１７０２６に概要を示した触媒および条件を用いて形成し、その後エポキシドを本明細書に概要を示した方法を用いて所望の式（Ｉ）の化合物に変換することにより、所望のエナンチオマー形態に調製するのが好ましいと考えられる。式（Ｉ）のトランス化合物はＰＣＴ／ＧＢ９２／０１０４５（その開示を出典明示により本発明の一部とする）に概要を記載した方法にしたがって調製するかまたは式（Ｉ）のトランス化合物を前記特許に記載された方法に類似の方法にしたがって調製する。Ｒ₅がヒドロキシであり、Ｒ₆がＣ_1-2アルキルであり、Ｒ₉が水素である式（Ｉ）のトランス化合物は、アール・ゲリック（Ｒ.Ｇericke）ら、ジャーナル・オブ・メジシナル・ケミストリー（Ｊ.Ｍed.Ｃhem.）第３４巻、ｐ３０７４（１９９１）に概要を記載した方法にしたがって調製される。以下の化合物を、前記特許公報に記載されている方法と類似の方法により調製した。以下の説明および実施例および薬理試験結果により本発明を説明する。記載例１トランス−６−アセチル−４−アミノ−３,４−ジヒドロ−８−ヨード−２,２− ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール４−ヒドロキシ−３−ヨードアセトフェノン（５．２４ｇ）、４０％水酸化ナトリウム溶液（４．８ｍｌ）、水（１９ｍｌ）、キシレン（１１ｍｌ）および３ −クロロ−３−メチレンブト−１−イン（４．１ｇ）の混合物を９０℃に３時間加熱した。該混合物を冷却し、エーテルで抽出し、そのエーテル抽出液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテル性溶液を濾過し、蒸発させ、残ったキシレン溶液を１６時間還流させた。該溶液を蒸発させ、残渣をヘキサン中１０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、無色固体として６−アセチル−８−ヨード− ２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（３.０７ｇ）を得た；融点１０２℃ 。該ベンゾピラン（２.４ｇ）のジメチルスルホキシド（２４ｍｌ）および水（０.１７ｍｌ）中撹拌溶液に、ＮＢＳ（１.５６ｇ）を一度に加えた。溶液を２時間撹拌し、ついで水中に注いだ。酢酸エチルで抽出して粗ブロモヒドリン（２ｇ）を得、それを密封したスチール製容器中の乾燥メタノール中２Ｍアンモニアの溶液中にて１００℃に１６時間加熱した。水性後処理に付し、未反応の出発物質（１.０ｇ）と一緒に、記載例１のアミノアルコール（０.８１ｇ）を得た。実施例１トランス−６−アセチル−４−(３−アジゾベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−８−ヨード−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール３−アジド安息香酸（１６１ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中撹拌溶液に、エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（２１１ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４９ｍｇ）を加えた。混合物を０.５時間撹拌し、記載例１のアミノアルコール（３６１ｍｇ）を加え、撹拌をさらに４時間続けた。該溶液を酢酸エチルで希釈し、１ＭＨＣl、飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過および蒸発に付して粗生成物を得、それをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、２５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、実施例１の化合物（３７０ｍｇ）を得た；融点１５６℃。記載例２トランス−６−アセチル−４−アミノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ[２,３−ｂ]ピリジン−３−オール６−ブロモ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ[２,３−ｂ]ピリジン（１.２ｇ、Ｓynthetic Ｃommuns．１８，１１１１（１９８８）にて製造）の乾燥エーテル（３０ｍｌ）中、−７８℃、アルゴン下の溶液に、ｎ−ＢuＬiのヘキサン（２ｍｌ）中２.５Ｍ溶液を５分間にわたって滴下し、つづいてＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（０.５５ｍｌ）を滴下した。得られた溶液を撹拌し、室温にした。飽和塩化アンモニウム溶液（２ｍｌ）を該溶液に加えた。酢酸エチルを介する抽出に付して粗固体（０.９３ｇ）を得、それを溶出液として酢酸エチル／ヘキサン（３：７）を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、無色固体としてアセチルピラノピリジン（０.６２ｇ）を得た。記載例１に記載の方法に類似する方法にて、アミノアルコールを該アセチルピラノピリジンより調製した。実施例２トランス−６−アセチル−４−(２−クロロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ[２,３−ｂ]ピリジン−３−オール記載例２のアミノアルコールを、実施例１に記載の方法に類似する方法にて２ −クロロ安息香酸とカップリングさせて実施例２の化合物を得、それをアセトンから再結晶した。融点２４３−２４４℃。実施例３トランス−６−アセチル−４−(２,３−ジクロロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ[２,３−ｂ]ピリジン−３−オール融点２５７−２５８℃。実施例４トランス−６−アセチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−８−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール適当なアミノアルコールを記載例１のように４−ヒドロキシ−３−ニトロアセトフェノンより調製し、実施例１のように４−フルオロ安息香酸とカップリングさせて実施例４の化合物を得た；融点２１２℃。記載例３８−アセチル−３,４−エポキシ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ− １−ベンゾピランプロパルギルエーテル中間体の熱環化をキシレン、ＤＭＦおよびＮ,Ｎ−ジエチルアニリンの溶液中で還流することで行う以外、記載例１に記載の方法に類似する方法にて、８−アセチル−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピランを２ −ヒドロキシアセトフェノンより調製した。ＮＢＳ／Ｈ₂Ｏで処理し、得られたブロモヒドリンを、エーテル中、水酸化カリウムペレットで環化し、記載例３のエポキシドを得た。実施例５トランス−８−アセチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール４−フルオロベンズアミド（０.７７ｇ）を、記載例３のエポキシド（０.６０ｇ）のｔ−ブタノール（１８ｍｌ）中撹拌溶液に加えた。カリウムｔ−ブトキシドを前記の溶液に少しずつ加え、アルゴン下、室温で３時間撹拌した。該溶液を４５℃でさらに３時間撹拌し、冷却し、飽和水性塩化アンモニウム中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、蒸発およびシリカゲル上、ペンタン〜６０％エチル／ペンタンでグラジエント溶出するクロマトグラフィーに付して黄色固体を得、それを酢酸エチルから再結晶し、レモン白色結晶として実施例５の化合物（０.１５ｇ）を得た；融点２６３−２６４℃。実施例６トランス−８−ブロモ−４−(３−ブロモ−４−フルオロベンゾイルアミノ)−６ −エチル−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３− オールトランス−４−(３−ブロモ−４−フルオロベンジルアミノ)−６−エチル−３ ,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（８００ｍｇ）および酢酸水銀（７０１ｍｇ）を、氷酢酸（１０ｍｌ）中１００℃に加熱した。臭素（０.１１３ｍｌ）の氷酢酸（５ｍｌ）中溶液を該加熱溶液に１５分間にわたって加え、反応混合物をさらに１.５時間加熱した。溶液を冷却し、蒸発させ、残渣をジクロロメタンと水の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、蒸発およびラジアルクロマトグラフィー（クロマトトロン、１０％ジクロロメタン〜５０％ジクロロメタン／ヘキサンのグラジエント溶出）に付し、淡色固体として実施例６の化合物（１１０ｍｇ）を得た；融点７０℃。記載例４５−アセチル−３,４−エポキシ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ− １−ベンゾピラン３−ヒドロキシアセトフェノン（２５ｇ）、水酸化ナトリウムペレット（１１ .０ｇ）、メタノール中４０％水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム（３８.７ｇ）および３−メチル−３−クロロブト−１−イン（５６.４ｇ）を、水（２００ｍｌ）およびジクロロメタン（２００ｍｌ）中、室温で７日間撹拌した。層を分離し、有機相を蒸発させた。水層をエーテルで抽出し、この有機抽出液をジクロロメタン相の蒸発後の残渣と合し、希水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。エーテル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて残渣（２５ｇ）を得た。粗プロパルギルエーテル（２５ｇ）をｏ−ジクロロベンゼン（６０ｍｌ）中で１．５時間還流した。蒸発および溶出液としてジクロロメタン−ヘキサンを用いるシリカゲル上の乾燥フラッシュクロマトグラフィー（３回）に付し、５−アセチルベンゾピラン（２.８ｇ）を得た。このアセチル化合物（２.３５６ｇ）をＤＭＳＯ（３０ｍｌ）中、ＮＢＳ（２.３１４ｇ）および水（０.２０８ｍｌ）で処理し、つづいて水中に添加し、酢酸エチルで抽出し、ブロモヒドリン（２.０ｇ）を得た。このブロモヒドリン（２.０ｇ）を、エーテル（１５０ｍｌ）中、アルゴン下、室温で３日間、水酸化カリウムペレット（１.８２ｇ）と一緒に撹拌した。濾過および蒸発に付し、記載例４のエポキシド（１.４ｇ）を得た。実施例７トランス−５−アセチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールｔ−ブタノール（１００ｍｌ）に溶かした記載例４のエポキシド（６００ｍｇ）に、４−フルオロベンズアミド（９５６ｍｇ）を、つづいてカリウムｔ−ブトキシド（７７１ｍｇ）を加えた。反応混合物を４０℃で４日間加熱した。混合物を冷却し、蒸発させて残渣を酢酸エチルに溶かした。有機溶液を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および蒸発ならびにラジアルクロマトグラフィー（クロマトトロン、溶出液としてヘキサン中ジクロロメタン（２→２０％）を用いる）に付して粗生成物を得、それをアセトン−ヘキサンより再結晶した（４０ｍｇ）；融点１７５℃。実施例８トランス−６−アセチル−４Ｓ−(３−アジゾベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−８−ヨード−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール化合物は記載例１のクロメンを適当なジャコブセン（Jacobsen）触媒でエポキシ化することにより調製し、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して６−アセチル −３Ｒ,４Ｒ−エポキシ３,４−ジヒドロ−８−ヨード−２,２−ジメチル−２Ｈ −１−ベンゾピランを得た。約６０℃で水性アンモニアと反応させ、実施例１のように後処理し、３−アジド安息香酸と反応させて実施例８の化合物を得た。エタノール４％ヘキサンを用いるキラルセルＯＤ上のＨＰＬＣは９９.５％より高いエナンチオマー純度を示した。実施例９トランス−８−アセチル−４−(２−クロロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点１６５−１７０℃。実施例１０トランス−８−アセチル−４−(３−クロロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−オール融点１８２−１８３℃。記載例６トランス−６−アセチル−４−アミノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−８ −（２−フェニルエテニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール記載例１のアミノアルコール（２５０ｍｇ）、スチレン（８８ｍｇ）、トリエチルアミン（７００ｍｇ）、トリ−ｏ−トルエンホスフィン（２２ｍｇ）および酢酸パラジウム（II）（８ｍｇ）の無水アセトニトリル（３ｍｌ）中、アルゴン下の溶液を、８０℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固させた。酢酸エチル中のエタノール（５〜１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、固体として所望の生成物を得た（１５０ｍｇ）。記載例７トランス−６−アセチル−４−アミノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−８ −（２−フェニルエチル）−ベンゾ−２Ｈ−１−ピラン−３−オール記載例６（１５０ｍｇ）および炭素上１０％パラジウム（１０ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）中溶液を、水素下、外界圧および室温で３６時間撹拌させた。反応混合物をセライト床を介して濾過し、濾液を蒸発させて所望の生成物と出発物質の粗混合物（１５０ｍｇ）を得た。実施例１１トランス−６−アセチル−４−(４−フルオロフェニルベンゾイルアミノ)−３, ４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−８−(２−フェニルエチル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール記載例７の混合物（１５０ｍｇ）、塩化４−フルオロベンゾイル（７０ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（５７ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を、ヘキサン中の酢酸エチル（３０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、実施例１１（３０ｍｇ）を得た。融点１９７−１９８℃。実施例１２トランス−６−アセチル−４−(４−フルオロフェニルベンゾイルアミノ)−３, ４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−８−(２−フェニルエテニル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールこの実施例の化合物（７５ｍｇ）を実施例１１で得られた混合物より得た；融点２３９℃。記載例８６−ヒドロキシ−１−テトラロン６−メトキシ−１−テトラロン（６.０ｇ、０.０３４モル）の４８％水性臭化水素酸（８０ｃｍ³）中溶液を２.５時間還流した。ついで、透明な橙色溶液を氷温に冷却し、得られた沈殿物を吸引濾過し、冷水で洗浄し、乾燥して淡橙色固体として標記化合物を得た（５.１６ｇ、９３％）。δ_H［２５０ＭＨz，(ＣＤ₃)₂ ＳＯ]）１.９９（２Ｈ,ｍ）、２.４７（２Ｈ,ｔ）、２.８２（２Ｈ,ｔ）、６.６４（１Ｈ,ｄ）、６.７１（１Ｈ,ｄｄ）、７.７３（１Ｈ,ｄ）および１０.３１（１Ｈ,ブロードなｓ,ＯＨ）。記載例９６−（メトキシエトキシメトキシ）−１−テトラロンフェノール（記載例８）（２.１３ｇ、０.０１３２モル）の乾燥ＤＭＦ（１８ｃｍ³）中溶液を、水素化ナトリウム（油中８０％分散液、０.４３５ｇ、０.０１４５モル）の氷温に冷却した乾燥ＤＭＦ（１４ｃｍ³）中、アルゴン下の懸濁液に滴下した。１０分後、塩化２−メトキシエトキシメチル（１.６４ｇ、０.０１３２モル）の溶液を滴下した。混合物を室温で３時間撹拌し、水上に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出液を合し、洗浄し（ブライン）、乾燥し、濃縮して橙色油の標記化合物を得た（３.２ｇ、９７％）。δ_H（２５０ＭＨz：ＣＤＣｌ₃）：２.１２（２Ｈ,ｍ）、２.６２（２Ｈ,ｔ）、２.９３（２Ｈ,ｔ）、３.３９（３Ｈ,ｓ,ＯＣＨ₃）、３.５６（２Ｈ,ｍ）、３.８２（２Ｈ,ｍ）、５. ３２（２Ｈ,ｓ，ＯＣＨ₂Ｏ）、６.８９（１Ｈ,ｄ）、６.９６（１Ｈ,ｄｄ）および８.０１（１Ｈ,ｄ）。記載例１０５−ブロモ−６−（メトキシエトキシメトキシ）−１−テトラロン臭化カリウム（１０.９５ｇ、０.０９２モル）および酢酸ナトリウム（８.１５ｇ、０.０９９モル）の水（３３ｃｍ³）中溶液を、保護フェノール（記載例９）（４.６２ｇ、０.０１８５モル）の氷酢酸（５０ｃｍ³）中溶液に加えた。臭素（３.１４ｇ、０.０１９７モル）の氷酢酸（２０ｃｍ³）中溶液を、室温で１０分間にわたって滴下した。混合物を５０℃に３.５時間加熱し、ついで室温で一夜撹拌した。黄色溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かし、洗浄（水性炭酸水素ナトリウム、ついでブライン）し、乾燥して蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー、酢酸エチル−ペンタンのグラジエントでの溶出に付し、標記化合物を得た（３.１８ｇ、５２％）。δ_H（２５０ＭＨｚ, ＣＤＣl₃）２.１５（２Ｈ,ｍ）、２.６１（２Ｈ,ｔ）、３.０３（２Ｈ,ｔ）、３.３８（３Ｈ,ｓ,ＯＣＨ₃）、３.５５（２Ｈ,ｍ）、３.８６（２Ｈ,ｍ）、５.４２（２Ｈ,ｓ,ＯＣＨ₂ ）、７.１６（１Ｈ,ｄ）および８.０４（１Ｈ,ｄ）。記載例１１５−ブロモ−６−ヒドロキシ−１−テトラロントリフルオロ酢酸（４ｃｍ³）を保護フェノール（記載例１０）（３.４０ｇ、０.０１０３モル）の氷温に冷却したジクロロメタン（４０ｃｍ³）中撹拌溶液に添加した。０℃で０.５時間、ついで室温で３時間撹拌した。混合物を水性炭酸水素ナトリウムで中和し、分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を、各々、（別々に）ブラインで洗浄し、ついで合して乾燥した。濃縮してクリーム色固体として標記化合物を得た（２.５ｇ、１００％）。δ_H［２５０ＭＨz；(ＣＤ₃)₂ＳＯ）］２.０１（２Ｈ,ｍ）、２.５０（２Ｈ,ｔ,(ＣＤ₃)₂ＳＯシグナルによる重複）、２.９４（２Ｈ,ｔ）、６.９４（１Ｈ,ｄ）、７.７９（１Ｈ,ｄ）および１１.２２（１Ｈ,ｓ,ＡＲＯＨ）。記載例１２１０−ブロモ−２,２−ジメチル−６−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロナフタレノ[３,２−ｂ]ピレン水酸化ナトリウム（１.２ｇ、０.０３モル）の水（２４ｃｍ³）中溶液を、フェノール（記載例１）（２.５ｇ、０.０１０４モル）および３−クロロ−３−メチル−ブト−１−イン（２.４ｇ、０.０２３４モル）のキシレン（２４ｃｍ³）中撹拌懸濁液に添加した。混合物を７０℃に２.３時間加熱し、冷却し、水性塩化アンモニウム溶液上に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を洗浄（ブライン）し、乾燥し、濃縮した。再度、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｃｍ³）に溶かし、１４０℃に２０時間加熱した。水上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。洗浄（ブライン）し、乾燥して濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーおよびエーテル−ペンタンのグラジエントでの溶出に付し、黄色固体として標記化合物を得た（０.４０ｇ、１３％）。δ_H（２５０ＭＨz, ＣＤＣl₃）１.５１（６Ｈ,ｓ）、２.１３（２Ｈ,ｍ）、２.５９（２Ｈ,ｔ）、２.９８（２Ｈ,ｔ）、５.６９（１Ｈ,ｄ）、６.３３（１Ｈ,ｄ）および７.７０（１Ｈ,ｓ）。記載例１３ (±)−トランス−３,３,１０−ジブロモ−２,２−ジメチル−３,４,６,７,８,９ −ヘキサヒドロ−６−オキソ−ナフタレノ[３,２−ｂ]ピラン−４−オールクロメン（記載例１２）（０.２７ｇ、０.８８ミリモル）を、溶解が完了するまで、ジメチルスルホキシド（８ｃｍ³）中に撹拌し、ついで水（４滴）を、続いてＮ−ブロモスクシンイミド（０.２２ｇ、１.２３ミリモル）を加えた。混合物を室温で０.７５時間保持し、ついで水と酢酸エチルの間に分配した。有機相を洗浄（ブライン）し、乾燥し、濃縮して灰白色固体として標記化合物を得た（０.３４ｇ、９６％）。δ_H（２５０ＭＨz；ＣＤＣl₃）１.４５（３Ｈ,ｓ）、１. ７１（３Ｈ,ｓ）、２.１２（２Ｈ,ｍ）、２.６０（２Ｈ,ｔ）、２.９９（２Ｈ, ｔ）、４.１４（１Ｈ,ｄ）、４.９４（１Ｈ,ｄ）および８.２４（１Ｈ,ｓ）。記載例１４ (±)−１０ブロモ−３,４−エポキシ−２,２−ジメチル−３,４,６,７,８,９− ヘキサヒドロ−６−オキソ−ナフタレノ[３,２−ｂ]ピラン（±シス）水酸化ナトリウム（０.３４ｇ、８.５ミリモル）の水（５ｃｍ³）中溶液を、ブロモヒドリン（記載例１３）（０.３４ｇ、０.８４ミルモル）の１,４−ジオキサン（２５ｃｍ³）中撹拌懸濁液に添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、ついで水性塩化アンモニウム溶液上に注いだ。酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を合し、洗浄（ブライン）し、乾燥し、ついで濃縮して淡褐色油として標記化合物を得た（０.２７２ｇ、定量）。δ_H（２５０ＭＨｚ, ＣＤＣl₃）１.３１（３Ｈ,ｓ）、１.６８（３Ｈ,ｓ）、２.１３（２Ｈ,ｍ）、２.６１（２Ｈ,ｍ）、３.０１（２Ｈ,ｍ）、３.５３（１Ｈ,ｄ）、３.９７（１Ｈ,ｄ）および８.１０（１Ｈ,ｓ）。記載例１５ (±)−トランス−４−アミノ−１０ブロモ−２,２−ジメチル−３,４,６,７,８, ９−ヘキサヒドロ−６−オキソ−ナフタレノ[３,２−ｂ]ピラン−３−オール３５％水性アンモニア（１２ｃｍ³）をエポキシド（記載例１４）（０.２７ｇ、０.７９ミリモル）のエタノール（１６ｃｍ³）中撹拌溶液に加えた。混合物を室温で４日間撹拌して濃縮した。１０％メタノール−酢酸エチル（５０ｃｍ³）に再度溶かし、硫酸マグネシウム上で乾燥した。蒸発させて標記化合物を得た（０. ２６ｇ、９１％）。δ_H［２５０ＭＨｚ；(ＣＤ₃)₂ＳＯ）］１.２１（３Ｈ,ｓ）、１.４３（３Ｈ,ｓ）、２.０３（２Ｈ,ｍ）、２.５２（２Ｈ,ｍ,(ＣＨ₃)₂ＳＯシグナルにより重複）、２.８９（２Ｈ,ｔ）、３.２１（１Ｈ,ｄ,Ｈ₂シグナルにより一部不明瞭）、３.５８（１Ｈ,ｄ）、５.６１（１Ｈ,ブロードなｓ）および８.２０（１Ｈ,ｓ）。実施例１３ (±)−１０ブロモ−２,２−ジメチル−トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−６−オキソ−ナフタレノ[３,２− ｂ]ピラン−３−オール塩化４−フルオロベンゾイル（９７ｍｇ、０.６１ミリモル）のジクロロメタン（４ｃｍ³）中溶液を、アミノアルコール（記載例１５）（０.２０ｇ、０.５９ミリモル）およびトリエチルアミン（６２ｍｇ、０.６１ミリモル）の氷温に冷却したジクロロメタン（１６ｃｍ³）中撹拌溶液に滴下した。混合物をアルゴン下、室温で一夜撹拌した。水性炭酸水素ナトリウム溶液上に注いで分離した。水層をクロロホルムで抽出した。その有機相を合し、洗浄（ブライン）し、乾燥して濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーおよび２％メタノール−ジクロロメタンを用いる溶出に付し、黄色粉末として標記化合物を得た（０.２１ｇ、７７％）。（元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₁ＢrＦＮＯ₄として、計算値(％)：Ｃ, ２７ .１６；Ｈ, ４.５８；Ｎ, ３.０３：測定値(％)：Ｃ, ５７.１８；Ｈ, ４.５７；Ｎ, ３.０９）。δ_H（２５０ＭＨz；ＣＤＣl₃）１.２３（３Ｈ,ｓ）、１.５１（３Ｈ,ｓ）、２.０２（２Ｈ,ｍ）、２.４９（２Ｈ,ｍ,(ＣＨ₃)₂ＳＯシグナルにより重複）、２.９２（２Ｈ,ｍ）、３.８２（１Ｈ,ｑ）、５.０８（１Ｈ,ブロードなｔ）、５.８２（１Ｈ,ｄ）、７.３７（２Ｈ,ｍ）、７.７０（１Ｈ,ｓ）、７ .９９（２Ｈ,ｍ）および８.８２（１Ｈ,ｄ）。記載例１６３−ブロモフェニルメチルエチルエーテル３−ブロモベンジルアルコール（４.５ｇ）の乾燥ジクロロメタン（３０ｍｌ）中、−４０℃の溶液に、２,６−ルチジン（３ｍｌ）を、続いて無水トリフラート（４.１ｍｌ）を滴下した。得られた溶液を−４０℃から０℃まで４時間撹拌した。該溶液を真空下で蒸発乾固し、ついで無水エタノール（３０ｍｌ）および炭酸カリウム（６.９ｇ）と室温で１６時間混合した。真空下でエタノールを除去し、残渣をジエチルエーテルを用いる水性抽出系後処理に、つづいてシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）付して精製し、無色油として生成物を得た（４.６２ｇ、８８％）。記載例１７３−エトキシメチル安息香酸記載例１６（４.６２ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中、アルゴン下、−７０℃での溶液に、ブチルリチウムのヘキサン（１７ｍｌ）中１.６Ｍ溶液を滴下した。ついで、得られた溶液を−２０℃で４０分間撹拌し、二酸化炭素固体を添加してクエンチした。混合物を室温に加温し、テトラヒドロフランを真空下で除去した。油状残渣をジエチルエーテルに溶かし、水で２回抽出した。合した水性溶液を５Ｍ塩酸でpＨ１の酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。合した酢酸エチル層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム粉末で乾燥した。溶液を真空下で蒸発乾固し、生成物を油として得、それを放置して固化させた（２.３１ｇ）。実施例１４トランス−３Ｒ,４Ｓ−６−アセチル−４−(３−エトキシメチルベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−８−ヨード−２,２−ジメチルベンゾ[ｂ]ピラン−３− オール記載例１７（０.２２ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中撹拌溶液に、ジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド塩酸塩（０.２１ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１５ｇ）を加えた。３Ｒ,４Ｓ−６−アセチル−４−アミノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−８−ヨード−２,２− ジメチルベンゾ[ｂ]ピラン（０.３６ｇ）を３０分後に加えた。得られた混合物を１６時間撹拌し、つづいて水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム粉末上で乾燥した。溶媒を蒸発させて生成物残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で、つづいて酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製し、無色固体を得た（０.５５ｇ）；融点１６２℃。記載例１７３−アセチルオキシメチル安息香酸３−アセチルオキシメチルベンジルアルコール（１,３−ジヒドロキシメチルベンゼンをアセチル化することで調製）（２.９２ｇ）のピリジン（２５ｍｌ）中溶液に、過マンガン酸テトラｎ−ブチルアンモニウム（１２ｇ）のピリジン（２５ｍｌ）中溶液を滴下した。混合物を室温で３時間撹拌し、ついでメタ重亜硫酸ナトリウム（１０ｇ）含有の冷２Ｍ塩酸（２００ｍｌ）中に注いだ。該混合物をジエチルエーテル（１５０ｍｌｘ３）で抽出した。合したエーテル溶液を１Ｍ塩酸で、つづいて飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５０ｍｌｘ２）で洗浄した。合したアルカリ性溶液を塩酸を加えて酸性にし、ついでジエチルエーテル（２００ｍｌｘ２）で抽出した。合したエーテル層を水で、ついでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム粉末上で乾燥した。このエーテル溶液を３０ｍｌに濃縮して沈殿物をいくらか得、それを濾過により取り出した。残りの濾液を蒸発乾固し、無色固体として生成物を得た（１.７ｇ）。実施例１５トランス−３Ｒ,４Ｓ−６−アセチル−４−(３−アセチルオキシメチルベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−８−ヨード−２,２−ジメチルベンゾ[ｂ]ピラン −３−オール記載例１８（１.０３ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中撹拌溶液に、ジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド塩酸塩（１.０２ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.７２ｇ）を加えた。３Ｒ,４Ｓ−６−アセチル−４−アミノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−８−ヨード−２,２− ジメチルベンゾ[ｂ]ピラン（１.７４ｇ）を１５分後に加えた。得られた混合物を３時間撹拌し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム粉末上で乾燥した。溶媒を蒸発させて生成物残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で、つづいて酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶で精製して無色固体を得た（１.８５ｇ）；融点１６７℃。実施例１６トランス−３Ｒ,４Ｓ−６−アセチル−３,４−ジヒドロ−４−(３−ヒドロキシメチルベンゾイルアミノ)−８−ヨード−２,２−ジメチルベンゾ[ｂ]ピラン−３ −オール実施例１５（０.８２ｇ）のｐ−ジオキサン中溶液に、水酸化リチウムの水（２ｍｌ）中１Ｍ溶液を加えた。該溶液を２.５時間撹拌し、水（１５０ｍｌ）中に注いだ。沈殿物を濾過により収集し、風乾し、熱酢酸エチルから再結晶し、無色固体結晶として生成物を得た（０.７２ｇ）；融点２２２℃。記載例１９ (±)−トランス−４−アミノ−２,２−ジメチル−３,４,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−６−オキソ−ナフタレノ[３,２−ｂ]ピラン−３−オール記載例１５（１.３２ｇ、３.８８ミリモル）のエタノール（５０ｃｍ³）中溶液を、１気圧の水素下、室温で合計６０時間、炭素上５％パラジウム（０.３０ｇ）で、必要ならば触媒をリフレッシュしながら水添した。混合物をKieselgel を介して濾過し、残渣をエーテルで洗浄した。ついで、濾液を蒸発させ、標記化合物を黄色固体として得た（０.８４ｇ、８３％）。δ_H［２５０ＭＨz，(ＣＤ₃)₂ ＳＯ］１.１３（３Ｈ,ｓ）、１.４２（３Ｈ,ｓ）、２.００（２Ｈ,ｍ）、２.５４（２Ｈ,ｍ,(ＣＨ₃)₂ＳＯシグナルにより一部不明瞭）、２.８８（２Ｈ,ｔ）、３.５９（１Ｈ,ｑ）、４.２２（１Ｈ,ｄ）、６.２８（１Ｈ,ｄ）、６.７９（１Ｈ,ｓ）、８.２０（１Ｈ,ｓ）および８.４５（２Ｈ,ブロードなｓ,ＮＨ₂）。実施例１７ (±)−２,２−ジメチル−トランス−４−(３−クロロ−４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−６−オキソ−ナフタレノ[３,２− ｂ]ピラン−３−オール１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０ .６５ｇ、３.３９ミリモル）を、３−クロロ−４−フルオロ安息香酸（０.５９ｇ、３.３８ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０.４５ｇ、３.３４ミリモル）の乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｃｍ³）中撹拌溶液に加えた。アルゴン雰囲気下、室温で０.５時間撹拌した後、トリエチルアミン（０.３４ｇ、３.３６ミリモル）を加えた。ついで、アミノアルコール（記載例１９）の乾燥ＤＭＦ（２５ｃｍ³）中溶液を加え、撹拌をさらに２.５時間続けた。混合物をブライン上に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出液を合し、洗浄（水、ブライン）し、乾燥し、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーおよび酢酸エチル−ペンタンのグラジエントでの溶出に付して標記化合物を得、それを酢酸エチル−ヘキサンの混合液から再結晶して黄色固体を得た（０.５２ｇ、３９％）。δ_H（２５０ＭＨz；ＣＤＣl₃）１.３０（３Ｈ ,ｓ）、１.５３（３Ｈ,ｓ）、１.９８（２Ｈ,ｍ）、２.２０（１Ｈ,ｍ）、２.４８（１Ｈ,ｍ）、２.７８（２Ｈ,ｍ）、３.７５（１Ｈ,ｄｄ）、４.３２（１Ｈ, ｄ）、５.２２（１Ｈ,ｔ）、６.６６（１Ｈ,ｓ）、７.１３（１Ｈ,ｓ）、７.４５（１Ｈ,ｄ）、７.８２（１Ｈ,ｍ）、７.８８（１Ｈ,ｓ）および８.０７（１Ｈ,ｄｄ) 。実施例１８トランス−６−アセチル−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｓ−(３−クロロベンゾイルアミノ)−８−ヨード−２Ｈ−ベンゾ[ｂ]ピラン−３Ｒ−オールアミノアルコール（記載例１）（５００ｍｇ；１.３８ミリモル）の乾燥トリエチルアミン（０.４ｍｌ）を含有する乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）中溶液を、塩化３−クロロベンゾイル（３１４ｍｇ；１.７９ミリモル）で処理した。該生成物を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶し、白色結晶として標記化合物を得た（４７５ｍｇ；６９％）；融点１７１−３℃。ｍ／ｚ：４９９（Ｍ⁺；１％）、４６６（１５）、３２９（１０）、１３９（１００）、１１１（７７）。記載例２０シス８−アセチル−２−(３−クロロフェニル)−３ａ,９ｂ−ジヒドロ−４,４− ジメチル−６−ヨード−４Ｈ−１−ベンゾ[ｂ]ピラン[４,３−ｄ]オキサゾールベンズアミド（実施例１８）（２.２ｇ、４.４１ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液をＤＡＳＴ（０.７６ｍｌ；５.７３ミリモル）で処理し、混合物を室温で１日保持した。真空下で蒸発させて淡色のガム状物を得、それを２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン中Kieselgel６０上のクロマトグラフィーに付した。適当なフラクションを合し、無色ガムの標記化合物を得た（１.６ｇ、７５％）。 ν_max：２９８２, ２９１６, １６８２, １６４４, １５９６, １５７３, １２６７および７１５ｃｍ^-1 Ｃ₂₀Ｈ₁₇ＮＯ₃Ｉ³⁷Ｃlとして、測定値：Ｍ⁺, ４８２.９９０９７６、計算値：４８２.９９３９０３Ｃ₂₀Ｈ₁₇ＮＯ₃Ｉ³⁵Ｃlとして、測定値：Ｍ⁺, ４８０.９９５９８６、計算値：４８０.９９４１７３記載例２１シス８−アセチル−２−(３−クロロフェニル)−３ａ,９ｂ−ジヒドロ−４,４− ジメチル−６−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ベンゾ[ｂ]ピラノ[４,３−ｄ]オキサゾール８−ヨード−オキサゾリン（記載例２０）（１.００ｇ、２.０７ミリモル）の乾燥１,３−ジオキサン（８ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下、トリブチルチンメタノール（７６６ｍｇ、２.３９ミリモル；Ｗ.Ｃlark Ｓtillら、Ｊ.Ａm.Ｃ hem.Ｓoc.，１９７８１００１４８１の方法を用いて調製）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２００ｍｇ）で処理した。混合物をアルゴン下、撹拌しながら１日、８０℃で加熱し、ついで真空下で蒸発乾固した。黒色残渣をアセトニトリル（３０ｍｌ）に溶かし、ｎ−ヘキサン（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、アセトニトリル層を蒸発させて明黄褐色ガム状物を得た（１.１ｇ）。１５−３０％酢酸エチル／ｎ-ヘキサン中Ｋieselgel60上のクロマトグラフィーに付し、純粋な標記化合物を淡黄色ガム状物として得た（５６０ｍｇ；７０％）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.３８および１.６１（２ｘ３Ｈ,ｓ）、２.５０（３Ｈ,ｓ）、２.１１（１Ｈ,ｔ,Ｄ₂Ｏで崩壊）、４.７０（２Ｈ,ｄ,Ｄ₂Ｏでｓに崩壊）、４.８０および５.３８（２Ｈ,ＡＢｑ）、７.３３（１Ｈ,ｔ）、７.４５（１Ｈ,ｄｄ）、７.７７−８.００（３Ｈ,ｍ）および８.０９（１Ｈ,ｄ）。実施例１９シス６−アセチル−４Ｓ−(３−クロロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ− ２,２−ジメチル−８−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ベンゾ[ｂ]ピラン−３Ｓ−オール前記のオキサゾリン（記載例２１）（５４０ｍｇ、１.４５ミリモル）を１,４ −ジオキサン（１５ｍｌ）、水（５ｍｌ）および５ＮＨ₂ＳＯ₄（２ｍｌ）中に２５℃で２日間保持した。過剰量の固体ＮaＨＣＯ₃を加え、懸濁液を２時間撹拌した。真空下で蒸発させ、つづいて酢酸エチルと水の間に分配し、生成物を有機相から得た。ジクロロメタン／ヘキサン／メタノールから再結晶し、標記化合物を白色結晶として得た（３５５ｍｇ、８８％）；融点２１７−９℃、 ν_max：３３３２、２９００、１６６８、１６５０、１６０４、１５２０および７４６ｃｍ^-1。実施例２０シス８−アセトキシメチル−６−アセチル−４Ｓ−(３−クロロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ[ｂ]ピラン−３Ｓ−オールアルコール（実施例１９）（１２０ｍｇ、０.３ミリモル）の無水酢酸（４５ｍｇ、０.４４ミリモル）を含有する乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）中溶液を、アルゴン下、８０℃で２０時間加熱した。真空下で蒸発させて淡黄色ガムを得、それを１５−３０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン中Ｋieselgel６０上でクロマトグラフィーに付した。適当なフラクションを合し、白色結晶として標記化合物を得た（５７ｍｇ、４３％）。融点１７２−１７３.５℃（酢酸エチル／ペンタンから）ｍ／ｚ：ＣＩ⁺４６３（ＭＮＨ₄ ⁺, １００％）、４４６（ＭＨ⁺, ６％）。実施例２１トランス−６−アセチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２,７−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点１６２−１６３℃の結晶（酢酸エチル−ペトロールから）¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz）ＣＤＣl₃δ：１.３２（３Ｈ,ｓ）、２.４７（６Ｈ, ｓ）、３.７４（１Ｈ,ｄｄ）、４.２９（１Ｈ,ｄ）、５.２６（１Ｈ,ｔ）、６. ５８（１Ｈ,ｓ）、６.７０（１Ｈ,ｓ）、７.１６（２Ｈ,ｔ）、７.６８（１Ｈ, ｓ）、７.８７（２Ｈ,ｍ）。実施例２２トランス−６−アセチル−７−フルオロ−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ) −３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール融点２００−２０３℃の結晶（酢酸エチル−ヘキサンから）¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz）ＣＤＣl₃δ：１.３２（３Ｈ,ｓ）、１.５２（３Ｈ, ｓ）、２.５５（３Ｈ,ｓ）、３.７８（１Ｈ,ｄｄ）、４.７５（１Ｈ,ｄ）、５. ２１（１Ｈ,ｔ）、６.５８（１Ｈ,ｄ）、７.１１（２Ｈ,ｔ）、７.７６（１Ｈ, ｄ,ＮＨ）、７.８５（１Ｈ,ｄ）、７.９６（２Ｈ,ｍ）。薬理学的データ１．ラット社会的相互作用試験式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を以下に概要を示した方法を用いて治療有用性に関して試験する：潜在的不安寛解性はファイル（Ｆile）（１９８０、ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス・メソッズ（Ｊ.Ｎeurosci.Ｍethods）、２、２１９−２３８）により最初に記載された方法に基づくラット社会的相互作用法を用いて評価する。このモデルにおいて、不安寛解剤は運動活性に対するいかなる影響とも独立して選択的に社会的相互作用を増加させる。方法雄スプレーグードーリーラット（Ｃharles Ｒiver,Ｕ.Ｋ.、２５０〜３００ｇ）を試験の３日前に一匹ずつ檻に入れる。試験日に、動物をランダムに８ないし１６匹のグループにし、種々の用量の化合物（１−３００ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを１ｍｇ／ｋｇの容量で経口投与する。服用後６０分に、ラットを重量− 処置−適合ペア雄（初対面）同志で、強い光の不慣れな条件下の社会的相互作用ボックス中に入れる。ボックスは白のパースペックス５４×３７×２６ｃｍで、前面が透明のパースペックスでできている。床を２４個の等しい正方形に分割し、明るく照らす（１１５ルクス）。活発な社会的相互作用（臭いをかぎあう、毛繕い、追従、マウンティング、上に乗ったり下にもぐる、噛みつく）に要した時間（秒）を、正方形を横切る回数（運動の指標として）と同様に離れてモニターすることにより「盲目的に」評点する。ついで、社会的相互作用に要した時間および横切った正方形の数の平均および標準誤差を各処置群に関して計算し、薬剤誘発性変化を対照値からの増加または減少（％）として表す。統計的比較をダンネット（Ｄunnett's）多比較法を用いてビヒクルおよび薬剤処置群間で行う。薬剤を１％メチルセルロース中に懸濁する。２．ＭＥＳ試験齧歯類における最大電気ショック発作（ＭＥＳ）閾値試験は潜在的抗痙攣性¹ の検出に特に感受性である。このモデルにおいて、抗痙攣剤は閾値を電気誘発発作にまで上昇させるが、前痙攣剤は発作閾値を低下させる。方法マウス（雄、チャールズ・リバー、Ｕ.Ｋ.ＣＤ−１系、２５〜３０ｇ）をランダムに１０〜２０の群にし、種々の用量の化合物（０.３−３００ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを１０ｍｌ／ｋｇの容量で経口または腹膜組織内投与する。ついで、マウスに服用後３０または６０分に角膜電極から１回電気ショック（０.１秒、５０Ｈｚ、サイン波形）を与える。特定の処置群において５０％のマウス（ＣＣ₅₀）において強直発作を誘発するのに要する平均電流および標準誤差をディクソンおよびムード（DixonおよびMood）の「アップ・アンド・ダウン」法（１９４８）²により測定する。ビヒクルおよび薬剤処置群間で統計的比較をリッチフィールドおよびウィルコクソン（LitchfieldおよびWilcoxon）の方法（１９４９）³を用いて行う。対照動物において、ＣＣ₅₀は通常１４〜１８ｍＡである。したがって、対照群の第一動物に１６ｍＡの電流をかける。強直発作が続いて起こらなければ、次のマウスでは電流を増加させる。強直性痙攣が起これば、電流を減少させ、グループの動物全部を試験するまで行う。対照と比較した各群に関するＣＣ₅₀における増加または減少（％）を計算する。全体としてショックレベルを０ないし３００ｍＡにコントロールできるヒューゴ・サッハ電子定電流ショックジェネレイター（Hugo Sachs Constant Current Shock Generator）を用いて研究を行い、通常２ｍＡの段階を用いる。薬剤を１％メチルセルロース中に懸濁する。参考文献１．Ｌoscher,Ｗ.およびＳchmidt,Ｄ．（１９８８）．Ｅpilepsy Ｒes.，２，１４５−１８１２．Ｄixon,Ｗ.Ｊ.およびＭood,Ａ.Ｍ．（１９４８）．Ｊ.Ａmer.Ｓtat.Ａssn .，４３，１０９−１２６３．Ｌitchfield,Ｊ.Ｔ.およびＷilcoxon,Ｆ．（１９４９）．Ｊ.Ｐharmacol. exp.Ther.，９６，９９−１１３結果実施例６の化合物は発作閾値を３０ｍｇ／ｋｇｐ.ｏ.で８４％上昇させた。３．Ｘ−迷路式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を以下に概要を記載する方法を用いて治療上有用性を試験する。序不安のＸ−迷路試験（ハンドレイ（Ｈandley）およびミサニ（Ｍithani）、１９８４）は不安誘発性（開放アーム）および比較的不安非誘発性（閉鎖アーム）領域の両方を提供する環境にて感受性ラットの探索応答を試験する。薬剤の予備処理後の開放アームの探索の選択的増加は不安寛解効果を示すと推定される。方法Ｘ−迷路は床から７０ｃｍ高く作り、２つの閉じたアーム（長さ４５ｃｍ×幅１５ｃｍ×高さ１０ｃｍ）および２つの開放アーム（４５×１０×１ｃｍ）からなり、各タイプのアームが互いに反対側なるように配列されている。両アームタイプを２つの等セクションに区切る。ラットをＸ−迷路の中心に置き、１０分間観察し、この間に以下のパラメータを記録した：１）（ａ）開放アーム、（ｂ）閉鎖アーム、（ｃ）開放アームの末端および（ｄ）閉鎖アームの末端にいく回数およびそこで過ごした時間；２）横切ったセクションの数。開放アームで起こる恐怖衝動は閉鎖アームでのものを上回り、典型的にはラットは閉鎖アームに対して明らかに優先性を示す。不安寛下剤は開放アームの外側にいく回数およびそこで過ごす時間を増加させ、また開放アーム全体へいく回数（％）およびそこで過ごす時間も増加させる。これらの４つの不安の測定および横切ったセクションの合計数を各動物に関して計算した。試験の３０ないし６０分前に１群６ないし１２匹のラットに薬剤を腹膜組織内または経口投与する。ビヒクル−および薬剤− 処置群間の統計的比較を、マン−ホィットニー（Mann-Whitney）「Ｕ」試験（ツー・テイルド）を用いて行った。Ｓ.Ｌ.ＨandleyおよびＳ.Ｍithani, Ａrch.Ｐharmacol.，１９８４３２７１ −５４．雑種犬遅延性脳血管痙攣シス−４−ベンゾイルアミノ−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ[ｂ]ピラン−３−オールを包含する式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を、以下に概要を記載する方法を用いて治療上有用性について試験する：２５匹の雄雑種犬（体重９ないし１２ｋｇ）をこれらの研究において用いる。動物を檻に入れ、Ｇuide for the Ｃare and Ｕse of Ｌaboratory Ａnimals ［ＤＨＥＷ（ＤＨＨＳ）publication Ｎo.（ＮＩＨ）８５−２３１９８５年改訂］にしたがって世話をする。実験動物を用いる方法はすべて、Ｉnstitutional Ａnimal Ｃare and Ｕse Ｃommitee of ＳmithKline Ｂeecham Ｐharmaceutica lにより承認されている。各動物をペントバルビタール（３５ｍｇ／ｋｇ、ｉｖ）で麻酔し、加熱した手術台上に仰臥位で置く。全動物を気管切開し、麻痺させ（ツボクラリン；０.１ｍｇ／ｋｇ、ｉ.ｖ.）、人工的に血液中に室内の空気を通した。最終呼吸ＣＯ₂（et ＣＯ₂）を連続的にモニターし、動脈血ガス分析を周期的に行って、各実験中の安定した、適切な通気を確認した。薬剤投与、動脈血圧のモニター、および血液採取のために、ポリエチレンカニューレを左外頸静脈および右大腿動脈および静脈にそれぞれ設置する。５フレンチレーマンダクロンカテーテル（Ｂard,Ｔewksbury ＭＡ）を用いて次に左大腿動脈を通して左椎骨動脈の経大腿カテーテル法を行う。必要ならば実験期の前にペントバルビタール（５ｍｇ／ｋｇ、ｉ.ｖ.）での麻酔を追加する。本発明の化合物の急性脳血管痙攣に対する効果を１５匹の犬で評価する。すべての動物において、放射性対照物質（オムニパック（Omnipaque）３００）の脊椎内注射後に、前脊髄動脈および脳底動脈の対照デジタルサブトラクションアンギオグラムを得る。各犬において、針で環椎膜を破裂させて脊椎槽から４ｍｌの脳脊髄液を採取し、４ｍｌの自原性静脈血を注射した。血液の槽内投与後の３０分間、アンギオグラムを各犬において繰り返し、脳底および前脊髄動脈の急性血管痙攣を確認し、定量した。３０分間のビヒクル（１０％ポリエチレングリコール２００）の注入は急性血管痙攣に効果がない。試験化合物の３０分間注入の急性血管痙攣の反転に対する効果は、脳底および前脊髄動脈にて観察される。本発明の化合物の効果を遅延性脳血管痙攣の慢性犬モデル（脳血管痙攣の２出血モデル）においてもまた試験する。このモデルにおいて、対照の脊椎骨アンギオグラムを得、自原性血液を第１日に槽内投与する（前記）。第３日に血液の槽内投与を繰り返し、重大な遅延性血管痙攣を全動物において第７日にアンギオグラフで定量する。ビヒクル（１０％ポリエチレングリコール２００）の６０分間注入は、脳底および前脊髄動脈において観察される遅延性血管痙攣に対して効果がない（ｎ＝５）。試験化合物の注入の有意遅延性脳血管痙攣の反転に対する効果は、該化合物が活性であることを示す。５．式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を、以下に概要を示す方法を用いて治療用有用性について試験する：１）抗パーキンソン活性６−ヒドロキシドーパミン病変ラットモデルウンゲルシュテット・ユー（Ｕngerstedt,Ｕ.）、１９７１、（Ａcta Ｐhysio l.Ｓcand ３６７，４９−６８）および／またはウンゲルシュテット・ユー（Ｕn gerstedt,Ｕ.）、１９７１、（Ａcta Ｐhysiol.Ｓcand ３６７，６９−９３）に記載されているような前記試験を式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の抗パーキンソン活性を測定するために用いる。２）抗精神病活性アンフェタミン誘発性ラット低運動性モデルコッキンディス・エル（Ｋokkindis Ｌ.）およびアニスマン・エム（Ａnisman ,Ｍ.）、１９８０、サイコロジカル・ビュレティン(Ｐsychological Ｂulletin) 、８８、５５１−５７９により記載されているような前記試験を、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の抗精神病活性を測定するために用いる。３）抗片頭痛活性大脳皮質拡大鬱病および片頭痛ワール（Ｗahl）ら、１９８７、ブレイン・リサーチ（Ｂrain Ｒesearch）、４１１、７２−８０により記載されているような前記試験を、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の抗片頭痛活性を測定するために用いる。４）脳虚血ａ）モンゴルネズミ試験 in vivo実験を成体モンゴルネズミ（Ｔumblebrook Ｆarm（ＭＡ）、体重６０〜８０ｇ）に関して行う。１００％Ｏ₂麻酔中２.５％イソフロウラン下での頸動脈の両側結紮により一過性前脳虚血を生じさせ、動物を加熱パッド上に置き、体温を３７℃に維持する。総頚動脈をさらし、動脈瘤クリップを図凡例に示した一定期間両動脈上に置く。塩溶液中に溶解したＰＢＮを閉塞（予備処置）の３０分前または再潅流直後および６時間に再び濃縮塊として腹膜組織内投与し、つづいて同量をｂ.ｉ.ｄ.で２日間投与する（後処置）。ＣＡ１ニューロンの定量化のために、動物を虚血後７日に殺し、緩衝液を加えたホルマリンで潅流する。脳を摘出し、ホルマリン中３日間保存し、パラフィンにつつみ、７μｍの厚さの冠状片（１.５〜１.９ｍｍ、ブレグマに対して後方¹⁵）に切断し、チオニンで染色する。３片の両海馬側上ＣＡ１層の７５０μｍの長さにわたり無傷ニューロン数を各動物について計数する。ｂ）ＭＣＡＯ法３種の成熟雄ラット（ＳＨＲ）を商業的に販売者（各々、Ｔaconic Ｆarms,Ｇ ermantown，ＮＹ；Ｃharles Ｒiver，Ｄanvers，ＭＡ；Ｃharles Ｒiver）から１８週齢（体重２５０〜３００ｇ）で入手し、これらの研究に用いる２ないし４週間前に檻に入れる。実験する動物種が実際高血圧および正常血圧であることを確かめるために、各種由来の動物群を２％イソフロウラン（Ａnaquest，Ｍadiso n，ＷＩ）で麻酔し、血圧を記録するため無菌条件下で長期にわたって調製する。大腿動脈にポリエチレンチューブ（ＰＥ60;Ｃlay Ａdams.Ｐarsippany,ＮＪ）をカニューレ挿入し、下行大動脈にまで伸長させる。チューブを動脈から皮下に通し、首の後ろのすぐ下の肩甲骨間で外在化させ、滅菌等張塩溶液を充填／排出する。切開部を２ないし０絹糸縫合を用いて閉じ、５％インドカイン軟膏（Ａst ra Ｐharmaceuticals，Ｗestborough，Ｍ.Ａ.）で処置する。動物は５分以内に手術／麻酔から回復した。手術後４ないし５時間、各ラットの外在チューブを出力をポリグラフ（Ｒ７１１型：ベックマン・インスツルーメンツ（Ｂeckman Ｉn struments，Ｉnc.，Ｆullerton．ＣＡ））に接続したＳtatham変圧器（Ｐ２.３Ｄｂ；Ｓtatham Ｍedical Ｉnstruments．Ｌos Ａngels，ＣＡ）に接続することにより、平均動脈血圧を１匹当たり５分間記録する。病巣卒中法ＭＣＡＯまたは疑似手術をペントバルビタールナトリウム（６５ｍｇ／ｋｇ、ｉ.ｐ.、必要に応じて追加）麻酔下、ＳＨＲ、ＳＤラットにおいて行う。全動物は、手術の前後、餌および水を自由に摂取できる。手術中ヒーティングパッドを用いて体温を３７℃に維持する。手術を前記（２.４）と同様にして行う。右背表面から頭部にかけて剃毛し、プロビドン−ヨウ素で準備し、ラットを走触性装置（デイビッド・コプフ・インスツルーメンツ、Ｔujunga，ＣＡ）中に頭の手術側（右）を上にして入れる。眼縁部および外耳道間に１〜２ｃｍの切開を行う。側頭部筋肉を頭骨から切り取り、頬骨または顎神経を損傷せずに収縮させる。操作顕微鏡下、塩溶液を灌注しながら、２〜３ｍｍの開頭を頬−側頭燐頭蓋骨縫合線に対して嘴状に行う。脳硬膜を３０−ゲージ針の修飾先端を用いて動脈上に広げる。永久右ＭＣＡＯに関して、電気凝固（フォース２エレクトロサージカル・ジェネレイター、Ｖalley Ｌab Ｉnc.，Ｂoulder，ＣＯ）を用いて、動脈を同時に閉塞させ、背面から側鼻管にかけて下大脳静脈のレベルで切断する。滅菌塩溶液浸漬ゲルフォーム（Gelfoam）（アップジョン、Ｋalamazoo，ＭＩ）の小片を開頭上に置き、側頭部筋肉および皮膚を２層中に閉じる。動物を加熱ランプ下麻酔から回復させ、檻に戻す。動物をＭＣＡＯ後の２４時間で殺し、脳を反応性組織学的実験から調製する。虚血損傷の測定神経学的評価後（手術後２４時間）、ラットを過剰量のペントバルビタールナトリウムで安楽死させる。２ないし３分以内に、脳を摘出し、６個の冠状前脳片（厚さ２ｍｍ）を嗅球の皮質小脳結合までのレベルからラット脳スライサー［（５９）；ジビック−ミラー・ラボラトリーズ社、Ａllison Ｐark，ＰＡ］を用いて作製する。これらの前脳片を直ちにトリフェニルテトラゾリウムクロリド（ＴＴＣ）のリン酸緩衝液中１％溶液中に３７℃で２０ないし３０分間浸漬する（６.７８）。張力を付した組織を１０％リン酸緩衝ホルマリン中濾過により固定する。各ＴＴＣ−張力片の両側をポラロイドカメラを用いてカラー写真を撮る。これらの写真をイメージアナリシスシステム（Ａmersham ＲＡＳ３０００；ローツ・アソシエイツ社）を用いて虚血損傷の定量に関して分析する。手術後の形態学的変化を各動物に関して全前脳（全部で１１の平坦表面）において評価する。１１の平面像を６個の厚さ２ｍｍの部分の各側面より得、それはブレグマ（９７）からの＋５ｍｍないし−５ｍｍの約１ｍｍの部分の表面に対応し、全前脳を包含する。これらの平面像表面（写真から）をデジタル化し、梗塞寸法および膨潤の面積測定のためにイメージアナリシスシステムに用いる。ＭＣＡＯによる虚血損傷の２変数を前記の様に各片に関して測定する（２、４、９８、１２２）。「半球膨潤」を反対側（正常）半球に対する同側（すなわち、手術側）半球における増加（％）として表し、以下のようにして計算する：反対側（正常）半球に関する梗塞組織（％）で表した「梗塞寸法」は以下のようにして計算する：膨潤および梗塞寸法は、反対側半球に関して表す（すなわち、同側虚血損傷を正常反対側半球に対して標準化する）。これらの変数を各試験片に関して測定して前脳すべてに渡る損傷の特性を評価し（すなわち、「前脳特性」）、「全」前脳変化に関しては、これらの式における個々の試験片データ全部の合計を用いる。ＭＣＡＯ後の半球膨潤に伴う脳浮腫の発生率は、すでに記載されているような（４５,１１８）湿／乾質量の比較により決定する。ラットを過剰量のペントバルビタールナトリウムにより疑似またはＭＣＡＯ手術後２４時間に屠殺する。脳を素早く摘出し、前脳を小脳皮質接合部でとりだし、２つの半球に切断し、各前脳半球をメトラーＨ５型化学天秤（メトラー・インスツルーメンツ社、Ｈightst own,ＮＪ）で断頭後２分以内に測定する。乾燥質量を同じ天秤で、半球をオーブン中８０℃で４８〜７２時間乾燥した後に測定した。各半球の水分含量を湿重量からのフラクション（％）として湿および乾燥重量間の違いとして計算した：

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/44 ＡＡＮ 9454−4ＣＡ６１Ｋ 31/44 ＡＡＮＣ０７Ｄ 311/92 １０１ 9360−4ＣＣ０７Ｄ 311/92 １０１ 491/052 9271−4Ｃ 491/052 521/00 521/00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者トンプソン，マービンイギリス、シーエム19・５エイディ、エセックス、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者エバンス，ジョン・モリスイギリス、シーエム19・５エイディ、エセックス、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者モーガン，ヘレン・ケイト・アンイギリス、シーエム19・５エイディ、エセックス、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、ＹはＮであって、Ｒ₂は水素であるか、またはＹはＣ−Ｒ₁であり；ここに、Ｒ₁およびＲ₂の一方は水素であり、他方は水素、Ｃ_3-8シクロアルキル、所望により酸素により遮断されていてもまたはヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシまたは置換アミノカルボニルにより置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、ＣＦ₃Ｓまたは基ＣＦ₃Ａ−（ここにＡは−ＣＦ₂−、−ＣＯ−、−ＣＨ₂−、ＣＨ(ＯＨ)、ＳＯ₂ 、ＳＯ、ＣＨ₂−ＯまたはＣＯＮＨである）、または基ＣＦ₂ＨＡ'−（ここにＡ' は酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＦ₂またはＣＦＨである）、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、ペルフルオロＣ_2-6アルキルスルホニル、Ｃ_1- ₆ アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルコキシスルフィニル、Ｃ_1-6アルコキシスルホニル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ホスホノ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル（ここに、いずれの芳香族基も所望により置換されていてもよい）、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルチオカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシチオカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルチオカルボニルオキシ、１−メルカプトＣ_2-7アルキル、ホルミル、またはアミノスルフィニル、アミノスルホニルまたはアミノカルボニル（ここに、いずれのアミノ部も所望により１または２個のＣ_1-6アルキル基で置換されていてもよい）、またはＣ_1-6アルキルスルフィニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシスルフィニルアミノまたはＣ_1-6アルコキシスルホニルアミノ、または末端でＣ_1-6アルキルカルボニル、ニトロまたはシアノにより置換されたエチレニル、または−Ｃ(Ｃ_1-6アルキル)ＮＯＨまたは−Ｃ(Ｃ_1-6アルキル) ＮＮＨ₂の群より選択されるか、あるいはＲ₁およびＲ₂の一方はニトロ、シアノまたはＣ_1-3アルキルカルボニルであり、他方はハロ、Ｃ_1-4アルキル、メトキシまたは所望により１または２個のＣ_1-6アルキルでもしくはＣ_2-7アルカノイルで置換されていてもよいアミノであるか；あるいはＲ₁およびＲ₂は一緒になって− (ＣＨ₂)₄−；−(ＣＨ₂)_xＣＯ(ＣＨ₂)_y（ここに、ｘは０ないし３であり、ｙは０ないし３である；ただし、ｘ＋ｙは少なくとも２ｘである）；または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−；または所望により置換されていてもよいトリアゾールまたはオキサジアゾール環を形成するか；または一緒になって基ＣＯＮＲ^cＣＯ（ここにＲ^cは水素、Ｃ_1-6アルキル、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルである）であり；ＹがＣ−Ｒ₁の場合、ＺはＮであり、またはＹがＮまたはＣ−Ｒ₁の場合、ＺはＣ−Ｒ^aであり、ここに、Ｒ^aは水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキル、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_1-4アルケニル、ヘテロアリールＣ_1-4アルキルまたはヘテロアリールＣ_1-4アルケニルであり；Ｒ^bは水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_1-4アルキルカルボニルまたはＣ_1-4アルキルであり、ただし、Ｒ₁およびＲ₂の一方がニトロ、シアノまたはＣ_1-3アルキルカルボニルであり、他方がハロまたはＣ_1-4アルキルの場合を除いて、Ｒ^aおよびＲ^bが同時に水素であることはない；Ｒ^aまたはＲ^bの関連するいずれのアリール、ヘテロアリールまたはアルキル基も所望により置換されていてもよい；Ｒ₃およびＲ₄の一方は水素またはＣ_1-4アルキルであり、他方はＣ_1-4アルキル、ＣＦ₃またはＣＨ₂Ｘ^a（ここにＸ^aはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_1- ₄ アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシ、−Ｓ−Ｃ_1-4アルキル、ニトロ、所望により１または２個のＣ_1-4アルキル基で置換されていてもよいアミノ、シアノまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルである）であるか、またはＲ₃およびＲ₄は一緒になって所望によりＣ_1-4アルキルで置換されていてもよいＣ_2-5ポリメチレンであり；Ｒ₅はＣ_1-6アルキルカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ、ＯＮＯ₂、ベンジルオキシ、フェニルオキシまたはＣ_1-6アルコキシであって、Ｒ₆およびＲ₉は水素であるか、またはＲ₅はヒドロキシであって、Ｒ₆およびＲ₉は、独立して水素またはＣ_1-2アルキルであり；Ｒ₇はヘテロアリールまたはフェニルであり；そのいずれも所望により１またはそれ以上の回数、独立してクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、所望により１または２個のＣ_1-4アルキルで置換されていてもよいアミノ、シアノ、アジド、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル；所望により置換されていてもよいアリールオキシまたはヘテロアリールオキシ；１またはそれ以上のハロゲンで置換されたＣ_1-4アルコキシ（トリフルオロメトキシを除く）；Ｃ_1-4アルカノイル、アロイルアリールフェニルスルホニルまたはＣ_1-4アルキルスルホニルで置換されたアミノ；１またはそれ以上のハロゲンまたはアルコキシで置換されたＣ_1-4アルキル（トリフルオロメトキシを除く）；フェニルスルホニルＣ_1-4アルキルスルホニル、アミノスルホニル（ここに、アミノ基は所望によりＣ_1-4アルキルで置換されていてもよい）、ＣＯＮＨ₂（その中のアミノ基は所望によりＣ_1-4アルキルで置換されていてもよい）から選択される基または原子で置換されていてもよく；Ｒ₈は水素、Ｃ_1-6アルキル、ＯＲ_cまたはＮＨＣＯＲ₁₀(ここに、Ｒ_cは水素、Ｃ_1-6アルキル、ホルミル、Ｃ_1-6アルカノイル、アロイルまたはアリールＣ_1-6 アルキルであり、Ｒ₁₀は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、モノまたはジＣ_1-6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、ハロ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アシルオキシ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル−Ｃ_1-6アルキル、アリールまたはヘテロアリールである)であり；Ｒ₈−Ｎ−ＣＯ−Ｒ₇基はＲ₅基に対してシスまたはトランスにあり；Ｘは酸素またはＮＲ₁₀（ここにＲ₁₀は水素またはＣ_1-6アルキルである）を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。２．Ｒ₁がアセチルである請求項１記載の化合物。３．Ｒ₂が水素、フッ素またはメチルである請求項１または２記載の化合物。４．ＺがＣＲ^aである場合、Ｒ^aが水素、ヨード、ブロモ、ニトロまたはアセチルである請求項１ないし３のいずれか１つに記載の化合物。５．Ｒ⁶が水素またはアセチルである請求項１ないし４のいずれか１つに記載の化合物。６．Ｒ₃およびＲ₄が共にメチルである請求項１ないし５のいずれか１つに記載の化合物。７．Ｒ₅がヒドロキシであり、Ｒ₆およびＲ₉が水素であり、Ｒ₇が２,３−または４−フルオロフェニル、フェニル、２または３−クロロフェニル、２,３−ジクロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−ニトロフェニル、２− クロロチオフェン−３−イル、３−クロロチオフェン−２−イル、２,５−ジクロロチオフェン−３−イルまたは３−クロロ−４−フルオロフェニルである請求項１ないし６のいずれか１つに記載の化合物。８．Ｒ₈が水素である請求項１ないし７のいずれか１つに記載の化合物。９．Ｘが酸素である請求項１ないし８のいずれか１つに記載の化合物。 10．トランス−６−アセチル−４−(３−アジゾベンゾイルアミノ)−３,４− ジヒドロ−８−ヨード−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールである化合物。 11．トランス−６−アセチル−４−(２−クロロベンゾイルアミノ)−３,４− ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ[２,３−ｂ]ピリジン−３−オールである化合物。 12．トランス−６−アセチル−４−(２,３−ジクロロベンゾイルアミノ)−３, ４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ[２,３−ｂ]ピリジン−３−オールである化合物。 13．トランス−６−アセチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４ −ジヒドロ−２,２−ジメチル−８−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールである化合物。 14．トランス−８−アセチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４ −ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールである化合物。 15．トランス−８−ブロモ−４−(３−ブロモ−４−フルオロベンゾイルアミノ)−６−エチル−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールである化合物。 16．トランス−５−アセチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４ −ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールである化合物。 17．トランス−６−アセチル−４Ｓ−(３−アジゾベンゾイルアミノ)−３,４ −ジヒドロ−８−ヨード−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ− オールである化合物。 18．トランス−８−アセチル−４−(２−クロロベンゾイルアミノ)−３,４− ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールである化合物。 19．トランス−８−アセチル−４−(３−クロロベンゾイルアミノ)−３,４− ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−オールである化合物。 20．トランス６−アセチル−４−(４−フルオロフェニルベンゾイルアミノ)− ３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−８−(２−フェニルエチル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールである化合物。 21．トランス６−アセチル−４−(４−フルオロフェニルベンゾイルアミノ)− ３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−８−(２−フェニルエテニル)−２Ｈ−１− ベンゾピラン−３−オールである化合物。 22．(±)−１０−ブロモ−２,２−ジメチル−トランス−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−６−オキソ−ナフタレノ [３,２−ｂ]ピラン−３−オールである化合物。 23．トランス−３Ｒ,４Ｓ−６−アセチル−４−(３−エトキシメチルベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−８−ヨード−２,２−ジメチルベンゾ[ｂ]ピラン −３−オールである化合物。 24．トランス−３Ｒ,４Ｓ−６−アセチル−４−(３−アセチルオキシメチルベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−８−ヨード−２,２−ジメチルベンゾ[ｂ] ピラン−３−オールである化合物。 25．トランス−３Ｒ,４Ｓ−６−アセチル−３,４−ジヒドロ−４−(３−ヒドロキシメチルベンゾイルアミノ)−８−ヨード−２,２−ジメチルベンゾ[ｂ]ピラン−３−オールである化合物。 26．(±)−２,２−ジメチル−トランス−４−(３−クロロ−４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−６−オキソ−ナフタレノ[ ３,２−ｂ]ピラン−３−オールである化合物。 27．トランス−６−アセチル−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｓ−( ３−クロロベンゾイルアミノ)−８−ヨード−２Ｈ−ベンゾ[ｂ]ピラン−３Ｒ− オールである化合物。 28．シス６−アセチル−４Ｓ−(３−クロロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−８−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ベンゾ[ｂ]ピラン−３Ｓ−オールである化合物。 29．シス８−アセトキシメチル−６−アセチル−４Ｓ−(３−クロロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ[ｂ]ピラン−３Ｓ−オールである化合物。 30．トランス−６−アセチル−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４ −ジヒドロ−２,２,７−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールである化合物。 31．トランス−６−アセチル−７−フルオロ−４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３− オールである化合物。 32．不安症、躁病、鬱病、クモ膜下出血または神経性ショックに伴う障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンのような乱用物質の禁断症状に伴う作用、癲癇のような抗痙攣剤で治療および／または予防可能な障害、パーキンソン病、精神病、片頭痛、脳虚血、アルツハイマー病、精神分裂病、ＯＣＤ、パニック障害および／または攻撃の治療および／または予防方法であって、その治療および／または予防を必要とする患者に有効または予防量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法。 33．不安症、躁病、鬱病、クモ膜下出血または神経性ショックに伴う障害、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンのような乱用物質の禁断症状に伴う作用、癲癇のような抗痙攣剤で治療または予防可能な障害、パーキンソン病、精神病、片頭痛、脳虚血、アルツハイマー病、精神分裂病、ＯＣＤ、パニック障害および／または攻撃の治療および／または予防用の医薬の製造における請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。 34．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。 35．特に、不安症、躁病、鬱病、クモ膜下出血に伴う障害、神経性ショック、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンのような乱用物質の禁断症状に伴う作用、癲癇のような抗痙攣剤で治療または予防可能な障害、パーキンソン病、精神病、片頭痛、脳虚血、アルツハイマー病、精神分裂病、ＯＣＤ、パニック障害および／または攻撃の治療および／または予防用の治療剤としての、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。