JPH10501428A - カテーテルに関連する感染の発生を防ぐラモプラニン群の抗生物質を配合された中心静脈カテーテル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ラモプラニン（ｒａｍｏｐｌａｎｉｎ）群の抗生物質またはすべてのそれらの混合物を配合された薄い親水性コーティングをもつ中心静脈ポリウレタン・カテーテル、およびカテーテルに関連する感染を防ぐためのそれらの使用に関する。これらのカテーテルは、細菌の付着およびコロニー形成を防ぎ、それ故、カテーテルを挿入された患者における血管感染の危険を低下するのに有用である。本発明のカテーテルを調製する方法は、選ばれた抗生物質の水溶液中で、親水性膜によりコーティングされたポリウレタン・カテーテルをインキュベートすることからなる。

Description

【発明の詳細な説明】カテーテルに関連する感染の発生を防ぐラモプラニン群の抗生物質を配合された 中心静脈カテーテル 本発明は、ラモプラニン（ｒａｍｏｐｌａｎｉｎ）群の抗生物質を配合された 薄い親水性コーティングをもつ中心静脈ポリウレタン・カテーテル、それらの調 製方法、および患者においてカテーテルに関連する感染の発生を防ぐためのそれ らの使用に関する。 本発明のカテーテルは、細菌の付着およびコロニー形成を防ぎ、それ故、カテ ーテルを挿入された患者における血管感染の危険を低下するのに有用である。 中心静脈系の感染は、現代医学における挑戦的問題を代表する（１−４）。挿 入の間の皮膚菌叢によるカテーテルの汚染は、カテーテル感染の発生における主 要経路の１つであると考えられる。スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐ ｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ）やコアグラーゼ陰性のブドウ球菌（ＣＮ Ｓ）のようなグラム陽性細菌は、顕著な原因となる微生物である。 カテーテル感染は、患者にとって重い合併症を引き起こすかもしれないし、た とえそれらが、生命を脅かすことはないにしても、それらは、入院期間の延長や 、治療経費の増大になるかもしれない。ほとんどのカテーテル感染は、感染の臨 床兆候が生じた場合には、カテーテルを取り除くことによって管理できる；これ は、短い末梢静脈系をもっている患者では、通常の臨床上の日常操作である。 しかしながら、静脈での管理が困難な場合、特に、長期間の中心静脈 カテーテルを施された患者では、感染にも拘らずその場所にカテーテルを維持す ることが望まれる。しかしながら、多くの場合には、抗生物質療法は、カテーテ ルから細菌を除去することはできない。 抗生物質療法の失敗は、主として、抗生物質が、付着した細菌細胞に浸透し到 達することを妨げるスライム・バリヤー（バイオフィルム（ｂｉｏｆｉｌｍ）） の存在による。 バイオフィルム中に埋め込まれた細胞に対する抗生物質のＭＩＣ−またはＭＢ Ｒ−値は、懸濁液中の細菌に対するそれよりも遥かに高い（５，６，７）。 カテーテル感染を処置するため、特に、それを防ぐための別の戦略は、抗菌物 質による医療器具のコーティングや充填である（８−１０）。カテーテルの表面 や内部からの抗菌物質（例えば、抗生物質）の放出は、バイオフィルム中の細菌 のＭＩＣとＭＢＲに達するよう十分に高い高濃度の局所薬物になる必要がある。 さらにまた、カテーテル挿入直後の局所的抗菌作用は、多分、細菌によるバイオ フィルム生産を阻害するであろう。抗菌物質、主に抗生物質を用いてカテーテル 材料をコーティングや充填することに関しては、既に多数の研究がある（１１− １５，１６）。そのようなシステムは、イン・ビトロの性能では一部は良好であ り；少数の場合には、抗菌コーティングされたカテーテルによる臨床上の試みが 既に行われている（１１，１７）。 例えば、スタフィロコッカス・アウレウス耐性株（M.E. Reverdy et 1，No．9 897-904、参照）によるような、通常使用される抗生物質に対する耐性 の獲得は、病院における感染の管理を困難にし、そして臨床実用においていまだ 利用されてない抗生物質の開発のあらゆる可能性を期待するさらなるファクター である。 本発明の主目的は、患者へ挿入後のカテーテルの細菌コロニー形成を阻害する のに十分な濃度で、ラモプラニン群の１種の抗生物質またはそれらのいずれかの 混合物を配合された表面に薄い親水層をもつ中心静脈ポリウレタン・カテーテル を提供することである。本発明のカテーテルは、カテーテルを挿入される患者の ために重い合併症を引き起こすことなく、所望の期間、適所に維持することがで きる。 B．Jansenら（１８）により報告されたイン・ビトロの実験により、テイコプ ラニンは、ある種の中心静脈ポリウレタン・カテーテルの表面をコーティングす る薄い親水層上に吸収される適当な生物学的、物理化学的特性をもつことが分か った。その物質の抗菌活性濃度での溶離液中への放出は、カテーテルの細菌コロ ニー形成と、それによる患者における感染の発生との防止に相関するであろう効 果としてとらえられる。 同じ著者による一般的指摘によれば、バンコマイシン、ダプトマイシンおよび ラモプラニンのようなグリコまたはリポペプチド抗生物質は、それらの乏しい吸 収性／放出性のために、カテーテルに関連する感染を防ぐ中心静脈カテーテルの 調製のために有用であるとは思われないであろう。 本発明によれば、驚くべきことに、ラモプラニン群の１種の抗生物質またはそ れらのいずれかの混合物を配合された表面に薄い親水層をもつ中心静脈ポリウレ タン・カテーテルは、細菌コロニー形成の発達を抑制 し、そして患者へ挿入後のカテーテルに関連する感染を防ぐことに有効であるこ とが発見された。 それ故、本発明のさらなる目的は、中心静脈カテーテルの適用を必要とする患 者において、カテーテルに関連する感染を防ぐ方法、例えば、ラモプラニン群の １種の抗生物質またはそれらのいずれかの混合物を配合された表面に薄い親水層 をもつ中心静脈ポリウレタン・カテーテルの患者への挿入においてなる方法であ る。 ラモプラニンは、始めに、Ａ／１６６８６と命名された抗生物質複合体と同定 される国際的非専有名(International Non-Proprietary Name)である。 抗生物質Ａ／１６６８６は、メチシリン耐性ブドウ球菌およびアンピシリンと エリスロマイシンに耐性な細菌を含む、好気性および嫌気性グラム陽性細菌に対 して活性をもつ、アクチノプラネス種（Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ ｓｐ．）Ａ ＴＣＣ３３０７６によって生産される抗生物質であり、そして、その製造法およ びそれを含む医薬組成物とともに米国特許第4,303,646号に記載されている。 抗生物質Ａ／１６６８６が、２個のＤ−マンノース単位をもつペプチド核によ って形成されるという物理化学的特徴は、既にCavalleriら（１９）によって示 された。 次いで、ファクターＡ１，Ａ２およびＡ３と名付けられた３種の密接に関連す る主要成分が、抗生物質Ａ／１６６８６から単離できることが見出だされた。フ ァクターＡ２は、もっとも多量に得られる成分であり、生物活性にもっとも関与 するが、一方、ファクターＡ１およびＡ３は、少量でしか得られない。これらの 物質、ならびにそれらの調製および使 用は、米国特許第4,427,656号に記載されている。 しかしながら、微生物アクチノプラネス種ＡＴＣＣ３３０７６の発酵によって 得られる上記３種の主要成分の割合を調節することは可能である。事実、Ａ／１ ６６８６生産培養に適当な前駆物質を添加することによって、抗生物質Ａ／１６ ６８６のファクターＡ２および／またはＡ３の生産を選択的に増進する方法が、 欧州特許出願第259780号公開に記載されている。 最近の研究では、これらの３種のファクターが、１７個のアミノ酸と１個のジ マンノシル単位によって構成される共通の環状デプシペプチド骨格をもつことが 示された。３種の異なる不飽和脂肪酸残基が、複合体の３成分を区別する。 デプシペプチド骨格、脂肪酸および糖部分の同時存在によって特徴付けられる 抗生物質は、グリコリポデプシペプチド抗生物質として科学文献に定義されてい る（２０）。 次の式Ｉは、抗生物質Ａ／１６６８６の３種の密接に関連する成分を示唆でき る： ［式中、Ｒは、-CO-CH=CH-CH=CH-CH₂-CH₂-CH₃、 -CO-CH=CH-CH=CH-CH₂-CH(CH₃)₂または -CO-CH=CH-CH=CH-CH₂-CH₂-CH(CH₃)₂であり： そしてＲ’は、ジマンノシル部分である］。 欧州特許出願公開第318680号は、抗生物質Ａ／１６６８６複合体に関連する他 の化合物を記載する。 それぞれファクターＡ’１、Ａ’２およびＡ’３と名付けられた該化 合物は、適当な条件下でアクチノプラネス種ＡＴＣＣ３３０７６によって生産さ れ、Ｒ’が、マンノシル部分である式ＩのファクターＡ１、Ａ２およびＡ３に対 応する。 ファクターＡおよび／またはＡ’の各々、またはそれらの混合物の接触水素化 は、脂肪酸鎖部分においてテトラ水素化された対応する誘導体を生じる。欧州特 許出願第321696号公開は、Ａ／１６６８６複合体の数種のファクターＡ（５Ａ’ 、およびそれらの混合物のテトラ水素化誘導体、ならびにそれらの製造方法を記 載する。 欧州特許出願公開第337203号は、Ａ／１６６８６抗生物質複合体の成分のアグ リコン、および脂肪酸鎖部分において水素化されたそれらの誘導体の取得を記載 する。グリコシル部分の切断は、選択的加水分解によって達成される。 本明細書および請求範囲において、用語「ラモプラニン群の抗生物質」は、Ａ ／１６６８６複合体のすべての単一ファクター、および前記ファクターのすべて のそれらの誘導体を同一のものとして扱う。 本明細書および請求範囲において、表現「すべてのそれらの混合物」は、Ａ／ １６６８６複合体のファクターおよび前記のそれらの誘導体から選ばれる２種以 上の化合物の、すべての割合におけるすべての混合物を同一のものとして扱う。 単独で使用され、別に特定しない場合には、用語「ラモプラニン」は、通常、 Ａ／１６６８６のファクターＡ２、またはそのようなファクターＡ２を少なくと も８０％（全抗生物質に関して、ＨＰＬＣアッセイによる）を含み、その残りの 部分が、本質的に、関連するＡおよびＡ’ファクターの少量からなる調製物を同 一のものとして扱う。この種の調製物 は、現在では、パイロットまたは準工業的な発酵および回収操作から得られる。 本発明により有利に利用できる表面に薄い親水性コーティングをもつ中心静脈 ポリウレタン・カテーテルは、文献に記載されている。例えば、米国特許第4769 013号は、器具上に吸着された抗菌剤を放出できるコーティングされた器具を形 成するのに有用なポリ−Ｎ−ビニルピロリドン−ポリウレタン インターポリマ ーによる、カテーテルを含む医療器具のコーティング方法を開示している。 米国特許第4950256号は、湿潤状態で低摩擦の、血液適合性を改良された薄い 親水層による、カテーテルを含む医療器具のコーティング方法に対する一連の引 用文献を報告しており、そして、細菌の増殖と血餅の形成を阻害するのに十分量 の陽イオン性環状ポリペプチド抗生物質ポリミキシンを吸着した親水性ポリマー により、コーティングされた血管内カテーテルを記載している。ポリミキシンは 、グラム陰性細菌に対して一般的に活性をもつ抗生物質である。 本発明の実施態様において、使用のために特に適切であることが見出だされた カテーテルは、厚さ約２００μｍのポリ−Ｎ−ビニルピロリドン−ポリウレタン インターポリマーに基づく内外両表面上の薄い親水性コーティングをもつポリ ウレタン・カテーテルであり、市販名Ｈｙｄ で販売されている。 それらのコーティングによるこれらの親水性中心静脈カテーテル（シングル、 ダブルおよびトリプルルーメン型として利用される）は、水、水：エタノール１ ：１またはエタノール中で２４時間室温でインキュベ ートされた後の膨潤パーセント、それぞれ８．０，１６．１および３０．５を示 す。 本発明のカテーテルの調製方法によれば、親水性膜でコーティングされた上記 ポリウレタン・カテーテルは、ラモプラニン群の１種の抗生物質またはすべての それらの混合物、好ましくはラモプラニンの水溶液中、濃度範囲１〜５０ｍｇ／ ｍｌ、好ましくは５〜３０ｍｇ／ｍｌで、温度１０〜６０℃、好ましくは２０〜 ４０℃で、５分〜４８時間、好ましくは１０分〜３０時間の間、インキュベート される。 上記インキュベーションの間、比較的多量のラモプラニン群の抗生物質または すべてのそれらの混合物が、カテーテルに結合することができる。上記パラメー ターは、一般に修正されるので、カテーテルへの配合に対するそれらの影響は、 一連の配合実験を実施することによって評価され、そこで、ラモプラニン群の抗 生物質またはすべてのそれらの混合物溶液の濃度、インキュベーション温度およ び時間が変えられるであろう。 本発明の方法によりカテーテル上に配合されるラモプラニン群の抗生物質また はすべてのそれらの混合物の量の表示は、８Ｍ塩酸グアニジン水溶液中室温で、 一定時間、配合されたカテーテル（脱塩水で洗浄後、真空下で一夜乾燥）のイン キュベーションの方法によって得られるであろう。次に、グアニジン溶液中に溶 出された抗生物質の量は、微生物学的アッセイによって評価される。適当なイン キュベーション時間は、新鮮な８Ｍ塩酸グアニジン溶液での２回目のインキュベ ーション期間と、それに続く、微生物学的アッセイで、さらなる抗生物質の放出 が示されるか否かを検証することによって決定される。この８Ｍ塩酸グアニジン 水溶液でのインキュベーション実験は、１時間のインキュベーション時間の後で は、配合されたカテーテルから新鮮な塩酸グアニジン溶液へのさらなる抗生物質 の放出は、観察されないことを例証した。 上記の配合条件が適用される時には、８Ｍ塩酸グアニジンインキュベーション 溶液中に放出される抗生物質量は、カテーテルの長さに関して、一般に、２０〜 １００μｇ／ｃｍ範囲の値に相当する。 カテーテルに関連する感染の防御において、ラモプラニン群の抗生物質または すべてのそれらの混合物を配合された中心静脈カテーテルの効果は、動物実験で 例証された。上記実験に利用される方法は、G．Roman Ｈｙｄｒｏｃａｔｈ（商標）カテーテル（抗生物質によりコーティングされた かコーティングされてない）の断片（１ｃｍ）が、感染前９６時間、４８時間お よび直前に、麻酔されたマウス（雌雄のＣＤ−１マウス、Charles-River）の皮 下に挿入された。スタフィロコッカス・アウレウスＬ１１６２の細菌懸濁液０． １ｍｌが、カテーテル断片に近接して、皮下に注射された。細菌懸濁液は、７％ ヒツジ血液寒天プレート上での一夜増殖物から、ＢＢＬ Ｔｒｙｐｔｉｃａｓｅ ｓｏｙ ｂｒｏｔｈ中に調製されたＳ．アウレウスＬ１１６２の約２ｘ１０⁸ ＣＦＵ／ｍｌからなった。感染後２４および４８時間に、カテーテルは除去され 、個々にＰＢＳ５ｍｌ中に入れられた。 次に、細菌がカテーテルから回収された。各カテーテルは、ＰＢＳ５ｍｌ中で ３回洗浄され、最後に、ガラス管中のＰＢＳ２ｍｌに入れられた。カテーテルに 付着している細菌は、各３秒の間隔をおいて４５秒間２サイクルの９０〜１００ μＡで音波処理して除去された。音波処理後、 Ｄｉｆｃｏ Ｔｏｄｄ−Ｈｅｗｉｔｔ寒天プレート上に置かれたカテーテルの周 囲に増殖が認められず、そしてその処理が、細菌の生存に有害な影響をもたなか ったので、予備実験において、この処理は、全ての付着細菌を除去することが分 かった。カテーテルから除去された細菌は、続いて、ＰＢＳで希釈され、そして 適切な希釈液の０．１ｍｌづつが、Ｄｉｆｃｏ Ｔｏｄｄ−Ｈｅｗｉｔｔ寒天プ レート上に散布されて、生細菌数が決定された。 表Ｉと表ＩＩは、Ｓ．アウレウスＬ１１６２によるコロニー形成の防御におい て、テイコプラニンを配合されたカテーテルと比較したラモプラニンを配合され たカテーテルのイン・ビボ効果に関する実験結果を記した。 前記実験結果は、患者への挿入後少なくとも１４４時間、そして細菌汚染後少 なくとも４８時間の間、カテーテルのラモプラニン・コーティングが、Ｓ．アウ レウスＬ１１６２によるカテーテルのコロニー形成を防ぐことができることを示 している。特に、カテーテル挿入が、感染直前に行われた時には、ラモプラニン ・コーティングが、テイコプラニン・コーティングよりも一般に効果的であるこ とは、特に興味深い。 さらに、ラモプラニンを配合されたカテーテルをもつ未感染動物の実験では、 局所的炎症の兆候は現れず、ラモプラニンを配合された中心静脈カテーテルの良 好な許容性を確認した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デナロ， マウリツイオ アメリカ合衆国カリフオルニア州92014デ ルマル・ノブアベニユー13780

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ラモプラニン群の１種の抗生物質またはそれらのいずれかの混合物が配 合された表面に薄い親水層をもつ中心静脈ポリウレタン・カテーテル。 ２． カテーテルが、患者への挿入後、カテーテルの細菌コロニー形成を阻害 するのに十分な濃度で、一定量のラモプラニン群の抗生物質またはそれらのいず れかの混合物が配合されることをさらなる特徴とする、請求の範囲１の中心静脈 カテーテル。 ３． 抗生物質Ａ／１６６８６ファクターＡ２、抗生物質Ａ／１６６８６ファ クターＡ１，抗生物質Ａ／１６６８６ファクターＡ３，抗生物質Ａ／１６６８６ ファクターＡ’１，抗生物質Ａ／１６６８６ファクターＡ’２，抗生物質Ａ／１ ６６８６ファクターＡ’３，脂肪酸鎖において水素化されたそれらのすべての誘 導体、それらのすべてのアグリコン、およびすべてのそれらの混合物：からなる 群から選ばれるラモプラニン群の抗生物質が配合されることを特徴とする、請求 の範囲１および２のいずれかのカテーテル。 ４． 薄い親水層が、本質的にポリ−Ｎ−ビニルピロリドンポリウレタン イ ンターポリマーからなる、請求の範囲１〜３のいずれかのカテーテル。 ５． 親水層が、厚さ約２００μｍをもつ、請求の範囲１〜４のカテーテル。 ６． 配合される抗生物質が、ラモプラニンである、請求の範囲１〜５のいず れかに記載のカテーテル。 ７． カテーテルが、８Ｍ塩酸グアニジン溶液中、室温で１時間イン キュベートされる場合、カテーテルの長さに関して、２０〜１００μｇ／ｃｍ範 囲の値に相当する抗生物質量をその溶液中に放出することを特徴とする、請求の 範囲６のカテーテル。 ８． 中心静脈カテーテルの適用を必要とする患者において、カテーテルに関 連する感染の防御に使用するための請求の範囲１〜７のいずれかのカテーテル。 ９． 薄い親水性膜でコーティングされたポリウレタン・カテーテルが、選択 された抗生物質またはそれらのいずれかの混合物の水溶液中、濃度範囲１〜５０ ｍｇ／ｍｌ、好ましくは５〜３０ｍｇ／ｍｌで、温度１０〜６０℃、好ましくは ２０〜４０℃で、５分〜４８時間、好ましくは１０分〜３０時間の間、インキュ ベートされることを特徴とする、ラモプラニン群の１種の抗生物質またはそれら のいずれかの混合物が配合された表面に薄い親水層をもつ中心静脈ポリウレタン ・カテーテルを調製する方法。 １０．患者への中心静脈カテーテルの挿入に関連する細菌感染の発生を防ぐた めの中心静脈カテーテルを調製するための、ラモプラニン群の１種の抗生物質ま たはそれらのいずれか混合物の使用。 １１．ラモプラニン群の抗生物質またはそれらのいずれかの混合物が、抗生物 質Ａ／１６６８６ファクターＡ２、抗生物質Ａ／１６６８６ファクターＡ１，抗 生物質Ａ／１６６８６ファクターＡ３，抗生物質Ａ／１６６８６ファクターＡ’ １，抗生物質Ａ／１６６８６ファクターＡ’２，抗生物質Ａ／１６６８６ファク ターＡ’３，脂肪酸鎖において水素化されたそれらのすべての誘導体、それらの すべてのアグリコン、およびそれらのすべての混合物：から選ばれる、請求の範 囲１０記載の使用。 １２．抗生物質がラモプラニンである、請求の範囲１０記載の使用。 １３．細菌の増殖を阻害するのに十分な量のラモプラニン群の１種の抗生物質 またはそれらのいずれかの混合物が配合された表面を薄い親水層でコーティング された中心静脈ポリウレタン・カテーテルの患者への挿入にある、中心静脈カテ ーテルの適用を必要とする患者においてカテーテルに関連する感染を防ぐ方法。 １４．ラモプラニン群の抗生物質またはそれらのいずれかの混合物が、抗生物 質Ａ／１６６８６ファクターＡ２、抗生物質Ａ／１６６８６ファクターＡ１，抗 生物質Ａ／１６６８６ファクターＡ３，抗生物質Ａ／１６６８６ファクターＡ’ １，抗生物質Ａ／１６６８６ファクターＡ’２，抗生物質Ａ／１６６８６ファク ターＡ’３，脂肪酸鎖において水素化されたそれらのすべての誘導体、それらの すべてのアグリコン、およびそれらのすべての混合物：から選ばれる、請求の範 囲１３記載の方法。 １５．抗生物質がラモプラニンである、請求の範囲１３記載の方法。