JPH10501532A

JPH10501532A - エンドセリン受容体拮抗物質

Info

Publication number: JPH10501532A
Application number: JP8501346A
Authority: JP
Inventors: エリオット，ジョン・ダンカン; レーバー，ジャック・デイル
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1994-06-09
Filing date: 1995-06-07
Publication date: 1998-02-10
Also published as: EP0766684A4; EP0766684A1; WO1995033752A1; US5834469A

Abstract

(57)【要約】式（Ｉａ、ＩｂおよびＩｃ）の化合物およびエンドセリン受容体拮抗物質としての使用。

Description

【発明の詳細な説明】エンドセリン受容体拮抗物質発明の分野本発明は新規ピロロピリジンおよびピロロピリミジン誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物およびエンドセリン受容体拮抗物質としてのその使用に関する。エンドセリン（ＥＴ）は血管内皮により合成され放出される非常に有効な血管収縮ペプチドである。エンドセリンは３個の異性体、ＥＴ−１、ＥＴ−２およびＥＴ−３として存在する。［特記しないかぎり、「エンドセリン」はエンドセリンの異性体のいずれかまたはすべてを意味する］。エンドセリンは心血管系、特に冠状、腎臓および脳循環に対して強い影響を及ぼす。エンドセリンの高いかまたは異常な放出は、心血管、脳血管、呼吸および腎病態生理学の病理発生に関与する平滑筋収縮と関連する。エンドセリンの高いレベルは、本態性高血圧、急性心筋梗塞、くも膜下出血、アテローム性硬化症の患者および透析を受けている尿毒症患者からの血漿中で報告されている。 in vivoでは、エンドセリンは血圧および心拍出量に対して著しい影響を及ぼす。ラットにおけるＥＴの静脈濃縮注射（０.１ないし３ナノモル／ｋｇ）は一時的、用量に関連した降圧応答（０.５ないし２分続く）とそれに続く動脈圧における持続性用量依存性上昇（服用後２ないし３時間高い値を維持できる）が起こる。ラットにおいて３ナノモル／ｇより多い用量はしばしば致命的であることが証明されている。エンドセリンは腎血管床において優先的な効果を生じるらしい。これは、ＧＦＲ、尿量、尿のナトリウムおよびカリウム排出における著しい減少を伴う腎血管血流において著しく、長時間持続する減少を生じる。エンドセリンは、動脈ナトリウム排泄ペプチドにおいては著しく増加するが、持続性ナトリウム利尿拮抗効果を生じる。エンドセリンはまた、血漿レニン活性を刺激する。これらの知見は、ＥＴが腎機能の調整に関与し、急性腎不全、シクロスポリン腎毒性、放射対照誘発性腎不全および慢性腎不全を含む種々の腎障害に関与することを示唆するものである。研究から、in vivoでは脳脈管系は、エンドセリンの血管拡張効果および血管収縮効果の両方に高度に感受性であることが判明している。したがって、ＥＴは脳血管痙攣、くも膜下出血の致死的結果の重要なメディエイターでありえる。ＥＴはまた、重い無呼吸および虚血性病変などの直接的中枢神経系効果も示し、このことは、ＥＴが脳梗塞の発生および神経細胞死に貢献するこを示唆するものである。ＥＴは心筋虚血（ニコルズ（Nichols）ら、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Br.J.Pharm.）、９９：５９７−６０１、１９８９およびクローゼル（Clozel）およびクローゼル（Clozel）、サーキュレーション・リサーチ（Circ.res.）、６５：１１９３−１２００、１９８９）、冠状血管痙攣（フクダ（Fukuda）ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（ Eur.J.Pharm.）、１６５：３０１−３０４、１９８９およびリュッシャー（Lusc her）、サーキュレイション（Circ.）、８３：７０１、１９９１）、心不全、血管平滑筋細胞増殖（タカギ（Takagi）、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケイションズ(Biochem.& Biophys.Res.Commun.)；１６８：５３７−５４３、１９９０、ボデック（Bodek）ら、アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Am.J.Physiol.）２５８：４０８−Ｃ４１５、１９９０）およびアテローム性硬化症（ナカキ（Nakaki）ら、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケイションズ（Biochem.& Biophy si.Res.Commun.）、１５８：８８０−８８１、１９８９、およびラーマン（Lerm an）ら、ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（New Eng.J.of Med.）３２５：９９７−１００１、１９９１）にも関与する。冠状気球血管形成後エンドセリンのレベルが増加することが判明している（カデル（Kadel）ら、Ｎｏ.２４９１サーキュレイション（Circ.）８２：６２７、１９９０）。加えて、エンドセリンは単離された人気管支を含む哺乳動物の気道組織の有効な収縮剤であることが判明している（ウチダ（Uchida）ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Eur.J.of Pharm.）１５４：２２７−２２８１９８８、ラジェンテ（LaGente）、クリニカル・エクスペリメント・オブ・アレルギー（Clin.Exp.Allergy）２０：３４３−３４８、１９９０；およびスプリンゴール（Springall）ら、ランセット（Lancet）、３３７：６９７−７０１、１９９１）。エンドセリンは介在性肺繊維症および関連する肺高血圧の病理発生に関与する（グラード（Glard）ら、エンドセリンに関する第三回国際会議、１９９３、ｐ．３４およびＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）、サナイ（Sanai）ら、前掲、ｐ.１１２）。エンドセリンは胃粘膜における出血および壊死性損傷（ホィットル（Whittle ）ら、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Br.J.Pharm.）９５：１０１１−１０１３、１９８８）；レイノー現象、シンニエロ（Cinninie llo）ら、ランセット（Lancet）３３７：１１４−１１５、１９９１）；クローン病および潰瘍性大腸炎、ムンチ（Munch）ら、ランセット（Lancet）第３３９巻、ｐ．３８１；片頭痛（エドメッズ（Edmeads）、頭痛、１９９１年２月ｐ１２７）；敗血症（ワイツバーグ（Weitzberg）ら、Circ.Shock ３３：２２２− ２２７、１９９１；ピッテ（Pittet）ら、Ann.Surg.２１３：２６２−２６４、１９９１）、シクロスポリン誘発性腎不全または高血圧（ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Eur.J.Pharmacol.）、１８０：１９１−１９２、１９９０、Kidney Int.、３７：１４８７-１４９１、１９９０）および内毒素ショックおよび他の内毒素誘発性疾患（バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケイションズ(Biochem.Biophys.Res.Commun.)、１６１：１２２０−１２２７、１９８９、アクタ・フィジオロジー・オブ・スカンジナビア（Acta Physiol.Scand.）１３７：３１７−３１８、１９８９）および炎症性皮膚病（クリニカル・リサーチ（Clin Res.）４１：４５１および４８４、１９９３）の誘発に関連する。エンドセリンは妊娠の子癇前症にも関与する。クラーク（Clark）ら、アメリカン・ジャーナル・オブ・オブステットリックス・アンド・ジネコロジー（Am.J .Obstet.Gynecol.）、１９９２年３月、ｐ．９６２−９６８；カモー（Kamor）ら、ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メジシン（N.Eng.J.of Med.）、１９９０年１１月２２日、ｐ．１４８６−１４８７；デッカー（Dekker）ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・オブステットリクス・アンド・ジネコロジー・アンド・レプロダクティブ・バイオロジー（Eur.J.Ob.and Byn.and Rep.Bio. ）４０（１９９１）２１５−２２０；シッフ（Schiff）ら、アメリカン・ジャーナル・オブ・オブステットリクス・アンド・ジネコロジー（Am.J.Ostet.Gynecol .）１９９２年２月、ｐ．６２４−６２８；真性糖尿病、タカハシ（Takahashi）ら、ディアベトロジア（Diabetologia）（１９９０）３３：３０６−３１０；および腎臓移植後の急性血管拒絶、ワッシンガー（Watschinger）ら、トランスプランテイション（Transplantation）、第５２巻、Ｎｏ.４、ｐｐ７４３−７４６。エンドセリンは骨吸収および同化の両方を刺激し、骨再形成のカップリングに関与する。タトレイ（Tatrai）ら、エンドクリノロジー（Endocrinology）、第１３１巻、ｐ.６０３−６３７）。エンドセリンは子宮腔内での精子の輸送を刺激することが報告されている（キャセイ（Casey）ら、ジャーナル・オブ・クリニカル・エンド・アンド・メタボリズム（J.Clin.Endo and Metabolism）、第７４巻、Ｎｏ.１、ｐ.２２３−２２５）ので、エンドセリン拮抗物質は男性の避妊に有用である。エンドセリンは、卵巣／月経周期を調節し（ケネスバーグ（Kenegsberg）、ジャーナル・オブ・クリニカル・エンド・アンド・メタボリズム（J.of Clin.Endo.and Met.）、第７４巻、Ｎｏ.１、ｐ.１２）、人における陰茎血管状態の調節に関与する（ラウ(L au)ら、アジア・パシフィック・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Asia Pa cific J.of Pharm.）、１９９１、６：２８７−２９２およびテジャダ（Tejada ）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・フィジオロジカル・ソサイエティー（J. Amer.Physio.Soc.）、１９９１、Ｈ１０７８−Ｈ１０８５）。エンドセリンは、人前立腺平滑筋の収縮も媒介する（ランゲンストロー（Langenstroer）ら、ジャーナル・オブ・ウロロジー（J.Urology）、第１４９巻、ｐ.４９５−４９９）。このように、エンドセリン受容体拮抗物質は、高血圧、腎不全、虚血誘発性腎不全、敗血症内毒素誘発性腎不全の独特の薬物療法、放射線対照誘発性腎不全、急性および慢性シクロスポリン誘発性腎不全、大脳血管障害、心筋虚血、扁桃炎、心不全、喘息、肺高血圧、内因性肺病の二次的肺高血圧、アテローム性硬化症、レイノー現象、潰瘍、敗血症、片頭痛、緑内障、内毒素ショック、内毒素誘発性多器官不全または散在性血管内凝固、シクロスポリン誘発性腎不全の予防および／または治療法および再発狭窄症、糖尿病、妊娠の子癇前症、骨再形成、腎臓移植、男性避妊、不妊症および持続勃起および良性前立腺肥大の予防のための血管形成の佐剤を提供する。発明の要約本発明は式（Ｉａ−Ｉｃ）で表されるピロロピラジンおよびピロロピリミジン誘導体およびこれらの化合物を含む医薬組成物、およびその高血圧、急性および慢性腎不全、シクロスポリン誘発性腎毒性、卒中、大脳血管障害、心筋虚血、扁桃炎、良性前立腺肥大、肺高血圧症、片頭痛、心不全、アテローム性硬化症を含む（これに限定されない）種々の心血管および腎臓病の治療において有用なエンドセリン受容体拮抗物質および再発狭窄症の予防のための血管形成における佐剤としての使用に関する。本発明は加えて過剰のエンドセリンにより起こる病気の治療法であって、これを必要とする動物に有効量の式（Ｉａ−Ｉｃ）の化合物を投与することからなる方法である。発明の詳細な説明本発明の化合物は構造式（Ｉａ−Ｉｃ）：（式中、Ｒ₁は−Ｘ(ＣＨ₂)_nＡrまたは−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈またはであり；Ｒ₂はＡrまたは（ｃ）であり；Ｐ₁は−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈であり；Ｐ₂は−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈または−ＸＲ₉Ｙであり；Ｒ₃およびＲ₅は独立して水素、Ｒ₁₁、ＯＨ、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₁、Ｎ(Ｒ₆)₂、Ｂr、Ｆ、Ｉ、Ｃl、ＣＦ₃、ＮＨＣＯＲ₆、−Ｒ₁₂ＣＯ₂Ｒ₇、−ＸＲ₉ −Ｙまたは−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈であり；Ｒ₄は水素、Ｒ₁₁、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₁、Ｎ(Ｒ₆)₂、−Ｘ(Ｒ₁₁ )、Ｂr、Ｆ、Ｉ、ＣlまたはＮＨＣＯＲ₆（ここに、Ｃ_1-5アルコキシはＯＨ、メトキシまたはハロゲンで置換されていても置換されていなくてもよい）であり；Ｒ₆は独立して、水素またはＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₇は独立して、水素、Ｃ_1-6アルキルまたは(ＣＨ₂)_nＡrであり；Ｒ₈は、水素、Ｒ₁₁、ＣＯ₂Ｒ₇、ＰＯ₃Ｈ₂、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)Ｒ₇、ＣＮ、−Ｃ(Ｏ) Ｎ(Ｒ₆)₂、テトラゾールまたはＯＲ₆であり；Ｒ₉はＣ_1-10アルキレン、Ｃ_2-10アルケニレンまたはフェニレンであり、これらはすべて１またはそれ以上のＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＣＯＯＨ、ハロゲンまたはＸＣ_1-5 アルキルで置換されていても置換されていなくてもよい；Ｒ₁₀はＲ₃またはＲ₄であり；Ｒ₁₁はＣ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニルであり、これらはすべて１またはそれ以上のＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂またはハロゲンで置換されていても置換されていなくてもよい；Ｒ₁₂はＣ_1-8アルキレン、Ｃ_2-8アルケニレンまたはＣ_2-8アルキニレンであり；Ｘは(ＣＨ₂)_n、Ｏ、ＮＲ₆またはＳ(Ｏ)_qであり；ＹはＣＨ₃または−ＣＨ₂Ｘ(ＣＨ₂)_nＡrであり；Ａrはナフチル、インドリル、ピリジル、チエニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、またはピリミジルであり；これらはすべて１またはそれ以上のＲ₃またはＲ₄ 基で置換されていても置換されていなくてもよい；ＡはＣ＝Ｏ、または(Ｃ(Ｒ₆)₂)_mであり；Ｂは−ＣＨ₂−または−Ｏ−であり；ｑは０、１または２であり；ｎは０ないし６の整数であり；ｍは１、２または３であり；点線は二重結合の任意の存在を示す；ただし、任意の二重結合が存在する場合、Ｐ₁またはＲ₁₀は存在せず、加えてＰ₁およびＰ₂はメチル以外の基であり、Ｐ₁ およびＰ₂は両方とも水素以外の基である）により表されるか、またはその医薬上許容される塩である。医薬上許容される塩錯体も本発明に含まれる。すべてのアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は直鎖であっても分枝であってもよい。「ハロゲン」なる語は、ヨード、フルオロ、クロロまたはブロモを意味する。アルキル基は、１またはそれ以上のハロゲンで過ハロゲン化されるまで置換されていてもよい。本発明の化合物は１またはそれ以上の不斉炭素原子を含有してもよく、ラセミ体および光学活性な形態で存在してもよい。これらの化合物およびジアステレオマーはすべて本発明の範囲内に含まれる。好ましい化合物は、Ｒ₁がＸ(ＣＨ₂)_nＡr（Ａrは（ａ）または（ｂ）である）、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、シクロヘキシル、またはＣ_1- ₄ アルキルであり；Ｒ₂が（ａ）、（ｂ）、インドリルまたは水素であり；Ｒ₃およびＲ₅が、独立して水素、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ、ハロゲン、Ｒ₁₁ＣＯ₂Ｒ₇、Ｃ_1-4アルキル、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＮＨ(ＣＯ)ＣＨ₃、−Ｘ(ＣＨ₂)Ｒ₈、またはＳ(Ｏ)_p Ｃ_1-5アルキルであり；Ｒ₄が水素、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＮＨ(ＣＯ)ＣＨ₃またはＳ(Ｏ)_pＣ_1-5アルキルであり；Ｐ₁およびＰ₂が、独立して、水素、ＣＯ₂Ｈまたはテトラゾールであり；Ａrが（ａ）、（ｂ）、またはピリジルであり；Ｘが(ＣＨ₂)_nまたは酸素であり、二重結合が存在する化合物である。より好ましいのは、Ｒ₃が水素または−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈、Ｒ₁₁ＣＯ₂Ｒ₇であり；Ｒ₄およびＲ₅が独立して、水素、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ、ＳＣ_1-5アルキル、Ｆ、Ｂr、Ｃ_1-3アルキルまたはＮＨ₂である化合物である。最も好ましいのは、Ｒ₁およびＲ₂が、独立して、３,４−メチレンジオキシフェニル（Ｃ_1-3アルコキシまたはクロロ基で置換されているかまたは置換されていない）、１または２個のＣ_1-3アルコキシで置換されたフェニル、Ｏ(ＣＨ₂)_n ＡrまたはＯ−(ＣＨ₂)_nＣ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−ＳＯ₂−Ａr基（ここに、Ａ_rはフェニルまたはピリジルであり、各々はＣＯ₂Ｈで置換されていてもよい）であり；Ｐ₁が水素であり、Ｐ₂がＣＯ₂Ｈであり；ピリミジンおよびピリジン環が非置換であり、二重結合が存在する化合物である。本発明は前記式（Ｉａ、ＩｂおよびＩｃ）：の化合物であって：ａ）任意の二重結合が存在し、Ｒ₁₀またはＰ₁がない化合物に関しては（本例においてはピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン）、式（２）：の化合物を適当なシュウ酸ジアルキルエステルと、カリウムエトキシドなどの塩基の存在下で、テトラヒドロフランなどの溶媒中、反応させて、式（３）：のニトロピリジンを得る方法により調製できる化合物を提供する。化合物（３）の、炭素上パラジウムなどの触媒の存在下、エチルアルコールなどの溶媒中、水素雰囲気下での還元的環化により、式（４）：（式中、ＸはＣ_1-5アルキルである）のピロロピリミジンを得る。式（４）の化合物を、ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中、臭素と反応させることにより、式（５）：のブロモピロロピリミジンを得る。化合物（５）の式（６）：のボロン酸との、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下、トルエン／メタノールなどの溶媒中、水性炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、約１００℃でのカップリングにより、式（７）：のピロールピリミジンを得る。式（６）のアリールボロン酸は、式（８）：Ａr−Ｈal （８）（式中、ＨalはＣl、ＢrまたはＩである）のアリールハライドのｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムでの、乾燥テトラヒドロフランなどの溶媒中、低温（−４０℃ないし−７８℃）での金属転移とそれに続くボラン酸トリイソプロピルなどのボラン酸トリアルキルでの急冷、水性塩酸などの酸での処理により調製される。ｎが０でない化合物に関しては、式（７）のピロロピリミジンを式（９）：Ｒ₂−(ＣＨ₂)_n−Ｈal （９）のハライドで、ジメチルホルムアミドまたはヘキサメチルホスホルアミドなどの適当な溶媒中、水素化ナトリウムなどの適当な塩基の存在下でのアルキル化合物により、ｎが０でない式（１０）：の化合物を得る。式（１０）のエステルの、水性水酸化ナトリウムでの、エタノールまたはイソプロパノールなどの溶媒中、還流温度での鹸化により、ｎが０でない式(１１)：の化合物を得る。あるいは、式（７）の化合物をは、式（５）の化合物を、式（１２）：Ａr−ＳnＸ₃ （１２）のアリールスズ誘導体と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、約１００℃で、無水塩化リチウムの存在下でカップリングすることにより得られる。式（１２）のアリール錫化物は、式（８）のアリールハライドの、ｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムでの、テトラヒドロフランなどの溶媒中、低温（−４０℃ないし−７８℃）での金属転移と、これに続く式（１３）：Ｃl−ＳnＸ₃ （１３）のトリアルキルクロロスタンナンでの急冷により調製される。ｂ）別法として、式（５）の化合物をｎ≠０の式（９）のハライドで、ジメチルホルムアミドまたはヘキサメチルホスホルアミドなどの適当な溶媒中、水素化ナトリムなどの適当な塩基の存在下でアルキル化して、ｎが０でない式(１４)：の化合物を得る。式（１４）の化合物の、テトラキス(トリフェニルホスフィン) パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下、トルエン／メタノールなどの溶媒中、水性炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、約１００℃での式（６）のボロン酸とのカップリングにより、ｎが０でない式（１０）の化合物を得る。別法として、ｎが０でない式（１０）の化合物は、式（１４）の化合物を式（１２）のアリール錫誘導体と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、約１００℃で、無水塩化リチウムの存在下でのカップリングにより得られる。ｃ）さらに別法として、ピロロピリミジンおよびピロロピラジンは（この例においては、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）、以下の工程からなるプロセスにより調製される：アセト酢酸のエステル（１５）：の式（１６）のハライド：Ｒ₁−ＣＨ₂Ｈal （１６）との、アセトニトリルなどの適当な溶媒中、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０] ウンデク−７−エンでのアルキル化により式（１７）の化合物を得る。あるいは、テトラヒドロフランをアルキル化の溶媒として用い、水素化ナトリウムを塩基として用いる。化合物（１７）の式（１８）：のアリールジアゾニウムクロリドでの、酢酸エチルなどの適当な溶媒中、水性水酸化ナトリウム溶液などの塩基の存在下での処理により、Ｊapp−Ｋlingemann転位により、式（１９）：のヒドラゾンを得る。ヒドラゾン（１９）の、エチレングリコールなどの溶媒中の熱環化により、式（２０）：のピロロ[２,３−ｂ]ピリミジンを得、これは同様に化合物（７）にアルキル化でき、式（２１）：の化合物を得る。ｄ）ｎ＝０〜６である（１ａ−１ｃ）の化合物（この例においてピロロ[２,３ −ｄ]ピリミジン）は、以下の工程からなるプロセスにより調製される：式（２２）：の化合物の水性ホルムアルデヒド溶液での還流温度での処理により、式(２３)：の生成物を得る。（２３）の化合物の水性シアン化カリウムでの約４０〜５０℃での処理により、式（２４）：のニトリルを得る。（２４）のニトリルの、水性水酸化ナトリウムでの還流温度での加水分解に続いて、塩酸などの酸での酸性化により、式（２５）：の二酸を得る。（２４）の化合物のジエステル化は、１,８ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エンなどの適当な塩基での、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中での処理とそれに続くヨードメタンの添加により達成され、式（２６）：の化合物を得る。ナトリウムメトキシドなどの塩基および溶媒としてメタノールを用いた還流温度での（２６）のジエステルのディックマン環化により式（２７）：の生成物を得る。（２７）の化合物の、溶媒としてのピリジン中、無水トリフルオロメタンスルホン酸での処理により、式（２８）：のトリフルオロメタンスルホン酸エステルを得る。Ｘ＝Ｍeである式（２１）の化合物は、無水塩化リチウムの存在下、約１００ ℃で、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下での化合物（２８）の式（１２）のアリールス錫誘導体とのカップリングにより得られる。別法として、Ｘ＝Ｍｅである式（２１）の化合物は、約１００℃で、水性炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、トルエン／メタノールなどの溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下での化合物（２８）の式（１２）のボロン酸とのカップリングにより調製できる。Ｘ＝Ｍeである式（２１）の化合物の鹸化により式（２９）のピロロ[２,３− ｄ]ピリミジン−２−カルボン酸を得ることは、還流温度で、エタノールまたはイソプロパノールなどの溶媒中、水性水酸化ナトリウムでの処理より達成できる。適当な操作および化学官能基の保護により、残りの式（Ｉａ−Ｉｃ）の化合物の合成は、前記の実験の項に記載したのと類似の方法により達成される。式（Ｉａ−Ｉｃ）の化合物およびその医薬上許容される塩を人および他の哺乳動物の治療に用いるために、通常これは標準的調剤実施例にしたがって、医薬上許容される組成物に処方される。式（Ｉａ−Ｉｃ）の化合物およびその医薬上許容される塩は適応症の治療に関して標準法で、例えば、経口、非経口、舌下、経皮、直腸、吸入または口腔内投与される。経口投与した場合活性な式（Ｉａ−Ｉｃ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、シロップ、錠剤、カプセルおよびトローチに処方できる。シロップ処方は一般に化合物または塩の、矯味矯臭剤または着色料を含む液体担体、例えばエタノール、ピーナツ油、オリーブ油、グリセリンまたは水中懸濁液または溶液からなる。組成物が錠剤の場合、固体製剤を調製するのに慣例的に用いられるいずれの医薬上許容される塩担体も用いることができる。このような担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、白陶土、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびスクロースを包含する。組成物がカプセルの形態である場合、いずれの慣例的カプセル化法も適当である。例えばハードゼラチンカプセル殻中前記担体を用いる。組成物がソフトゼラチンカプセルの場合、分散剤または懸濁液の調製に慣例的に用いられるいずれの担体、たとえば水性ガム、セルロース、シリケートまたは油を考慮してもよく、ソフトゼラチンカプセル殻中に配合する。典型的な非経口組成物は、化合物または塩の、所望により非経口的に許容できる油、たとえばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、またはゴマ油などを含有してもよい滅菌水性または非水性担体中溶液または懸濁液からなる。典型的な吸入用組成物は、乾燥粉末として投与してもよい溶液、懸濁液または乳液の形態、またはジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンなどの通常のプロペラントを用いたエアゾルの形態である。典型的な坐剤処方物は、このように投与した場合活性な式（Ｉａ−Ｉｃ）の化合物またはその医薬上許容される塩を結合剤および／または滑沢剤、例えばポリマーグリコール、ゼラチン、カカオ脂または他の低融点植物性ワックスまたは脂肪またはその合成類似体とあわせて含む。典型的な経皮処方は通常の水性または非水性ビヒクル、例えばクリーム、軟膏、ローションまたはペーストを含み、医療用プラスター、貼付剤または膜の形態である。好ましくは、組成物は単位投与形態、例えば錠剤、カプセルまたは計量器付エアゾルであり、患者が単一用量を自分で投与できるようになっている。経口投与用各投与単位は適当には、０.１ｍｇないし５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１ｍｇないし１００ｍｇ／ｋｇ、非経口投与用各投与単位は適当には、０ .１ｍｇないし１００ｍｇの式（Ｉａ−Ｉｃ）の化合物またはその医薬上許容される塩を遊離酸換算で含有する。鼻内投与用各投与単位は、適当には１人あたり１ないし４００、好ましくは、１０ないし２００ｍｇを含有する。局所処方物は適当には０.０１ないし１.０％の式（Ｉａ−Ｉｃ）の化合物を含有する。経口投与の日投与量は、適当には遊離酸換算で、約０.０１ｍｇ／Ｋｇないし４０ｍｇ／Ｋｇの式（Ｉａ−Ｉｃ）の化合物またはその医薬上許容される塩である。非経口投与の日投与計画は、適当には遊離酸換算で、約０.００１ｍｇ／ｋｇないし４０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉａ−Ｉｃ）の化合物またはその医薬上許容される塩である。鼻内投与および経口吸入の日投与量は、適当には遊離酸換算で、約１０ないし５００ｍｇ／人の式（Ｉａ−Ｉｃ）の化合物またはその医薬上許容される塩である。活性成分を一日に１ないし６回、所望の活性を示すのに十分なだけ投与する。本発明の化合物を本発明にしたがって投与した場合、許容できない毒学的効果は起こらない。式（Ｉａ−Ｉｃ）の化合物の生物学的活性を以下の試験により示す：Ｉ．結合検定Ａ）膜調製（ラット小脳または腎皮質）ラット小脳または腎皮質を迅速に切開し、直ちに液体窒素中で凍結させるか、新鮮なままで用いた。組織、すなわち小脳に関しては１ないし２ｇ、また腎皮質に関しては３ないし５ｇを２０ｍＭＴris ＨＣlおよび５ｍＭＥＤＴＡを含有する１５ｍｌの緩衝液（ｐＨ７.５）中で４℃でモーター駆動ホモジナイザーを用いて均質化した。ホモジネートをチーズクロスを通して濾過し、２００００× ｇで１０分間４℃で遠心分離した。上清を除去し、４００００×ｇで３０分間４ ℃で遠心分離した。得られたペレットを５０ｍＭＴris、１０ｍＭＭgＣl₂を含有する少量の緩衝液（ｐＨ７.５）中に再懸濁し；小バイアルでアリコートにし、液体窒素中で凍結させた。膜を希釈して、結合検定の小脳および腎皮質の各試験管に対して蛋白質１と５マイクログラムにした。新たに単離したラット上腸間膜動脈および副行脈管床を氷冷食塩水（氷上）中で洗浄し、リンパ節を大動脈に沿って除去した。次に、組織を２０ｍＭＴrisおよび５ｍＭＥＤＴＡを含有する緩衝液（ｐＨ７.５）中ポリトロンを用い、４℃ で、〜６ｇの上腸間膜動脈に関して１５ｍｌの容積で均質化した。ホモジネートをチーズクロスを通して濾過し、２０００×ｇで１０分間４℃で遠心分離した。上清を除去し、４００００×ｇで３０分間４℃で遠心分離した。得られたペレットを小脳および腎皮質に関して前記のように再懸濁した。約１０マイクログラムの膜蛋白質を結合実験の各試験管に関して用いた。Ｂ）ＣＨＯ細胞膜調製人ＥＴ_AおよびＥＴ_B受容体で安定してトランスフェクションしたＣＨＯ細胞を１０％牛胎仔血清（ＦＢＳ）を補足したダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）中２４５ｍｍ×２４５ｍｍ細胞培養プレート中で増殖させた。融合細胞をプロテアーゼ抑制カクテル（５ｍＭＥＤＴＡ、０.５ｍＭＰＭＳＦ、５μｇ．ｍｌロイペプチン、および０.１Ｕ／ｍｌアプロチニン）を含有するＤＰＢＳ（ダルベッコリン酸緩衝塩溶液）で洗浄し、同じ緩衝液中にかきおとした。８００×ｇ遠心分離した後、細胞を液体窒素中で凍結し、氷上で解凍し、続いて２０ｍＭＴris ＨＣl、ｐＨ７.５を含有する溶解緩衝液中で均質化（ガラスダウンスホモジナイザーを用いて３０回）することにより溶解した。未破壊細胞および核を除去するための８００×ｇでの１０分間の初回遠心分離後、上清を４００００×ｇで１５分間遠心分離し、ペレットを５０ｍＭＴris ＨＣl、pＨ７.５および１０ｍＭＭgＣl₂中に再懸濁し、少量のアリコートを液体Ｎ₂中で凍結した後−７０℃で保存した。蛋白質をＢＣＡ法および標準としてウシ血清アルブミンを用いて測定した。Ｃ）[¹²⁵Ｉ]ＥＴ−１結合プロトコルラット小脳（２〜５ｍｇ蛋白質／分析試験管）または腎皮質（３〜８マイクログラム蛋白質／分析試験管）またはＣＨＯ細胞膜（ＥＴ_AおよびＥＴ_B受容体に関してそれぞれ４〜６および１〜２マイクログラムの膜蛋白質を含有）由来の膜に対する［¹²⁵Ｉ］ＥＴ−１結合を、合計容積１００マイクロリットルの５０ｍＭＴris ＨＣl、１０ｍＭＭgＣl₂、０.０５％ＢＳＡ、ｐＨ７.５緩衝液中３０℃ で６０分間インキュベーションした後測定した。膜蛋白質を緩衝液または指定濃度の化合物を入れた試験管のいずれかに添加した。［¹²⁵Ｉ］ＥＴ−１（２２００Ｃｉ／ミリモル）をＢＳＡを含有する同じ緩衝液で希釈して、最終濃度を０. ２〜０.５ｎＭＥＴ−１にした。全結合および非特異性結合を１００ｎＭ未標識ＥＴ−１の非存在下および存在下で測定した。インキュベーション後、５０ｍＭＴrisおよび１０ｍＭＭgＣl₂を含有する３.０ｍｌの冷緩衝液（ｐＨ７.５）で反応を停止した。ワットマンＧＦ／Ｃ濾紙を通して濾過し、Ｂrandelセルハーベスターを用いてフィルターを３ｍｌの冷緩衝液で５回洗浄することにより膜結合放射能を遊離リガンドから分離した。濾紙を７５％の効率でガンマカウンターで計測した。本発明の化合物に関するＩＣ₅₀は０.０１ｎｍないし５０μＭの範囲である。ＩＩ．in vitro血管平滑筋活性ラット大動脈を結合組織および付着脂肪を除き、約３ないし４ｍｍの長さの環状セグメントに切断する。血管リングを以下の組成（ミリモル）のクレブス−炭酸水素塩溶液を入れた組織浴室（１０ｍｌ）中につるす：ＮaＣl、１１２.０；ＫＣl、４.７；ＫＨ₂ＰＯ₄、１.２；ＭgＳＯ₄、１ .２；ＣaＣl₂、２.５；ＮaＨＣＯ₃、２５.０；およびデキストロース、１１.０。組織浴溶液を３７℃に維持し、連続して９５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂を通気する。大動脈の静止張力を１ｇに維持し、２時間平衡化させ、その期間中、浴溶液を１５ないし２０分ごとに替える。イソメリックテンションをＧrass ＦＴ０３力−変換トランスデューサーを有するベックマンＲ−１１ダイノグラフで記録する。ＥＴ −１または他の収縮作用物質に対する累積濃度応答曲線を拮抗物質を段階的に添加する方法により求める。ＥＴ−１濃度は前の濃度で定常状態収縮応答を生じた後にのみ増加する。各組織において１つだけＥＴ−１に対する濃度応答曲線が得られる。ＥＴ受容体拮抗物質を、収縮作用物質に対する濃度応答の始まる３０分前に対の組織に添加する。ＥＴ−１誘発血管収縮を、各実験の始めに測定する各組織に関しての６０ｍＭＫＣlにより得られる応答のパーセンテージで表す。値を平均±Ｓ.Ｅ.Ｍ.として表す。競合する拮抗物質の解離定数（Ｋｂ）を、ＡrunlakshanaおよびＳchild の標準法により測定する。本発明の化合物の効力範囲は、０.１ｎＭないし５０ｍＭの範囲である。以下の実施例は例示的なものであって、本発明の化合物を制限するものではない。実施例１３−（４−メトキシフェニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニルメチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸ａ）２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ酪酸エチルアセト酢酸エチルおよび４−メトキシベンジルクロリドの溶液をアルゴン雰囲気下で１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデク−７−エンとともに室温でＣＨ₃ＣＮ中攪拌する。混合物を３ＮＨＣlおよびＥtＯＡc間で分配する。有機抽出物を連続してＨ₂Ｏ、水性ＮaＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏおよび飽和水性ＮaＣlで洗浄し、乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）する。溶媒を真空下で除去して、標記化合物を得る。ｂ）３−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸エチル氷浴温度、アルゴン雰囲気下で攪拌した２−（４−メトキシベンジル）−３− オキソ酪酸エチルのＥtＯＡc中溶液に、ＮaＯＨの水溶液を添加する。この後直ちにピリミド−４−イルジアゾニウムクロリド［６ＮＨＣl中４−アミノピリミジンおよびＮaＮＯ₂から調製］の水溶液を添加する。混合物をＥtＯＡcおよびＨ₂ Ｏ間で分配する。水性層をＥtＯＡcで洗浄する。合した有機抽出物を飽和ＮaＣ l水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、溶媒を真空下で除去する。残渣をエチレングリコール中に溶解する。これを還流し、室温に冷却し、ＥtＯＡcおよびＨ₂ Ｏ間で分配する。水性層をＥtＯＡcで洗浄する。合した有機抽出物をＨ₂Ｏ、次に飽和ＮaＣl水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、溶媒を真空下で除去する。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得る。ｃ）１−（３,４−メチレンジオキシベンジル）−３−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸エチル氷浴温度、アルゴン雰囲気下で攪拌した３−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルのＨＭＰＡ中溶液に、ＮaＨを添加する。ピペロニルクロリドのＨＭＰＡ中溶液を添加し、氷浴をはずす。反応混合物を室温で攪拌し、３ＮＨＣlおよびＥtＯＡc間で分配する。有機抽出物を連続してＨ₂Ｏ、水性ＮaＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏおよび飽和水性ＮaＣlで洗浄し、乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）する。溶媒を真空下で除去する。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得る。ｄ）１−（３,４−メチレンジオキシベンジル）−３−（４−メトキシフェニル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸１−（３,４−メチレンジオキシベンジル）−３−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルのＥtＯＨ中溶液を１ＮＮaＯＨ水性溶液とともにアルゴン雰囲気下でまず室温で、次に還流温度で攪拌する。反応混合を室温に冷却し、Ｈ₂Ｏ中に注ぎ、溶媒の体積を真空下で減じる。水性溶液をＥt₂Ｏで抽出し、Ｅt₂Ｏ抽出物を捨てる。水性層を６ＮＨＣlで酸性にし、生成物をＥtＯＡc中に抽出する。有機抽出物をＨ₂Ｏ、次に飽和水性Ｎa Ｃlで洗浄し、乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）し、溶媒を真空下で除去して、標記化合物を得る。実施例２３−［２−（２−カルボキシフェニルメトキシ）−４−メトキシフェニル］− １−（３,４−メチレンジオキシベンジル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン− ２−カルボン酸実施例３３−［４−メトキシ−２−（Ｎ−フェニルスルホニルカルボキサミドメトキシ）フェニル］−１−（３,４−メチレンジオキシベンジル）−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸実施例４本発明の化合物を配合する医薬的用途に用いる処方は種々の形態で、種々の賦形剤を用いて調製できる。このような処方の例を以下に示す。吸入処方物式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物（１ｍｇないし１００ｍｇ）を計量器付吸入器からエアロゾル化して、各使用ごとに望ましい量がデリバリーされるようにする。錠剤／成分錠剤１個あたり１．活性成分４０ｍｇ（式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物）２．コーンスターチ２０ｍｇ３．アルギン酸２０ｍｇ４．アルギン酸ナトリウム２０ｍｇ５．ステアリン酸マグネシウム１.３ｍｇ２.３ｍｇ錠剤の工程工程１Ｎｏ.１、Ｎｏ.２、Ｎｏ.３およびＮｏ．４の成分を適当なミキサー／ブレンダー中でブレンドする。工程２十分な水を数回にわけて工程１のブレンドに添加し、各添加後慎重に混合する。このような水の添加および混合は、物質が湿った顆粒に変わるまで行う。工程３湿塊をＮｏ.８メッシュ（２.３８ｍｍ）スクリーンを用いてオシレーティンググラニュレイターを通すことにより顆粒にする。工程４湿顆粒を次に１４０°Ｆ（６０℃）でオーブン中で乾燥するまで乾燥する。工程５乾燥顆粒を成分Ｎｏ.５で滑沢化する。工程６滑沢顆粒を適当な錠剤圧縮機で圧縮する。非経口処方物適当量の式Ｉａ、ＩｂおよびまたはＩｃの化合物を加熱しながらポリエチレングリコール中に溶解することにより非経口投与用医薬組成物を調製する。この溶液を欧州薬局方注射用水で希釈する（１００ｍｌにする）。溶液を０.２２ミクロン膜フィルターを通して濾過することにより滅菌し、滅菌容器中に密封する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/505 ＡＢＳ 9454−4ＣＡ６１Ｋ 31/505 ＡＢＳＡＢＵ 9454−4ＣＡＢＵＡＢＸ 9454−4ＣＡＢＸＡＣＤ 9454−4ＣＡＣＤＡＣＬ 9454−4ＣＡＣＬＡＣＶ 9454−4ＣＡＣＶＡＤＰ 9454−4ＣＡＤＰＡＤＺ 9454−4ＣＡＤＺ (72)発明者レーバー，ジャック・デイルアメリカ合衆国18901ペンシルベニア州ドイルスタウン、パイン・ラン・ロード 403番

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉａ、ＩｂおよびＩｃ）：［式中、Ｒ₁は−Ｘ(ＣＨ₂)_nＡrまたは−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈またはであり；Ｒ₂はＡrまたは（ｃ）であり；Ｐ₁は−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈であり；Ｐ₂は−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈または−ＸＲ₉Ｙであり；Ｒ₃およびＲ₅は独立して水素、Ｒ₁₁、ＯＨ、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₁、Ｎ(Ｒ₆)₂、Ｂr、Ｆ、Ｉ、Ｃl、ＣＦ₃、ＮＨＣＯＲ₆、−Ｒ₁₂ＣＯ₂Ｒ₇、−ＸＲ₉ −Ｙまたは−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈であり；Ｒ₄は水素、Ｒ₁₁、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₁、Ｎ(Ｒ₆)₂、−Ｘ(Ｒ₁₁ )、Ｂr、Ｆ、Ｉ、ＣlまたはＮＨＣＯＲ₆（ここに、Ｃ_1-5アルコキシはＯＨ、メトキシまたはハロゲンで置換されていても置換されていなくてもよい）であり；Ｒ₆は独立して、水素またはＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₇は独立して、水素、Ｃ_1-6アルキルまたは(ＣＨ₂)_nＡrであり；Ｒ₈は、水素、Ｒ₁₁、ＣＯ₂Ｒ₇、ＰＯ₃Ｈ₂、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)Ｒ₇、ＣＮ、−Ｃ(Ｏ) Ｎ(Ｒ₆)₂、テトラゾールまたはＯＲ₆であり；Ｒ₉はＣ_1-10アルキレン、Ｃ_2-10アルケニレンまたはフェニレンであり、これらはすべて１またはそれ以上のＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＣＯＯＨ、ハロゲンまたはＸＣ_1-5 アルキルで置換されていても置換されていなくてもよい；Ｒ₁₀はＲ₃またはＲ₄であり；Ｒ₁₁はＣ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニルであり、これらはすべて１またはそれ以上のＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂またはハロゲンで置換されていても置換されていなくてもよい；Ｒ₁₂はＣ_1-8アルキレン、Ｃ_2-8アルケニレンまたはＣ_2-8アルキニレンであり；Ｘは(ＣＨ₂)_n、Ｏ、ＮＲ₆またはＳ(Ｏ)_qであり；ＹはＣＨ₃または−ＣＨ₂Ｘ(ＣＨ₂)_nＡrであり；Ａrはナフチル、インドリル、ピリジル、チエニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、またはピリミジルであり；これらはすべて１またはそれ以上のＲ₃またはＲ₄ 基で置換されていても置換されていなくてもよい；ＡはＣ＝Ｏ、または(Ｃ(Ｒ₆)₂)_mであり；Ｂは−ＣＨ₂−または−Ｏ−であり；ｑは０、１または２であり；ｎは０ないし６の整数であり；ｍは１、２または３であり；点線は二重結合の任意の存在を意味する；ただし、任意の二重結合が存在する場合、Ｐ₁またはＲ₁₀は存在せず、加えてＰ₁およびＰ₂はメチル以外の基であり、Ｐ₁およびＰ₂が共に水素であるこはない］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。２．Ｒ₁がＸ(ＣＨ₂)_nＡr、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、シクロヘキシル、またはＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₂が（ａ）、（ｂ）、インドリルまたは水素であり；Ｒ₃およびＲ₅が独立して水素、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ、ハロゲン、Ｒ₁₁ＣＯ₂Ｒ₇、Ｃ_1-4アルキル、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＮＨ(ＣＯ)ＣＨ₃、−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈、またはＳ(Ｏ)_pＣ_1-5アルキルであり；Ｒ₄が水素、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＮＨ(ＣＯ)ＣＨ₃またはＳ(Ｏ)_pＣ₁ _-5 アルキルであり；Ｐ₁およびＰ₂が独立して、水素、ＣＯ₂Ｈまたはテトラゾールであり；Ａrが（ａ）、（ｂ）またはピリジルであり；Ｘが(ＣＨ₂)_nまたは酸素である請求項１記載の化合物。３．請求項１に記載の化合物と医薬上許容される担体とからなることを特徴とする医薬組成物。４．過剰のエンドセリンにより起こる病気の治療法であって、この治療を必要とする対象にエンドセリン受容体を拮抗するのに有効な量の請求項１の化合物を投与することからなる方法。５．高血圧の治療を必要とする対象に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することからなる高血圧の治療法。６．腎不全の治療を必要とする対象に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することからなる腎不全の治療法。７．脳血管障害の治療を必要とする対象に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することからなる脳血管障害の治療法。