JPH10510510A

JPH10510510A - エンドセリン受容体拮抗物質

Info

Publication number: JPH10510510A
Application number: JP8501292A
Authority: JP
Inventors: エリオット，ジョン・ダンカン; レーバー，ジャック・デイル
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1994-06-09
Filing date: 1995-06-07
Publication date: 1998-10-13
Also published as: EP0763035A4; WO1995033748A1; EP0763035A1; US6075037A

Abstract

(57)【要約】エンドセリン受容体拮抗物質である新規ピロロピリジン誘導体が記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】エンドセリン受容体拮抗物質発明の分野本発明は新規ピロロピリジン誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物およびエンドセリン受容体拮抗物質としてのその使用に関する。エンドセリン（ＥＴ）は、血管内皮により合成され放出される非常に有効な血管収縮ペプチドである。エンドセリンは、３種類の異性体、ＥＴ−１、ＥＴ−２およびＥＴ−３として存在する。［特記しないかぎり、「エンドセリン」は、エンドセリンの異性体のいずれかまたは全てを意味する］。エンドセリンは、心血管系、特に冠状、腎臓および脳循環に対して強い影響を及ぼす。エンドセリンの高いかまたは異常な放出は、心血管、脳血管、呼吸および腎病態生理学の病理発生に関与する平滑筋収縮と関連する。エンドセリンの高いレベルは、本態性高血圧、急性心筋梗塞、クモ膜下出血、アテローム性硬化症の患者および透析を受けている尿毒症患者からの血漿中で報告されている。 in vivoでは、エンドセリンは、血圧および心拍出量に対して著しい影響を及ぼす。ラットにおけるＥＴの静脈濃縮注射（０．１ないし３ナノモル／ｋｇ）は一時的、用量に関連した降圧応答（０．５ないし２分続く）とそれに続く動脈圧における持続性用量依存性上昇（服用後２ないし３時間高い値を維持できる）が起こる。ラットにおいて３ナノモル／ｇより多い用量はしばしば致命的であることが証明されている。エンドセリンは、腎血管床において優先的な効果を生じるらしい。これは、ＧＦＲ、尿量、尿のナトリウムおよびカリウム排出における著しい減少を伴う腎血管血流において著しく、長時間持続する減少を生じる。エンドセリンは、動脈ナトリウム排泄増加性ペプチドの著しい増加にもかかわらず、持続性抗ナトリウム排泄増加性効果を生じる。エンドセリンはまた、血漿レニン活性を刺激する。これらの知見は、ＥＴが腎機能の調整に関与し、急性腎不全、シクロスポリン腎毒性、放射対照（radio contrast）誘発性腎不全および慢性腎不全を含む種々の腎障害に関与することを示唆するものである。研究から、in vivoでは脳脈管系は、エンドセリンの血管拡張効果および血管収縮効果の両方に非常に敏感であることが判明している。したがって、ＥＴは、脳血管痙攣、クモ膜下出血の致死的結果の重要なメディエイターでありえる。ＥＴはまた、重い無呼吸および虚血性病変などの直接的中枢神経系効果も示し、このことは、ＥＴが脳梗塞の発生および神経細胞死に寄与するこを示唆するものである。ＥＴは、心筋虚血［Ｎicholsら、Ｂr.Ｊ.Ｐharm.、９９：５９７−６０１、１９８９ならびにＣlozelおよびＣlozel、Ｃirc.Ｒes.、６５：１１９３−１２００、１９８９］、冠状血管痙攣［Ｆukudaら、Ｅur.Ｊ.Ｐharm.、１６５：３０１全、血管平滑筋細胞増殖［Ｔakagi、Ｂiochem.＆Ｂiophys.Ｒes.Ｃommun.；１６８：５３７−５４３、１９９０、Ｂodekら、Ａm.Ｊ.Ｐhysiol．２５８：４０８−Ｃ４１５、１９９０］およびアテローム性硬化症［Ｎakakiら、Ｂiochem.＆Ｂiophys.Ｒes.Ｃommun.、１５８：８８０−８８１、１９８９、およびＬerman ら、Ｎew Ｅng.Ｊ.of Ｍed．３２５：９９７−１００１、１９９１］にも関与する。冠状気球血管形成後、エンドセリンのレベルが増加することが判明している［Ｋadelら、Ｎｏ.２４９１Ｃirc．８２：６２７、１９９０］。加えて、エンドセリンは、単離されたヒト気管支を含む哺乳動物の気道組織の有効な収縮剤であることが判明している［Ｕchidaら、Ｅur.Ｊ.of Ｐharm．１５４：２２７−２２８１９８８、ＬaＧente、Ｃlin.Ｅxp.Ａllergy ２０：３４３−３４８、１９９０；およびＳpringallら、Ｌancet、３３７：６９７−７０１、１９９１］。エンドセリンは、間質性肺線維症および関連する肺高血圧の病原において役割を果たす［Ｇlardら、Ｔhird Ｉnternational Ｃonference on Ｅndothein、１９９３、ｐ.３４およびＡＲＤＳ（Ａdult Ｒespiratory Ｄistre ss Ｓyndrome）、Ｓanaiら、前掲、ｐ.１１２］。エンドセリンは、胃粘膜における出血性および壊死性損傷［Ｗhittleら、Ｂr. Ｊ.Ｐharm．９５：１０１１−１０１３、１９８８］；レイノー現象［Ｃinninie lloら、Ｌancet ３３７：１１４−１１５、１９９１］；クローン病および潰瘍性大腸炎［Ｍunchら、Ｌancet Ｖol.３３９、ｐ．３８１］；片頭痛［Ｅdmeads 、Ｈeadache、１９９１年２月ｐ１２７］；敗血症［Ｗeitzbergら、Ｃirc.Ｓhoc k ３３：２２２−２２７、１９９１；Ｐittetら、Ａnn.Ｓurg．２１３：２６２ −２６４、１９９１］、シクロスポリン誘発性腎不全または高血圧［Ｅur.Ｊ.Ｐ harmacol.、１８０：１９１−１９２、１９９０、Ｋidney Ｉnt.、３７：１４８７-１４９１、１９９０］および内毒素ショックおよび他の内毒素誘発性疾患［Ｂiochem.Ｂiophys.Ｒes.Ｃommun.、１６１：１２２０−１２２７、１９８９、Ａcta Ｐhysiol.Ｓcand．１３７：３１７−３１８、１９８９］および炎症性皮膚病［Ｃlin Ｒes．４１：４５１および４８４、１９９３］の誘発に関連していた。エンドセリンは、妊娠の子癇前症［Ｃlarkら、Ａm.Ｊ.Ｏbstet.Ｇynecol.、１９９２年３月、ｐ.９６２−９６８；Ｋamorら、Ｎ.Ｅng.Ｊ.of Ｍed.、１９９０年１１月２２日、ｐ.１４８６−１４８７；Ｄekkerら、Ｅur.Ｊ.Ｏb.and Ｇyn.a nd Ｒep.Ｂio．４０（１９９１）２１５−２２０；Schiffら、Ａm.Ｊ.Ｏstet.Ｇ ynecol．１９９２年２月、ｐ.６２４−６２８］；真性糖尿病［Takahashiら、Ｄiabetologia（１９９０）３３：３０６−３１０］；および腎臓移植後の急性血管拒絶［Ｗatschingerら、Ｔransplantation、Ｖol.５２、Ｎo.４、ｐｐ.７４３−７４６］に関連していた。エンドセリンは、骨吸収および同化の両方を刺激し、骨再形成のカップリングに関与する［Ｔatraiら、Ｅndocrinology、Ｖol.１３１、ｐ.６０３−６３７］。エンドセリンは、子宮腔内での精子の輸送を刺激することが報告されており［Ｃaseyら、Ｊ.Ｃlin.Ｅndo and Ｍetabolism、Ｖol.７４、Ｎo.１、ｐ.２２３− ２２５］、したがって、エンドセリン拮抗物質は、男性避妊薬として有用である。エンドセリンは、卵巣／月経周期を調節し［Ｋenegsberg、Ｊ.of Ｃlin.Ｅndo .and Ｍet.、Ｖol.７４、Ｎo.１、ｐ．１２］、ヒトにおける陰茎血管緊張の調節においても役割を果たす［Ｌauら、Ａsia Ｐacific Ｊ.of Ｐharm.、１９９１、６：２８７−２９２およびＴejadaら、Ｊ.Ａmer.Ｐhysio.Ｓoc.、１９９１、Ｈ１０７８−Ｈ１０８５］。エンドセリンは、ヒト前立腺平滑筋の有効な収縮も媒介する［Ｌangenstroerら、Ｊ.Ｕrology、Ｖol.１４９、ｐ.４９５−４９９］。このように、エンドセリン受容体拮抗物質は、高血圧、腎不全、虚血誘発性腎不全および敗血症−内毒素誘発性腎不全の薬物療法に対する、放射線対照誘発性腎不全、急性および慢性シクロスポリン誘発性腎不全、大脳血管障害、心筋虚血、アンギナ、心不全、喘息、肺高血圧、内因性肺病の二次的肺高血圧、アテローム性硬化症、レイノー現象、潰瘍、敗血症、片頭痛、緑内障、内毒素ショック、内毒素誘発性多臓器不全または播種性血管内凝固およびシクロスポリン誘発性腎不全の予防および／または治療に対する、ならびに再狭窄の予防のための血管形成術の佐剤として、糖尿病および妊娠の子癇前症の予防および／または治療に対する、骨再形成および腎臓移植おける、男性避妊薬として、不妊症および持続勃起および良性前立腺肥大症の予防および／または治療に対する固有のアプローチを提供する。発明の概要本発明は、式(Ｉａ〜Ｉｄ)で示されるピロロピリジン誘導体およびこれらの化合物を含む医薬組成物、ならびに、限定されないが、高血圧、急性および慢性腎不全、シクロスポリン誘発性腎毒性、発作、脳血管痙攣、心筋虚血、アンギナ、心不全、良性前立腺肥大、片頭痛、肺高血圧症、アテローム性硬化症を含む種々の心血管および腎臓病の治療において有用なエンドセリン受容体拮抗物質としての使用および再狭窄症の予防のための血管形成における佐剤としての使用に関する。本発明は、さらに、過剰のエンドセリンにより起こる病気の治療方法であって、該治療を必要とする動物に有効量の式(Ｉａ〜Ｉｄ)で示される化合物を投与することからなる治療方法である。発明の詳細な説明本発明の化合物は、構造式(Ｉａ〜Ｉｄ)：［式中、Ｒ₁は、−Ｘ(ＣＨ₂)_nＡrまたは−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈またはであり；Ｒ₂は、水素、Ａrまたは(ｃ)であり；Ｐ₁は、−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈であり；Ｐ₂は、−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈または−ＸＲ₉Ｙであり；Ｒ₃およびＲ₅は、独立して、水素、Ｒ₁₁、ＯＨ、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₁ 、Ｎ(Ｒ₆)₂、Ｂr、Ｆ、Ｉ、Ｃl、ＣＦ₃、ＮＨＣＯＲ₆、−Ｒ₁₂ＣＯ₂Ｒ₇、−ＸＲ₉−Ｙまたは−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈であり；Ｒ₄は、水素、Ｒ₁₁、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ、Ｓ(Ｏ) _qＲ₁₁、Ｎ(Ｒ₆)₂、−Ｘ( Ｒ₁₁)、Ｂr、Ｆ、Ｉ、ＣlまたはＮＨＣＯＲ₆であり（ここで、Ｃ_1-5アルコキシは、非置換であっても、ＯＨ、メトキシまたはハロゲンで置換されていてもよい）；Ｒ₆は、独立して、水素またはＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₇は、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキルまたは(ＣＨ₂)_nＡrであり；Ｒ₈は、水素、Ｒ₁₁、ＣＯ₂Ｒ₇、ＰＯ₃Ｈ₂、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)Ｒ₇、ＣＮ、 −Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₆)₂、テトラゾールまたはＯＲ₆であり；Ｒ₉は、Ｃ_1-10アルキレン、Ｃ_2-10アルケニレンまたはフェニレンであり（これらは、全て、非置換であっても、１個以上のＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＣＯＯＨ、ハロゲンまたはＸＣ_1-5アルキルで置換されていてもよい）；Ｒ₁₀は、Ｒ₃またはＲ₄であり；Ｒ₁₁は、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニルであり（これらは、全て、非置換であっても、１個以上のＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂またはハロゲンで置換されていてもよい）；Ｒ₁₂は、Ｃ_1-8アルキレン、Ｃ_2-8アルケニレンまたはＣ_2-8アルキニレンであり；Ｘは、(ＣＨ₂)_n、Ｏ、ＮＲ₆またはＳ(Ｏ)_qであり；Ｙは、ＣＨ₃または−ＣＨ₂Ｘ(ＣＨ₂)_nＡrであり；Ａrは、ナフチル、インドリル、ピリジル、チエニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、またはピリミジルであり（これらは、全て、非置換であっても、１個以上のＲ₃またはＲ₄基で置換されていてもよい）；Ａは、Ｃ＝Ｏ、または(Ｃ(Ｒ₆)₂)_mであり；Ｂは、−ＣＨ₂−または−Ｏ−であり；ｑは、０、１または２であり；ｎは、０〜６の整数であり；ｍは、１、２または３であり；点線は、二重結合の任意の存在を示す；ただし、任意の二重結合が存在する場合、Ｐ₁またはＲ₁₀は存在しない］で表されるか、またはその医薬上許容される塩である。医薬上許容される塩錯体も本発明に含まれる。全てのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基およびアルコキシ基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。「ハロゲン」なる語は、ヨード、フルオロ、クロロまたはブロモを意味するために用いられる。アルキル基は、１個以上のハロゲンで過ハロゲン化まで置換されていてもよい。本発明の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含有してもよく、ラセミ形および光学活性形で存在してもよい。これらの化合物およびジアステレオ異性体は、全て、本発明の範囲内に含まれる。好ましい化合物は、Ｒ₁がＸ(ＣＨ₂)_nＡr［Ａrは、(ａ)または(ｂ)である］、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、シクロヘキシル、またはＣ_1-4 アルキルであり；Ｒ₂が(ａ)、(ｂ)、インドリルまたは水素であり；Ｒ₃およびＲ₅ が、独立して、水素、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ、ハロゲン、Ｒ₁₁ＣＯ₂Ｒ₇、Ｃ_1- ₄ アルキル、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＮＨ(ＣＯ)ＣＨ₃、−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈、またはＳ(Ｏ)_PＣ_1- ₅ アルキルであり；Ｒ₄が水素、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＮＨ(ＣＯ)ＣＨ₃またはＳ(Ｏ)_PＣ_1-5アルキルであり；Ｐ₁およびＰ₂が、独立して、水素、ＣＯ₂Ｈまたはテトラゾールであり；Ａrが(ａ)、(ｂ) 、またはピリジルであり；Ｘが(ＣＨ₂)_nまたは酸素であり、任意の二重結合が存在する化合物である。より好ましくは、Ｒ₁およびＲ₂が、独立して、３,４−メチレンジオキシフェニル（Ｃ_1-3アルコキシ基またはクロロ基で置換されているかまたは非置換である）、１または２個のＣ_1-3アルコキシで置換されていてもよいフェニル、Ｏ(ＣＨ₂)_nＡrまたはＯ−(ＣＨ₂)_nＣ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−ＳＯ₂−Ａr基（ここで、Ａrは、フェニルまたはピリジルであり、このそれぞれはＣＯ₂Ｈで置換されていてもよい）であり：Ｐ₁が水素であり、Ｐ₂がＣＯ₂Ｈであり；ピリミジンおよびピリジン環が非置換であり、二重結合が存在する化合物である。本発明は、前記式(Ｉａ〜Ｉｄ)：で示される化合物であって、これは、以下の工程からなるプロセスによって製造することができる：ａ）任意の二重結合が存在し、Ｒ₁₀またはＰ₁がないピロロ[３,２−ｂ]ピリジン(Ｉｄ)およびピロロ[２，３−ｃ]ピリジン(Ｉｂ)（この例においては、ピロロ [３，２−ｂ]ピリジン）に関しては、テトラヒドロフランなどの溶媒中、カリウムエトキシドなどの塩基の存在下、式(２)：で示される化合物を適当なシュウ酸ジアルキルエステルと反応させて、式(３)：で示されるニトロピリジンを得る。水素雰囲気下、エチルアルコールなどの溶媒中、パラジウム−炭素などの触媒の存在下、該化合物(３)を還元的環化させて、式(４)：［式中、Ｘは、Ｃ_1-5アルキルである］で示されるピロロピリミジンを得る。ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中、該化合物(４)を臭素と反応させて、式(５)：で示されるブロモピロロピリジンを得る。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)などのパラジウム(０)触媒の存在下、トルエン／メタノールなどの溶媒中、炭酸ナトリウム水溶液などの塩基の存在下、約１００℃で、該化合物(５)を式(６)：で示されるホウ酸とカップリングさせて、式(７)：で示されるピロロピリジンを得る。式(６)で示されるアリールホウ酸は、乾燥テトラヒドロフランなどの溶媒中、低温（−４０℃ないし−７８℃）で、式(８)：Ａr−Ｈal (８) ［式中、Ｈalは、Ｃl、ＢrまたはＩである］で示されるハロゲン化アリールとｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムとを金属交換反応させ、次いで、ホウ酸トリイソプロピルなどのホウ酸トリアルキルで急冷し、塩酸水溶液などの酸で処理することによって製造する。ｎが０ではない化合物に関しては、ジメチルホルムアミドまたはヘキサメチルホスホルアミドなどの適当な溶媒中、水素化ナトリウムなどの適当な塩基の存在下、式(７)で示されるピロロピリミジンを式(９)：Ｒ₂−(ＣＨ₂)_n−Ｈal (９) で示されるハロゲン化物でアルキル化して、ｎが０ではない式(１０)：で示される化合物を得る。エタノールまたはイソプロパノールなどの溶媒中、還流温度で、式(１０)で示されるエステルを水酸化ナトリウム水溶液で鹸化して、nが０ではない式(１１): で示される化合物を得る。別法としては、式(７)で示される化合物は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)などのパラジウム(０)触媒の存在下、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、約１００℃で、塩化リチウム無水物の存在下、式(５)の化合物を式(１２)：Ａr−ＳnＸ₃ (１２) で示されるアリールスタナン誘導体とカップリングすることにより得られる。式 (１２)で示されるアリールスタナンは、テトラヒドロフランなどの溶媒中、低温（−４０℃〜−７８℃）で、式(８)で示されるハロゲン化アリールをｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムと金属交換反応させ、次いで、式(１３)：Ｃl−ＳnＸ₃ (１３) で示されるトリアルキルクロロスタンナンで急冷させることによって製造する。ｂ）別法として、ジメチルホルムアミドまたはヘキサメチルホスホルアミドなどの適当な溶媒中、水素化ナトリムなどの適当な塩基の存在下、式(５)で示される化合物をｎ≠０の式(９)で示されるハロゲン化物でアルキル化して、ｎが０ではない式(１４)：で示される化合物を得る。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０) などのパラジウム(０)触媒の存在下、トルエン／メタノールなどの溶媒中、炭酸ナトリウム水溶液などの塩基の存在下、約１００℃で、式(１４)で示される化合物を式(６)で示されるホウ酸とカップリングさせて、ｎが０ではない式(１０)で示される化合物を得る。別法として、ｎが０ではない式(１０)で示される化合物は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)などのパラジウム(０)触媒の存在下、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、約１００℃で、塩化リチウム無水物の存在下、式(１４)で示される化合物を式(１２)で示されるアリールスタナン誘導体とカップリングさせることによって得られる。ｃ）さらに別法として、ピロロピリジン（この例においては、ピロロ[２,３− ｂ]ピリジン）は、以下の工程からなるプロセスにより調製される：アセトニトリルなどの適当な溶媒および１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エンなどの塩基の存在下、アセト酢酸のエステル(１５)：を式(１６)：Ｒ₁−ＣＨ₂Ｈal (１６) で示されるハロゲン化物でアルキル化して、式(１７)：で示される化合物を得る。別法としては、アルキル化のために、テトラヒドロフランを溶媒として用い、水素化ナトリウムを塩基として用いる。酢酸エチルなどの適当な溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基の存在下、化合物(１７)を式(１８)：で示されるアリールジアゾニウムクロリドで処理して、ジャップ−クリンゲマン転位により、式(１９)：で示されるヒドラゾンを得る。エタノールなどの溶媒中、式(１９)で示されるヒドラゾンを塩化水素ガスなどの適当な酸で処理し、次いで、酸性触媒の不在下、０.５〜１２時間還流させるか、または、熱環化させて、式(２０)：で示されるピロロ[２,３−ｂ]ピリミジンを得、これは化合物(７)と同様にアルキル化することができ、式(２１)：で示される化合物を得る。ｄ）ｎ＝０〜６である式(１ａ−１ｃ)で示される化合物（この例においては、ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン）は、以下の工程からなるプロセスにより調製される：還流温度で、式(２２)：で示される化合物をホルムアルデヒド水溶液で処理して、式(２３)：で示される生成物を得る。約４０〜５０℃で、式(２３)で示される化合物をシアン化カリウム水溶液で処理して、式(２４)：で示されるニトリルを得る。還流させながら、式(２４)で示されるニトリルを水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、次いで、塩酸などの酸で酸性化して、式(２５)：で示される二酸を得る。アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、式(２５)で示される化合物を１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エンなどの適当な塩基で処理し、次いで、ヨードメタンを添加することによって、ジエステル化を行って、式(２６)：で示される化合物を得る。ナトリウムメトキシドなどの塩基および溶媒としてメタノールを用いて、還流温度させながら、式(２６)で示されるジエステルをディックマン環化させて、式 (２７)：で示される生成物を得る。溶媒としてピリジン中、式(２７)で示される化合物を無水トリフルオロメタンスルホン酸で処理して、式(２８)：で示されるトリフラートを得る。Ｘ＝Ｍeである式(２１)で示される化合物は、塩化リチウム無水物の存在下、約１００℃で、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)などのパラジウム(０)触媒の存在下、化合物(２８)を式(１２)で示されるアリールスタナン誘導体とカップリングさせることによって得られる。別法として、Ｘ＝Ｍeである式(２１)の化合物は、約１００℃で、炭酸ナトリウム水溶液などの塩基の存在下、トルエン／メタノールなどの溶媒中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)などのパラジウム(０)触媒の存在下、化合物(２８)を式(１２)で示されるホウ酸でカップリングさせることによって製造することができる。Ｘ＝Ｍeである式(２１)の化合物の鹸化により、式(２９)：で示されるピロロ[２,３−ｄ]ピリジン−２−カルボン酸を得ることは、還流温度させながら、エタノールまたはイソプロパノールなどの溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液で処理することによって行うことができる。適当な操作および化学機能性の保護により、式(Ｉａ−Ｉｄ)で示される残りの化合物の合成は、前記方法および実験の項に記載される方法と類似の方法により行われる。式(Ｉａ−Ｉｄ)で示される化合物およびその医薬上許容される塩をヒトおよび他の哺乳動物の治療に用いるために、通常、標準的な製薬プラクティスに従って、医薬組成物として製剤化される。式(Ｉａ−Ｉｄ)で示される化合物およびその医薬上許容される塩は、所定の疾患の治療に関する標準的な方法で、例えば、経口投与、非経口投与、舌下投与、経皮投与、直腸投与、吸入による投与または口腔内投与される。経口投与した場合、活性な、式(Ｉａ−Ｉｄ)の化合物およびその医薬上許容される塩は、シロップ、錠剤、カプセルおよびロゼンジ剤として製剤化することができる。シロップ製剤は、一般に、化合物または塩の、矯味矯臭剤または着色料を含む液体担体、例えば、エタノール、落花生油、オリーブ油、グリセリンまたは水中懸濁液または溶液からなる。組成物が錠剤の形態である場合、固体製剤を調製するのに慣用的に用いられるいずれの医薬担体も用いることができる。このような担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびスクロースが挙げられる。組成物がカプセル剤の形態である場合、例えば、ゼラチン硬カプセル中、前記担体を用いるような、いずれの慣用的な被包化も適している。組成物がゼラチン軟カプセルの形態である場合、分散剤または懸濁液剤の調製に慣用的に用いられるいずれの医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油を考慮してもよく、ゼラチン軟カプセル中に配合される。典型的な非経口組成物は、化合物または塩の、所望により非経口的に許容できる油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、またはゴマ油などを含有してもよい無菌の水性または非水性担体中溶液または懸濁液からなる。典型的な吸入用組成物は、乾燥粉末として投与してもよい溶液、懸濁液または乳液の形態、またはジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンなどの慣用の噴射剤を用いたエアロゾルの形態である。典型的な坐剤製剤は、この方法で投与した場合に活性である式(Ｉａ−Ｉｄ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩および結合剤および／または滑沢剤、例えば、ポリマーグリコール、ゼラチン、カカオ脂または他の低融点植物性ワックスまたは脂肪またはその合成類似体からなる。典型的な経皮製剤は、慣用の水性または非水性ビヒクル、例えばクリーム、軟膏、ローションまたはペーストからなるか、または、医療用プラスター、貼付剤または膜の形態である。好ましくは、組成物は、単位投与形態、例えば、錠剤、カプセルまたは計量器付エアロゾルであり、患者が単一用量を自分で投与できるようになっている。経口投与用の各投与単位は、適当には、式(Ｉａ−Ｉｄ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩を遊離酸換算で、０.１mg〜５００mg／kg、好ましくは１mg〜１００mg／kg含有し、非経口投与用の各投与単位は、適当には、０.１m g〜１００mg含有する。鼻腔内投与用の各投与単位は、適当には、１人あたり１〜４００mg、好ましくは、１０〜２００mgを含有する。局所用製剤は、適当には０.０１〜１.０％の式(Ｉａ−Ｉｄ)の化合物を含有する。経口投与の１日投与計画は、適当には、遊離酸換算で、式（Ｉａ−Ｉｄ）の化合物またはその医薬上許容される塩約０.０１mg／kg〜４０mg／kgである。非経口投与の１日投与計画は、適当には、遊離酸換算で、式(Ｉａ−Ｉｄ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩約０.００１mg／kg〜４０mg／kgである。鼻腔内投与および経口吸入の１日投与計画は、適当には、約１０〜５００mg／人である。活性成分は、１日に１〜６回、所望の活性を示すのに充分なだけ投与される。本発明の化合物を本発明に従って投与した場合、許容できない毒学的影響は、予想されない。式(Ｉａ−Ｉｄ)で示されるの化合物の生物活性を以下の試験により示す：Ｉ．結合検定Ａ）膜調製（ラット小脳または腎皮質）ラット小脳または腎皮質を迅速に切開し、直ちに液体窒素中で凍結させるか、または、凍結させずに用いた。組織、すなわち小脳に関しては１〜２g、または、腎皮質に関しては３〜５gを２０mＭトリスＨＣlおよび５mＭＥＤＴＡを含有する緩衝液（ｐＨ７.５）１５mlの中、４℃で、モーター駆動式ホモジナイザーを用いて均質化した。ホモジネートをチーズクロスを通して濾過し、２０,０００×ｇで１０分間、４℃で遠心分離した。上清を除去し、４０,０００×ｇで３０分間、４℃で遠心分離した。得られたペレットを５０mＭトリス、１０mＭＭg Ｃl₂を含有する少量の緩衝液（pＨ７.５）中に再懸濁した；小バイアルでアリコートにし、液体窒素中で凍結させた。膜を希釈して、結合検定の小脳および腎皮質の各試験管に対して蛋白質１および５マイクログラムを得た。新たに単離したラット腸間膜動脈および副行脈管床（collaterial vascular b ed）を氷冷生理食塩水（氷上）中で洗浄し、リンパ節を大動脈に沿って除去した。次いで、該組織を、腸間膜動脈〜６gに関して１５ml容積中、４℃で、２０mＭトリスおよび５mＭＥＤＴＡ（pＨ７.５）を含有する緩衝液（ｐＨ７.５）中ポリトロンを用いて均質化した。ホモジネートをチーズクロスを通して濾過し、２ ,０００×ｇで１０分間、４℃で遠心分離した。上清を除去し、４０,０００×ｇで３０分間、４℃で遠心分離した。得られたペレットを、小脳および腎皮質に関して前記したように再懸濁した。膜蛋白質約１０マイクログラムを結合実験の各試験管に関して用いた。Ｂ）ＣＨＯ細胞膜調製ヒトＥＴ_AおよびＥＴ_B受容体で安定にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を補足したダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）中、２４５mm×２４５mm細胞培養プレート中で増殖させた。融合細胞をプロテアーゼ抑制カクテル（５mＭＥＤＴＡ、０.５mＭＰＭＳＦ、５μg／mlロイペプチン、および０.１Ｕ／mlアプロチニン）を含有するＤＰＢＳ（ダルベッコリン酸緩衝塩溶液）で洗浄し、同一の緩衝液中にかきおとした。８００×ｇで遠心分離した後、細胞を液体窒素中で凍結させ、氷上で解凍し、次いで、２０mＭトリスＨＣl（pＨ７.５）およびプロテアーゼ抑制カクテルを含有する溶解緩衝液中で均質化（ガラスダンス型ホモジナイザーを用いて３０回）することにより溶解した。未破壊細胞および核を除去するために、８００×ｇで１０分間、初回遠心分離した後、４０,０００×ｇで１５分間、上清を遠心分離し、ペレットを５０m ＭトリスＨＣl、pＨ７.５および１０mＭＭgＣl₂中に再懸濁させ、少量のアリコートを、液体Ｎ₂中で凍結した後、−７０℃で保存した。ＢＣＡ法および標準としてウシ血清アルブミンを用いて、蛋白質を測定した。Ｃ） [¹²⁵Ｉ]ＥＴ−１結合プロトコールラット小脳（２〜５mg蛋白質／分析試験管）または腎皮質（３〜８マイクログラム蛋白質／分析試験管）またはＣＨＯ細胞膜（ＥＴ_AおよびＥＴ_B受容体に関してそれぞれ４〜６および１〜２マイクログラムの膜蛋白質を含有する）由来の膜への[¹²⁵Ｉ]ＥＴ−１結合を、合計容積１００マイクロリットルの５０mＭトリスＨＣl、１０mＭＭgＣl₂、０.０５％ＢＳＡ、ｐＨ７.５緩衝液中、３０℃で６０分間、インキュベートした後、測定した。膜蛋白質を緩衝液または所定濃度の化合物を入れた試験管に添加した。[¹²⁵Ｉ]ＥＴ−１（２２００Ｃｉ／ミリモル）を、ＢＳＡを含有する同一の緩衝液中で希釈して、最終濃度を０.２〜０.５n ＭＥＴ−１とした。全結合および非特異性結合を１００nＭ未標識ＥＴ−１の非存在下および存在下で測定した。インキュベーション後、５０mＭトリスおよび１０mＭＭgＣl₂を含有する冷緩衝液（pＨ７.５）３.０mlで反応を停止した。ワットマンＧＦ／Ｃ濾紙を通して濾過し、ブランデル（Ｂrandel）セルハーベスターを用いてフィルターを冷緩衝液３mlで５回洗浄することによって、膜結合放射能を遊離リガンドから分離した。濾紙を７５％の効率でガンマカウンターで計測した。本発明の化合物に関するＩＣ₅₀は、０.０１nm〜５０μＭの範囲である。 II．in vitro血管平滑筋活性ラット大動脈を結合組織および付着脂肪を除き、長さ約３〜４mmの環状セグメントに切断する。血管リングを以下の組成（ミリモル）のクレブス−重炭酸塩溶液を入れた臓器浴チャンバー（１０ml）中につるす：ＮaＣl、１１２.０；ＫＣl 、４.７；ＫＨ₂ＰＯ₄、１.２；ＭgＳＯ₄、１.２；ＣaＣl₂、２.５；ＮaＨＣＯ₃ 、２５.０；およびデキストロース、１１.０。組織浴溶液を３７℃に維持し、連続して９５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂を通気する。大動脈の静止張力を１gに維持し、２時間平衡化させ、その間、浴溶液を１５〜２０分ごとに替える。等尺性緊張を、グラス（Ｇrass）ＦＴ０３力−変換トランスデューサーを有するベックマン（Ｂ eckman）Ｒ−６１１ダイノグラフで記録する。ＥＴ−１または他の収縮作用物質に対する累積濃度応答曲線を拮抗物質を段階的に添加する方法により作成する。ＥＴ−１濃度は、前の濃度で定常状態収縮応答を生じた後にのみ増加する。各組織において１つだけＥＴ−１に対する濃度応答曲線が得られる。ＥＴ受容体拮抗物質を、収縮作用物質に対する濃度応答の始まる３０分前に対の組織に添加する。ＥＴ−１誘発血管収縮は、各実験の始めに測定する各組織に関しての６０mＭＫＣlにより得られる応答のパーセンテージで表す。データは、平均±Ｓ.Ｅ.Ｍ. として表す。競合する拮抗物質の解離定数（Ｋ_b）を、アランラクシャナ（Ａrun lakshana）およびシールド（Ｓchild）の標準法により測定する。本発明の化合物の効力範囲は、０.１nＭ〜５０mＭの範囲である。以下の実施例は、例示的なものであって、本発明の化合物を限定するものではない。実施例１３−(４−メトキシフェニル)−１−(３,４−メチレンジオキシフェニルメチル )ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸ａ）２−(４−メトキシベンジル)−３−オキソ酪酸エチルアルゴン雰囲気下、室温で、ＣＨ₃ＣＮ中、アセト酢酸エチルおよび４−メトキシベンジルクロリドの溶液を１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７ −エンと一緒に撹拌する。混合物を３ＮＨＣlおよびＥtＯＡcに分配する。有機抽出物を連続してＨ₂Ｏ、ＮaＨＣＯ₃水溶液、Ｈ₂ＯおよびＮaＣl飽和水溶液で洗浄し、乾燥させる（Ｎa₂ＳＯ₄）。真空下、溶媒を除去して、標記化合物を得る。ｂ）３−(４−メトキシフェニル)ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸エチルアルゴン雰囲気下、氷浴温度で、撹拌した２−(４−メトキシベンジル)−３− オキソ酪酸エチルのＥtＯＡc中溶液に、ＮaＯＨの水溶液を添加する。この後、直ちに、ピリド−２−イルジアゾニウムクロリド［６ＮＨＣl中２−アミノピリジンおよびＮaＮＯ₂から調製］の水溶液を添加する。該混合物をＥtＯＡcおよびＨ₂Ｏに分配する。水性層をＥtＯＡcで洗浄する。合した有機抽出物をＮaＣl飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎa₂ＳＯ₄）、真空下、溶媒を除去する。残渣をＥtＯＨに溶解させ、該溶液をＨＣlガスで飽和させる。これを還流し、室温に冷却し、ＥtＯＡcおよびＮaＨＣＯ₃飽和水溶液に分配する。水性層をＥtＯＡcで洗浄する。合した有機抽出物をＨ₂Ｏ、次にＮaＣl飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎa₂ＳＯ₄）、真空下、溶媒を除去する。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得る。ｃ）３−(４−メトキシフェニル)−１−(３,４−メチレンジオキシベンジル) ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸エチルアルゴン雰囲気下、氷浴温度で、撹拌した３−(４−メトキシフェニル)ピロロ [２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸エチルのＨＭＰＡ中溶液にＮaＨを添加する。ピペロニルクロリドのＨＭＰＡ中溶液を添加し、氷浴をはずす。反応混合物を室温で撹拌し、３ＮＨＣlおよびＥtＯＡcに分配する。有機抽出物を連続してＨ₂Ｏ、ＮaＨＣＯ₃水溶液、Ｈ₂ＯおよびＮaＣl飽和水溶液で洗浄し、乾燥させる（Ｎa₂ＳＯ₄）。真空下、溶媒を除去する。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得る。ｄ）３−(４−メトキシフェニル)−１−(３,４−メチレンジオキシベンジル) −ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸アルゴン雰囲気下、まず室温で、次に還流温度で、３−(４−メトキシフェニル)−１−(３,４−メチレンジオキシベンジル)−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン− ２−カルボン酸エチルのＥtＯＨ中溶液を１ＮＮaＯＨ水溶液と一緒に撹拌する。該反応混合物を室温に冷却し、次いで、Ｈ₂Ｏ中に注ぎ、真空下、溶媒の体積を減少させる。水溶液をＥt₂Ｏで抽出し、Ｅt₂Ｏ抽出物を捨てる。水性層を６ＮＨＣlで酸性化し、生成物をＥtＯＡc中に抽出する。有機抽出物をＨ₂Ｏ、次いで、ＮaＣl飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎa₂ＳＯ₄）、真空下、溶媒を除去して、標記化合物を得る。実施例２３−[２−(２−カルボキシフェニルメトキシ)−４−メトキシフェニル]−１− (３,４−メチレンジオキシベンジル)ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸実施例３３−[４−メトキシ−２−(Ｎ−フェニルスルホニル)カルボキシアミドメトキシ)フェニル]−１−(３,４−メチレンジオキシベンジル)ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸実施例４１−[(２−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェル)メチル]−３−(３,４− メチレンジオキシフェニル)ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸実施例５本発明の化合物を配合する医薬用途に用いる製剤は、種々の形態で、種々の賦形剤を用いて調製できる。このような製剤の例を以下に示す。吸入製剤式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄで示される化合物（１mg〜１００mg）を計量器付吸入器からエアロゾル化して、各使用ごとに望ましい量がデリバリーされるようにする。錠剤／成分錠剤１個あたり１．活性成分４０mg （式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄで示される化合物）２．コーンスターチ２０mg ３．アルギン酸２０mg ４．アルギン酸ナトリウム２０mg ５．ステアリン酸マグネシウム１.３mg ２.３mg 錠剤の工程工程１成分Ｎo.１、Ｎo.２、Ｎo.３およびＮo.４を適当なミキサー／ブレンダー中でブレンドする。工程２工程１のブレンドに充分な水を数回にわけて、各添加後に慎重に混合しつつ添加する。このような水の添加および混合は、物質がコンシステンシーを有するものであり、湿顆粒に変わるまで行う。工程３湿塊をＮo.８メッシュ（２.３８mm）スクリーンを用いて振動造粒器に通すことにより顆粒にする。工程４次いで、湿顆粒を、オーブン中、１４０°Ｆ（６０℃）で乾燥するまで乾燥させる。工程５乾燥顆粒を成分Ｎo.５で滑沢化する。工程６滑沢顆粒を適当な錠剤圧縮器で圧縮する。非経口製剤適当量の式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄで示される化合物を加熱しながらポリエチレングリコールに溶解させることによって、非経口投与用医薬組成物を調製する。次いで、この溶液を欧州薬局方注射用水で（１００mlに）希釈する。次いで、溶液を０.２２ミクロン膜フィルターを通して濾過することによって滅菌し、無菌容器中に密封する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者レーバー，ジャック・デイルアメリカ合衆国18901ペンシルベニア州ドイルスタウン、パイン・ラン・ロード 403番

Claims

【特許請求の範囲】１．式(Ｉａ〜Ｉｄ)：［式中、Ｒ₁は、−Ｘ(ＣＨ₂)_nＡrまたは−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈またはであり；Ｒ₂は、水素、Ａrまたは(ｃ)であり；Ｐ₁は、−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈であり；Ｐ₂は、−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈または−ＸＲ₉Ｙであり；Ｒ₃およびＲ₅は、独立して、水素、Ｒ₁₁、ＯＨ、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₁ 、Ｎ(Ｒ₆)₂、Ｂr、Ｆ、Ｉ、Ｃl、ＣＦ₃、ＮＨＣＯＲ₆、−Ｒ₁₂ＣＯ₂Ｒ₇、−ＸＲ₉−Ｙまたは−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈であり；Ｒ₄は、水素、Ｒ₁₁、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₁、Ｎ(Ｒ₆)₂、−Ｘ( Ｒ₁₁)、Ｂr、Ｆ、Ｉ、ＣlまたはＮＨＣＯＲ₆であり（ここで、Ｃ_1-5アルコキシは、非置換であっても、ＯＨ、メトキシまたはハロゲンで置換されていてもよい）；Ｒ₆は、独立して、水素またはＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₇は、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキルまたは(ＣＨ₂)_nＡrであり；Ｒ₈は、水素、Ｒ₁₁、ＣＯ₂Ｒ₇、ＰＯ₃Ｈ₂、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)Ｒ₇、ＣＮ、−Ｃ(Ｏ) Ｎ(Ｒ₆)₂、テトラゾールまたはＯＲ₆であり；Ｒ₉は、Ｃ_1-10アルキレン、Ｃ_2-10アルケニレンまたはフェニレンであり（これらは、全て、非置換であっても、１個以上のＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＣＯＯＨ、ハロゲンまたはＸＣ_1-5アルキルで置換されていてもよい）；Ｒ₁₀は、Ｒ₃またはＲ₄であり；Ｒ₁₁は、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニルであり（これらは、全て、非置換であっても、１個以上のＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂またはハロゲンで置換されていてもよい）；Ｒ₁₂は、Ｃ_1-8アルキレン、Ｃ_2-8アルケニレンまたはＣ_2-8アルキニレンであり；Ｘは、(ＣＨ₂)_n、Ｏ、ＮＲ₆またはＳ(Ｏ)_qであり；Ｙは、ＣＨ₃または−ＣＨ₂Ｘ(ＣＨ₂)_nＡrであり；Ａrは、ナフチル、インドリル、ピリジル、チエニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、またはピリミジルであり（これらは、全て、非置換であっても、１個以上のＲ₃またはＲ₄基で置換されていてもよい）；Ａは、Ｃ＝Ｏ、または(Ｃ(Ｒ₆)₂)_mであり；Ｂは、−ＣＨ₂−または−Ｏ−であり；ｑは、０、１または２であり；ｎは、０〜６の整数であり；ｍは、１、２または３であり；点線は、二重結合の任意の存在を示す；ただし、任意の二重結合が存在する場合、Ｐ₁またはＲ₁₀は存在しない］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。２．Ｒ₁がＸ(ＣＨ₂)_nＡr、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、シクロヘキシル、またはＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₂が（ａ）、（ｂ）、インドリルまたは水素であり；Ｒ₃およびＲ₅が独立して水素、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ、ハロゲン、Ｒ₁₁ＣＯ₂Ｒ₇、Ｃ_1-4アルキル、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＮＨ(ＣＯ)ＣＨ₃、−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈、フェニルまたはＳ(Ｏ)_pＣ_1-5アルキルであり；Ｒ₄が水素、ＯＨ、Ｃ₁ _-5 アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＮＨ(ＣＯ)ＣＨ₃またはＳ (Ｏ)_pＣ_1-5アルキルであり；Ｐ₁およびＰ₂が、独立して、水素、ＣＯ₂Ｈまたはテトラゾールであり；Ａrが（ａ）、（ｂ）またはピリジルであり；Ｘが(ＣＨ₂)_n または酸素であり、任意の二重結合が存在する請求項１の化合物。３．請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体からなることを特徴とする医薬組成物。４．過剰のエンドセリンにより起こる疾患の治療方法であって、該治療を必要とする対象に、エンドセリン受容体を拮抗するのに有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする治療方法。５．高血圧の治療を必要とする対象に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする高血圧の治療方法。６．腎不全の治療を必要とする対象に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする腎不全の治療方法。７．脳血管疾患の治療を必要とする対象に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする脳血管疾患の治療方法。