JPH05170792A - ホスホノ／ビアリール置換ジペプチド誘導体 - Google Patents

ホスホノ／ビアリール置換ジペプチド誘導体

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JPH05170792A
JPH05170792A JP4107296A JP10729692A JPH05170792A JP H05170792 A JPH05170792 A JP H05170792A JP 4107296 A JP4107296 A JP 4107296A JP 10729692 A JP10729692 A JP 10729692A JP H05170792 A JPH05170792 A JP H05170792A
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propionyl
biphenylyl
phosphonomethylamino
lower alkyl
aminopropionate
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ディー．エリオン マーク
Lombaert Stephane De
デ ロンバート ステファン
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Ciba Geigy AG
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 式Ｉの新規Ｎ−ホスホノメチル−ビアリール
置換ジペプチド誘導体： 【化１】 （上式中、Ｒ，Ｒ′，Ａ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，ＣＯＲ3 ，およ
びｍは明細書中に定義された通りである）および医薬上
許容される塩、並びにそれらの製造方法が提供される。 【効果】 式Ｉの化合物および医薬上許容されるその塩
は中性エンドペプチダーゼ(NEP) 阻害剤として有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、式Ｉの新規Ｎ−ホスホノメチル
−ビアリール置換ジペプチド誘導体：
【化１６】 （上式中、ＲおよびＲ′は独立に、水素、炭素環式アリ
ール、６−テトラヒドロナフチル、５−インダニル、ア
シルオキシメチル、またはメチル炭素上でＣ1 −Ｃ20ア
ルキルにより、Ｃ5 −Ｃ7 シクロアルキルにより、アリ
ールによりもしくはアリール−低級アルキルにより単置
換されたアシルオキシメチルを表し；Ａは直接結合、低
級アルキレン、フェニレンまたはシクロヘキシレンを表
し；ｍは１または０を表し、ただしＡが直接結合である
時はｍは１を表し；Ｒ1 はフェニル；低級アルキル、ヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、
ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルカノ
イルアミノもしくは低級アルコキシカルボニルから選択
された１〜３個の置換基により置換されたフェニル；ナ
フチル；低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲ
ンにより置換されたナフチル；チエニル；低級アルキル
により置換されたチエニル；フラニル；低級アルキルに
より置換されたフラニル；ピリジル；低級アルキル、ハ
ロゲンもしくはシアノにより置換されたピリジル；ピロ
リルまたはＮ−低級アルキルピロリルを表し；Ｒ2 は水
素、ヒドロキシ、低級アルキル、アリール−低級アルキ
ル、Ｃ5 −Ｃ7 シクロアルキル−低級アルキル、アミノ
−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アル
キルチオ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキ
ル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキルまたは
アリール−低級アルコキシ−低級アルキルを表し；ＣＯ
Ｒ3 はカルボキシルまたは医薬上許容されるエステルも
しくはアミドの形態に誘導体化されたカルボキシルを表
す）；および医薬上許容されるその塩；前記化合物を含
んで成る医薬組成物；前記化合物の調製方法および中間
体の調製方法；並びに処置を必要とする哺乳動物に前記
化合物を投与することによる、中性エンドペプチダーゼ
の阻害に応答する哺乳動物の障害を処置する方法に関す
る。
【０００２】医薬上許容されるエステルおよびアミド誘
導体は好ましくはプロドラッグ誘導体であり、それはは
ソルボリシスによりまたは生理的条件下で式Ｉの遊離ホ
スホノ／カルボン酸に変換され得る。式Ｉの化合物およ
びその誘導体は、置換基の性質に依存して、１または複
数の不斉炭素原子を有する。生成するジアステレオマー
および光学対掌体も本発明に包含される。本発明の特定
の態様は、ビアリールが単環式炭素環式または複素環式
アリールにより置換されたフェニルを表す上記に定義さ
れた化合物に関する。
【０００３】より詳しくは、本発明は、ＲおよびＲ′が
独立に、水素、炭素環式アリール、６−テトラヒドロナ
フチル、５−インダニル、またはメチル炭素上でＣ1 −
Ｃ20アルキルにより、Ｃ5 −Ｃ7 シクロアルキルによ
り、アリールによりもしくはアリール−低級アルキルに
より単置換されることがあるアシルオキシメチルを表
し；Ａが直接結合、低級アルキレン、１，４−フェニレ
ンまたは１，４−シクロヘキシレンを表し；ｍが１また
は０を表し、ただしＡが直接結合である時ｍは１を表
し；Ｒ1 がフェニル、または低級アルキルにより、低級
アルコキシにより、ハロゲンによりもしくはトリフルオ
ロメチルにより置換されたフェニルを表すか、あるいは
Ｒ1 が低級アルキルにより置換されることがあるチエニ
ルまたはフラニルを表し；Ｒ2 が水素、低級アルキルま
たはアリール−低級アルキルを表し；ＣＯＲ3 がカルボ
キシルまたは医薬上許容されるエステルもしくはアミド
の形態に誘導体化されたカルボキシルを表す式Ｉの化合
物；および医薬上許容されるその塩に関する。
【０００４】好ましいのは、ＲおよびＲ′が独立に、水
素、炭素環式アリール、メチル炭素上でＣ1 −Ｃ20アル
キルにより、Ｃ5 ，Ｃ6 もしくはＣ7 シクロアルキルに
よりまたは炭素環式アリールにより置換されることがあ
る（炭素環式アロイルオキシまたはＣ1 −Ｃ20アルカノ
イルオキシ）メチルを表し；Ｒ1 がフェニル、または低
級アルキルにより、低級アルコキシにより、ハロゲンに
よりもしくはトリフルオロメチルにより置換されたフェ
ニルを表し；Ａが直鎖状低級アルキレンまたは直接結合
を表し；ｍが１を表し；Ｒ2 が水素、低級アルキルまた
はアリール−低級アルキルを表し；ＣＯＲ3 がカルボキ
シルまたは医薬上許容されるエステルの形態に誘導体化
されたカルボキシルを表す式Ｉの化合物；および医薬上
許容されるその塩である。
【０００５】有利にはＲ1 はパラ位に存在する。上記の
本発明の特に好ましい態様は、 ａ）Ａが直接結合を表し；ｍが１を表し；そしてＲ，
Ｒ′，Ｒ1 ，Ｒ2 およびＣＯＲ3 が上記で定義した意味
を有する化合物； ｂ）Ａが低級アルキレン、１，４−フェニレンまたは
１，４−シクロヘキシレンを表し；ｍが０を表し；そし
てＲ，Ｒ′，Ｒ1 ，Ｒ2 およびＣＯＲ3 が上記で定義し
た意味を有する化合物 に関する。
【０００６】特に好ましいのは、ＲおよびＲ′が独立に
水素、Ｃ1 −Ｃ20アルカノイルオキシメチル、またはメ
チル炭素上でＣ1 −Ｃ20アルキルにより、シクロヘキシ
ルにより、シクロペンチルによりもしくはフェニルによ
り置換されたＣ1 −Ｃ20アルカノイルオキシメチルを表
す前記式Ｉの化合物である。同じく特に好ましいのは、
ＲおよびＲ′が独立に水素、５−インダニル、フェニ
ル、または低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、
低級アルカノイルアミノ、トリフルオロメチルおよび低
級アルコキシカルボニルから成る群から選択された１，
２もしくは３個の置換基により置換されたフェニルを表
す前記式Ｉの化合物である。有利には、ＲおよびＲ′は
同一であるか、またはＲおよびＲ′の一方が水素であり
そしてＲおよびＲ′の他方が上記で定義した水素以外の
意味のいずれかを有する。
【０００７】特に好ましいのは、ＣＯＲ3 がカルボキシ
ル、Ｃ1 −Ｃ20アルコキシカルボニル、（炭素環式もし
くは複素環式アリール）−低級アルコキシカルボニル、
（ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルピペラジ
ノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノもしくはペル
ヒドロアゼピノ）−Ｃ2 −Ｃ4 アルコキシカルボニル、
ケタールの形で保護されたジヒドロキシプロピルオキシ
カルボニル、５−インダニルオキシカルボニル、α−
（低級アルコキシカルボニルもしくはジ−低級アルキル
アミノカルボニル）−低級アルコキシカルボニルまたは
１−（低級アルカノイルオキシ）−低級アルコキシカル
ボニルを表す前記式Ｉの化合物；および医薬上許容され
るその塩である。更に好ましいのは、遊離カルボキシル
基を有し、即ちＣＯＲ3 がカルボキシルを表す、前記式
Ｉの化合物；および医薬上許容されるその塩である。
【０００８】本発明の特定態様は、式IIの化合物：
【化１７】 〔上式中、ｎは１〜６の整数を表し；ＲおよびＲ′は独
立に、水素、炭素環式アリール、５−インダニルまたは
【化１８】 を表し、Ｒ''は水素、Ｃ1 −Ｃ20アルキル、Ｃ5 ，Ｃ6
もしくはＣ7 シクロアルキルまたは炭素環式アリールを
表し；Ｒ''' はＣ1 −Ｃ20アルキル、Ｃ5 ，Ｃ6もしく
はＣ7 シクロアルキル、炭素環式アリールまたは炭素環
式アリール−低級アルキルを表し；ＣＯＲ3 はカルボキ
シル、Ｃ1 −Ｃ20アルコキシカルボニル、（炭素環式も
しくは複素環式アリール）−低級アルコキシカルボニ
ル、（ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルピペ
ラジノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノもしくは
ペルヒドロアゼピノ）−Ｃ2 −Ｃ4 アルコキシカルボニ
ル、ケタールの形で保護されたジヒドロキシプロピルオ
キシカルボニル、５−インダニルオキシカルボニル、α
−（低級アルコキシカルボニルもしくはジ−低級アルキ
ルアミノカルボニル）−低級アルコキシカルボニルを表
し；Ｒ4 は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
ゲンまたはトリフルオロメチルを表す〕；および医薬上
許容されるその塩に関する。
【０００９】ｎが１，２，３または４、有利には１また
は２の整数を表す式IIの前記化合物；および医薬上許容
されるその塩が好ましい。ＣＯＲ3 がカルボキシルを表
す式IIの化合物も好ましい。Ｒ4 が水素を表しそしてそ
の他の記号が上記で定義した意味を有する前記化合物；
および医薬上許容されるその塩も好ましい。有利には、
ＲおよびＲ′は同一であるか、またはＲとＲ′の一方が
水素を表しそして他方が上記で定義した水素以外の意味
を有する。
【００１０】本発明の好ましい態様は、式III の化合
物：
【化１９】 並びに、カルボキシルおよびホスホノ官能基の１，２も
しくは３個の酸性ヒドロキシ基が医薬上許容されるモノ
−、ジ−またはトリ−エステルの形にエステル化されて
いる医薬上許容されるモノ−、ジ−またはトリ−エステ
ル誘導体；カルボキシル基が医薬上許容されるアミドの
形に誘導体化されている医薬上許容されるアミド誘導
体；医薬上許容される塩；およびそれらの光学異性体ま
たは立体異性体に関する。
【００１１】医薬上許容されるエステル誘導体は好まし
くはプロドラッグエステル誘導体であり、そのようなも
のはソルボリシスによりまたは生理的条件下で式III の
遊離酸に変換できる。
【００１２】好ましい態様は、式IIIaおよびIIIbの化合
物：
【化２０】
【化２１】 〔上式中、Ｒ''およびＲ''' は独立に水素、Ｃ1 −Ｃ20
直鎖もしくは枝分かれアルキル、シクロヘキシル、シク
ロペンチルまたはフェニルを表し；ＣＯＲ3 はカルボキ
シルを表し；またはＣＯＲ3 は医薬上許容されるプロド
ラッグエステルの形にエステル化されたカルボキシル、
好ましくはＣ1 −Ｃ20アルコキシカルボニル、（炭素環
式または複素環式アリール）−メトキシカルボニル、
（ジ−低級アルキルアミノ）−Ｃ2 −Ｃ4 アルコキシカ
ルボニル、ケタールの形に保護されたジヒドロキシプロ
ピルオキシカルボニル、（低級アルコキシカルボニルま
たはジ−低級アルキルアミノカルボニル）−メトキシカ
ルボニル、５−インダニルオキシカルボニルおよび１−
（低級アルカノイルオキシ）−低級アルコキシカルボニ
ルから選択されたエステル化カルボキシルを表す〕並び
に医薬上許容されるその塩である。
【００１３】ここで好ましいのは、Ｒ''およびＲ''' が
上記で定義した意味を有しそしてＣＯＲ3 がカルボキシ
ルを表す前記式IIIaの化合物である。Ｒ''およびＲ'''
が上記で定義した意味を有しそしてＣＯＲ3 が上記で定
義した医薬上許容されるプロドラッグエステルの形にエ
ステル化されたカルボキシルを表す前記式IIIbの化合物
も好ましい。
【００１４】他の好ましい態様は、式IIIcおよびIIIdの
化合物：
【化２２】
【化２３】 〔上式中、Arはフェニル、または低級アルキルにより、
低級アルコキシにより、ハロゲンにより、トリフルオロ
メチルにより、低級アルカノイルアミノによりもしくは
低級アルコキシカルボニルにより置換されたフェニルを
表すか、あるいはArは５−インダニルを表し；ＣＯＲ3
はカルボキシルを表すか、あるいはＣＯＲ 3 はＣ1 −Ｃ
20アルコキシカルボニル、（炭素環式または複素環式ア
リール）−メトキシカルボニル、（ジ−低級アルキルア
ミノ）−Ｃ2 −Ｃ4 アルコキシカルボニル、ケタールの
形に保護されたジヒドロキシプロピルオキシカルボニ
ル、（低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキ
ルアミノカルボニル）−メトキシカルボニル、５−イン
ダニルオキシカルボニルおよび１−（低級アルカノイル
オキシ）−低級アルコキシカルボニルから選択された医
薬上許容されるプロドラッグエステルの形にエステル化
されたカルボキシルを表す〕並びに医薬上許容されるそ
の塩である。ＣＯＲ3 がカルボキシルを表す前記式IIIc
およびIIIdの化合物並びに医薬上許容されるその塩が好
ましい。
【００１５】本発明の特定の態様は、ビアリールアラニ
ン不斉中心において（Ｓ）−配置を有する化合物に関す
る。本発明の化合物は幾何異性体、ラセミ体、ジアステ
レオマー、純粋なエナンチオマーまたはそれらの混合物
の形で存在することができ、それら全てが本発明の範囲
内に含まれる。本発明の化合物、例えば式Ｉ，IIおよび
III の化合物では、含まれるα−アミノ酸のNH基とCO基
を結合している不斉炭素原子は、好ましくはそれに関連
する天然α−アミノ酸のものに相当する配置にあり、例
えば、ビアリールアラニン成分は好ましくは（Ｌ）−フ
ェニルアラニンと同様な（Ｓ）−配置を有する。（Ｌ）
−システイン誘導体である化合物を除いて、含まれる不
斉炭素原子は好ましくは（Ｓ）−配置にあり、システイ
ン誘導体の場合には（Ｒ）−配置にあるのが好ましい。
【００１６】他に特記しない限り、本明細書中で使用す
る定義は本発明の範囲内で次のような意味を有する。ビ
アリールなる用語は、本明細書に定義されたように炭素
環式または複素環式アリールにより、フェニル基の結合
点に対してオルト、メタまたはパラ置換、有利にはパラ
置換されたフェニルを表す; ビアリールは本明細書中の
式において-C 6H4-R1置換基としても表される。
【００１７】炭素環式アリールは、好ましくは単環式炭
素環式アリールまたは置換されることがあるナフチルを
表す。単環式炭素環式アリールは、置換されることがあ
るフェニルを表し、好ましくはフェニル、または有利に
は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ア
ルカノイルオキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメ
チル、低級アルカノイルアミノもしくは低級アルコキシ
カルボニルといったような１〜３個の置換基により置換
されたフェニルを表す。
【００１８】置換されることがあるナフチルは、１−も
しくは２−ナフチル、または好ましくは低級アルキルに
より、低級アルコキシによりもしくはハロゲンにより置
換された１−もしくは２−ナフチルを表す。複素環式ア
リールは、好ましくは単環式複素環式アリール、例えば
置換されることがあるチエニル、フラニル、ピリジル、
ピロリルまたはＮ−低級アルキルピロリルを表す。
【００１９】置換されることがあるフラニルは、２−も
しくは３−フラニル、または好ましくは低級アルキルに
より置換された２−もしくは３−フラニルを表す。置換
されることがあるピリジルは、２−，３−もしくは４−
ピリジル、または好ましくは低級アルキルにより、ハロ
ゲンによりもしくはシアノにより置換された２−，３−
もしくは４−ピリジルを表す。置換されることがあるチ
エニルは、２−もしくは３−チエニル、または好ましく
は低級アルキルにより置換された２−もしくは３−チエ
ニルを表す。
【００２０】アリール−低級アルキル中のようなアリー
ルは、好ましくはフェニル、または低級アルキル、低級
アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルカノイ
ルアミノもしくは低級アルコキシカルボニルにより単置
換もしくは二置換されたフェニルを表す。
【００２１】有機基または化合物と接続して本明細書中
で言及される「低級」なる用語は、７個以下、好ましく
は４個以下、有利には１個または２個の炭素原子を含む
有機基または化合物を定義する。低級アルキル基は好ま
しくは１〜４個の炭素原子を含み、そして例えばエチ
ル、プロピル、ブチルまたは有利にはメチルである。低
級アルコキシ基は好ましくは１〜４個の炭素原子を含
み、そして例えばメトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シまたは有利にはエトキシである。 アリール−低級ア
ルキルは、有利にはベンジル、または場合により低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイ
ルオキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルにより
単置換もしくは二置換されることがあるフェネチルであ
る。
【００２２】Ｃ1 −Ｃ20アルキルは、１〜20個の炭素原
子を有する直鎖または枝分かれアルキルを表す。Ｃ5 −
Ｃ7 シクロアルキルは、好ましくは５〜７個の環炭素原
子を含む飽和環状炭化水素基を表し、そして好ましくは
シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。シクロア
ルキル（低級）アルキルなる用語は、好ましくは１−も
しくは２−（シクロペンチルまたはシクロヘキシル）エ
チル、１−，２−もしくは３−（シクロペンチルまたは
シクロヘキシル）プロピル、または１−，２−，３−も
しくは４−（シクロペンチルまたはシクロヘキシル）ブ
チルを表す。
【００２３】アミノ−低級アルキルは、好ましくはアミ
ノ−（エチル、プロピルまたはブチル）、特にω−アミ
ノ−（エチル、プロピルまたはブチル）を表す。ジ−低
級アルキルアミノ基は、各低級アルキル部分に１〜４個
の炭素原子を含み、そして例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノおよび有利にはＮ，
Ｎ−ジエチルアミノを表す。低級アルコキシカルボニル
基は好ましくはアルコキシ部分に１〜４個の炭素原子を
含み、そして例えばメトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニルまたは有利にはエ
トキシカルボニルを表す。低級アルコキシカルボニル−
低級アルコキシは、有利には例えば１−（エトキシカル
ボニル）エトキシまたはエトキシカルボニルメトキシを
表す。ジ（低級）アルキルアミノ−低級アルコキシは有
利にはジエチルアミノエトキシを表す。ヒドロキシ−低
級アルキルは好ましくはヒドロキシメチルである。
【００２４】低級アルキレンは、１〜７個の炭素原子を
有する枝分かれまたは直鎖アルキレンを表し、有利には
直鎖（または直鎖状）アルキレン、例えばメチレン、エ
チレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキ
シレンである。フェニレンは好ましくは１，３−もしく
は１，４−フェニレン、有利には１，４−フェニレンで
ある。シクロヘキシレンは、好ましくは１，４−シクロ
ヘキシレンを表す。ハロゲン（ハロ）は、好ましくはフ
ルオロまたはクロロを表すが、ブロモまたはヨードであ
ってもよい。
【００２５】低級アルカノイルは、好ましくはアセチ
ル、プロピオニル、ブチリルまたはピバロイルである。
低級アルカノイルオキシは、好ましくはアセトキシ、ピ
バロイルオキシまたはプロピオニルオキシである。アシ
ルアミノは、好ましくは低級アルカノイルアミノ、アロ
イルアミノまたはアリール−低級アルコキシカルボニル
アミノ、例えばベンジルオキシカルボニルアミノを表
す。低級アルカノイルアミノは、好ましくはアセトアミ
ドまたはプロピオンアミドである。アロイルは、好まし
くはベンゾイル、またはベンゼン環上で低級アルキルに
より、低級アルコキシにより、ハロゲンによりもしくは
トリフルオロメチルにより置換されたベンゾイルであ
る。
【００２６】アシルは、好ましくは低級アルカノイル、
炭素環式アリール−低級アルカノイル、アロイル、低級
アルコキシカルボニルまたはアリール−低級アルコキシ
カルボニルを表し、有利には低級アルカノイルである。
アシルについての低級アルコキシカルボニルは、好まし
くはｔ−ブトキシカルボニル（略号t-BOC ）である。ア
シルについてのアリール−低級アルコキシカルボニル
は、好ましくはベンジルオキシカルボニル（略号CBZ ）
である。低級アルキリデンは、好ましくはイソプロピリ
デンである。シクロアルキリデンは好ましくはシクロヘ
キシリデンである。
【００２７】医薬上許容されるエステルの形にエステル
化されたカルボキシルは、有利にはソルボリシスにより
または生理的条件下で遊離のカルボン酸に変換され得る
プロドラッグエステルを表し、好ましくはＣ1 −Ｃ20ア
ルコキシカルボニル、有利には低級アルコキシカルボニ
ル；（アミノ、アシルアミノ、モノもしくはジ−低級ア
ルキルアミノ）−低級アルコキシカルボニル；カルボキ
シ−低級アルコキシカルボニル、例えばα−カルボキシ
−低級アルコキシカルボニル；低級アルコキシカルボニ
ル−低級アルコキシカルボニル、例えばα−低級アルコ
キシカルボニル−低級アルコキシカルボニル；α−（ジ
−低級アルキルアミノ、アミノ、モノ−低級アルキルア
ミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、１−低級
アルキルピペラジノ）カルボニル−低級アルコキシカル
ボニル；アリール−低級アルコキシカルボニル、好まし
くは場合により（ハロ、低級アルキルまたは低級アルコ
キシ）置換されることがあるベンジルオキシカルボニ
ル、またはピリジル−メトキシカルボニル；１−（ヒド
ロキシ、低級アルカノイルオキシまたは低級アルコキ
シ）−低級アルコキシカルボニル、例えばピバロイルオ
キシ−メトキシカルボニル；（ヒドロキシ、低級アルカ
ノイルオキシまたは低級アルコキシ）−低級アルコキシ
メトキシカルボニル；ビシクロアルコキシカルボニル−
低級アルコキシカルボニル、例えばビシクロ〔２，２，
１〕ヘプチルオキシカルボニル−低級アルコキシカルボ
ニル、特にビシクロ〔２，２，１〕ヘプチルオキシカル
ボニルメトキシカルボニル、例えばボルニルオキシカル
ボニルメトキシカルボニル；１−（低級アルコキシカル
ボニルオキシ）−低級アルコキシカルボニル；５−イン
ダニルオキシカルボニル；３−フタリドキシカルボニル
および（低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ）置
換された３−フタリドキシカルボニル；ヒドロキシ基が
遊離であるかまたはケタールの形、例えば低級アルキリ
デン、ベンジリデンまたは５もしくは６員のシクロアル
キリデン誘導体の形で保護されているジヒドロキシプロ
ピルオキシカルボニル、有利には（２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシカルボニル
を表す。
【００２８】医薬上許容されるプロドラッグエステルの
形にエステル化されたカルボキシルは、最も有利にはＣ
1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル、場合によりフェニル基
上で低級アルキルにより、低級アルコキシにより、ハロ
によりもしくはトリフルオロメチルにより置換されるこ
とがあるベンジルオキシカルボニル、１−（Ｃ2 −Ｃ 4
アルカノイルオキシ）エトキシカルボニル、（２，２−
ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ
カルボニル、５−インダニルオキシカルボニル、１−
（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシ）エトキシカ
ルボニルまたは３−ピリジルメトキシカルボニルを表
す。
【００２９】医薬上許容されるアミドの形に誘導体化さ
れたカルボキシルは、好ましくはカルバモイルまたはＮ
−置換されたカルバモイル、有利には〔低級アルキルア
ミノ、アリールアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、モル
ホリノ、Ｎ−低級アルキルピペラジノ、ピロリジノ、ピ
ペリジノ、ペルヒドロアゼピノ、（アミノもしくはアシ
ルアミノ）−低級アルキルアミノ、またはアリール−低
級アルキルアミノ〕−カルボニルを表す。
【００３０】医薬上許容されるエステルの形に誘導体化
されたホスホノは、それのモノまたはジエステルを表
し、好ましくは、モノ−またはジ−プロドラッグエステ
ルとして誘導体化されたホスホノ、例えばモノ−もしく
はジ−炭素環式アリールホスホノ、例えばモノ−もしく
はジ−フェニルホスホノ；モノ−もしくはジ−５−イン
ダニルホスホノ；場合によりメチル上でＣ1 −Ｃ20アル
キルにより、Ｃ5 −Ｃ7 シクロアルキルにより、アリー
ル（例えばフェニル）によりもしくはアリール−低級ア
ルキル（例えばベンジル）により置換されることがある
モノ−もしくはジ−アシルオキシメチルホスホノ（ここ
でアシルオキシはＣ1 −Ｃ20アルカノイルオキシ、Ｃ5
−Ｃ7 シクロアルカノイルオキシ、炭素環式アロイルオ
キシまたは炭素環式アリール−低級アルカノイルオキシ
を表す）を表す。
【００３１】モノ−またはジ−プロドラッグエステルと
して誘導体化されたホスホノは、ソルボリシスによりま
たは生理的条件下でホスホノ（遊離ホスホン酸）に変換
され得る医薬上許容されるモノ−またはジ−ホスホノエ
ステルに関する。医薬上許容される塩は、本発明の塩基
性化合物については医薬上許容される酸付加塩である
か、または本発明の酸性化合物については医薬上許容さ
れる塩基から誘導された塩のいずれかである。
【００３２】本発明の塩基性化合物の医薬上許容される
塩は酸付加塩であり、好ましくは療法上許容される無機
または有機酸、例えば無機強酸、例えばハロゲン化水素
酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、リン酸また
は硝酸；脂肪族または芳香族カルボン酸もしくはスルホ
ン酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グ
リコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、ク
エン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、フェニル
酢酸、安息香酸、４−アミノ安息香酸、アントラニル
酸、４−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、４−アミノ
サリチル酸、パモ酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、１，
２−エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニ
ル酸、シクロヘキシルスルファミン酸またはアスコルビ
ン酸との酸付加塩である。
【００３３】本発明の酸性化合物、例えば遊離カルボキ
シル基または遊離ホスホノヒドロキシル基を有する化合
物の医薬上許容される塩は、医薬上許容される塩基とで
形成された塩、例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウ
ム、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネ
シウム、カルシウム塩）、アミン塩（例えばエタノール
アミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、
トロメタミン塩）である。
【００３４】本発明の新規化合物は価値ある薬理学的性
質を有する。それらは、例えば哺乳動物において心房性
ナトリウム利尿因子(ANF) の分解を阻害する薬理学的に
有効な中性エンドペプチダーゼ酵素阻害剤である。心房
性ナトリウム利尿因子(ANF)とも呼ばれる内因性心房性
ナトリウム利尿ペプチド(ANP) は、哺乳類において利尿
機能、ナトリウム利尿機能および血管拡張機能を有す
る。中性ANF ペプチドは、特に中性エンドペプチダーゼ
(NEP) 酵素EC 3.4.24.11に該当すると認識されている分
解酵素（これは例えばエンケファリンの代謝不活性化に
も関係する）により代謝的に不活性化される。式Ｉの化
合物は、哺乳類において中性エンドペプチダーゼ(NEP)
阻害剤として、例えばANF-分解酵素の阻害剤として、有
用である。従ってそれらは、哺乳類における外因性また
は内因性ANF の利尿およびナトリウム利尿作用を増進す
る。そのため、低活性代謝産物へのANF の分解を阻害す
ることにより、哺乳類におけるANF の利尿、ナトリウム
利尿および血管拡張性質を増長および増強する。
【００３５】本発明の化合物は、中性エンドペプチダー
ゼEC 3.4.24.11の阻害に応答する状態および障害、特に
心血管障害、例えば高血圧、腎機能不全、例えば水腫お
よび塩停留、肺水腫並びにうっ血性心不全の処置に有用
である。中性エンドペプチダーゼの阻害によって、本発
明の化合物は、痛み、うつ病およびある種の精神病状態
の処置にも有用である。他の可能な適応症としては、ア
ンギナ、月経前症候群、メニエール病、高アルドステロ
ン症、高カルシウム尿症、腹水、緑内障、ぜん息、並び
に胃腸障害、例えば下痢、刺激反応性腸症候群、胃酸過
多およびシクロスポリン誘発性腎不全が挙げられる。
【００３６】本発明の化合物は、哺乳類において例えば
高血圧、うっ血性心不全および水腫の治療のための利尿
剤、ナトリウム利尿（塩排泄）剤および抗高血圧剤とし
て有用である。中性エンドペプチダーゼ阻害剤としての
該化合物は、内因性エンケファリンの分解を阻害するた
めエンケファリナーゼ阻害剤でもあり、従って哺乳類の
痛みの処置にも有用である。
【００３７】上記に言及した性質は、有利には哺乳類、
例えばマウス、ラット、イヌ、サルまたはそれらから単
離された器官、組織および調製物を使って、試験管内お
よび生体内試験において証明することができる。前記化
合物は試験管内では溶液、好ましくは水溶液の形態で、
そして生体内では例えば懸濁液としてまたは水溶液にお
いて、腸内的に、非経口的に、有利には静内的に適用す
ることができる。試験管内での用量は約10-4モル〜約10
-9モル濃度であることができる。生体内での用量は投与
経路に依存して約0.01〜50 mg/kg、有利には約1.0 〜25
mg/kgの範囲で異なることができる。
【００３８】鎮痛活性は、エンケファリンおよびその誘
導体の鎮痛効果の増強を測定することにより、および古
典的な鎮痛性試験、例えばフェニル−ｐ−ベンゾキノン
誘導もだえ試験〔J. Pharmacol. Exp. Therap. 125, 2
37 (1959) 〕およびマウスにおけるホットプレート試験
〔J. Pharmacol. Exp. Therap. 107, 385(1953) 〕に
より、実証することができる。抗高血圧活性は、自発性
高血圧ラット、Goldblatt ラットまたはGoldblatt イヌ
における血圧の直接測定により決定することができる。
有利には、この効果はDOCA塩高血圧ラットおよび／また
は腎性高血圧ラットまたはイヌのモデルにおいて測定さ
れる。
【００３９】利尿（塩排泄）活性は、"New Antihyperte
nsive Drugs", SpectrumPublications, 1976, 307-321
頁に記載されたような標準的利尿薬スクリーニングにお
いて、またはラットにおける心房性ナトリウム利尿因子
により誘導されるナトリウム排泄および利尿の増強を測
定することにより、決定することができる。ANF の増強
は、達成されたANF 血漿レベルの増加を測定することに
よっても測定することができる。
【００４０】中性エンドペプチダーゼ(NEP) 3.4.24.11
の試験管内阻害は次のように測定することができる。Or
lowskyおよびWilk (1981) の変法を使ってグルタリル−
Ala-Ala-Phe-２−ナフチルアミド (GAAP) 基質の加水分
解により中性エンドペプチダーゼ 3.4.24.11活性を測定
する。インキュベーション混合物 (合計容量125 μl)は
4.2 μg のタンパク質（Maeda ら、1983の方法により調
製したラット腎臓皮質膜）、50mMトリス緩衝液, 25℃で
pH 7.4、500 μM の基質（最終濃度）、およびロイシン
アミノペプチダーゼＭ (2.5 μg)を含む。該混合物を25
℃で10分間インキュベートし、そして100 μl の堅いザ
クロ石（250 μg の堅いザクロ石／1 mlの１Ｍ酢酸ナト
リウム, pH 4.2中10% Tween 20）を添加する。酵素活性
を540 nmで分光高度的に測定する。NEP 24.11 活性１単
位は、pH 7.4において25℃にて１分間当たり放出された
２−ナフチルアミン１ナノモルとして定義される。IC50
値、即ち２−ナフチルアミンの放出の50％阻害に要する
試験化合物の濃度を測定する。
【００４１】中性エンドペプチダーゼ活性は基質として
ANF を使っても決定される。心房性ナトリウム利尿因子
分解活性は、３分の逆相HPLC分離を使ってラット-ANF
(r-ANF)の消失を測定することにより決定される。50mM
Tris-HCl 緩衝液, pH 7.4中の該酵素のアリコートを37
℃で２分間プレインキュベートし、そして合計容量50μ
l で４ナノモルのr-ANF の添加により反応を開始させ
る。30μl の0.27％トリフルオロ酢酸(TFA) の添加によ
り４分後に反応を停止させる。該混合物40μl を逆相HP
LCに注入し、そしてC4カートリッジを使って３分の平等
分離を使って分析する。緩衝液Ｂ（0.1% TFA／80% アセ
トニトリル）23％を使用する。緩衝液Ａは0.1% TFA／水
である。活性１単位は、37℃にてpH 7.4において１分間
あたり１ナノモルのr-ANF の加水分解として定義され
る。IC50値、即ちANF の加水分解の50％阻害に必要な試
験化合物の濃度を測定する。
【００４２】試験化合物をジメチルスルホキシドまたは
0.25M 炭酸水素ナトリウム溶液に溶解し、この溶液をpH
7.4緩衝液で所望の濃度に希釈する。試験管内試験は本
発明の遊離ホスホノ／カルボン酸に非常に適切である。
本発明の代表的化合物Ｎ−〔２−（ホスホノメチルアミ
ノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル〕−３−
アミノプロピオン酸は、GAAP試験管内アッセイにおいて
約4.3 nMのIC50値を表し；対応する（Ｓ）−対掌体は約
1.6 nMのIC50値を有する。ラット-ANF試験管内アッセイ
においても同様な値が得られる。
【００４３】ラット血漿ANF 濃度に対する本発明の化合
物の効果は次のようにして決定され得る。雄のSprague-
Dawleyラット(275-390 g) をケタミン(150 mg/kg) ／ア
セプロマジン(10%) で麻酔し、そしてそれぞれ血液試料
を得るためとANF を注入するために大腿動脈および静脈
にカテーテルを装着する。スイベル系にラットをつな
ぎ、24時間意識を回復させた後、意識のある無抑制状態
で実験する。このアッセイでは、NEP 阻害の存在下およ
び非存在下で血漿ANF レベルを測定する。実験の日、全
てのラットにANF を450 ng/kg/分, i.v.において合計５
時間の実験の間連続的に注入する。注入開始60分後、ベ
ースラインANF 測定のために血液試料を得（０時）、次
いで試験化合物または賦形剤で処理されるグループにラ
ットを適当に振り分ける。試験化合物の投与後30, 60,
120, 180および240 分目に更に血液試料を採取する。
【００４４】特異的ラジオイムノアッセイにより血漿濃
度を測定する。50mM Tris (pH 6.8), 154mM NaCl, 0.3%
ウシ血清アルブミン, 0.01% EDTAを含む緩衝液中に血漿
を希釈する（×12.5，×25および×50）。100 μl の標
準物 rANF (99-126) または試料を100 μl のウサギ抗
r-ANF 血清に添加し、4 ℃で16時間インキュベートす
る。次いで10,000 cpmの 125Ｉ rANFを反応混合物に添
加し、これを4 ℃で更に24時間インキュベートする。常
磁性粒子に結合したヤギ抗ウサギIgG 血清を反応混合物
に添加し、そして該混合物を磁力性ラックに暴露するこ
とにより、結合した 125Ｉ rANFをペレット化する。上
清をデカンテーションにより捨て、ペレットをガンマカ
ウンター中でカウントする。全ての測定を二重反復試験
において行う。血漿ANF レベルは、ANF のみ (450 ng/k
g/分 i.v.)を与えた賦形剤処理動物において測定された
ものに対する比率（％）として表される。
【００４５】10％エタノール／ポリエチレングリコール
400中において約1 〜30mg/kg p.o. の用量で投与され
た本発明の代表的化合物である（Ｓ）−Ｎ−〔２−（ジ
フェニルホスホノメチルアミノ）−３−（４−ビフェニ
リル）プロピオニル〕−３−アミノプロパン酸は、血漿
ANF レベルの有意な増加を引き起こす。
【００４６】抗高血圧効果は、デスオキシコルチコステ
ロン酢酸塩(DOCA)高血圧ラットにおいて決定することが
できる。DOCA塩高血圧ラット(280-380 g) を標準法によ
り準備する。ラットに片側腎摘出術を行い、一週間後10
0 mg/kg のDOCAを含むサイラステッィクペレットを移植
する。持続性高血圧が確立されるまで３〜５週間に渡り
1% NaCl/0.2% KCl飲料水でラットを維持する。この時点
で抗高血圧活性を評価する。実験の２日前、ラットをメ
トキシフルランで麻酔し、動脈血圧を測定するために大
腿動脈にカテーテルを装着する。48時間後、ベースライ
ン動脈圧および心拍数を１時間記録する。次いで試験化
合物(30 mg/kg p.o.) または賦形剤を投与し、更に５時
間に渡り上記心血管パラメーターをモニタリングする。
【００４７】PEG 400 中において約30 mg/kg p.o. の用
量で投与された本発明の代表的化合物である（Ｓ）−Ｎ
−〔２−（ジフェニルホスホノメチルアミノ）−３−
（４−ビフェニリル）プロピオニル〕−３−アミノプロ
パン酸は、DOCA塩高血圧ラットモデルにおいて血圧の有
意な減少を引き起こす。
【００４８】ANF のナトリウム利尿効果の増強は次のよ
うにして決定することができる。雄のSprague-Dawleyラ
ット(280-360 g) をInactin (100 mg/kg i.p.)で麻酔
し、それぞれ動脈血圧の測定、ANF の注入および尿の回
収のために大腿動脈、大腿静脈および膀胱にカテーテル
を装着する。利尿およびナトリウム排泄を促進するため
に実験の間中生理的食塩水(33 μl/分) の連続注入を維
持する。実験プロトコールは、最初の15分の回収期間
（予備コントロール期間と呼ぶ）に次いで３つの追加の
回収期間から成る。予備コントロール期間の終了の直後
に試験化合物または賦形剤を投与する。次の45分間は何
も行わない。次いで、２番目の回収期間（コントロール
期間；15分間）の間血圧と腎臓測定値を得る。この期間
の終了時にANF (1μg/kg i.v. 巨丸剤) を全動物に投与
し、そして２つの連続する15分の回収期間の間、血圧と
腎臓パラメーターを測定する。
【００４９】平均動脈圧、尿量および尿中ナトリウム排
泄量を全回収期間について測定する。血圧はGould p50
圧変換器を使って測定し、尿流量は重量分析により決定
し、そしてナトリウム濃度はフレーム光度測定法により
測定し、尿中ナトリウム排泄量は尿量と尿中ナトリウム
濃度の積として計算する。ポリエチレングリコール 400
中において30 mg/kgの用量で十二指腸内投与された本発
明の代表的化合物である（Ｓ）−Ｎ−〔２−（ジフェニ
ルホスホノメチルアミノ）−３−（４−ビフェニリル）
プロピオニル〕−３−アミノプロパン酸は、ANF で誘導
されるナトリウム利尿の有意な増強を引き起こす。
【００５０】本発明の化合物は、式Ｉにより表される化
合物について下記に記載および例示される方法を使って
調製することができる。そのような方法は、(a) 式IVの
化合物：
【化２４】 〔上式中、Ｒa およびＲa ′は低級アルキルまたはアリ
ール−低級アルキル、例えば場合により置換されること
があるベンジル（ホスホニルヒドロキシ保護基として）
を表し、そしてＲ1 は上記で定義した意味を有する〕ま
たはその反応性カルボキシ機能誘導体を、式Ｖの化合
物：
【化２５】 （ここでＣＯＲ3 はエステル化されたカルボキシルを表
し、そしてＡ，Ｒ2 およびｍは上記で定義した意味を有
する）と縮合せしめ；または
【００５１】(b) 式VIの化合物：
【化２６】 （上式中、ＲA は基
【化２７】 を表し、ここでＲ1 ，Ａ，ｍおよびＲ2 は上記で定義し
た意味を有し、そしてＣＯＲ3 はエステル化されたカル
ボキシルを表す）を、式VII のホスホン酸（亜リン酸）
ジエステル（二置換ホスフィットとも称する）：
【化２８】 （上式中、Ｒb およびＲb ′は、式IIのＲおよびＲ′に
ついて定義した意味を有するが、ただしＲb および
Ｒb ′は水素を表さず、そしてＲb およびＲb ′はその
上低級アルキルまたはアリール−低級アルキルも表す）
と反応させ；または
【００５２】(c) 式VIIIの化合物：
【化２９】 （上式中、ＣＯＲ3 はエステル化されたカルボキシルを
表し、そしてＲ1 ，Ｒ2 ，Ａおよびｍは上記で定義した
意味を有する）を、式IXのヒドロキシメチルホスホン酸
誘導体の反応性エステル化誘導体：
【化３０】 （上式中、Ｒa およびＲa ′は低級アルキルまたはアリ
ール−低級アルキル、例えば置換されることがあるベン
ジルを表し、そしてＺは脱離基、例えば反応性エステル
化ヒドロキシル基、例えばトリフルオロメチルスルホニ
ルオキシを表す）と反応させ；
【００５３】そして上記方法において、いずれかの妨害
性反応基を一時的に保護し、保護基を除去し、次いで得
られた本発明の化合物を単離し；そして所望であれば、
得られた本発明の化合物を別の本発明の化合物に変換
し；そして／または、所望であれば、遊離のカルボン酸
もしくはホスホン酸機能を医薬上許容されるエステルも
しくはアミド誘導体に変換し、または得られたエステル
もしくはアミドを遊離酸または別のエステルもしくはア
ミドに変換し；そして／または、所望であれば、得られ
た遊離化合物を塩に変換しまたは得られた塩を遊離化合
物もしくは別の塩に変換し；そして／または、所望であ
れば、得られた異性体もしくはラセミ体の混合物を単一
の異性体もしくはラセミ体に分離し、そして／または、
所望であれば、得られたラセミ体を光学対掌体に分割す
ることを含んで成る。
【００５４】本明細書に記載の方法で本発明の化合物に
変換される出発化合物および中間体において、存在する
官能基、例えばホスホニル、カルボキシル、アミノおよ
びヒドロキシ基は、所望により合成有機化学において一
般的である常用の保護基により保護されることがある。
保護されたホスホニル、カルボキシル、アミノおよびヒ
ドロキシ基は、他の望ましくない副反応を生じることな
く穏和な条件下で遊離のホスホニル、カルボキシル、ア
ミノおよびヒドロキシ基に変換することができるもので
ある。
【００５５】保護基を導入する目的は、所望の化学的変
換を実施するのに用いる条件下での反応成分との望まし
くない反応から官能基を保護することである。特定反応
に対する保護基の必要性および選択は当業者に既知であ
り、それは保護しようとする官能基（ホスホニル、カル
ボキシル、アミノ基等）の性質、置換基がその一部分で
ある分子の構造および安定性、並びに反応条件に依存す
る。それらの条件を満たす公知の保護基並びにそれらの
導入および除去は、例えば、J.F.W.McOmie, "Protectiv
e Groups in Organic Chemistry", Plenum Press,Londo
n, New York 1973 ; T.W. Greene, "Protective Groups
in Organic Synthesis", Wiley New York 1984 、更に
"ThePeptides" Vol.I, Schroeder およびLuebke, Acade
mic Press, London, New York 1965 において記載され
ている。
【００５６】方法(a) に従った本発明の化合物の調製、
即ち式Ｖのアミンと式IVの酸またはそれの反応性機能誘
導体との縮合は、ペプチド合成のための公知の方法論に
より行われる。式IVの化合物の反応性機能誘導体は、好
ましくはハライド、混合無水物、例えばピバロイル、ア
ルコキシカルボニルまたはシアノアセチル無水物であ
る。式Ｖのアミノエステルと式IVの遊離カルボン酸との
縮合は、縮合剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミ
ドまたはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−
エチルカルボジイミド、およびヒドロキシベンゾトリア
ゾールの存在下で、不活性極性溶媒、例えばジメチルホ
ルムアミドまたは塩化メチレン中で、好ましくは室温に
おいて有利に行われる。
【００５７】式Ｖのアミノエステルと、酸ハライド有利
には酸クロリドまたは混合無水物の形の式IVの酸の反応
性機能誘導体との縮合は、不活性溶媒、例えばトルエン
または塩化メチレン中で、有利には塩基、例えば無機塩
基、例えば炭酸カリウム、または有機塩基、例えばトリ
エチルアミンもしくはピリジンの存在下で、好ましくは
室温において有利に行われる。
【００５８】生成する式IIb の化合物：
【化３１】 （上式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，ＣＯＲ3 ，Ａおよびｍは上記で
定義した通りの意味を有し、そしてＲa およびＲa ′は
低級アルキルまたはアリール−低級アルキルを表す）
は、ホスホン酸エステルをホスホン酸に変換する既知の
試薬、例えば氷酢酸中の臭化水素酸、トリメチルシリル
ブロミドを使って、またはＲa およびＲa ′が置換され
ることがあるベンジルを表す時には接触水添により、Ｒ
およびＲ′が水素を表す式IIの化合物に変換することが
できる。
【００５９】式IVの出発物質は、例えば塩化メチレン中
の酸クロリド、例えばオキサリルクロリドでの処理によ
り、対応する反応性機能誘導体に変換することができ
る。式Ｖの出発物質は、当業者に既知であるかまたは当
業者に既知の常法により調製することができる様々なア
ミノ酸エステル誘導体である。式IVの出発物質は、本明
細書に記載の方法、特に本明細書中の実施例により例示
されるものに従って調製することができる。式IVの出発
物質の調製のための１つの方法は、標準的還元アミノ化
条件下、例えば実施例に記載のような条件下での、還元
剤、例えば水素または水素化シアノホウ素ナトリウムの
存在下での、アミノメチルホスホン酸のジエステル（例
えばジメチルエステル）による、適当なビアリールピル
ビン酸またはその誘導体の還元アミノ化を含む。
【００６０】使用するアミノメチルホスホン酸ジエステ
ルは、当業界で既知の方法に従って、例えばフタルイミ
ドメチルブロミドとトリメチルホスフィット〔P(OC
H3)3〕とを反応せしめて対応するジメチルフタルイミド
メチルホスホネートを得、これをヒドラジンでジメチル
アミノメチルホスホネートに変換することにより調製さ
れる。ビアリールピルビン酸については、当業界で既知
であるか、または置換ピルビン酸の調製に使用されるも
のと同様な方法により、例えばビアリールメチルハライ
ドと適当に保護されたグリオキサル酸誘導体との縮合に
より、または塩基例えばカリウムｔ−ブトキシドの存在
下での例えばビアリール酢酸のメチルエステルとジエチ
ルオキサレートとの縮合に次いで加水分解的脱炭酸によ
り、調製される。
【００６１】式IVの出発物質の調製の別法は、例えばビ
アリールアラニンの低級アルキルまたはアリール−低級
アルキルエステルを、極性溶媒、例えば塩化メチレン中
で、塩基、例えば第三アミン、例えばジイソプロピルエ
チルアミンの存在下で、室温付近の温度において、式IX
のヒドロキシメチルホスホン酸の反応性エステル化誘導
体、例えばジメチル（トリフルオロメチルスルホニルオ
キシ）メチルホスホネート〔例えばOrganic Synthesis
64, 80 (1985) およびTetrahedron Letters 1986, 1477
に従って調製される〕と縮合させることを含む。ビアリ
ールアラニンは当業界で既知であるかまたは当業界で報
告された方法に従って調製することができる。光学活性
形態における出発物質としてのビアリールアラニンの調
製に関しては、例えば分割によりまたは下記の方法のう
ちの１つにより、調製することができる。
【００６２】(a) Tetrahedron Letters 1988, 6075に記
載の方法を適用して、ビアリールメタノール、例えば４
−ビフェニリルメタノールを反応性誘導体、例えばブロ
ミドに変換し、次いでこれをを強塩基、例えばビストリ
メチルシリルアミドの存在下で２，３−ジフェニル−６
−オキソモルホリンのＮ−アシル誘導体、例えばＮ−カ
ルボベンジルオキシ−（２Ｒ，３Ｓ）−異性体と縮合せ
しめ、例えばＮ−カルボベンジルオキシ−２（Ｒ），３
（Ｓ），５（Ｓ）−６−オキソ−２，３−ジフェニル−
５−（４−ビフェニリルメチル）モルホリンを得る。接
触水添分解、例えば水素および触媒としての炭素上のパ
ラジウムを使って、光学的に活性な（Ｓ）−（＋）−４
−ビフェニルアラニンを与える。
【００６３】(b) あるいは、W. Shiehらにより開発され
たTetrahedron Letters 31, 1665 (1990), J. Organic
Chemistry 55, 906 (1990)およびTetrahedron 45, 6670
(1989) に記載のPd(0) 触媒クロスカップリング反応を
使って、下式の反応性エステル化光学活性チロシン誘導
体：
【化３２】 〔上式中、アミノおよびカルボキシ基は保護された形
（Ｎ−アシルおよびエステル化カルボキシエステル誘導
体として）であり、そしてＺは反応性エステル化ヒドロ
キシ（有利にはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）
を表す〕を、パラジウム(0) 触媒、特にテトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム(0) の存在下、およ
び無水塩基（例えばアルカリ金属炭酸塩）の存在下で、
不活性溶媒（例えばキシレンまたはトルエン）中で、約
50〜150 ℃の範囲の高められた温度において、アリール
ホウ素酸（ここでアリールは上記で定義したＲ1 に相当
する）と縮合させ、そして必要なら保護基を除去するこ
とにより、下式の実質的に光学的に純粋なキラルビアリ
ールアラニン：
【化３３】 （ここでＲ1 は上記で定義した意味を有する）またはそ
れのＮ−アシルおよび／またはカルボキシエステル誘導
体を調製することができる。
【００６４】例えば、まずＮ−ｔ−ブトキシカルボニル
チロシンメチルエステルをＮ−ｔ−ブトキシカルボニル
−４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニルア
ラニンメチルエステル（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルチ
ロシントリフレートメチルエステル）に変換する。次い
でこの化合物を、無水炭酸カリウムと触媒としてのテト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0) 錯体
の存在下で、トルエン中で、好ましくは高められた温度
において、有利には約100 ℃において、アリールホウ素
酸（例えばフェニルホウ素酸）と縮合せしめ、Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル−４−ビフェニルアラニンメチルエ
ステルを得る。Ｎ−脱アシル化後、出発物質として使用
したチロシン誘導体のものと一致する立体配置を有する
実質的に光学的に純粋な４−ビフェニルアラニンメチル
エステルが得られる。アリールホウ素酸は市販されてい
るかまたは文献、例えばJ. Org. Chem. 49,5237 (1984)
に記載されたようにして調製することができる。
【００６５】方法(b) に従った本発明の化合物の調製、
即ち式VIのヘキサヒドロトリアジン誘導体と式VII のホ
スホン酸ジエステルとの縮合（この方法は、Ｎ−ホスホ
ノメチルグリシンの調製のための米国特許第4,053,505
号に記載の方法と同様である）は、不活性溶媒、例えば
トルエンまたはベンゼン中で、好ましくは高められた温
度において行われ、例えば式IIc の化合物：
【化３４】 （上式中、Ａ，ｍ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，ＣＯＲ3 ，Ｒb および
Ｒb ′は上記で定義した通りの意味を有する）を与え
る。
【００６６】Ｒb およびＲb ′が低級アルキルまたはア
リール−低級アルキルを表す得られた式IIc の化合物
は、ホスホン酸エステルをホスホン酸に変換する既知の
試薬、例えば氷酢酸中の臭化水素酸、トリメチルシリル
ブロミドを使って、またはＲb およびＲb ′が置換され
ていることがあるベンジルを表す時には接触水添によ
り、ＲおよびＲ′が水素を表す式IIの化合物に変換する
ことができる。式VII のホスホン酸（ホスフィット）ジ
エステルは既知であるかまたは文献中の方法、例えばジ
アリールホスフィットの調製についての米国特許第3,32
9,742号に従って調製することができる。
【００６７】非対称ホスホン酸ジエステルは、まず対称
ジエステル、例えばジベンジルホスフィットを水性塩
基、例えば水性水酸化テトラメチルアンモニウムで処理
し、モノエステル、例えばモノベンジルホスフィットを
得ることにより調製することができる。これを例えば式
IIのＲおよびＲ′に対応する適当なアルキルハライド、
例えばα−アシルオキシアルキルブロミドで処理し、Ｒ
b がベンジルでありそしてＲb ′がα−アシルオキシア
ルキルである式VII の化合物を得ることができる。ある
いは、モノベンジルホスフィットをまず例えば混合無水
物に変換し（例えばピバロイルクロリドを使って）、次
いでこれを式II中のＲおよびＲ′に対応する適当なアル
コールまたはフェノールと反応させ、対応する式VII の
非対称ジエステルを得ることができる。Ｒb または
Ｒb ′のいずれかがベンジルを表す式IIc の縮合生成物
は、該ベンジル置換基の選択的接触水添分解により、Ｒ
またはＲ′のいずれかが水素を表す式IIの化合物に変換
することができる。
【００６８】式VIのヘキサヒドロトリアジンについて
は、次のようにして調製することができる。本明細書に
記載のようにして調製したＮ−アシルビアリールアラニ
ンエステル、例えばＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
ビフェニルアラニンメチルエステルを、希塩基により、
対応するＮ−アシルビアリールアラニン、例えばＮ−ｔ
−ブトキシカルボニル−４−ビフェニルアラニンに選択
的に加水分解する。得られた前記カルボン酸を標準的ペ
プチド合成条件下で、例えば上記方法(a) のもとで記載
したようにして、式Ｖのアミノ酸エステルと縮合せし
め、式VIIIの化合物（これは式VI中のアミノ置換された
基ＲA である）：
【化３５】 （上式中、ＣＯＲ3 はエステル化されたカルボキシルを
表し、そしてＲ1 ，Ｒ2 ，Ａおよびｍは上記で定義した
通りである）を得る。
【００６９】ヘキサヒドロトリアジン誘導体の合成のた
めの一般的に既知の方法、例えばJ.Org. Chem. 53, 311
3 (1988) に記載の方法に従った、室温における酢酸エ
チルと水の混合物といった溶媒中での式VIIIのエステル
とホルムアルデヒド、好ましくは37％水性ホルムアルデ
ヒドとの縮合は、対応する式VIのヘキサヒドロトリアジ
ン誘導体を与える。方法(c) に従った本発明の化合物の
調製は、本質的には上記の式IVの化合物の調製について
上述した通りに行われ、そして出発物質もそこに記載の
方法に従って調製される。
【００７０】ＣＯＲ3 が医薬上許容されるアミドの形に
誘導体化されたカルボキシルを表す本発明の化合物は、
ＣＯＲ3 がカルバモイルまたはＮ−置換カルバモイルを
表す対応する出発物質を使って、上記方法に従って同様
に調製することができる。こうして得られた本発明の化
合物は、常法に従って互いに変換することができる。例
えば、得られたアミドまたはエステルを、水性アルカ
リ、例えばアルカリ金属炭酸塩または水酸化物を使って
加水分解することができる。得られた遊離酸を、例えば
前記非置換もしくは置換アルカノールまたはそれの反応
性エステル化誘導体例えばアルキルハライド、またはジ
アゾアルカンを使ってエステル化することができる。常
法により遊離酸を前記金属、アンモニウムまたは酸付加
塩に変換することもできる。
【００７１】また、得られた遊離酸または塩基は、それ
を当量の対応する塩基、塩基性塩、酸またはイオン交換
剤と反応することにより、例えば前記遊離酸をアルカリ
または水酸化アンモニウムもしくは炭酸アンモニウムと
反応するか、または例えば遊離アミンを前記無機もしく
は有機酸と反応することにより、それぞれ対応する金属
塩、アンモニウム塩または酸付加塩に変換することがで
きる。また得られた任意の塩は、それぞれ強酸または塩
基により遊離化合物を遊離せしめることにより、遊離化
合物に変換することもできる。遊離化合物とそれらの塩
との密接な関係により、この文書中で本発明の化合物ま
たは中間体を言及するときは常に、そのような状況下で
適切であり好都合であるならば、対応する塩もまた意図
される。
【００７２】それらの塩を包含する化合物は、それらの
水和物の形で得ることもでき、または結晶化に使用した
他の溶媒を含むこともできる。更に、ホスホノおよび／
またはカルボキシ基が同一のもしくは異なる基によりエ
ステル化されている式Ｉの遊離酸の機能誘導体は、式Ｉ
の遊離酸またはそのモノもしくはジエステル誘導体を、
式Ｘのエステル化剤： Ｒ5 −Ｚ （Ｘ） 〔上式中、Ｚはヒドロキシまたは反応性エステル化ヒド
ロキシ基を表し；そしてＲ5 はホスホニルエステル（例
えばＲおよびＲ′）およびカルボン酸エステル（例えば
エステル化カルボキシを表すＣＯＲ3 により含まれるも
の）について本明細書に定義されたような、エステル化
する基を表す〕と縮合せしめることにより調製すること
ができる。
【００７３】反応性エステル化ヒドロキシル基、例えば
式IXまたはＸの化合物中のＺ基は、強無機酸または有機
酸によりエステル化されたヒドロキシル基である。対応
するＺ基は特にハロ、例えばクロロ、ブロモまたは好ま
しくはヨードであり、更にはスルホニルオキシ基、例え
ば低級アルキル−もしくはアリール−スルホニルオキシ
基、例えば（メタン−、エタン−、ベンゼン−またはト
ルエン−）スルホニルオキシ基、更にはトリフルオロメ
チルスルホニルオキシ基である。
【００７４】Ｚが反応性エステル化ヒドロキシル基を表
す式Ｘの化合物での、場合により塩の形であるカルボキ
シルまたはホスホニル基のエステル化は、例えば有機塩
基、例えば有機アミン、例えば第三アミン、例えばトリ
低級アルキルアミン、例えばトリメチルアミン、トリエ
チルアミンまたはエチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ
−ジ低級アルキルアニリン、例えばＮ，Ｎ−ジメチルア
ニリン、環状第三アミン、例えばＮ−低級アルキル化モ
ルホリン、例えばＮ−メチルモルホリン、ピリジン型の
塩基、例えばピリジン、無機塩基、例えばアルカリ金属
もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩もしくは
炭酸水素塩、例えばナトリウム、カリウムもしくはカル
シウムの水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩、または
第四級アンモニウム塩基、例えばテトラアルキルアンモ
ニウムの水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩（ここで
アルキルは例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル等である）、あるいはビストリアルキルシ
リルアミド（例えばトリメチル−）のアルカリ金属塩の
存在下で、場合によりクラウンエーテル、例えば18−ク
ラウン−６の存在下で、適当な不活性溶媒または溶媒混
合物、例えばアセトニトリル、トルエン等中で、それ自
体既知の方法により行われる。
【００７５】例えば式Ｉの三価の遊離酸、またはそれの
モノエステルもしくはジエステルを、好ましくはまず上
述の有機または無機塩基のうちの１つの塩、特にナトリ
ウム塩もしくはカリウム塩に変換し、次いで式Ｘの化合
物と反応させる。式Ｘの化合物は既知であるかまたは当
業界で周知の方法により調製することができる。Ｚが反
応性エステル化ヒドロキシル基である式Ｘの化合物はそ
の場で調製することができる。例えば、Ｚがクロロであ
る式Ｘの化合物は、溶媒中、例えばアセトンまたはアセ
トニトリル中のヨウ化ナトリウムでの処理により、Ｚが
ヨードである式Ｘの化合物に変換することができる；ま
たはヨウ化ナトリウムの存在下で式Ｘのクロロ化合物を
使ってエステル化を行うことができる。
【００７６】過剰の式Ｘのアルコール（Ｚがヒドロキシ
を表す）を使った遊離カルボシキル基を有する化合物の
エステル化は、それ自体既知の方法により、例えば酸触
媒、例えば硫酸またはトリフッ化ホウ素エーテラートの
存在下で、好ましくは高められた温度、有利には約40℃
〜100 ℃の範囲内の温度において行われる。あるいは、
遊離カルボキシル基を有する化合物のエステル化は、少
なくとも等モル量のアルコールを使って、縮合剤、例え
ばジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＮ−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド
の存在下で、極性溶媒、例えば塩化メチレン中で、必要
ならば塩基例えば４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存
在下で行うこともできる。
【００７７】逆に、本発明のホスホン酸またはカルボン
酸エステルは、当業界で一般に既知でありそして本明細
書中に記載されたような方法および条件を使って、遊離
カルボキシおよび／または１もしくは２個の遊離ホスホ
ニルヒドロキシ基を有する本発明の化合物に変換するこ
とができる。関係するエステルの種類に依存して、有用
な試薬としては、水性の酸もしくは塩基；更には無水試
薬、例えばトリアルキルシリルハライド、氷酢酸中の臭
化水素酸；更には水素と水添分解触媒が挙げられる。例
えば、室温または高められた温度における氷酢酸中の臭
化水素酸での処理によりトリアルキルエステルを三価の
遊離酸に変換することができる。また、例えばトリメチ
ルシリルブロミドでの室温における処理により、カルボ
キシのみがまだエステル化されたままのモノエステルに
変換することができる。ベンジルエステルは、例えば炭
素上のパラジウムといった触媒の存在下での水素によ
り、選択的に水添分解することができる。
【００７８】エステル化している基（ＲおよびＲ′）が
α−アシルオキシアルキルを表すホスホノジエステル
（例えば式IIIaの化合物）は、１モル当量の水性塩基、
例えば１Ｎ水酸化ナトリウムでの処理により、対応する
ホスホノモノエステル（ＲおよびＲ′の一方が水素を表
す）に変換することができる。エステル化している基
（例えば式II中のＲおよびＲ′）がアリールを表すホス
ホノジエステル（例えば式IIIcの化合物）は、有利には
希水性酸（例えば希塩酸）を使って、極性水混和性溶
媒、例えばアセトニトリル中で対応するホスホノモノエ
ステル（ＲおよびＲ′の一方が水素である化合物）に変
換することができる。更に、エステル化している基がア
リールを表すホスホノジエステルは、フッ化カリウムお
よび18−クラウン−６のようなクラウンエーテルの存在
下でのメタノールでの処理により、エステル化している
基が例えばメチルを表すホスホノジエステルに変換する
ことができる。氷酢酸中の臭化水素酸でのその後の処理
は遊離ホスホン酸を与える。
【００７９】上記化合物の立体異性体または光学異性体
の混合物が得られる場合、それらはそれ自体既知の方法
により、例えば分別蒸留、結晶および／またはクロマト
グラフィーにより、単一の異性体に分離することができ
る。ラセミ生成物は、例えばジアステレオマー塩の分離
により、例えば塩基性化合物についてはｄ−もしくはｌ
−（酒石酸、マンデル酸もしくはカンファースルホン
酸）塩の分別結晶により、酸性化合物についてはｄ−も
しくはｌ−（α−メチルベンジルアミン、シンコニジ
ン、シンコニン、キニン、キニジン、エフェドリン、デ
ヒドロアビエチルアミン、ブルシンもしくはストリキニ
ン）塩の分別結晶により、光学対掌体に分割することが
できる。
【００８０】上述の反応は、標準法に従って、好ましく
は試薬に対して不活性でありそしてそれの溶剤であるよ
うな希釈剤の存在下もしくは不在下で、触媒、アルカリ
性もしくは酸性縮合剤または他の剤それぞれおよび／ま
たは不活性雰囲気下の存在下もしくは不在下で、低温、
室温または高温において、好ましくは使用する溶媒の沸
点付近の温度で、大気圧または過圧下で行われる。本発
明は、前記方法のいずれかの段階で得られる中間体生成
物を出発物質として使用し残りの段階を実施するか、ま
たは該方法がいずれかの段階で中断されるか、または出
発物質が反応条件下で形成されるか、または反応成分が
それらの塩もしくは光学的に純粋な対掌体の形で使用さ
れるような、本発明の方法の任意の変形をも包含する。
主として、好ましいものとして上述した本発明の化合物
の形成に至る出発物質が前記反応において使用されるだ
ろう。
【００８１】本発明は更に、例えば心血管障害、例えば
高血圧、水腫、塩滞留およびうっ血性心不全の処置のた
めの医薬として、例えば中性エンドペプチダーゼ阻害剤
としての、哺乳動物における本発明の化合物およびそれ
らの医薬上許容される非毒性の酸付加塩、またはそれの
医薬組成物の用途に関する。本発明は、医薬組成物、特
に中性エンドペプチダーゼ阻害活性および例えば抗高血
圧または塩排泄活性を有する医薬組成物の調製のための
本発明の化合物の用途にも関する。
【００８２】本発明の医薬組成物は、心血管障害、例え
ば高血圧の治療のためにヒトを含む哺乳動物への腸内、
例えば経口もしくは直腸、経皮および非経口投与に適当
であるものであり、単独でまたは１もしくは複数の医薬
上許容される担体と共に有効量の本発明の薬理学的活性
化合物を含有する。本発明の薬理学的活性化合物は、腸
内または非経口投与に適当な賦形剤または担体と共にま
たは混合して有効量の該化合物を含んで成る医薬組成物
の製造において有用である。
【００８３】好ましいのは、a)希釈剤、例えばラクトー
ス、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビト
ール、セルロースおよび／またはグリシン；b)滑沢剤、
例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウ
ム塩もしくはカルシウム塩おび／またはポリエチレング
リコール；錠剤については更にc)結合剤、例えばマグネ
シウムアルミニウムシリケート、デンプン糊、ゼラチ
ン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロ
リドン；所望であれば、d)崩壊剤、例えばデンプン、寒
天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡
性混合物；および／またはe)吸着剤、着色剤、香料およ
び甘味料と共に活性成分を含んで成る錠剤およびゼラチ
ンカプセルである。注射用組成物は好ましくは水性等張
溶液または懸濁液であり、坐剤は有利には脂肪乳濁液ま
たは懸濁液から調製される。前記組成物は滅菌されても
よく、そして／または補助剤、例えば保存剤、安定剤、
湿潤剤もしくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調整する
ための塩および／または緩衝剤を含有することができ
る。その上、該組成物は更に他の療法上有効な物質を含
んでもよい。前記組成物はそれぞれ常用の混合、顆粒化
またはコーティング方法に従って調製され、そして約0.
1 〜75％、好ましくは約１〜50％の活性成分を含有す
る。
【００８４】適当な経皮投与用製剤は、担体と共に有効
量の本発明の化合物を含む。有利な担体としては、皮膚
の宿主を通した通過を手伝う吸収性の医薬上許容される
溶媒が挙げられる。特徴として、経皮投与用製剤は、バ
ッキング部材；所望により、長期間に渡り調節され且つ
予め決められた速度で宿主の皮膚へ該化合物を供給する
ための速度調節バリヤー；および皮膚に該装置を固定す
るための手段、を含んで成る包帯の形態である。約50〜
70 kg の哺乳動物についての単位用量は10 mg 〜約100
mgの活性成分を含有することができる。活性成分の投薬
は温血動物（哺乳動物）の種、体重、年齢および個体状
態並びに投与の形式に依存する。
【００８５】下記の実施例は本発明を例示するためであ
り、本発明に対する限定であると解釈してはならない。
温度は摂氏度で与えられる。特記しない限り、全ての蒸
発は減圧下で、好ましくは約15〜100 mmHgで行われる。
旋光度は室温で589 nm（ナトリウムのＤ線）、365 nm
（フィルターを有する水銀ランプ）または実施例て指定
したような他の波長で測定される。接頭辞ＲおよびＳは
各不斉中心における絶対配置を指摘するために使われ
る。
【００８６】実施例１ 30% HBr/氷酢酸中のＮ−〔２−（ジメチルホスホノメチ
ルアミノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル〕
−３−アミノプロピオン酸ｔ−ブチル（0.38 g, 0.78ミ
リモル）の溶液を室温で6.5 時間攪拌する。約1/10容に
濃縮した後、エーテル(40 ml) を添加し、固体を濾過す
る。次いでその固体を水(3 ml)に懸濁し、濾過し、そし
て水で洗浄するとＮ−〔２−（ホスホノメチルアミノ）
−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル〕−３−アミ
ノプロピオン酸、m.p. 242-244°（分解）が得られる。
【００８７】出発物質は次のように調製する。フタルイ
ミドメチルホスホン酸ジメチル（15 g, 56ミリモル）、
ヒドラジン（99％, 2.2 ml, 69.3ミリモル）およびメタ
ノール（225 ml）の混合物を室温で18時間攪拌する。次
いでこの懸濁液を加熱して４時間還流させ、室温に冷却
し、濾過し、固体をトルエンで洗浄する。濾液を約1/3
容に蒸発せしめ、次いでデカンテーションして幾らかの
追加の固形物を除去する。溶媒を除去すると無色オイル
としてアミノメチルホスホン酸ジメチルエステルを得
る。
【００８８】無水THF-EtOH (50 ml, 9:1) 中の４−ビフ
ェニリルピルビン酸の攪拌懸濁液に、THF-EtOH (5 ml,
9:1)中のアミノメチルホスホン酸ジメチルエステル(520
mg,3.7ミリモル) を添加する。次いでトリエチルアミ
ンによりpHを6.6 に調整する。20分後、THF (2.5 ml)中
の水素化シアノホウ素ナトリウム(100 mg, 1.6ミリモ
ル) を30分間に渡り添加する。この溶液を18時間攪拌
し、次いで濃縮する。エーテル (20 ml)を添加し、混合
物を冷却し、1N HCl (7 ml) で処理する。室温で30分間
攪拌後、固体を濾過し、エーテルと水で洗浄すると、ワ
ックス状固体として２−（ジメチルホスホノメチルアミ
ノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピオン酸を得る。
【００８９】ジメチルホルムアミド (60 ml)中の２−
（ジメチルホスホノメチルアミノ）−３−（４−ビフェ
ニリル）プロピオン酸 (2.27 g, 6.25ミリモル) 、β−
アラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩 (1.36 g, 7.5 ミリ
モル) 、ヒドロキシベンゾトリアゾール (1.05 g, 6.85
ミリモル) 、トリエチルアミン (2.41 ml, 17.3 ミリモ
ル) および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩 (EDC, 1.6g, 8.22 ミリモ
ル) の混合物を室温で４時間攪拌し、次いで酢酸エチル
で希釈し、氷水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そしてシリ
カゲル上でのクロマトグラフィー CH2Cl2: MeOH :ヘキ
サン (76:4:20) により精製すると、Ｎ−〔２−（ジメ
チルホスホノメチルアミノ）−３−（４−ビフェニリ
ル）プロピオニル〕−３−アミノプロピオン酸ｔ−ブチ
ルが得られる。
【００９０】実施例２ 30% HBr/氷酢酸 (9 ml) 中のＳ−（＋）−Ｎ−〔２−
（ジメチルホスホノメチルアミノ）−３−（４−ビフェ
ニリル）プロピオニル〕−３−アミノプロピオン酸ｔ−
ブチル（0.4 g, 0.83 ミリモル）の溶液を室温で攪拌す
る。6.5 時間後、溶液を濃縮し、エーテル(80 ml) で処
理する。生じた白色固体を濾過し、水およびエーテルで
洗浄し、そして真空乾燥するとＳ−（＋）−Ｎ−〔２−
（ホスホノメチルアミノ）−３−（４−ビフェニリル）
プロピオニル〕−３−アミノプロピオン酸、m.p. 251-2
52° (分解), α D 25＝＋21.73 °（ｃ＝0.64, ２モ
ル当量の水酸化ナトリウムを含む水）が得られる。
【００９１】出発物質は次のように調製する。ヘキサン
(650 ml) 中の４−ビフェニルメタノール (62.9 g, 34
0 ミリモル)の懸濁液を三臭化リン (16 ml, 171ミリモ
ル) で10分間に渡り滴下処理する。20分後、CH2Cl2 (20
0 ml) を添加して残りの固体を溶解させる。次いでその
溶液を1.5 時間攪拌し、水 (200 ml) 次いで酢酸エチル
で処理する。有機層を水、冷飽和炭酸水素ナトリウムお
よび水で処理し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固
すると、４−ビフェニルメチルブロミド, m.p. 79-80°
を得る。
【００９２】上記ブロミド (29 g, 117 ミリモル) とＮ
−カルボベンジルオキシ−（２Ｒ，３Ｓ）−（−）−６
−オキソ−２，３−ジフェニルモルホリン (15 g, 39ミ
リモル) をTHF (1 L) に溶解し、−78°に冷却し、ナト
リウムビストリメチルシリルアミド (39 ml, 39 ミリモ
ル) で６〜７分間に渡り滴下処理する。20分後、浴を除
去し、反応液をゆっくりと室温まで温める。３時間後、
反応液を500 mlの氷水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー
ヘキサン：塩化メチレン（１：１） により精製する
と、Ｎ−カルボベンジルオキシ−２（Ｒ），３（Ｓ），
５（Ｓ）−６−オキソ−２，３−ジフェニル−５−（４
−ビフェニリルメチル）モルホリン, m.p. 151-152°を
得る。
【００９３】Ｎ−カルボベンジルオキシ−２（Ｒ），３
（Ｓ），５（Ｓ）−６−オキソ−２，３−ジフェニル−
５−（４−ビフェニリルメチル）モルホリン (10g, 18.
0ミリモル) 、メタノール (400 ml) 、THF (200 ml)お
よび10% Pd/C (10 g) の混合物をParr装置中で水素化す
る。８時間後、触媒を濾過し、2N HCl (15 ml)次いでメ
タノール(150 ml)で洗浄する。濾液を濃縮して乾固せし
め固体残渣を得る。エーテルで粉砕後、結晶質固体とし
てＳ−（＋）−（４−ビフェニル）アラニン塩酸塩；m.
p. 257° (分解), α 23 365＝＋11.36 °（ｃ＝0.82
7, CH3OH）を得る。Ｓ−（＋）−（４−ビフェニル）ア
ラニン塩酸塩 (3.2 g, 11 ミリモル) をメタノール (75
ml)中で塩化水素ガスの存在下で還流させる。エーテル
(100 ml)で希釈すると結晶固体としてＳ−（＋）−
（４−ビフェニル）アラニン塩酸塩メチルエステル；m.
p. 220-221℃, α 25 D ＝＋12.8°（ｃ＝0.68, CH3O
H ）が沈澱する。
【００９４】Ｓ−（＋）−（４−ビフェニル）アラニン
メチルエステルは次のようにして調製することもでき
る。塩化メチレン (30 ml)中のα−t-BOC-(S)-チロシン
メチルエステル (5.9 g, 20 ミリモル) とピリジン (8
ml, 100 ミリモル) の溶液を0 〜5 °に冷却する。0 〜
5 °においてトリフルオロメタンスルホン酸無水物 (4
ml, 23ミリモル) を添加し、生じた混合物を更に30分間
維持する。反応混合物を水 (60 ml)と塩化メチレン (10
0 ml) で希釈し、 0.5N 水酸化ナトリウム溶液（１×50
ml）、水（１×60ml）、10％クエン酸溶液（２×75ml）
および水（１×60ml）で順次洗浄する。有機層をMgSO4
上で乾燥し、濃縮してオイルを与える。このオイルをカ
ラムクロマトグラフィー シリカゲル、ヘキサン／酢酸
エチル（２：１） により精製し、静置すると結晶化す
る（Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３
−〔４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェ
ニル〕プロピオン酸メチル；m.p. 47-48°; α 20 D
＝＋33.6°（ｃ＝1, CHCl3）を得る。
【００９５】（Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−３−〔４−（トリフルオロメチルスルホニルオ
キシ）フェニル〕プロピオン酸メチル (1.75ミリモル)
、フェニルホウ素酸 (3.5 ミリモル) 、無水炭酸カリ
ウム (2.63ミリモル) およびトルエン (17 ml)の懸濁液
に15分間窒素ガスを通す。テトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム(0) を添加し、混合物を85〜90°
で３時間加熱する。次いで反応混合物を25°に冷却し、
酢酸エチル (17 ml)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム
（１×20ml）、水（１×20ml）、10％クエン酸溶液（１
×20ml）、水（１×20ml）および飽和食塩水（１×20m
l）で順次洗浄する。有機相を濃縮し、残渣をカラムク
ロマトグラフィー シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル
（２：１）により精製すると、（Ｓ）−２−（ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）−３−（４−ビフェニリル）プ
ロピオン酸メチルを得る。これは、Ｎ−（Ｓ）−ｔ−ブ
トキシカルボニル−（４−ビフェニル）アラニンメチル
エステルと命名することもできる。m.p. 83-85°; α
20 D ＝＋54.81 °（ｃ＝1, CHCl3）。
【００９６】酢酸エチル (2 ml) 中の（Ｓ）−２−（ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−ビフェニリ
ル）プロピオン酸メチル (1.25ミリモル) の溶液に、酢
酸エチル中の無水塩化水素の飽和溶液 (4.5 ml) を添加
する。この溶液を室温で３時間攪拌する。反応混合物を
濃縮すると、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ビフェニ
リル）プロピオン酸メチル塩酸塩, m.p. 205-207°;
α 20 D ＝＋11.8°（ｃ＝1, CH3OH）が得られる。これ
は（Ｓ）−（４−ビフェニル）アラニンメチルエステル
塩酸塩と命名することもできる。
【００９７】同様に、下記のビアリールアラニンメチル
エステルも調製することができる。 (1) （Ｓ）−２−アミノ−３−（４′−メチル−４−ビ
フェニリル）プロピオン酸メチル塩酸塩, m.p. 207°
（分解）; α 20 D ＝＋11.83 °（ｃ＝1, CH3OH）； (2) （Ｓ）−２−アミノ−３−（４′−クロロ−４−ビ
フェニリル）プロピオン酸メチル塩酸塩, m.p. 206-208
°; α 20 D ＝＋12.80 °（ｃ＝1, CH3OH）； (3) （Ｓ）−２−アミノ−３−〔４−（２−フラニル）
フェニル〕プロピオン酸メチル塩酸塩, m.p. 207-208
°; α 20 D ＝＋16.36 °（ｃ＝1, CH3OH）； (4) （Ｓ）−２−アミノ−３−〔４−（２−チエニル）
フェニル〕プロピオン酸メチル塩酸塩；および (5) （Ｓ）−２−アミノ−３−（４′−フルオロ−４−
ビフェニリル）プロピオン酸メチル塩酸塩。
【００９８】０℃に冷却した（Ｓ）−（４−ビフェニ
ル）アラニンメチルエステル (2.2 g,7.8ミリモル) 、
塩化メチレン (15 ml)およびジイソプロピルエチルアミ
ン (3ml, 17.2ミリモル) の混合物に、塩化メチレン (1
6 ml)中の（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）メ
チルホスホン酸ジメチル (2.32 g, 8.54ミリモル, Tetr
ahedron Letters 1986, 1477) の溶液を７分間に渡り添
加する。２時間後、温度をゆっくりと室温まで上昇さ
せ、追加の1.5 g (5.5ミリモル) の上記ホスホン酸エス
テルとジイソプロピルエチルアミン (0.96 ml, 5.5ミリ
モル) を６時間に渡り添加する。18時間後、反応混合物
を飽和NaHCO3と水で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥
し、濃縮し、そしてシリカゲル上でのクロマトグラフィ
ー EtOAc/ヘキサン (9:1) により精製すると、（Ｓ）
−（＋）−２−（ジメチルホスホノメチルアミノ）−３
−（４−ビフェニリル）プロピオン酸メチル, α 25
365＝＋39.37 °（ｃ＝1.044, CH3OH）を得る。
【００９９】（Ｓ）−（＋）−２−（ジメチルホスホノ
メチルアミノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピオン
酸メチル (1.621 g, 4.3ミリモル) 、1N NaOH (6.44 m
l, 6.44ミリモル) およびメタノール (20 ml)の混合物
を室温で５時間攪拌する。1N HCl (6.6 ml, 6.6 ミリモ
ル) を添加し、混合物を塩化メチレンで数回抽出し、合
わせた抽出液を乾燥し(MgSO4) 、濃縮して（Ｓ）−２−
（ジメチルホスホノメチルアミノ）−３−（４−ビフェ
ニリル）プロピオン酸, m.p. 133-136°; α 2 5 D ＝
＋77.34 °（ｃ＝0.834, CH3OH）を得る。このカルボン
酸 (1.0 g, 2.75ミリモル) をDMF (25 ml) 中でβ−ア
ラニン−ｔ−ブチルエステル (0.60 g, 3.31ミリモル)
、トリエチルアミン (1.07 ml, 7.63 ミリモル) 、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール (HOBT, 0.44 g, 2.89
ミリモル) 、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−
Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩 (EDC, 0.7 g, 3.64
ミリモル) と共に攪拌する。３時間後、反応液をEtOAC
で希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、そし
てシリカゲル上でのクロマトグラフィー CH2Cl2:MeOH:
ヘキサン (76:4:20) により精製すると、無色オイルと
して（Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔２−（ジメチルホスホノメ
チルアミノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピオニ
ル〕−３−アミノプロピオン酸ｔ−ブチルが得られる。
【０１００】実施例３ CH2Cl2 (2 ml) 中の（Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔２−（ジメ
チルホスホノメチルアミノ）−３−（４−ビフェニリ
ル）プロピオニル〕−３−アミノプロピオン酸エチル
(220 mg, 0.48ミリモル) の溶液を室温においてトリメ
チルシリルブロミド(TMSBr, 0.44 g, 2.85 ミリモル)
で処理する。２時間後、この溶液を濃縮し、残渣を水
(3 ml) で処理し、30分間攪拌する。この混合物を濾過
し、そして乾燥すると、（Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔２−
（ホスホノメチルアミノ）−３−（４−ビフェニリル）
プロピオニル〕−３−アミノプロピオン酸エチル, m.p.
251-252°（分解）; α 25 365＝＋6.20°（ｃ＝0.80
2,２当量のNaOHを含む水）が得られる。出発物質は実施
例２のｔ−ブチルエステルと同様にして調製される。
【０１０１】実施例４ 実施例１および２に記載の方法と同様にして下記のもの
を調製する。 (a) Ｎ−〔２−（ホスホノメチルアミノ）−３−（４−
ビフェニリル）プロピオニル〕−４−アミノ酪酸, m.p.
218-220°（分解）； (b) Ｎ−〔２−（ホスホノメチルアミノ）−３−（４−
ビフェニリル）プロピオニル〕−Ｌ−フェニルアラニ
ン, m.p. 225°（分解）； (c) Ｎ−〔２−（ホスホノメチルアミノ）−３−（４−
ビフェニリル）プロピオニル〕グリシン, m.p. 232°
（分解）； (d) Ｎ−〔２−（ホスホノメチルアミノ）−３−（４−
ビフェニリル）プロピオニル〕−７−アミノヘプタン
酸； (e) Ｎ−〔２−（ホスホノメチルアミノ）−３−（４−
ビフェニリル）プロピオニル〕−４−アミノシクロヘキ
シルカルボン酸；
【０１０２】(f) Ｎ−〔２−（ホスホノメチルアミノ）
−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル〕−Ｌ−アラ
ニン, m.p. 222-223°（分解）； (g) Ｎ−〔２−（ホスホノメチルアミノ）−３−（４′
−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオニル〕−３−
アミノプロピオン酸, m.p. 230-232°， α D ＝＋1
9.44 °（ｃ＝0.85, 1N NaOH ）； (h) Ｎ−｛２−（ホスホノメチルアミノ）−３−〔４−
（２−フラニル）フェニル〕プロピオニル｝−３−アミ
ノプロピオン酸； (i) Ｎ−｛２−（ホスホノメチルアミノ）−３−〔４−
（２−チエニル）フェニル〕プロピオニル｝−３−アミ
ノプロピオン酸； (j) Ｎ−〔２−（ホスホノメチルアミノ）−３−（４′
−メチル−４−ビフェニリル）プロピオニル〕−３−ア
ミノプロピオン酸； (k) Ｎ−〔２−（ホスホノメチルアミノ）−３−（４′
−クロロ−４−ビフェニリル）プロピオニル〕−３−ア
ミノプロピオン酸。
【０１０３】実施例５ 例えば実施例１〜３に記載された方法と同様にして、下
記のものを調製する。(a) Ｎ−〔２−（ホスホノメチル
アミノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル〕−
３−アミノプロピオン酸ベンジル, m.p. 258-260°；お
よびＳ−（＋）−対掌体； (b) Ｎ−〔２−（ホスホノメチルアミノ）−３−（４−
ビフェニリル）プロピオニル〕−３−アミノプロピオン
酸ｎ−デシル, m.p. 232-235°； (c) Ｎ−〔２−（ホスホノメチルアミノ）−３−（４−
ビフェニリル）プロピオニル〕−３−アミノプロピオン
酸ω−アミノペンチル臭化水素塩, m.p. 230-232°（分
解）； (d) Ｎ−〔２−（ホスホノメチルアミノ）−３−（４−
ビフェニリル）プロピオニル〕−３−アミノプロピオン
酸３−ピリジルメチル塩酸塩, m.p. 218-220°；並びに (e) （Ｓ）−Ｎ−〔２−（ホスホノメチルアミノ）−３
−（４−ビフェニリル）プロピオニル〕−Ｌ−グリシン
アミド, m.p. 274°（分解）， α D ＝＋28.18 （ｃ
＝0.77, 1N NaOH ）。
【０１０４】実施例６ トルエン (12 ml)中のＮ−〔２−（ホスホノメチルアミ
ノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル〕−３−
アミノプロピオン酸エチル (0.3 g, 0.69 ミリモル) 、
１８クラウン−６ (0.36 g, 1.38ミリモル) の溶液を０
°に冷却し、これをカリウムビストリメチルシリルアミ
ド (2.22 ml, 1.45 ミリモル) で処理する。７分後、透
明溶液をヨードメチルピバレート (0.25 ml, 1.56 ミリ
モル) で処理し、18時間攪拌する。酢酸エチルを添加
し、混合物を水で洗浄し、乾燥し(NaSO4) 、濃縮し、残
渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー EtOAc/ヘキ
サン(75:25) により精製すると、オイルとしてＮ−
｛２−〔ジ（ピバロイルオキシメチル）ホスホノメチル
アミノ〕−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル｝−
３−アミノプロピオン酸エチルが得られる。
【０１０５】実施例７ 乾燥クロロホルム (30 ml)中のＳ−（＋）−Ｎ−〔２−
（ホスホノメチルアミノ）−３−（４−ビフェニリル）
プロピオニル〕−３−アミノプロピオン酸ベンジル (1.
7 g, 3.44 ミリモル) の懸濁液をトリエチルアミン (1.
92 ml, 13.75ミリモル) で処理する。α−プロピオニル
オキシイソブチルブロミド (1.66 ml, 10.3 ミリモル,
Helv. Chim. Acta 61, 2047, 1978) 、テトラブチルア
ンモニウム硫酸水素塩 (0.58 g, 1.72ミリモル) および
ヨウ化ナトリウム (0.26 g, 1.72ミリモル) を順次添加
する。混合物を窒素下で65℃に加熱する。14時間後、溶
液を氷水に注ぎ、酢酸エチル (50 ml)で抽出する。有機
層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧蒸発して油状残渣
を与え、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配(50%-100%)によ
り溶出せしめるシリカゲル上でのクロマトグラフィーに
より精製する。オイルとしてＳ−（＋）−Ｎ−｛２−
〔ジ（α−プロピオニルオキシイソブチル）ホスホノメ
チルアミノ〕−３−（４−ビフェニリル）プロピオニ
ル｝−３−アミノプロピオン酸ベンジルが得られる。
【０１０６】実施例８ Ｓ−（＋）−Ｎ−｛２−〔ジ（α−プロピオニルオキシ
イソブチル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフ
ェニリル）プロピオニル｝−３−アミノプロピオン酸ベ
ンジル (0.34 g, 0.45ミリモル) を酢酸エチル (20 ml)
に溶解し、10%Pd-C (0.34 g) 上で３気圧下で水素化す
る。セライトを通した触媒の濾過および溶媒の蒸発によ
り残渣を得、これを塩化メチレン−メタノール(95:5)に
より溶出せしめるシリカゲル上でのクロマトグラフィー
により精製する。オイルとしてＳ−（＋）−Ｎ−｛２−
〔ジ（α−プロピオニルオキシイソブチル）ホスホノメ
チルアミノ〕−３−（４−ビフェニリル）プロピオニ
ル｝−３−アミノプロピオン酸が得られる。
【０１０７】実施例９ 例えば実施例６〜８に記載の方法と同様にして、下記の
式IIIaの化合物を調製することができる。
【化３６】
【０１０８】(a) オイルとしてＮ−｛２−〔ジ（α−プ
ロピオニルオキシイソブチル）ホスホノメチルアミノ〕
−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル｝−３−アミ
ノプロピオン酸エチル；Ｒ''＝イソプロピル、Ｒ''' ＝
エチルそしてＲ3 ＝エトキシである式IIIaの化合物。 (b) オイルとしてＮ−｛２−〔ジ（α−プロピオニルオ
キシイソブチル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−
ビフェニリル）プロピオニル｝−３−アミノプロピオン
酸；Ｒ''＝イソプロピル、Ｒ''' ＝エチルそしてＲ3 ＝
ヒドロキシである式IIIaの化合物。 (c) オイルとしてＮ−｛２−〔ジ（α−プロピオニルオ
キシシクロヘキシルメチル）ホスホノメチルアミノ〕−
３−（４−ビフェニリル）プロピオニル｝−３−アミノ
プロピオン酸エチル；Ｒ''＝シクロヘキシル、Ｒ''' ＝
エチルそしてＲ3 ＝エトキシである式IIIaの化合物。
【０１０９】(d) オイルとしてＮ−｛２−〔ジ（イソブ
チリルオキシメチル）ホスホノメチルアミノ〕−３−
（４−ビフェニリル）プロピオニル｝−３−アミノプロ
ピオン酸エチル；Ｒ''＝水素、Ｒ''' ＝イソプロピルそ
してＲ3 ＝エトキシである式IIIaの化合物。 (e) オイルとしてＮ−｛２−〔ジ（α−イソブチリルオ
キシイソブチル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−
ビフェニリル）プロピオニル｝−３−アミノプロピオン
酸エチル；Ｒ''＝イソプロピル、Ｒ''' ＝イソプロピル
そしてＲ3 ＝エトキシである式IIIaの化合物。 (f) オイルとしてＮ−｛２−〔ジ（ピバロイルオキシメ
チル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェニリ
ル）プロピオニル｝−３−アミノプロピオン酸；Ｒ''＝
水素、Ｒ''' ＝ｔ−ブチルそしてＲ3 ＝ヒドロキシであ
る式IIIaの化合物。
【０１１０】(g) オイルとしてＮ−｛２−〔ジ（α−ピ
バロイルオキシエチル）ホスホノメチルアミノ〕−３−
（４−ビフェニリル）プロピオニル｝−３−アミノプロ
ピオン酸ベンジル；Ｒ''＝メチル、Ｒ''' ＝ｔ−ブチル
そしてＲ3 ＝ベンジルオキシである式IIIaの化合物。 (h) Ｎ−｛２−〔ジ（α−ピバロイルオキシエチル）ホ
スホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェニリル）プロ
ピオニル｝−３−アミノプロピオン酸, m.p. 45-55°；
Ｒ''＝メチル、Ｒ''' ＝ｔ−ブチルそしてＲ3 ＝ヒドロ
キシである式IIIaの化合物。 (i) Ｎ−｛２−〔ジ（α−ベンゾイルオキシシクロヘキ
シルメチル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフ
ェニリル）プロピオニル｝−３−アミノプロピオン酸エ
チル, m.p. 45 °；Ｒ''＝シクロヘキシル、Ｒ''' ＝フ
ェニルそしてＲ3 ＝エトキシである式IIIaの化合物。
【０１１１】(j) Ｎ−｛２−〔ジ（α−プロピオニルオ
キシイソブチル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−
ビフェニリル）プロピオニル｝−３−アミノプロピオン
酸５−アミノペンチル；Ｒ''＝イソプロピル、Ｒ''' ＝
エチルそしてＲ3 ＝５−アミノペンチルオキシである式
IIIaの化合物。 (k) Ｎ−｛２−〔ジ（α−プロピオニルオキシイソブチ
ル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェニリ
ル）プロピオニル｝−３−アミノプロピオン酸デシル；
Ｒ''＝イソプロピル、Ｒ''' ＝エチルそしてＲ3 ＝デシ
ルオキシである式IIIaの化合物。 (l) Ｎ−｛２−〔ジ（α−ペンタノイルオキシイソブチ
ル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェニリ
ル）プロピオニル｝−３−アミノプロピオン酸エチル；
Ｒ''＝イソプロピル、Ｒ''' ＝ブチルそしてＲ3 ＝エト
キシである式IIIaの化合物。
【０１１２】(m) Ｎ−｛２−〔ジ（α−オクタノイルオ
キシイソブチル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−
ビフェニリル）プロピオニル｝−３−アミノプロピオン
酸エチル；Ｒ''＝イソプロピル、Ｒ''' ＝ヘプチルそし
てＲ3 ＝エトキシである式IIIaの化合物。 (n) Ｎ−｛２−〔ジ（α−オクタノイルオキシイソブチ
ル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェニリ
ル）プロピオニル｝−３−アミノプロピオン酸デシル；
Ｒ''＝イソプロピル、Ｒ''' ＝ヘプチルそしてＲ3 ＝デ
シルオキシである式IIIaの化合物。
【０１１３】実施例10 THF (10 ml) 中のＳ−（＋）−Ｎ−｛２−〔ジ（α−プ
ロピオニルオキシイソブチル）ホスホノメチルアミノ〕
−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル｝−３−アミ
ノプロピオン酸 (0.118 g, 0.18 ミリモル) の溶液を0
°に冷却し、そしてナトリウムトリメチルシラノエート
(0.178 ml, 0.178 ミリモル, THF 中 1N)で処理する。
この溶液を0 °で30分間攪拌し、次いで減圧下で濃縮す
ると、フォーム状固体としてＳ−（＋）−Ｎ−｛２−
〔ジ（α−プロピオニルオキシイソブチル）ホスホノメ
チルアミノ〕−３−（４−ビフェニリル）プロピオニ
ル｝−３−アミノプロピオン酸ナトリウム, m.p. 54-60
°が得られる。
【０１１４】実施例11 Ｎ−｛２−〔ジ（α−プロピオニルオキシイソブチル）
ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェニリル）プ
ロピオニル｝−３−アミノプロピオン酸エチル(0.44 g,
0.64ミリモル) をエタノール(10 ml) に溶解し、この
溶液を0 °に冷却する。１Ｎ水酸化ナトリウム (0.60ミ
リモル) を15分間に渡り滴下添加し、攪拌を15分間続け
る。１Ｎ塩酸 (0.61 ml, 0.61 ミリモル) を添加し、混
合物を減圧下で濃縮する。ガム状固体残渣を塩化メチレ
ンと冷水との間に分配させる。有機層を分離し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮す
る。所望のホスホン酸モノエステルを、塩化メチレン／
酢酸エチル (3/2)の次に塩化メチレン／メタノール (85
/15)で溶出させるシリカゲル上でのフラッシュクロマト
グラフィーにより精製すると、ジアステレオマー混合物
として、Ｒ''＝イソプロピル、Ｒ''' ＝エチルそしてＲ
3 ＝エトキシである式IIIbの化合物であるＮ−｛２−
〔モノ（α−プロピオニルオキシイソブチル）ホスホノ
メチルアミノ〕−３−（４−ビフェニリル）プロピオニ
ル｝−３−アミノプロピオン酸エチルを得る。
【化３７】 m.p. 154-158°, IR (KBr ; cm-1) : 3414, 1735, 168
4, 1189, 1237, 1092, 1051。
【０１１５】実施例12 実施例11に記載の方法と同様にして次の化合物を調製す
ることができる。 (a) Ｎ−｛２−〔モノ（α−プロピオニルオキシイソブ
チル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェニリ
ル）プロピオニル｝−３−アミノプロピオン酸デシル,
m.p. 159-163°；Ｒ''＝イソプロピル、Ｒ''' ＝エチル
そしてＲ3 ＝デシルオキシである式IIIbの化合物。 (b) Ｎ−｛２−〔モノ（α−ペンタノイルオキシイソブ
チル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェニリ
ル）プロピオニル｝−３−アミノプロピオン酸エチル,
m.p. 168-171°；Ｒ''＝イソプロピル、Ｒ''' ＝ブチル
そしてＲ3 ＝エトキシである式IIIbの化合物。 (c) Ｎ−｛２−〔モノ（α−オクタノイルオキシイソブ
チル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェニリ
ル）プロピオニル｝−３−アミノプロピオン酸エチル,
m.p. 164-167°；Ｒ''＝イソプロピル、Ｒ''' ＝ヘプチ
ルそしてＲ3 ＝エトキシである式IIIbの化合物。
【０１１６】(d) Ｎ−｛２−〔モノ（α−ベンゾイルオ
キシエチル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフ
ェニリル）プロピオニル｝−３−アミノプロピオン酸エ
チル,m.p. 124-130°（分解）；Ｒ''＝メチル、Ｒ'''
＝フェニルそしてＲ3 ＝エトキシである式IIIbの化合
物。 (e) Ｎ−｛２−〔モノ（α−ベンゾイルオキシシクロヘ
キシルメチル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−ビ
フェニリル）プロピオニル｝−３−アミノプロピオン酸
エチル, m.p. 152；Ｒ''＝シクロヘキシル、Ｒ''' ＝フ
ェニルそしてＲ3 ＝エトキシである式IIIbの化合物。 (f) Ｎ−｛２−〔モノ（α−オクタノイルオキシイソブ
チル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェニリ
ル）プロピオニル｝−３−アミノプロピオン酸デシル；
Ｒ''＝イソプロピル、Ｒ''' ＝ヘプチルそしてＲ3 ＝デ
シルオキシである式IIIbの化合物。 (g) 塩酸塩として単離されたＮ−｛２−〔モノ（α−プ
ロピオニルオキシイソブチル）ホスホノメチルアミノ〕
−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル｝−３−アミ
ノプロピオン酸５−アミノペンチル, m.p. 130-135°；
Ｒ''＝イソプロピル、Ｒ''' ＝エチルそしてＲ3 ＝５−
アミノペンチルオキシである式IIIbの化合物。
【０１１７】実施例12(g) の化合物は次のようにして調
製する。ジメチルホルムアミド(DMF) (10 ml) 中のＮ−
〔２−（ジメチルホスホノメチルアミノ）−３−（４−
ビフェニリル）プロピオニル〕−３−アミノプロピオン
酸 (700 mg, 1.61ミリモル) を、DMF (2 ml)中のＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル−５−アミノペンタノール (40
0 mg, 1.98ミリモル) 、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール (HOBT) (265 mg, 1.96 ミリモル) 、４−Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノピリジン(DMAP) (239 mg, 1.96ミリモ
ル) およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′
−エチルカルボジイミド塩酸塩 (EDC) (553 mg, 3.22ミ
リモル) で順次処理する。その混合物を20時間攪拌し、
次いで酢酸エチル (50 ml)と1N HCl (30 ml)との間に分
配させる。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液 (30 m
l)次いでブライン (30 ml)で洗浄した後、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥する。減圧下での濃縮後、油状残渣を最
初に酢酸エチルで次に塩化メチレン中の５％メタノール
で溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ
ーにより精製すると、オイルとしてＮ−〔２−（ジメチ
ルホスホノメチルアミノ）−３−（４−ビフェニリル）
プロピオニル〕−３−アミノプロピオン酸Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−５−アミノペンチルエステル, Rf
(SiO2 ; MeOH/CH2Cl2) : 0.4 を得る。
【０１１８】これを前記実施例に記載の方法に従って遊
離ホスホン酸に変換し、ジ−１−プロピオニルオキシブ
チルホスホン酸エステルにエステル化し、そして選択的
に加水分解すると、Ｒ''＝イソプロピル、Ｒ''' ＝エチ
ルそしてＲ3 ＝Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５−ア
ミノペンチルオキシである式IIIbの化合物である、対応
するＮ−｛２−〔モノ（α−プロピオニルオキシイソブ
チル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェニリ
ル）プロピオニル｝−３−アミノプロピオン酸Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−５−アミノペンチルエステルを
得る。メタノール (3 ml) 中の前記生成物 (150 mg, 0.
203 ミリモル) をParr振盪器中で４時間に渡り10% Pd/C
(75 mg)上で水素化する（３気圧）。触媒を濾過により
除去し、濾液を減圧中で濃縮すると、実施例12(g) の化
合物が得られる。
【０１１９】実施例13 上記実施例に記載の方法と同様にして、次の化合物を調
製することができる。 (a) Ｎ−｛２−〔ジ（α−プロピオニルオキシイソブチ
ル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェニリ
ル）プロピオニル｝グリシンエチルエステル； (b) Ｎ−｛２−〔ジ（α−プロピオニルオキシイソブチ
ル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェニリ
ル）プロピオニル｝−４−アミノ酪酸エチル； (c) Ｎ−｛２−〔モノ（α−プロピオニルオキシイソブ
チル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェニリ
ル）プロピオニル｝グリシンエチルエステル；
【０１２０】(d) Ｎ−｛２−〔モノ（α−プロピオニル
オキシイソブチル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４
−ビフェニリル）プロピオニル｝−４−アミノ酪酸エチ
ル； (e) Ｎ−｛２−〔ジ（α−プロピオニルオキシイソブチ
ル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェニリ
ル）プロピオニル｝グリシン； (f) Ｎ−｛２−〔モノ（α−プロピオニルオキシイソブ
チル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェニリ
ル）プロピオニル｝−３−アミノプロピオン酸ベンジ
ル； (g) Ｎ−｛２−〔モノ（α−プロピオニルオキシイソブ
チル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェニリ
ル）プロピオニル｝−３−アミノプロピオン酸。
【０１２１】実施例14 １，３，４−トリ〔（Ｓ）−（４−ビフェニル）アラニ
ル−β−アラニンベンジルエステル〕−ヘキサヒドロ−
１，３，５−トリアジン (1 g, 0.8ミリモル)をトルエ
ン (25 ml)に溶解し、そして窒素雰囲気下でジフェニル
ホスフィット
【化３８】 （0.51 ml, 2.66 ミリモル）で処理する。溶液を80℃で
２時間加熱し、次いで室温で18時間攪拌する。溶媒を減
圧下で留去し、ヘキサン／酢酸エチル (55:45)で溶出せ
しめるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製
する。純粋な画分の蒸発により、下式：
【化３９】 を有する（Ｓ）−Ｎ−〔２−（ジフェニルホスホノメチ
ルアミノ）−３−（４−ビフェニル）プロピオニル〕−
３−アミノプロピオン酸ベンジル, m.p. 83-84°； α
D ＝−45.93 （ｃ＝1.05, CH2Cl2) が得られる。
【０１２２】出発物質は次のように調製する。Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル−（Ｓ）−４−ビフェニルアラニン
メチルエステル (4.1 g, 11.5 ミリモル) を室温でメタ
ノール性１Ｎ水酸化ナトリウム (60 ml)に溶解する。こ
の溶液を３時間攪拌する。エーテル (30 ml)および水
(30 ml)を添加する。水相を分離し、濃HCl で酸性化
し、次いでエーテル (2 ×20 ml)で抽出し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥する。溶媒の減圧蒸発により、Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−４−ビフェニルアラニ
ン, m.p. 122-123°を得る。
【０１２３】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−４
−ビフェニルアラニン (10 g, 29ミリモル) をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド (200 ml) に溶解し、ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール (4.7 g, 30.4 ミリモル) 、トリエ
チルアミン (5.3 ml, 37.7ミリモル) 、β−アラニンベ
ンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩 (11.6 g,34.
8ミリモル) およびＮ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ′
−エチルカルボジイミド塩酸塩 (7.2 g, 37.7 ミリモ
ル) で順次処理する。この溶液を室温で２時間攪拌し、
次いで氷／水(400 ml)上に注ぎ、そしてエーテル (2 ×
300 ml) で抽出する。合わせた有機層を水 (2 ×150 m
l) 、1N HCl (100 ml) 、水 (100 ml) 、炭酸水素ナト
リウム (飽和, 100 ml) で順次洗浄する。有機層を無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、活性炭で脱色する。淡黄色
の濾液を減圧下で濃縮するとガム状固体としてＮ−ｔ−
ブトキシカルボニル−（Ｓ）−（４−ビフェニル）アラ
ニル−β−アラニンベンジルエステルを得る。エーテル
(200 ml) と塩化メチレン (50ml) 中の上記化合物 (1
2.5 g, 24.9ミリモル) の溶液を0 °にてHCl ガスの存
在下で５分間攪拌する。次いで室温で攪拌を続け、出発
物質の消失をTLC によりモニタリングする。約２時間
後、固体を濾過し、エーテルで乾燥した後真空乾燥し、
（Ｓ）−（４−ビフェニル）アラニル−β−アラニンベ
ンジルエステル塩酸塩を得る。
【０１２４】酢酸エチルと水の１：１混合物 (400 ml)
中の（Ｓ）−（４−ビフェニル）アラニル−β−アラニ
ンベンジルエステル塩酸塩 (10.1 g, 23ミリモル) の溶
液を0 °に冷却する。水性ホルムアルデヒド (37%, 1.7
3 ml, 23ミリモル) 、次に炭酸水素ナトリウム (1.93
g, 23ミリモル) を添加する。混合物を0 °で１時間攪
拌し、次いで室温で18時間攪拌する。水層を酢酸エチル
(100 ml) で抽出する。合わせた有機層を水 (50 ml)お
よびブライン (50 ml)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、減圧下で蒸発せしめ、白色固体を得る。
この固体をエーテル (150 ml) で粉砕した後45°にて真
空乾燥すると、１，３，５−トリ−〔（Ｓ）−（４−ビ
フェニル）アラニル−β−アラニンベンジルエステル〕
−ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジンを得る。この
物質をそのまま次の段階で使用する。少量を酢酸エチル
−ヘキサンから再結晶する。m.p.＝118-119 °； α
D ＝−8.99（ｃ＝0.95, CH3OH ）。
【０１２５】実施例15 (a) 酢酸エチル (30 ml)中の（Ｓ）−Ｎ−〔２−（ジフ
ェニルホスホノメチルアミノ）−３−（４−ビフェニリ
ル）プロピオニル〕−３−アミノプロピオン酸ベンジル
(1.8 g, 2.77 ミリモル) の溶液を、Pd/C (10%, 800 m
g)の存在下でParr振盪器中で40 psiにて４時間水素化す
る。触媒を濾過し、メタノール (30 ml)で洗浄する。濾
液を真空中で濃縮した後、残渣をエーテルで粉砕し、そ
して得られた結晶固体を真空乾燥すると、（Ｓ）−Ｎ−
〔２−（ジフェニルホスホノメチルアミノ）−３−（４
−ビフェニリル）プロピオニル〕−３−アミノプロピオ
ン酸が得られる。それをメタノール／エーテルから一定
融点に再結晶する。m.p.＝102 °； α D ＝−8.99
（ｃ＝0.95, CH3OH ）。 (b) 実施例14および15(a) に従って、（Ｒ）−Ｎ−〔２
−（ジフェニルホスホノメチルアミノ）−３−（４−ビ
フェニリル）プロピオニル〕−３−アミノプロピオン
酸； α D ＝＋9.36°（ｃ＝0.99, CH3OH ）が調製さ
れる。
【０１２６】実施例16 (a) ５−インダノール (52.9 mg, 0.394ミリモル) を一
回で、塩化メチレン (25ml)中の（Ｓ）−Ｎ−〔２−
（ジフェニルホスホノメチルアミノ）−３−（４−ビフ
ェニリル）プロピオニル〕−３−アミノプロピオン酸
(200 mg, 0.394 ミリモル) に添加する。４−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ）ピリジン (48.1 mg, 0.394ミリモ
ル) 、次いでＮ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ′−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩 (151 mg, 0.788 ミリモル) を
添加する。得られた溶液を室温で３時間攪拌する。酢酸
エチル (60 ml)と水 (15 ml)を添加する。有機層を飽和
炭酸水素ナトリウム溶液 (2 ×15 ml)で洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮
する。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン (1:1)で溶出させ
るシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製する。純粋な画分の蒸発により、濃厚な無色オイ
ルとして（Ｓ）−Ｎ−〔２−（ジフェニルホスホノメチ
ルアミノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル〕
−３−アミノプロピオン酸５−インダニルを得る。これ
はエーテルから結晶化させることができる。m.p. 89-91
°。
【０１２７】(b) 酢酸エチル (9 ml) 中の（Ｓ）−Ｎ−
〔２−（ジフェニルホスホノメチルアミノ）−３−（４
−ビフェニリル）プロピオニル〕−３−アミノプロピオ
ン酸(0.6 g, 1.07 ミリモル) の攪拌溶液に、トリエチ
ルアミン (0.19 ml, 1.34 ミリモル) 、次に２−クロロ
−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド (0.18 ml, 1.34 ミリ
モル) およびヨウ化ナトリウム (20 mg, 0.13 ミリモ
ル) を添加する。この溶液を窒素下で80°で12時間加熱
する。沈澱を濾過により除去し、濾液を水 (10 ml)と2N
HCl (0.5 ml) で処理する。有機層を分離し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過する。減圧下での溶媒の蒸発
後、残渣を酢酸エチルで溶出させるシリカゲル上でのフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製する。最後に、
酢酸エチル−ヘキサンから目的化合物を結晶化させる
と、（Ｓ）−Ｎ−〔２−（ジフェニルホスホノメチルア
ミノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル〕−３
−アミノプロピオン酸Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメ
チル, m.p.＝68-74 °； α D ＝−20.55 （ｃ＝0.8
4, CHCl3 ）が得られる。
【０１２８】実施例17 上記実施例に記載の方法と同様にして、下記の化合物を
調製する。 (a) （Ｓ）−Ｎ−｛２−〔ジ（４−メチルフェニル）ホ
スホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェニリル）プロ
ピオニル｝−３−アミノプロピオン酸, m.p. 147-149
°； (b) （Ｓ）−Ｎ−｛２−〔ジ（４−イソプロピルフェニ
ル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェニリ
ル）プロピオニル｝−３−アミノプロピオン酸,m.p. 14
5-147°； (c) （Ｓ）−Ｎ−｛２−〔ジ（４−プロピルフェニル）
ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェニリル）プ
ロピオニル｝−３−アミノプロピオン酸, m.p.139-140
°； (d) （Ｓ）−Ｎ−｛２−〔ジ（３，４−ジメチルフェニ
ル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェニリ
ル）プロピオニル｝−３−アミノプロピオン酸,m.p. 10
6-107°；
【０１２９】(e) （Ｓ）−Ｎ−｛２−〔ジ（３，５−ジ
メチルフェニル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−
ビフェニリル）プロピオニル｝−３−アミノプロピオン
酸,m.p. 56-58°； (f) （Ｓ）−Ｎ−〔２−（ジフェニルホスホノメチルア
ミノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル〕−３
−アミノプロピオン酸２，３−イソプロピリデングリセ
リル； (g) （Ｓ）−Ｎ−〔２−（ジフェニルホスホノメチルア
ミノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル〕−３
−アミノプロピオン酸エチル（オイル）； (h) （Ｓ）−Ｎ−｛２−〔ジ（４−メトキシフェニル）
ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェニリル）プ
ロピオニル｝−３−アミノプロピオン酸, m.p.156-157
°； (i) （Ｓ）−Ｎ−｛２−〔ジ（４−メトキシフェニル）
ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェニリル）プ
ロピオニル｝−３−アミノプロピオン酸ベンジル, m.p.
74-75°；
【０１３０】(j) （Ｓ）−Ｎ−｛２−〔ジ（３−メトキ
シフェニル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフ
ェニリル）プロピオニル｝−３−アミノプロピオン酸
Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル； (k) （Ｓ）−Ｎ−｛２−〔ジ（５−インダニル）ホスホ
ノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェニリル）プロピオ
ニル｝−３−アミノプロピオン酸, m.p. 126-128°； (l) （Ｓ）−Ｎ−｛２−〔ジ（３−メトキシフェニル）
ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェニリル）プ
ロピオニル｝−３−アミノプロピオン酸, m.p.52-54
°； (m) （Ｓ）−Ｎ−〔２−（ジフェニルホスホノメチルア
ミノ）−３−（４′−クロロ−４−ビフェニリル）プロ
ピオニル〕−３−アミノプロピオン酸； (n) （Ｓ）−Ｎ−〔２−（ジフェニルホスホノメチルア
ミノ）−３−（４′−メチル−４−ビフェニリル）プロ
ピオニル〕−３−アミノプロピオン酸；
【０１３１】(o) （Ｓ）−Ｎ−｛２−（ジフェニルホス
ホノメチルアミノ）−３−〔４−（２−フラニル）フェ
ニル〕プロピオニル｝−３−アミノプロピオン酸； (p) （Ｓ）−Ｎ−〔２−（ジフェニルホスホノメチルア
ミノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル〕グリ
シン； (q) （Ｓ）−Ｎ−〔２−（ジフェニルホスホノメチルア
ミノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル〕−４
−アミノ酪酸； (r) （Ｓ）−Ｎ−〔２−（ジフェニルホスホノメチルア
ミノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル〕−４
−アミノ安息香酸； (s) （Ｓ）−Ｎ−〔２−（ジフェニルホスホノメチルア
ミノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル〕−７
−アミノヘプタン酸； (t) （Ｓ）−Ｎ−〔２−（ジフェニルホスホノメチルア
ミノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル〕−４
−アミノシクロヘキサンカルボン酸；
【０１３２】(u) （Ｓ）−Ｎ−｛２−〔ジ（４−アセト
アミドフェニル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−
ビフェニリル）プロピオニル｝−３−アミノプロピオン
酸； (v) （Ｓ）−Ｎ−〔２−（ジフェニルホスホノメチルア
ミノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル〕−３
−アミノプロピオン酸Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルバモ
イルメチル, m.p. 87-92°， α D ＝−19.72 （ｃ＝
0.93, CHCl3 ）； (w) （Ｓ）−Ｎ−〔２−（ジフェニルホスホノメチルア
ミノ）−３−（４′−フルオロ−４−ビフェニリル）プ
ロピオニル〕−３−アミノプロピオン酸，オイル。上記
化合物の出発物質は、例えば実施例14の出発物質につい
て記載された方法に従って調製される。
【０１３３】実施例18 (a) α−（フェニルアセチルオキシ）イソブチルベンジ
ルホスフィット（ヒドロゲノホスフィット）(1.0 g, 2.
76ミリモル) をトルエン (70 ml)中でトリ〔（Ｓ）−
（４−ビフェニル）アラニル−β−アラニンエチルエス
テル〕ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン (896 m
g, 0.92ミリモル) の存在下で２時間還流させる。真空
中での濃縮によりオイル残渣を得る。ヘキサン−酢酸エ
チル (1:1)で溶出させるシリカゲル上でのフラッシュク
ロマトグラフィーによる精製後、ジアステレオマー混合
物が得られる。この混合物をメタノール (10 ml)に溶解
し、そして10% Pd/C上で３気圧において４時間水素化す
る。触媒の濾過後、酢酸エチル、次に塩化メチレン中の
5 ％〜30％メタノールで溶出させるシリカゲル上でのフ
ラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製する。１
対のジアステレオマーとして（Ｓ）−Ｎ−｛２−〔モノ
（α−フェニルアセチルオキシイソブチル）ホスホノメ
チルアミノ〕−３−（４−ビフェニリル）プロピオニ
ル｝−３−アミノプロピオン酸エチル, m.p. 148-150°
が得られる。
【０１３４】出発物質は次のように調製する。ジベンジ
ルホスフィット (29.4 g, 112 ミリモル) をアセトニト
リル (140 ml) と水 (30 ml)の混合物に溶解し、反応混
合物を室温にて2.8M水性水酸化テトラメチルアンモニウ
ム (40 ml,112ミリモル) で24時間処理する。エーテル
(3 ×20 ml)で洗浄した後、水層を減圧下で濃縮する。
残渣を高真空下で70°にて12時間乾燥し、半固体として
テトラメチルアンモニウムベンジルホスフィットを得
る。この化合物 (2 g, 8ミリモル) とα−（フェニルア
セトキシ）イソブチルブロミド（Helv. Chim. Acta 6
1, 2047, 1978に従ってフェニルアセチルブロミドとイ
ソブチルアルデヒドとから調製）(1.26 ml, 8 ミリモ
ル) をアセトン (15 ml)中で室温にて18時間攪拌する。
セライトを通して沈澱を濾過する。濾液を減圧下で濃縮
し、そしてヘキサン中の37.5％酢酸エチルで溶出させる
シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより
精製する。純粋画分の蒸発により、無色オイルとして非
対称の（α−フェニルアセチルオキシイソブチル）ベン
ジルホスフィットを得る。
【０１３５】(b) 同様にして、（Ｓ）−Ｎ−｛２−〔モ
ノ（α−オクタノイルオキシイソブチル）ホスホノメチ
ルアミノ〕−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル｝
−３−アミノプロピオン酸エチル, m.p. 164-167°が調
製される。 (c) 同様にして、（Ｓ）−Ｎ−｛２−〔モノ（α−ドデ
カノイルオキシイソブチル）ホスホノメチルアミノ〕−
３−（４−ビフェニリル）プロピオニル｝−３−アミノ
プロピオン酸エチル, m.p. 169-170°が調製される。
【０１３６】実施例19 （Ｓ）−Ｎ−〔２−（ジフェニルホスホノメチルアミ
ノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル〕−３−
アミノプロピオン酸 (100 mg, 0.18ミリモル) を、5% 1
N HCl を含むアセトニトリル (10 ml)に溶解する。この
混合物を３時間還流させる。沈澱を濾過し、水性メタノ
ールで粉砕すると、一水和物として（Ｓ）−Ｎ−〔２−
（モノフェニルホスホノメチルアミノ）−３−（４−ビ
フェニリル）プロピオニル〕−３−アミノプロピオン
酸, m.p. 222-223°が得られる。
【０１３７】実施例20 (a) ジベンジルホスフィット (0.319 ml, 1.44ミリモ
ル) と１，３，５−トリ〔（Ｓ）−（４−ビフェニル）
アラニンベンジルエステル〕−ヘキサヒドロ−１，３，
５−トリアジン (500 mg, 0.48ミリモル) をトルエン
(25 ml)に溶解し、２時間還流させる。溶液を減圧下で
濃縮し、そして酢酸エチルで溶出させるシリカゲル上で
のフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製する
と、オイルとして（Ｓ）−Ｎ−〔２−（ジベンジルホス
ホノメチルアミノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピ
オニル〕−３−アミノプロピオン酸ベンジルを得る。こ
の物質を酢酸中の30% HBr (3 ml)に溶解する。この溶液
を室温で18時間攪拌し、そしてエーテルと水の3:1 混合
物 (3 ml) 上に注ぐ。白色沈澱を収集し、真空乾燥する
と、実施例２の（Ｓ）−Ｎ−〔２−（ホスホノメチルア
ミノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル〕−３
−アミノプロピオン酸が得られる。 (b) 同様にして、（Ｒ）−Ｎ−〔２−（ホスホノメチル
アミノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル〕−
３−アミノプロピオン酸，m.p. 250-251°，α 25 D ＝
−24.95 （ｃ＝0.72, 0.05N NaOH）が調製される。
【０１３８】実施例21 メタノール (150 ml) 中の（Ｓ）−Ｎ−〔２−（ホスホ
ノメチルアミノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピオ
ニル〕−３−アミノプロピオン酸 (10.8 g, 19.3ミリモ
ル) の攪拌溶液に、フッ化カリウム (11.2 g, 193 ミリ
モル) 、次いで１８−クラウン−６ (100 mg, 0.38ミリ
モル) を添加する。溶液を予熱された油浴中で７分間、
次いで室温で３時間攪拌する。減圧下での蒸発により体
積を50 ml に減らす。この溶液を氷浴中で冷却し、そし
て２Ｎ塩酸 (55 ml)および水 (50ml)で処理する。生成
物を塩化メチレン (3 ×70 ml)で抽出する。有機層をブ
ラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥する。
溶液を濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をエーテルから
結晶化させると、（Ｓ）−Ｎ−〔２−（ジメチルホスホ
ノメチルアミノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピオ
ニル〕−３−アミノプロピオン酸, m.p. 122-123°，
α D ＝−10.56 °（ｃ＝0.86, CH3OH ）が得られる。
前の実施例に従って酢酸中の30% HBr によりこの物質を
（Ｓ）−Ｎ−〔２−（ホスホノメチルアミノ）−３−
（４−ビフェニリル）プロピオニル〕−３−アミノプロ
ピオン酸に変換する。
【０１３９】実施例22 （Ｓ）−Ｎ−〔２−（ジメチルホスホノメチルアミノ）
−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル〕−４−アミ
ノ安息香酸メチル (75 mg, 0.15 ミリモル) を酢酸中の
30% HBr (30 ml) に溶解し、70°で10時間、次いで室温
で６時間攪拌する。黒い溶液を減圧下で濃縮し、残渣を
１Ｎ水酸化ナトリウム (1 ml) に溶解する。この溶液を
活性炭で脱色し、濾液を減圧下で濃縮する。1N HCl (1
ml) での処理後に得られた沈澱を濾過し、50°で加熱乾
燥すると、白色固体として（Ｓ）−Ｎ−〔２−（ホスホ
ノメチルアミノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピオ
ニル〕−４−アミノ安息香酸, m.p. 270-274°が得られ
る。
【０１４０】出発物質は次のようにして調製する。Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−４−ビフェニルアラ
ニン (1.6 g, 4.65 ミリモル) を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド (30 ml)中に溶解し、そして４−アミノ安
息香酸メチル (0.74 g, 4.9 ミリモル) 、ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール (0.72 g, 4.7 ミリモル) 、トリエチ
ルアミン (0.84 ml, 6ミリモル) およびＮ−ジメチルア
ミノプロピル−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩 (1.
2 g,6ミリモル) で順次処理する。不均一混合物を室温
で18時間攪拌し、次いで氷水(50 ml)およびエーテル (1
00ml)で処理する。有機層をデカンテーションし、水と
炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥する。濾液を減圧下で濃縮し、塩化メチレン中の５
％メタノールで溶出させるシリカゲル上でのフラッシュ
クロマトグラフィーにより残渣を精製し、Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニル−（Ｓ）−（４−ビフェニル）アラニル
−４−アミノ安息香酸メチルエステルを得る。上述した
ようなHCl ガスを用いた窒素の脱保護により、白色粉末
として（Ｓ）−（４−ビフェニル）アラニル−４−アミ
ノ安息香酸メチルエステルを得る。上述した方法に従っ
た水性ホルムアルデヒドでのトリアジンへの変換によ
り、非晶質固体として１，３，５−トリ〔（Ｓ）−（４
−ビフェニル）アラニル−４−アミノ安息香酸メチルエ
ステル〕ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジンを得
る。
【０１４１】トルエン (5 ml) 中のこの化合物 (0.15
g, 13ミリモル) の溶液をジメチルホスフィット (0.037
ml, 4.0 ミリモル) の存在下で80℃で２時間加熱し、
次いで室温で18時間攪拌する。減圧下で濃縮して得られ
た残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配(50%-100%)で
溶出させるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより
精製する。非晶質固体として（Ｓ）−Ｎ−〔２−（ジメ
チルホスホノメチルアミノ）−３−（４−ビフェニリ
ル）プロピオニル〕−４−アミノ安息香酸メチル,m.p.
128-129°が得られる。
【０１４２】実施例23 (a) （Ｓ）−Ｎ−〔２−（ジフェニルホスホノメチルア
ミノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル〕−３
−アミノプロピオン酸ベンジル (720 mg, 1.1ミリモル)
をTHF (15 ml) に溶解させ、２Ｎ塩酸で処理する。溶
液を室温で８時間攪拌した後、沈澱を濾過する。該沈澱
を、塩化メチレン−メタノール−酢酸 (95/5/25)の混合
物で溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフ
ィーにより更に精製し、（Ｓ）−Ｎ−〔２−（モノフェ
ニルホスホノメチルアミノ）−３−（４−ビフェニリ
ル）プロピオニル〕−３−アミノプロピオン酸, m.p. 2
43-244°を得ることができる。
【０１４３】同様に、次の化合物が調製される。 (b) （Ｓ）−Ｎ−〔２−（モノフェニルホスホノメチル
アミノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル〕−
３−アミノプロピオン酸エチル, m.p. 233-234°， α
D ＝＋5.82°（ｃ＝1.08, CH3COOH ）； (c) （Ｓ）−Ｎ−｛２−〔モノ（４−メチルフェニル）
ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェニリル）プ
ロピオニル｝−３−アミノプロピオン酸エチル； (d) （Ｓ）−Ｎ−｛２−〔モノ（４−イソプロピルフェ
ニル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェニリ
ル）プロピオニル｝−３−アミノプロピオン酸エチル； (e) （Ｓ）−Ｎ−｛２−〔モノ（４−プロピルフェニ
ル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェニリ
ル）プロピオニル｝−３−アミノプロピオン酸エチル；
【０１４４】(f) （Ｓ）−Ｎ−｛２−〔モノ（３，４−
ジメチルフェニル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４
−ビフェニリル）プロピオニル｝−３−アミノプロピオ
ン酸エチル； (g) （Ｓ）−Ｎ−｛２−〔モノ（３，５−ジメチルフェ
ニル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェニリ
ル）プロピオニル｝−３−アミノプロピオン酸エチル； (h) （Ｓ）−Ｎ−｛２−〔モノ（４−メトキシフェニ
ル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェニリ
ル）プロピオニル｝−３−アミノプロピオン酸ベンジ
ル； (i) （Ｓ）−Ｎ−｛２−〔モノ（５−インダニル）ホス
ホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェニリル）プロピ
オニル｝−３−アミノプロピオン酸エチル；
【０１４５】(j) （Ｓ）−Ｎ−｛２−〔モノ（３−メト
キシフェニル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−ビ
フェニリル）プロピオニル｝−３−アミノプロピオン酸
エチル； (k) （Ｓ）−Ｎ−〔２−（モノフェニルホスホノメチル
アミノ）−３−（４′−クロロ−４−ビフェニリル）プ
ロピオニル〕−３−アミノプロピオン酸エチル； (l) （Ｓ）−Ｎ−〔２−（モノフェニルホスホノメチル
アミノ）−３−（４′−メチル−４−ビフェニリル）プ
ロピオニル〕−３−アミノプロピオン酸エチル； (m) （Ｓ）−Ｎ−〔２−（モノフェニルホスホノメチル
アミノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル〕−
３−アミノプロピオン酸メチル；
【０１４６】(n) （Ｓ）−Ｎ−〔２−（モノフェニルホ
スホノメチルアミノ）−３−（４−ビフェニリル）プロ
ピオニル〕グリシンエチルエステル； (o) （Ｓ）−Ｎ−〔２−（モノフェニルホスホノメチル
アミノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル〕−
４−アミノ酪酸エチル； (p) （Ｓ）−Ｎ−〔２−（モノフェニルホスホノメチル
アミノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル〕−
４−アミノ安息香酸メチル； (q) （Ｓ）−Ｎ−〔２−（モノフェニルホスホノメチル
アミノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル〕−
７−アミノヘプタン酸エチル； (r) （Ｓ）−Ｎ−〔２−（モノフェニルホスホノメチル
アミノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル〕−
４−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル；
【０１４７】(s) （Ｓ）−Ｎ−｛２−〔モノ（４−アセ
トアミドフェニル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４
−ビフェニリル）プロピオニル｝−３−アミノプロピオ
ン酸エチル； (t) （Ｓ）−Ｎ−〔２−（モノフェニルホスホノメチル
アミノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル〕−
３−アミノプロピオン酸５−インダニル； (u) （Ｓ）−Ｎ−〔２−（モノフェニルホスホノメチル
アミノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル〕−
３−アミノプロピオン酸Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル
メチル, m.p. 208-209°， α 435＝−2.60（ｃ＝0.9
6, DMSO）； (v) （Ｓ）−Ｎ−〔２−（モノフェニルホスホノメチル
アミノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル〕−
３−アミノプロピオン酸Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルバ
モイルメチル, m.p. 208-209°， α D ＝−3.39（ｃ
＝0.88, DMSO）。
【０１４８】実施例24 各々が50 mg の活性成分を含む1,000 カプセルの調製。 Ｎ−｛２−〔モノ（α−オクタノイルオキシイソブチル）ホスホノメチルアミノ 〕−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル｝−３−アミノプロピオン酸エチル 50.00 g ラクトース 187.00 g 改質スターチ 80.00 g ステアリン酸マグネシウム 3.00 g
【０１４９】手順：全ての粉末を0.6 mmの網目を有する
篩に通す。薬剤物質を適当なミキサー中に入れ、そして
最初にステアリン酸マグネシウムと混合し、次いでラク
トースおよびスターチと均一になるまで混合する。カプ
セル充填機を使って前記混合物300 mgをNo.2の硬質ゼラ
チンカプセルに各々充填する。同様にして、本明細書に
開示および例示された他の化合物、例えば実施例15(a),
23(b)の化合物約10〜100 mgを含有するカプセルが調製
される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ステファン デ ロンバート アメリカ合衆国，ニュージャージー 07924，バーナーズビル，アンバー プレ イス 75

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉの化合物： 【化１】 （上式中、ＲおよびＲ′は独立に、水素、炭素環式アリ
    ール、６−テトラヒドロナフチル、５−インダニル、ア
    シルオキシメチル、またはメチル炭素上でＣ1 −Ｃ20ア
    ルキルにより、Ｃ5 −Ｃ7 シクロアルキルにより、アリ
    ールによりもしくはアリール−低級アルキルにより単置
    換されたアシルオキシメチルを表し；Ａは直接結合、低
    級アルキレン、フェニレンまたはシクロヘキシレンを表
    し；ｍは１または０を表し、ただしＡが直接結合である
    時はｍは１を表し；Ｒ1 はフェニル；低級アルキル、ヒ
    ドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、
    ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルカノ
    イルアミノもしくは低級アルコキシカルボニルから選択
    された１〜３個の置換基により置換されたフェニル；ナ
    フチル；低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲ
    ンにより置換されたナフチル；チエニル；低級アルキル
    により置換されたチエニル；フラニル；低級アルキルに
    より置換されたフラニル；ピリジル；低級アルキル、ハ
    ロゲンもしくはシアノにより置換されたピリジル；ピロ
    リルまたはＮ−低級アルキルピロリルを表し；Ｒ2 は水
    素、ヒドロキシ、低級アルキル、アリール−低級アルキ
    ル、Ｃ5 −Ｃ7 シクロアルキル−低級アルキル、アミノ
    −低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アル
    キルチオ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキ
    ル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキルまたは
    アリール−低級アルコキシ−低級アルキルを表し；ＣＯ
    Ｒ3 はカルボキシルまたは医薬上許容されるエステルも
    しくはアミドの形態に誘導体化されたカルボキシルを表
    す）；または医薬上許容されるその塩。
  2. 【請求項２】 ＲおよびＲ′が独立に、水素、炭素環式
    アリール、６−テトラヒドロナフチル、５−インダニ
    ル、またはメチル炭素上でＣ1 −Ｃ20アルキルにより、
    Ｃ5 −Ｃ7 シクロアルキルにより、アリールによりもし
    くはアリール−低級アルキルにより単置換されることが
    あるアシルオキシメチルを表し；Ａが直接結合、低級ア
    ルキレン、１，４−フェニレンまたは１，４−シクロヘ
    キシレンを表し；ｍが１または０を表し、ただしＡが直
    接結合である時ｍは１を表し；Ｒ 1 がフェニル、または
    低級アルキルにより、低級アルコキシにより、ハロゲン
    により、もしくはトリフルオロメチルにより置換された
    フェニルを表し；またはＲ 1 が低級アルキルにより置換
    されることがあるチエニルもしくはフラニルを表し；Ｒ
    2 が水素、低級アルキルまたはアリール−低級アルキル
    を表し；ＣＯＲ3 がカルボキシルまたは医薬上許容され
    るエステルもしくはアミドの形態に誘導体化されたカル
    ボキシルを表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物；また
    は医薬上許容されるその塩。
  3. 【請求項３】 ＲおよびＲ′が独立に、水素、炭素環式
    アリール、メチル炭素上でＣ1 −Ｃ20アルキルにより、
    Ｃ5 ，Ｃ6 もしくはＣ7 シクロアルキルによりまたは炭
    素環式アリールにより置換されることがある（炭素環式
    アロイルオキシまたはＣ1 −Ｃ20アルカノイルオキシ）
    メチルを表し；Ｒ1 がパラ位に位置しそしてフェニル、
    または低級アルキルにより、低級アルコキシにより、ハ
    ロゲンによりもしくはトリフルオロメチルにより置換さ
    れたフェニルを表し；Ａが直鎖状低級アルキレンまたは
    直接結合を表し；ｍが１を表し；Ｒ2 が水素、低級アル
    キルまたはアリール−低級アルキルを表し；ＣＯＲ3 が
    カルボキシルまたは医薬上許容されるエステルの形態に
    誘導体化されたカルボキシルを表す、請求項１に記載の
    式Ｉの化合物；または医薬上許容されるその塩。
  4. 【請求項４】 ＲおよびＲ′が独立に、水素、５−イン
    ダニル、フェニル、または低級アルキル、ハロゲン、低
    級アルコキシ、低級アルカノイルアミノ、トリフルオロ
    メチルおよび低級アルコキシカルボニルから成る群から
    選択された１〜３個の置換基により置換されたフェニル
    を表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  5. 【請求項５】 ＲおよびＲ′が独立に、水素、Ｃ1 −Ｃ
    20アルカノイルオキシメチル、またはメチル炭素上でＣ
    1 −Ｃ20アルキルにより、シクロヘキシルにより、シク
    ロペンチルによりもしくはフェニルにより置換されたＣ
    1 −Ｃ20アルカノイルオキシメチルを表し；Ｒ1 がパラ
    位に存在し；そしてＣＯＲ3 がカルボキシル、Ｃ1 −Ｃ
    20アルコキシカルボニル、（炭素環式もしくは複素環式
    アリール）−低級アルコキシカルボニル、（ジ−低級ア
    ルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルピペラジノ、モルホリ
    ノ、ピロリジノ、ピペリジノもしくはペルヒドロアゼピ
    ノ）−Ｃ2 −Ｃ4 アルコキシカルボニル、ケタールの形
    で保護されたジヒドロキシプロピルオキシカルボニル、
    ５−インダニルオキシカルボニル、α−（低級アルコキ
    シカルボニルもしくはジ−低級アルキルアミノカルボニ
    ル）−低級アルコキシカルボニルまたは１−（低級アル
    カノイルオキシ）−低級アルコキシカルボニルを表す、
    請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  6. 【請求項６】 式II： 【化２】 〔上式中、ｎは１〜６の整数を表し；ＲおよびＲ′は独
    立に、水素、炭素環式アリール、５−インダニルまたは 【化３】 を表し、Ｒ″は水素、Ｃ1 −Ｃ20アルキル、Ｃ5 ，Ｃ6
    もしくはＣ7 シクロアルキルまたは炭素環式アリールを
    表し；Ｒ''' はＣ1 −Ｃ20アルキル、Ｃ5 ，Ｃ6もしく
    はＣ7 シクロアルキル、炭素環式アリールまたは炭素環
    式アリール−低級アルキルを表し；ＣＯＲ3 がカルボキ
    シル、Ｃ1 −Ｃ20アルコキシカルボニル、（炭素環式も
    しくは複素環式アリール）−低級アルコキシカルボニ
    ル、（ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルピペ
    ラジノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノもしくは
    ペルヒドロアゼピノ）−Ｃ2 −Ｃ4 アルコキシカルボニ
    ル、ケタールの形で保護されたジヒドロキシプロピルオ
    キシカルボニル、５−インダニルオキシカルボニル、α
    −（低級アルコキシカルボニルもしくはジ−低級アルキ
    ルアミノカルボニル）−低級アルコキシカルボニルを表
    し；Ｒ4 は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
    ゲンまたはトリフルオロメチルを表す〕により表され
    る、請求項１に記載の化合物；または医薬上許容される
    その塩。
  7. 【請求項７】 式IIIaもしくは式IIIb： 【化４】 【化５】 （上式中、Ｒ''およびＲ''' は独立に水素、Ｃ1 −Ｃ20
    直鎖もしくは枝分かれアルキル、シクロヘキシル、シク
    ロペンチルまたはフェニルを表し；ＣＯＲ3 はカルボキ
    シルまたは医薬上許容されるプロドラッグエステルの形
    にエステル化されたカルボキシルを表す）により表され
    る、請求項１に記載の化合物；または医薬上許容される
    その塩。
  8. 【請求項８】 式IIIcもしくは式IIId： 【化６】 【化７】 （上式中、Arはフェニル、または低級アルキルにより、
    低級アルコキシにより、ハロゲンにより、トリフルオロ
    メチルにより、低級アルカノイルアミノによりもしくは
    低級アルコキシカルボニルにより置換されたフェニルを
    表すか、あるいはArは５−インダニルを表し；ＣＯＲ3
    はカルボキシルを表すかまたはは医薬上許容されるプロ
    ドラッグエステルの形にエステル化されたカルボキシル
    を表す）により表される、請求項７に記載の化合物；ま
    たは医薬上許容されるその塩。
  9. 【請求項９】 それぞれ式I, II, IIIa, IIIb, IIIc ま
    たはIIId中の不斉中心がＳ配置を有しそしてＣＯＲ3 が
    カルボキシルを表す、請求項１〜８のいずれか一項に記
    載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｓ−（＋）−Ｎ−〔２−（ジメチルホ
    スホノメチルアミノ）−３−（４−ビフェニリル）プロ
    ピオニル〕−３−アミノプロピオン酸ｔ−ブチル；Ｓ−
    （＋）−Ｎ−〔２−（ホスホノメチルアミノ）−３−
    （４−ビフェニリル）プロピオニル〕−３−アミノプロ
    ピオン酸；Ｎ−〔２−（ホスホノメチルアミノ）−３−
    （４−ビフェニリル）プロピオニル〕グリシン；Ｎ−
    ｛２−〔ジ（ピバロイルオキシメチル）ホスホノメチル
    アミノ〕−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル｝−
    ３−アミノプロピオン酸エチル；Ｎ−｛２−〔ジ（α−
    プロピオニルオキシイソブチル）ホスホノメチルアミ
    ノ〕−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル｝−３−
    アミノプロピオン酸エチル；Ｎ−｛２−〔ジ（α−ピバ
    ロイルオキシエチル）ホスホノメチルアミノ〕−３−
    （４−ビフェニリル）プロピオニル｝−３−アミノプロ
    ピオン酸；Ｎ−｛２−〔モノ（α−オクタノイルオキシ
    イソブチル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフ
    ェニリル）プロピオニル｝−３−アミノプロピオン酸エ
    チル；（Ｓ）−Ｎ−〔２−（ホスホノメチルアミノ）−
    ３−（４−ビフェニリル）プロピオニル〕−４−アミノ
    安息香酸；Ｎ−〔２−（ホスホノメチルアミノ）−３−
    （４−ビフェニリル）プロピオニル〕−３−アミノプロ
    ピオン酸；Ｓ（＋）−Ｎ−〔２−（ホスホノメチルアミ
    ノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル〕−３−
    アミノプロピオン酸エチル；Ｎ−〔２−（ホスホノメチ
    ルアミノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル〕
    −４−アミノ酪酸；Ｎ−〔２−（ホスホノメチルアミ
    ノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル〕−Ｌ−
    フェニルアラニン；Ｎ−〔２−（ホスホノメチルアミ
    ノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル〕−３−
    アミノプロピオン酸ベンジル；Ｎ−〔２−（ホスホノメ
    チルアミノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピオニ
    ル〕−３−アミノプロピオン酸ｎ−デシル；Ｎ−〔２−
    （ホスホノメチルアミノ）−３−（４−ビフェニリル）
    プロピオニル〕−３−アミノプロピオン酸ω−アミノペ
    ンチル臭化水素塩；Ｎ−〔２−（ホスホノメチルアミ
    ノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル〕−３−
    アミノプロピオン酸３−ピリジルメチル塩酸塩；Ｎ−
    ｛２−〔ジ（α−プロピオニルオキシイソブチル）ホス
    ホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェニリル）プロピ
    オニル｝−３−アミノプロピオン酸；Ｎ−｛２−〔ジ
    （α−プロピオニルオキシシクロヘキシルメチル）ホス
    ホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェニリル）プロピ
    オニル｝−３−アミノプロピオン酸エチル；Ｎ−｛２−
    〔ジ（イソブチリルオキシメチル）ホスホノメチルアミ
    ノ〕−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル｝−３−
    アミノプロピオン酸エチル；Ｎ−｛２−〔ジ（α−イソ
    ブチリルオキシイソブチル）ホスホノメチルアミノ〕−
    ３−（４−ビフェニリル）プロピオニル｝−３−アミノ
    プロピオン酸エチル；Ｎ−｛２−〔ジ（ピバロイルオキ
    シメチル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェ
    ニリル）プロピオニル｝−３−アミノプロピオン酸；Ｎ
    −｛２−〔ジ（α−ピバロイルオキシエチル）ホスホノ
    メチルアミノ〕−３−（４−ビフェニリル）プロピオニ
    ル｝−３−アミノプロピオン酸ベンジル；Ｎ−｛２−
    〔ジ（α−ベンゾイルオキシシクロヘキシルメチル）ホ
    スホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェニリル）プロ
    ピオニル｝−３−アミノプロピオン酸エチル；Ｓ−
    （＋）−Ｎ−｛２−〔ジ（α−プロピオニルオキシイソ
    ブチル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェニ
    リル）プロピオニル｝−３−アミノプロピオン酸ナトリ
    ウム；Ｎ−｛２−〔モノ（α−プロピオニルオキシイソ
    ブチル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェニ
    リル）プロピオニル｝−３−アミノプロピオン酸エチ
    ル；Ｎ−｛２−〔モノ（α−プロピオニルオキシイソブ
    チル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェニリ
    ル）プロピオニル｝−３−アミノプロピオン酸デシル；
    Ｎ−｛２−〔モノ（α−ペンタノイルオキシイソブチ
    ル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェニリ
    ル）プロピオニル｝−３−アミノプロピオン酸エチル；
    Ｎ−｛２−〔モノ（α−ベンゾイルオキシエチル）ホス
    ホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェニリル）プロピ
    オニル｝−３−アミノプロピオン酸エチル；Ｎ−｛２−
    〔モノ（α−ベンゾイルオキシシクロヘキシルメチル）
    ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェニリル）プ
    ロピオニル｝−３−アミノプロピオン酸エチル；Ｎ−
    ｛２−〔モノ（α−オクタノイルオキシイソブチル）ホ
    スホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェニリル）プロ
    ピオニル｝−３−アミノプロピオン酸デシル；Ｎ−｛２
    −〔モノ（α−プロピオニルオキシイソブチル）ホスホ
    ノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェニリル）プロピオ
    ニル｝−３−アミノプロピオン酸５−アミノペンチル塩
    酸塩；（Ｓ）−Ｎ−〔２−（ジフェニルホスホノメチル
    アミノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル〕−
    ３−アミノプロピオン酸ベンジル；（Ｓ）−Ｎ−〔２−
    （ジフェニルホスホノメチルアミノ）−３−（４−ビフ
    ェニリル）プロピオニル〕−３−アミノプロピオン酸；
    （Ｒ）−Ｎ−〔２−（ジフェニルホスホノメチルアミ
    ノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル〕−３−
    アミノプロピオン酸；（Ｓ）−Ｎ−〔２−（ジフェニル
    ホスホノメチルアミノ）−３−（４−ビフェニリル）プ
    ロピオニル〕−３−アミノプロピオン酸５−インダニ
    ル；（Ｓ）−Ｎ−〔２−（ジフェニルホスホノメチルア
    ミノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル〕−３
    −アミノプロピオン酸Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメ
    チル；（Ｓ）−Ｎ−｛２−〔ジ（４−メチルフェニル）
    ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェニリル）プ
    ロピオニル｝−３−アミノプロピオン酸；（Ｓ）−Ｎ−
    ｛２−〔ジ（４−イソプロピルフェニル）ホスホノメチ
    ルアミノ〕−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル｝
    −３−アミノプロピオン酸；（Ｓ）−Ｎ−｛２−〔ジ
    （４−プロピルフェニル）ホスホノメチルアミノ〕−３
    −（４−ビフェニリル）プロピオニル｝−３−アミノプ
    ロピオン酸；（Ｓ）−Ｎ−｛２−〔ジ（３，４−ジメチ
    ルフェニル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフ
    ェニリル）プロピオニル｝−３−アミノプロピオン酸；
    （Ｓ）−Ｎ−｛２−〔ジ（３，５−ジメチルフェニル）
    ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェニリル）プ
    ロピオニル｝−３−アミノプロピオン酸；（Ｓ）−Ｎ−
    〔２−（ジフェニルホスホノメチルアミノ）−３−（４
    −ビフェニリル）プロピオニル〕−３−アミノプロピオ
    ン酸２，３−イソプロピリデングリセリル；（Ｓ）−Ｎ
    −〔２−（ジフェニルホスホノメチルアミノ）−３−
    （４−ビフェニリル）プロピオニル〕−３−アミノプロ
    ピオン酸エチル；（Ｓ）−Ｎ−｛２−〔ジ（４−メトキ
    シフェニル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフ
    ェニリル）プロピオニル｝−３−アミノプロピオン酸；
    （Ｓ）−Ｎ−｛２−〔ジ（４−メトキシフェニル）ホス
    ホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェニリル）プロピ
    オニル｝−３−アミノプロピオン酸ベンジル；（Ｓ）−
    Ｎ−｛２−〔ジ（５−インダニル）ホスホノメチルアミ
    ノ〕−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル｝−３−
    アミノプロピオン酸；（Ｓ）−Ｎ−｛２−〔ジ（３−メ
    トキシフェニル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−
    ビフェニリル）プロピオニル｝−３−アミノプロピオン
    酸；（Ｓ）−Ｎ−｛２−〔モノ（α−フェニルアセチル
    オキシイソブチル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４
    −ビフェニリル）プロピオニル｝−３−アミノプロピオ
    ン酸エチル；（Ｓ）−Ｎ−｛２−〔モノ（α−オクタノ
    イルオキシイソブチル）ホスホノメチルアミノ〕−３−
    （４−ビフェニリル）プロピオニル｝−３−アミノプロ
    ピオン酸エチル；（Ｓ）−Ｎ−｛２−〔モノ（α−ドデ
    カノイルオキシイソブチル）ホスホノメチルアミノ〕−
    ３−（４−ビフェニリル）プロピオニル｝−３−アミノ
    プロピオン酸エチル；（Ｓ）−Ｎ−〔２−（モノフェニ
    ルホスホノメチルアミノ）−３−（４−ビフェニリル）
    プロピオニル〕−３−アミノプロピオン酸；（Ｓ）−Ｎ
    −〔２−（ジメチルホスホノメチルアミノ）−３−（４
    −ビフェニリル）プロピオニル〕−３−アミノプロピオ
    ン酸；（Ｒ）−Ｎ−〔２−（ホスホノメチルアミノ）−
    ３−（４−ビフェニリル）プロピオニル〕−３−アミノ
    プロピオン酸；（Ｓ）−Ｎ−〔２−（ホスホノメチルア
    ミノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル〕−３
    −アミノプロピオン酸；（Ｓ）−Ｎ−〔２−（モノフェ
    ニルホスホノメチルアミノ）−３−（４−ビフェニリ
    ル）プロピオニル〕−３−アミノプロピオン酸ベンジ
    ル；（Ｓ）−Ｎ−〔２−（モノフェニルホスホノメチル
    アミノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル〕−
    ３−アミノプロピオン酸エチル；（Ｓ）−Ｎ−｛２−
    〔モノ（４−メチルフェニル）ホスホノメチルアミノ〕
    −３−（４−ビフェニリル）プロピオニル｝−３−アミ
    ノプロピオン酸エチル；Ｎ−〔２−（ホスホノメチルア
    ミノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル〕−７
    −アミノヘプタン酸；（Ｓ）−Ｎ−〔２−（モノフェニ
    ルホスホノメチルアミノ）−３−（４−ビフェニリル）
    プロピオニル〕−３−アミノプロピオン酸Ｎ，Ｎ−ジエ
    チルカルバモイルメチル；Ｎ−〔２−（ホスホノメチル
    アミノ）−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル〕−
    ４−アミノシクロヘキシルカルボン酸；Ｎ−〔２−（ホ
    スホノメチルアミノ）−３−（４−ビフェニリル）プロ
    ピオニル〕−Ｌ−アラニン；Ｎ−〔２−（ホスホノメチ
    ルアミノ）−３−（４′−フルオロ−４−ビフェニリ
    ル）プロピオニル〕−３−アミノプロピオン酸；Ｎ−
    ｛２−（ホスホノメチルアミノ）−３−〔４−（２−フ
    ラニル）フェニル〕プロピオニル｝−３−アミノプロピ
    オン酸；Ｎ−｛２−（ホスホノメチルアミノ）−３−
    〔４−（２−チエニル）フェニル〕プロピオニル｝−３
    −アミノプロピオン酸；Ｎ−〔２−（ホスホノメチルア
    ミノ）−３−（４′−メチル−４−ビフェニリル）プロ
    ピオニル〕−３−アミノプロピオン酸；Ｎ−〔２−（ホ
    スホノメチルアミノ）−３−（４′−クロロ−４−ビフ
    ェニリル）プロピオニル〕−３−アミノプロピオン酸；
    （Ｓ）−Ｎ−〔２−（ホスホノメチルアミノ）−３−
    （４−ビフェニリル）プロピオニル〕−Ｌ−グリシンア
    ミド；（Ｓ）−Ｎ−｛２−〔ジ（３−メトキシフェニ
    ル）ホスホノメチルアミノ〕−３−（４−ビフェニリ
    ル）プロピオニル｝−３−アミノプロピオン酸Ｎ，Ｎ−
    ジエチルカルバモイルメチル；（Ｓ）−Ｎ−〔２−（ジ
    フェニルホスホノメチルアミノ）−３−（４−ビフェニ
    リル）プロピオニル〕−３−アミノプロピオン酸Ｎ，Ｎ
    −ジイソプロピルカルバモイルメチル；（Ｓ）−Ｎ−
    〔２−（ジフェニルホスホノメチルアミノ）−３−
    （４′−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオニル〕
    −３−アミノプロピオン酸；もしくは（Ｓ）−Ｎ−〔２
    −（モノフェニルホスホノメチルアミノ）−３−（４−
    ビフェニリル）プロピオニル〕−３−アミノプロピオン
    酸Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルバモイルメチル、または
    各場合の医薬上許容されるその塩。
  11. 【請求項１１】 常用の医薬賦形剤との混合物において
    請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を含有す
    る医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 式Ｉの化合物： 【化８】 （上式中、ＲおよびＲ′は独立に、水素、炭素環式アリ
    ール、６−テトラヒドロナフチル、５−インダニル、ア
    シルオキシメチル、またはメチル炭素上でＣ1 −Ｃ20ア
    ルキルにより、Ｃ5 −Ｃ7 シクロアルキルにより、アリ
    ールによりもしくはアリール−低級アルキルにより単置
    換されたアシルオキシメチルを表し；Ａは直接結合、低
    級アルキレン、フェニレンまたはシクロヘキシレンを表
    し；ｍは１または０を表し、ただしＡが直接結合である
    時はｍは１を表し；Ｒ1 はフェニル；低級アルキル、ヒ
    ドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、
    ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルカノ
    イルアミノもしくは低級アルコキシカルボニルから選択
    された１〜３個の置換基により置換されたフェニル；ナ
    フチル；低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲ
    ンにより置換されたナフチル；チエニル；低級アルキル
    により置換されたチエニル；フラニル；低級アルキルに
    より置換されたフラニル；ピリジル；低級アルキル、ハ
    ロゲンもしくはシアノにより置換されたピリジル；ピロ
    リルまたはＮ−低級アルキルピロリルを表し；Ｒ2 は水
    素、ヒドロキシ、低級アルキル、アリール−低級アルキ
    ル、Ｃ5 −Ｃ7 シクロアルキル−低級アルキル、アミノ
    −低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アル
    キルチオ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキ
    ル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキルまたは
    アリール−低級アルコキシ−低級アルキルを表し；ＣＯ
    Ｒ3 はカルボキシルまたは医薬上許容されるエステルも
    しくはアミドの形態に誘導体化されたカルボキシルを表
    す）；または医薬上許容されるその塩の調製方法であっ
    て、(a) 式IVの化合物： 【化９】 （上式中、Ｒa およびＲa ′は低級アルキルまたはアリ
    ール−低級アルキルを表し、そしてＲ1 は上記で定義し
    た通りである）またはその反応性カルボキシ機能誘導体
    を、式Ｖの化合物： 【化１０】 （ここでＣＯＲ3 はエステル化されたカルボキシルを表
    し、そしてＡ，Ｒ2 およびｍは上記で定義した通りであ
    る）と縮合せしめ；または(b) 式VIの化合物： 【化１１】 （上式中、ＲA は基 【化１２】 を表し、ここでＲ1 ，Ａ，ｍおよびＲ2 は上記で定義し
    た通りであり、そしてＣＯＲ3 はエステルされた化カル
    ボキシルを表す）を、式VII の化合物： 【化１３】 （上式中、Ｒb およびＲb ′は、式IIのＲおよびＲ′に
    ついて定義した通りであるが、ただしＲb およびＲb ′
    は水素を表さず、そしてＲb およびＲb ′はその上低級
    アルキルまたはアリール−低級アルキルも表す）と反応
    させ；または(c) 式VIIIの化合物： 【化１４】 （上式中、ＣＯＲ3 はエステル化されたカルボキシルを
    表し、そしてＲ1 ，Ｒ2 ，Ａおよびｍは上記で定義した
    通りである）を、式IXのヒドロキシメチルホスホン酸誘
    導体の反応性エステル化誘導体： 【化１５】 （上式中、Ｒa およびＲa ′は低級アルキルまたはアリ
    ール−低級アルキルを表し、そしてＺは反応性エステル
    化ヒドロキシル基を表す）と反応させ；そして上記方法
    において、いずれかの妨害性反応基を一時的に保護し、
    保護基を除去し、次いで得られた式Ｉの化合物を単離
    し、そして所望であれば、得られた化合物を別の式Ｉの
    化合物に変換し、得られた立体異性体の混合物を個々の
    異性体に分離し、そして／または得られた塩を遊離化合
    物もしくは別の塩に変換するかまたは得られた遊離化合
    物を塩に変換することを含んで成る方法。
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