JPH10501816A

JPH10501816A - 経粘膜輸送システム

Info

Publication number: JPH10501816A
Application number: JP8502353A
Authority: JP
Inventors: アール．，エムベーンズ，ルース; ホリエール，フランコイズ，エル．，アール．，ビー．
Original assignee: ミネソタマイニングアンドマニュファクチャリングカンパニー
Priority date: 1994-06-15
Filing date: 1995-06-09
Publication date: 1998-02-17
Also published as: AU2702295A; AU694695B2; WO1995034286A1; CA2190778A1; CA2190778C; NZ288104A; US5908637A; US5639469A; EP0804154A1

Abstract

(57)【要約】ヘパリン様抗凝血物質の治療に有効な血液レベルを達成又は維持するための粘膜表面を横切ってヘパリン様抗凝血物質を輸送するための製剤。該製剤はヘパリン様抗凝血物質の治療に有効な量と、前記粘膜表面への前記抗凝血物質の放出を許容するのに十分な時間、前記粘膜表面にマトリックスを接触させ続けるための粘膜接着剤又は他の機構と、を含む。

Description

【発明の詳細な説明】経粘膜輸送システム発明の背景発明の分野本発明は経粘膜薬剤輸送システムに関する。他の態様において、本発明はヘパリン又はヘパリンフラグメントのようなヘパリン様抗凝血物質を含む薬剤輸送システムに関する。関連技術の記載経粘膜薬剤輸送システムは、患者の粘膜表面、典型的に口の粘膜の横切って治療に効果的な量の薬剤を輸送するよう設計される。口の粘膜を横切る薬剤の輸送は肝臓の第１通過不活性化、胃腸の経路からの貧弱もしくは不安定な吸収、胃腸の流体による不活性化、並びに口の薬剤消化を特徴とする他のモードの不活性化を避ける。薬剤を含む徐放性接着剤包帯、及びパッチ等が当該技術において周知である。特許出願WO90/06505(Scholz et al.)は、疎水性エラストマー構成物中に分散された薬剤及び粒状ポリマー樹脂を含む生物接着組成物を開示する。CARBOPOL^TM 樹脂は適切であるといわれるポリマー樹脂の一つであり、この疎水性樹脂はVIST ANEX^TMLI00ポリイソブチレン及びVISTANEXLMMHポリイソブチレンの混合物であり得る。ヘパリンは、抗凝血物質特性を有する哺乳動物源の陰イオン性ホリサッカリドである。それは、Ｄ−グルコサミンとＬ−イズロン酸もしくはＤ−グルコン酸のいずれかとの繰り返し単位からなる可変的に硫酸化されたポリサッカリド鎖の不均一な混合物である。この分子量は6,000〜30,000ダルトンの範囲である。ヘパリンは、その共有結合した硫酸及びカルボン酸基の成分のため強酸性である。ヘパリンナトリウムにおいて、その硫酸単位の酸プロトンはナトリウムインソにより部分的に置換されている。ヘパリンは、種々の動物組織、特に肝臓、肺又は腸のマスト細胞において生合成され、保存される。市販のヘパリンはウシ肺又はブタ腸粘膜から単離される。ヘパリンは、血栓塞栓症の治療及び予防のために、及び血栓崩壊の療法の補助物として非経口的に与えられる。低分子量（1500〜8000ダルトン）ヘパリンは、抗凝血物質活性を有するヘパリンのフラグメントである。これらは、標準的なヘパリンの化学的又は酸素的解重合により得られうる。市販の低分子量ヘパリンは製造の方法、分子量の範囲、鎖の端の基及び硫酸化の程度において異なる。ヘパリンのように、これらの化合物はアンチトロンビンIIIの作用を阻害するか、ヘパリンより高い抗−因子Xa対抗トロンビン活性の比率を特徴とする。低分子量ヘパリンはヘパリンより血小板凝集に対する効果が小さい。それらは静脈の血栓塞栓症の治療及び予防に用いられる。療法は、血漿抗因子Xa活性の測定により監視され得る。ダルテパリン（Dalteparin）ナトリウムはブタの腸粘膜から得られたヘパリンの亜硝酸デグラデーションにより調製される。主要な構成物は鎖の還元末端において６−Ｏ−スルホ−２，５−アンヒドロ−Ｄ−マンニトール構造を有する。この構成物の90％の分子量は2000〜9000ダルトンの間であり、平均分子量は約5000 ダルトンである。硫黄成分は約11％である。エノキサパリン（Enoxaparin）ナトリウムは、ブタの腸粘膜から得られるヘパリンベンジルエステルのアルカリデグラデーションにより調製される。主要な構成物は、非還元端における２−Ｏ−スルホ−４−エネピラノスロン酸構造及び鎖の還元端における２−Ｎ，６−Ｏ−ジスルホ−Ｄ−グルコサミン構造を有する。分子量は3500〜5500ダルトンの範囲であり、平均分子量は約4500ダルトンである。硫酸化の程度はジサッカリド単位当り約２である。ナドロパリン（Nadroparin）カルシウムはブタの腸粘膜から得られるヘパリンの亜硝酸デグラデーションにより調製される。主要な構成物は鎖の非還元端における２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イドピラノスロン酸構造及び鎖の還元端における６−Ｏ−スルホ−２，５−アンヒドロ−Ｄ−マンニトール構造を有する。平均分子量は約4500ダルトンである。硫酸化の程度はジサッカリド単位当り約2.1である。パルナパリン(Parnaparin)ナトリウムは、ブタの腸粘膜から得られるヘパリンの過酸化水素及び酢酸銅（II）デグラデーションにより調製される。主要な構成物は鎖の還元端において２−Ｎ，６−Ｏ−スルホ−２，５−Ｄ−グルコサミン構造を有する。分子量は4000〜5000ダルトンの範囲である。硫酸化の程度はジサッカリド単位当り約2.15である。レビパリン(Reviparin)ナトリウムは、ブタの腸粘膜から得られるヘパリンの亜硝酸デグラデーションにより調製される。主要な構成物は、鎖の非還元端における２−０−スルホ−α−Ｌ−イドピラノスロン酸構造及び鎖の還元端における２−Ｎ，６−Ｏ−ジスルホ−Ｄ−マンニトール構造を有する。この構成物の90％の分子量は2000〜8000ダルトンの間であり、平均分子量は3500〜4500ダルトンである。硫酸化の程度はジサッカリド単位当り約2.2である。チンザパリン（Tinzaparin）ナトリウムは、ブタの腸粘膜の酸素的デグラデーションにより調製される。主要な構成物は鎖の非還元端における２−Ｏ−スルホ −４−エノピラノスロン酸構造及び鎖の還元端における２−Ｎ，６−Ｏ−ジスルホ−Ｄ−グルコサミン構造を有する。この構造物の70％の分子量は1500〜10,000ダルトンの間であり、平均分子量は約45 00ダルトンである。硫酸化の程度はジサッカリド単位当り2.0〜2.5である。発明の概要本発明は、治療的に効果的な量のヘパリン様抗凝血剤を含むマトリックスと、粘膜へのヘパリンの放出を許容するのに十分な時間、該粘膜の表面と接触している該マトリックスを維持するための手段と、を含む薬剤輸送製剤を提供する。本発明の好ましい実施形態において、前記マトリックスは浸透エンハンサーを更に含む。他の好ましい実施形態において、ヘパリン様抗凝血物質は低分子量ヘパリンである。本発明は、哺乳動物においてヘパリン様抗凝血物質の治療に有効な血液レベルを構成する及び／又は維持する方法であって、ｉ）本発明の製剤を供するステップと、 ii）前記哺乳動物の粘膜表面に前記製剤を接触させるステッブと、 iii）前記ヘパリン様抗凝血物質の治療に有効な血液レベルを確立及び／又は維持するのに十分な時間、粘膜表面に前記製剤を接触させておくステップと、を含む方法も提供する。図面の簡単な記載図１は本発明の一実施例の断面図である。図２は本発明の第２の実施例の断面図である。図３は本発明の第３の実施例の断面図である。発明の詳細な記載本発明は、ヘパリン様抗凝血物質を含むマトリックスを含む薬剤輸送製剤を提供する。前記マドリックスは、ヘパリン様抗凝血物質を含み、例えばゲル、錠剤、もしくは粉体のような粘膜表面にそれを放出するのに適したいずれかの形態であり得る。マトリックスがゲルである場合、それは好ましくは、ヘパリン様抗凝血物質に加えてゲル形成剤を含む水性ゲルである。ゲル形成剤は水のベースのゲルを形成することができ、マトリックスの他の構成物に有害な影響を与えないいずれかの医薬として許容される薬剤であり得る。適切なゲル形成剤の例は、ガム（例えばペクチン）；モントモリロナイト粘土（例えばVeegum）；塩基と反応した架橋されたポリサッカリド（例えばエピクロロヒドリンで架橋されたデキストラン）及び重合アクリル樹脂（例えばCARBOPOL^TM樹脂、B.F.Goodrich,Specialty Polymer s and Chemicals Division，Cleveland, OH)を含む。特に好ましいのは、CARBOP OL^TM934P，CARBOPOL^TMEX165、及びCARBOPOL^TMEX214のようなCARBOPOL^TM樹脂である。マトリックスが錠剤の形態である場合、それは好ましくはヘパリン様抗凝血物質に加えて、医薬として許容されるバインダーを含む。適切なバインダーの例は、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、もしくはヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース誘導体；コメのデンプンのようなデンプン；AEROSIL^TM200コロイド状二酸化ケイ素(Degussa Corp，Teeterboro，N J)のようなシリカ；並びに先に記載されるCARBOPOL^TM樹脂のような重合アクリル樹脂を含む。マトリックスが粉体の形態である場合、それは粉体化されたヘパリン様抗凝血物質単独であり得、又はそれは（以下に記載される）浸透エンハンサーのような付加的な構成物を含み得る最も好ましいのは、ヘパリン様抗凝血物質を含む水性ゲルを凍結乾燥させることにより調製される凍結乾燥粉体マトリックスである。このような、凍結乾燥粉体マトリックスは、以下に詳細に記載される好ましい粘液接着剤と共に用いる場合、優れた接着及び薬剤輸送特性を有する製剤を供することが見い出されている。ヘパリン様抗凝血物質は治療に有効な量において本発明の製剤内に存在する。治療に有効な量を構成する量は、用いられる特定のヘパリン様抗凝血物質、処理される条件、マトリックスの表面領域に従って、及びヘパリンを含むマトリツクス中に存在する他の構成物により種々である。従って、特定の好ましい量を算出することは実用的でないが、これらの要因を考慮することにより当業者により直ちに決定され得る。しかしながら一般に、マトリックスがゲルの形態である実施形態において、ヘパリン様抗凝血物質はゲルの全重量を基にして約２〜約60重量％、好ましくは約５〜約20重量％の量存在する。マトリックスが錠剤の形態である実施形態において、ヘパリン様抗凝血物質は錠剤の全重量を基にして約１〜95 重量％、好ましくは約30〜65重量％の量で存在する。マトリックスが粉体の形態である実施形態において、ヘパリン様抗凝血物質は粉体の全重量を基にして約１〜95重量％、好ましくは約30〜65重量％の量で存在する。本発明の製剤において用いられるヘパリン様抗凝血物質は抗凝血物質特性を有するいずれかのオリゴサッカリドであり得る。適切なヘパリン様抗凝血物質は天然、合成、又は生合成源からのヘパリン又はその活性フラグメント及びフラクションを含む。また、適切なのは（塩及びエステルのような）先のいずれかの誘導体である。典型的なヘパリン様抗凝血物質はダルテパリンナトリウム、エノキサパリンナトリウム、ナドロパリンカルシウム、パルナパリンナトリウム、レビパリンナトリウム、及びチンザパリンナトリウムを含む。ヘパリンの抗−Xa活性は次の構造：（式中、ＲはＨ又は−SOであり、Ｒ′は−SO又は−COCH₃である）を有するペンタサッカリド結合部位からおこると言われている。このペンタサッカリドを含む合成ヘパリン様抗凝血物質が適しており、例えばBiochem.Biophys.Res.Commun.1 983, 116，492(Choay at al.)及び本明細書に言及される引用に記載されるように調製される得る。本発明の製剤において用いるのに適した他のヘパリン様抗凝血物質は、米国特許第5,013,724号(Petitou et al.)に開示されるもののようなオリゴサッカリド及びムコポリサッカリドグリコサミノグリカン、米国特許第4,990,502号（Lorme au.et al.）に開示されるもののような低分子量ヘパリン、米国特許第4,713,373 号及び第4,699,900号（Bayol et al.）に開示されるもののようなキシランスルフェート、並びに米国特許第5,110,918号(Casu.et al.)に開示されるもののような低分子量ヘパリン、ヘパリンフラグメント、ヘパリンフラクション、米国特許第5,084,564号(Vila et al.)に開示されるオリゴサッカリドフラクション、並びに特許出願WO92/11294（Della Valle et al.）に開示される低分子量ヘパリン誘導体を含む。低分子量ヘパリンが好ましい。低分子量ヘパリンBioparin BF-611（Biobe rica）が最も好ましい。特定の浸透エンハンサーの組込みが以下に記載されるラットモデルを用いて生体内測定されたヘパリン様抗凝血物質の浸透比率を大きく増強させることが発見されている。従って、マトリックスは浸透エンハンサーを更に含む。適切な浸透エンハンサーは、陰イオン界面活性剤例えばドデシル硫酸ナトリウム）；陽イオン界面活性剤（例えばパルミトイルDLカルニチンクロライド）；非イオン性界面活性剤（例えばlaureth ９、ポリオキシエチレン20ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン20セチルエーテル、ポリオキシアルキレン）；脂質（例えばドデカノイルＬ−α−ホスファチジルコリン）；胆汁酸液（デオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム）及び関連化合物（例えばタウロ−24， 25−ジヒドロフシジン酸ナトリウム）を含む。好ましい浸透エンハンサーは非イオン性界面活性剤、特にlaureth ９である。エンハンサーはマトリックス中に実質的に均一に溶解又は分散される。マトリックスは当業者により容易に決定される量において他の成分、例えば香料又は染料等のような賦形剤を含み得る。本発明の製剤はマトリックスを粘膜表面に接触させておくための手段を含む。適切な手段は粘膜に接着することが知られている接着剤（“粘膜接着剤”として本明細書に言及される）を含む。本発明の製剤に用いるための粘膜接着剤は粘膜表面に接着するいずれかの組成物であり得る。適切な粘膜接着剤は米国特許第4, 615,697号（Robinson）及び第5,113,860号(McQuinn)に開示されるものを含む。好ましい粘膜接着組成物は、特許出願第WO90/06505号に開示されるものを含む。このような好ましい粘膜接着剤は、１）約100μｍ以下、好ましくは約１μｍ〜約80μｍの間、更に好ましくは約１μｍ〜約30μｍの間、最も好ましくは約２μｍ〜約10μｍの間の平均粒径を有し、ポリマー樹脂の全重量を基にして少くとも約55重量％のカルボン酸成分を含む粒状ポリマー樹脂と、２）樹脂を100重量部として、約20重量部〜約250重量部、好ましくは約20重量部〜約150重量部、最も好ましくは約25〜約75重量部の疎水性エラストマー構成物と、を含み、前記樹脂が前記エラストマー構成物を通して実質的に全体に分散されており、その組成物が、樹脂の全重量を基にして約10重量％未満、好ましくは約６重量％未満、更に好ましくは約４重量％未満、最も好ましくは約２重量％未満の水を含むことを特徴とする。好ましい粘膜接着剤のポリマー樹脂構成物は、樹脂の全重量を基にして少くとも約55重量％のカルボン酸成分を含む。適切なカルボン酸含有モノマーはアルクル酸、マレイン酸、イタコン酸、シトラコン酸、及びメタクリル酸等、並びにそれらの組合せを含む。アクリル酸が好ましい。ポリマー樹脂は、メチルビニルエーテル及び低級アルキル（メタ）アクリレート等のようなカルボン酸含有モノマーと重合可能であるコモノマーの少量（例えばポリマー中の全モノマーの全重量を基にして約20重量％未満）も含み得る。約400,000〜約5,000,000の間の分子量を有する直鎖状ポアクリル酸樹脂が本発明の組成物に用いるのに適していることが見い出されている。しかしながら更に好ましいのは架橋された樹脂である。最も好ましい樹脂は、スクロースのアリルエーテル又はペンタエリトリトールのアリルエーテルのようなポリアルケニルポリエーテルの、樹脂の全重量を基にして約0.75重量％〜約２重量％で架橋された、約750,000〜約4,000,000、好ましくは約2,000,000〜約4,0 00,000、更に好ましくは約3,000,000の間の分子量を有するポリアクリル酸を含むものを含む。このタイプの特に好ましい樹脂は、商標CARBOPOL^TM樹脂（例えば B.F.Goodrich Co.，Specialty Polymers and Chemical Pivision，Cleveland，O HからのCARBOPOL^TM樹脂EX165，EX214，910，934，934P，941，951、及び1342）を含む。他の適切な樹脂は“ポリカーボフィル”、A.H.Robins CO.，Richmond， Virginiaであり、シビニルグリコールで架橋されたポリアクリル酸としてUSPXX に記載されている。樹脂中のカルボン酸成分は、形成プロトン化カルボン酸官能基として又は中和されたカルボン酸塩として存在し得る。例えば、先に列挙されたもののようなポリアクリル酸樹脂又は架橋された樹脂はアルカリ金属の塩基により、又は二価もしくは三価金属（例えばZn⁺²，Ca⁺²，Mg⁺²又はAl⁺³）の塩基により部分的に中和され得る。Endragit E^TM(ジメチルアミノエチルメタクリレート及び中性メタクリレートのコポリマー、Rohm Pharma，Weiterstadt，Germany)のような塩基性ポリアミンも樹脂を中和するのに用いるのに適する。好ましい塩基はNaOHである。これらの好ましい粘膜接着剤におけるエラストマー構成物に用いるのに適した材料の例は、Kraton^TMゴムとしてShell Chemical Co.から利用できるもののようなブロックスチレン−ブタジエン−スチレンコポリマー及びブロックスチレン− イソプレン−スチレンコポリマー、全てExxon Chemical，Houston TXからのVIST ANEX^TMLM-MHポリイソブチレン（粘度平均分子量約53,000）、VISTANEX^TML-80ポリイソブチレン(粘度平均分子量約900,000)、及びVISTANEX^TML-100ポリイソブチレン(粘度平均分子量約1,200,000)のようなポリイソブチレンのようなポリオレフィン、ポリブタジエン、ブチルゴム（イソブチレン及びイソプレンのコポリマー）、並びにイソプレンゴム、例えば（Arakawa Chemical Co.，Chicago，ILからのLIR-50ポリイソプレン及びGoodyear，Akron，OHからのNATSYN^TMポリイソプレンとして利用できるもののような）ポリイソプレンのような炭化水素；官能性ポリイソブレン、例えば (ArakawaからLIR-410ポリイソプレンとして利用できるもののような）カルボキシ−官能性ポリイソプレン及び(ArakawaからのLIR-506ポリイソプレンとして利用できるもののような)ヒドロキシ−官能性ポリイソプレンのような官能基化されたポリオレフィン；並びに先に記載のものの２以上の混合物を含む。炭化水素はエラストマー構成物に用いるのに最も好ましい材料である。本発明の製剤は、好ましくは裏材を含む。この裏材は大量の流体が流れるのを防ぐいずれかの柔軟なフィルムであり得、ヘパリン様抗凝血物質の損失に対する防壁を供し、マトリックスの成分に実質的に不活性である。裏材の材料は、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、及びポリウレタン等のようなテープ又は包帯のための裏材として用いられる慣用的な材料のいずれかであり得る。また、疎水性エラストマーの層は裏材として機能し得る。好ましい裏材の材料はTEGADERM^TM外科用包帯(３Ｍ Company，St.Paul，MN)のようなアクリレート感圧接着剤コートされたポリウレタンフィルムを含む。好ましい実施形態の記載図１は、引用番号１に一般的に示される製剤を示す。製剤10は、（ｉ）裏材層（ii）該裏材層の一表面に隣接し、治療に有効な量のヘパリン様抗凝血物質を含むマトリックス、ここで該マトリックスは裏材層の一部がマトリックスの周囲から外側に広がるように裏材層より小さい外面を有する、及び（iii）裏材層の外側に広がる部分を覆う粘膜接着剤層を含む本発明の実施形態を示す。裏材層12の下側はその周囲を取り巻いて粘膜接着剤14の層を有する。集まった裏材12及び粘膜接着剤14の周囲の環は貯蔵所16を形成する。貯蔵所16はそれを通して分散されたヘパリン様抗凝血物質19と共にマトリックス18を含む。引用番号20により一般に示される図２の製剤は、裏材22が粘膜表面に直接接触することを意図された部分以外の製剤20の実質的に全てを覆うことを除いて図１の製剤のデザインと同様である。先に記載される好ましい粘膜接着剤の水和の任意の比率が存在することが見い出されている。本発明の製剤において存在するマトリックスの特定のタイプによって、図１又は２における貯蔵所16の壁を通しての粘膜接着剤の水和は、任意の比率より速くおこり得、結果として接着の時期尚早の損失を生ずる。図３は、図２の製剤20のデザインに類似した製剤30を示す。製剤30は、マトリックス19及び粘膜接着剤14の間のバリアー要素24並びにマトリックス18を含む貯蔵所を含む。バリアー要素24はマトリックスが粘膜接着剤を隔離するように作用する。それは、水に対して、及び接着の意図された部位に存在するであろう粘膜流体に対して好ましくは実質的に不透過性である。このようなバリアー要素を有する製剤は粘膜に接触する表面を通してのみ水和され得、貯蔵所を通して水和されない。それゆえこの形状はマトリックスとして水性ゲルを用いる実施形態において特に必要とされる。本発明の製剤は当業者に公知である一般的な方法によって調製され得る。好ましい粘膜接着剤は、特許出願番号WO90/06505において先に記載される方法に従って調製され得る。同様にマトリックスは当業者により容易に調製され得る。マトリックスがゲルの形態である場合、それは最初にゲルを形成するために水とゲル形成剤とを組み合わせることにより調製される。浸透エンハンサーのような任意の賦形剤が添加され、混合されて均一なゲルを形成し、次に均一に混合すると供に、ヘパリン様抗凝血物質を加えてゲル形成を促す、マトリックスが錠剤の形態である場合、浸透エンハンサーのような任意の賦形剤に結合剤を組み合わせて均一な混合物を形成し、その後ヘパリン様抗凝血物質を加えて均一に混合することにより、バルク粉体製剤が最初に調製される。その後、バルク粉体を慣用の手段を用いて圧縮して錠剤を形成する。マトリックスが粉体の形態である場合、錠剤のために調製されたバルク粉体製剤が用いられ得、あるいはゲル製剤が凍結乾燥されて粉体を供する。図１，２及び３に示されるもののような本発明の製剤は、パッチの中央部分が除去されるように粘膜接着剤のシートを個々のパッチ（例えば1.3cmの内径と2.5 cmの外径とを有する環の形状におけるバッチ）に打ち抜くことにより調製され得る。その後裏材を粘膜接着剤パッチの一表面に積層して貯蔵所を形成する。その後、ヘパリン様抗凝血物質を含むマトリックスを貯蔵部分内におく。あるいは、凍結乾燥された粉体マトリックスを含む製剤は、最初に水性ゲルマトリックスを調製し、それを貯蔵所内に充填し、そして出来た製剤を凍結乾燥することによって調製され得る。本発明の製剤は、ヘパリン様抗凝血物質で治療することができる状態（例えば静脈の血栓塞栓症の治療及び予防）を治療するのに用いられ得る。一般的に、本発明の製剤は、哺乳動物の、口の粘膜、例えば頬の粘膜又は歯肉の粘膜のような粘膜表面に適用され、意図された治療効果を達成するために、確立するのに十分な時間とどまり、又はヘパリン様抗凝血物質の治療に有効な血液レベルを維持する。製剤がその場にとどまる時間は特定の製剤に、及び意図される治療効果による。適切な時間は当業者により容易に選択され得る。本発明の製剤と共に用いられる手順及びテスト方法は以下に記載される。試験管内浸透テスト方法特定のマトリックスからのヘパリン様抗凝血物質の放出は以下の方法に従う拡散細胞を用いて測定される。ポリビニルピロリドン／酢酸セルロースヒドロゲルを次のように調製する。ポリビニルピロリドン（平均分子量360,000；Aldrich Chemical Company）の9.6ｇの部分及び酢酸セルロースの2.4ｇ部分を１時間、真空下で100℃で乾燥させ、その後デシケーター内で周囲の温度に冷却させる。この乾燥した材料をガラスジャー内でアセトン(108mL)及びスタノール（12mL）を組み合わせる。このジャーに窒素を流して密閉した後、少くとも12時間、ミキサー上におく。スピン−キャスターシリンダーをシリコン解離ライナーへ裏付けし、スピン−キャスター内におき、その後20分間、窒素で一掃する。窒素線を除去して、ポリビニルピロリドン／酢酸セルロース溶液の一部をシリンダー内に注入し、窒素線を再び取り付けて、少くとも12時間、スピンキャスターを運転する。この結果として生ずる乾燥ヒドロゲルをシリンダーから除去してジャーの中に保存する。使用する前にヒドロゲルを少くとも30分間、脱塩水で水和させる。水和されたヒドロゲルのセクションを拡散細胞の下側（レセプター細胞）部分上におく(他に示されなければ２cm²)。テストされるべきマトリックスをヒドロゲルのセクションの中心においた後、拡散細胞の上側（ドナー細胞）部分を下側部分上に積んだ。水の一部を水をヒドロゲルに接触させるのに十分なだけレセプター細胞に加える。サンプリングボートをPARAFILM^TMラボラトリーフィルムで覆う。その後拡散細胞を37℃において加熱マグネチックスターラー上におく。全てのこれらの細胞及びマグネチックスターラーを細胞の周りを37℃の環境を維持するためプレキシガラスボックス内におく。レセプター細胞における培地をマグネチック撹拌棒の手段により実験全体を通して撹拌する。培地の全容量を特定の時間の間隔においてレセプター細胞から除去して直ちに新鮮な培地におきかえる。回収された培地を以下のようにヘパリン様抗凝血物質について分析する。サンプルを脱塩水で、又は等張塩類溶液（水中0.2％NaCl）で適当に希釈する。希釈したサンプルの５mLの部分を遠心チューブ内にいれる。トルエンブルー溶液(0.2 ％塩類溶液中0.005％トルイジンブルー)の2.5mL部分をチューブに加え、その後3 0秒間、ボルテックスミキサー内におく。ヘキサン（５mL）をチューブに加え、その後30秒間、ボルテキシングする。このチューブを５分間、3000rpmで遠心する。有機及び水性相を分離する。この水性相を0.45μｍフィルターに通してろ過物の625nmにおける吸収を分光光度計を用いて測定する。ヒドロゲルに浸透し培地内に通過したマトリックス中に初めから存在するヘパリン様抗凝血物質の累積百分率として報告する。生体内ラットモデルゲルからのヘパリン様抗凝血物質の生体内輸送をラットモデルを用いて測定する。この方法は重量において220〜500グラムのラットを用いる。ウイスター(Wista r)ラットが好ましいモデルである。ラットをエーテルで麻酔し、次に最初に皮膚を通して縦の切り込みを入れ、後で下の筋肉に切り込みを入れる。食通を単離して外利用結紮糸で縛って止める。切り込みを外科用スタープラーで閉じる。外科的処理の後各々のほおに全量の半分をシリンジ投与することにより、ラットにゲルで投与する。このラットを投与及び血液回収のため再び少し麻酔する。投与後0.1，２，３、及び４時間に血液サンプルを回収する。血漿中のヘパリン様抗凝血物質濃度をテストキット(Stachrom^TMHeparin from Diagnostic a Stago,９rue des Freres Chausson,92600 Asnieres-sur Seine，Frame)を用いて抗Xaを測定する酵素方法により測定する。結果を血漿のmL当りの抗Xa単位の数として報告する。生体内イヌモデル本発明の製剤からのヘパリン様抗凝血物質の生体内輸送をイヌモデルを用いて測定する。この方法は14〜20kgの雄及び雌のビーグル犬を用いる。本発明の２つの製剤を頬領域又は歯肉のいずれかの上に置く。血液サンプルを特定の時間回収し、ヘパリン様抗凝血物質の血漿レベルをラットモデルに関して先に記載されるように測定する。粘膜接着剤の調製溶媒キャスティング 50重量％のCARBOPOL^TM934P樹脂(B.F.Goodrich)、20重量％のVISTANEX^TMLI00ポリイソブチレン及び30重量％のVISTANEX^TMLMMHポリイソブチレン（Exxon Chemic al Company）を次のように調製する。 CARBOPOL 934P樹脂(100ｇ)のサンプルをトルエン及びヘキサンの１：１（ｖ／ｖ）混合物200ｇ中においた。この溶液の５分間、撹拌したVISTANEX LM-MH（60 ｇ）及びVISTANEX L-100（40ｇ）をトルエン及びヘキサンの１：１（ｖ／ｖ）混合物(192.3ｇ)中に含む保存溶液を調製して添加する。組み合わされた混合物を室温で１時間、撹拌する。約３mmの湿厚におけるシリコーン化された剥離ライナー上に先の調製された溶液をナイフコーティングすることによりシート材料を調製し、30℃で３時間乾燥させた。要求される形及び大きさのパッチをシートから打ち抜き要求されるものとして裏材を適用した。粉体２−ロールミルを用いて次のように組成物を調製した：ポリイソブチレン（VISTANEX LM-MH 43.75ｇ）をFarrell-Birminghan２−ロールミルに加え、ローラー上に分散されるまで粉砕した。ポリイソプレン(6.25ｇN ATSYN 2210，Goodyear)を加えて実質的に均一な混合物が得られるまで粉砕を続けた。CARBOPOL 934P(50ｇ)を粉砕しながらゆっくりと加え、均一な組成物が得られるまで続けた。ローラーから材料を周期的に除去し、それをボールに成形して再び粉砕することが必要であった。ローラーをこすることによりミルから組成物を除去した。約１mm厚を有する積層体を供するため約40℃に加熱された圧盤プレスにおいてシリコン化コート剥離ライナーの２つのシート間で組成物のサンプルをプレスした。要求される形及び大きさのパッチをシートから打ち抜いた。 CARBOPOL樹脂のナトリウム塩の調製 CARBOPOL樹脂（40ｇ）を激しい撹拌とともにメタノール（340mL）中水酸化ナトリウム（16ｇ）を含む溶液に加える。結果として生ずる混合物を７時間、撹拌した後、約48時間、周囲の温度におく。その混合物を再び撹拌した後、塩を３〜４時間、65℃でオーブン内で乾燥させる。乾燥された塩を窒素下でボトル内に保存する。錠剤標品錠剤１ CARBOPOL 934P樹脂(0.023ｇ)のナトリウム塩を塩化ナトリウム（0.023ｇ）にすり鉢内で混合することによりバルク粉体を調製した。その後ドデシル硫酸ナトリウム(0.07ｇ，Sigma，St．Louis Mo)をこの混合物内に混合し、次に低分子量ヘパリン（0.14ｇ，平均分子量5200，Bioiberica，Barcelona，Spain）に混合した。このバルク粉体製剤の個々の部分を重りとり、次に手で圧縮して錠剤を形成した。この結果として生ずる錠剤の組成を表１に示す。表１の全ての量はmgである。錠剤２〜６表１に関連した先に記載の一般的方法を用いて一連のバルク粉体製剤を調製し、錠剤に圧縮した。この組成を全ての量がmgにおいて示される表１に示す。錠剤７すり鉢内でCARBOPOL 934P樹脂(0.023ｇ)及びAEROSIL200(0.035ｇ、コロイド二酸化ケイ素、Degussa，Corp，Teeterboro，NJ)の混合物にLaureth-9(0.07g，C₁₂ H₂₅(OCH₂CH₂)_n OH（ここでｎは９の平均値である）、Sigma)をゆっくりと加えることにより調製し、次に混合して均一な混合物とした。塩化ナトリウム(0.023ｇ )をこの混合物内に混合し、次に低分子量ヘパリン(0.14ｇ、平均分子量5200，Bi oberica，Barcelona，Spain)に混合した。結果として生じた粉体を圧縮して錠剤を形成した。個々の錠剤の組成を全ての量をmgで示した表１に示す。先に記載の試験管内テストを用いて錠剤１〜７からの放出を測定した。この結果を、各々の値が３の拡散細胞からの平均を表す表２に示す。錠剤８〜13 塩化ナトリウムを除いた他は、錠剤１に関連して先に記載される一般的方法を用いて、一連のバルク粉体製剤を調製し、その後0.5cm²の領域を有する錠剤に圧縮した。個々の錠剤の組成を、全ての量をmgで示した表３に示す。錠剤からの放出を先に記載の試験管内テストを用いて測定した結果を、各々の値がその拡散細胞の平均である表４に示す。錠剤14〜20 先に記載の一般的方法を用いて、種々のプルロニック酸(Pluronic acid)(BASF )が浸透エンハンサーとして作用する一連の錠剤(0.25cm²)を調製した。個々の錠剤の組成を全ての量がmgで示される表５に示す。これらの錠剤からの放出を先に記載の試験管内テスト方法を用いて測定した。結果を各々の値からの拡散細胞の平均である表６に示す。ゲル製剤ゲル製剤１水酸化ナトリウム（INの96mL）を脱塩水(qs200mL)中CARBOPOL 934P樹脂（８ｇ）の分散物に加えた；透明な堅いゲルを供するためにシステムをほとんど直ちにつめた。ドデシル硫酸ナトリウムをゲルに加えて均一に混合した。低分子量ヘパリン（平均分子量3450〜4004; Bioiberica，Barcelona，Spain）を加えた。（各々の部分が128mgゲル、７mgドデシル硫酸ナトリウム及び15mgヘパリンを含む）製剤の150mg部分を拡散細胞上におかれたヒドロゲル上に広げることにより、先に記載の試験管内テスト方法を用いて放出を測定した。この結果を各々の値からの拡散細胞の平均である表７に示す。ゲル製剤２ドデシル硫酸ナトリウムをLaureth-9におきかえた他は先に記載の方法に従って、ゲル製剤を調製し、テストした。ゲル製剤３〜５以下の表８に掲げる数種の成分を含む混合物に水をゆっくりと加えることにより、一連のデキストランゲル製剤を調製した。組成を全ての量がmgで示される表８に示す。ゲル製剤１に関連して記載されるように放出を測定した。これを各々の値が３の拡散細胞の平均である表９に示す。ゲル製剤６ゲル製剤１に関連して先に記載される方法に従ってゲルを調製した。標準的なヘパリン(185ユニット／mgの抗Xaを含む分子量10,000〜15,000，AKZO)をゲルのm L当り０〜100mgのヘパリンの濃度の範囲で加えた。先に記載のラットモデルを用いて生体内輸送を測定した。表10に示されるヘパリンの投与量を供するようにゲル製剤の0. 2mLを各々のラットに投与した。結果を次の表10に示す。ゲル製剤７ゲル製剤１に関連する先に記載の方法に従ってゲルを調製した。低分子量ヘパリン(分子量3132，138ユニット／mgの抗Xaを含む平均分子量3450ダルトン、Biob erica，Barcelona，Spain)をゲルのmL当り０〜100mgのヘパリンの濃度範囲でゲルに添加した。先に記載のラットモデルを用いて生体内輸送を測定した。表11に示される投与量を供するためにゲル0.2mLを各々のラットに投与した。結果を次の表11に示す。ゲル製剤８ゲル製剤２に関連して先に記載される方法に従ってゲルを調製した。Laureth- 9をゲル製剤の全重量を基にして０，２，５及び10重量％で組み込んだ。低分子量ヘパリン(分子量3132，138ユニット／mgの抗Xaを含む平均分子量3450ダルトン、Bioberica，Barcelona，Spain)をゲルのmL当り10mgのヘパリンの濃度で組み込んだ。先に記載のラットモデルを用いて生体内輸送を測定した。ラット当り２mg のヘパリンの投与を供するように各々のラットに0.2mLのゲルを投与した。結果を次の表12に示す。ゲル製剤９ゲル製剤１に関連して先に記載される方法に従って、ゲルを調製した。ゲル製剤の全重量を基にして０〜５重量％においてLaureth-9をゲルに組み込んだ。低分子量ヘパリン（分子量3132，138ユニット／mgの抗Xaを含む平均分子量を3450 ダルトン、Bioiberica，Barcelona，Spain）をゲルのmL当り25mgのヘパリンの濃度において組み込んだ。先に記載のラットモデルを用いて生体内輸送を測定した。ラット当り５mgのヘパリンの投与を供するために0.2mLのゲル製剤を各々のラットに投与した。結果を次の表13に示す。ゲル製剤10 ドデシル硫酸ナトリウムを除去し、Brij58(ポリオキシエチレン20ステアリルエーテル、Sigma)又はBrij78(ポリオキシエチレン20セチルエーテル、Sigma)をゲル製剤の全重量を基にして０〜５重量％で組み込んだ他は、ゲル製剤１に関連して先に記載される方法に従って製剤を調製した。低分子量ヘパリン(113ユニット／mgの抗Xaを含む平均分子量3949ダルトン、Bioiberica，Barcelona，Spain) をゲルのmL当り25mgのヘパリン濃度において組み込んだ。先に記載のラットモデルを用いて生体内輸送を測定した。ラット当り５mgのヘパリンの投与量を供するために0.2mLのゲル製剤を投与した。結果を次の表14に示す。ゲル製剤ゲル製剤１に関連して先に記載の方法に従って製剤を調製した。ドデシル硫酸ナトリウムを除去して以下の表15に示される浸透エンハンサーをゲル製剤の全重量を基にして２，５及び／又は10重量％において組み込んだ。低分子量ヘパリン (65〜144ユニット／mgの抗Xaを含む平均分子量3450〜4950ダルトン、Bioiberica ，Barcelona,Spain)をゲルのmL当り10，25及び50mgのヘパリンの濃度で組み込んだ。先に記載のラットモデルを用いて生体内輸送を測定した。表15（ここで“ｎ ”は用いたラットの数を示す）に示されるヘパリンの投与量を供するように0.2m Lのゲル製剤を各々のラットに投与した。得られた値を各々の製剤のための促進効果（Ｐ％）を計算するのに用いた。促進効果を次の等式：（式中、Cmax（Ｈ）はエンハンサーなしのヘパリン投与後の血漿中の最大抗Xa活性に等しく、Cmax（Ｈ＋Ｅ）はエンハンサーと共にヘパリン投与した後の血漿中の最大抗Xa活性に等しい）を用いて計算した。結果を次の表15に示す。実施例１粘膜接着剤（50％CARBOPOL 934P,20％VISTANEX L100;30％ VISTANEX LMMH；先に記載される溶媒キャスティング法に従って調製されたもの）を外径2.52cm、内径1.38cm、厚さ１〜1.4mmの厚さに打ち抜いた。TEGADERM^TM外科用包帯を、その両方の用いた領域及び粘膜接着剤が裏材にかぶせられるようにリングの一側面に積層した。ゲル製剤１に関連して先に記載される方法に従ってゲルを調製した。Laureth- 9を製剤の全重量を基にして２，５及び10重量％で組み込んだ。低分子量ヘパリン(138ユニット／mgの抗Xaを含む平均分子量3450ダルトン、Bioiberica，Barelo na，Spain)をゲルのmL当り100mgのヘパリンの濃度において組み込んだ。製剤を輸送製剤の貯蔵所部分内においた。その後これらの製剤からの低分子量ヘパリンの生体内輸送を先に記載のイヌモデルを用いて測定した。この製剤を頬領域に付着させた。各々同じゲル製剤を含む２つの製剤を各々の犬に用いた。結果を以下の表16に示す。実施例２〜４粘膜接着剤（50％CARBOPOL 934P,20％ VISTANEX L100；30％ VISTANEX LMMH；先に記載の溶媒キャスティング法に従って、調製されたもの）を外形2.52cm、内径1.38cm、厚さ１〜1.4mmを有するリングに打ち抜いた。TEGADERM^TM外科用包帯の一層を、粘膜接着剤のみが裏材で敷かれ、中心の開放領域には敷かれないように粘膜接着剤リングの一側面に積層した。MICROPORE^TM外科用テープ（３Ｍ Comp any）の層を、開放領域及び粘膜接着剤／裏材積層部分の両方が重なるようにリングの同じ面に積層した。錠剤１に関連して先に記載される一般的方法を用いて、低分子量ヘパリン（14 4ユニット／mgの抗Xaを含む平均分子量5300ダルトン、Bioiberica，Barcelona， Spain）を含む一連のバルク粉体製剤を手で圧縮して錠剤を形成した。個々の錠剤の組成を全ての量がmgで示される表17に示す。各々の錠剤を製剤の貯蔵所内においた。これらの製剤からの低分子量ヘパリンの生体内輸送を先に記載のイヌモデルを用いて測定した。各々が同じ錠剤製剤を含む２つの製剤を各々のイヌに用いた。この結果を表18に示す。ここで、値は４のイヌ（実施例３及び４）又は６のイヌ（実施例２）からの平均である。実施例５粘膜接着剤（50％CARBOPOL 934P,20％VISTANEX L100；30％ VISTANEXLMMH；先に記載の溶媒キャスティング法に従って調製されたものを外径2.52cm、内径1.38 cm、厚さ１〜1.4mmを有するリングに切り抜いた、TEGADERM^TM外科用包帯の層を、中心における開放領域が重ねられるように粘膜接着剤リングの一側面に積層した。MICROPORE^TM外科用テープの層を、粘膜接着剤及び貯蔵部分の両方が重ねられるようにリングの同じ側面に積層した。実施例４のそれと同じ製剤を有する製剤を輸送製剤の貯蔵所においた。これらの製剤からの低分子量ヘパリンの生体内輸送を、１のイヌにおけるクロスオーバー投与で先に記載のイヌモデルに用いた実施例４の製剤からのそれと比較した。この結果を次の表19に示す。実施例６粘膜接着剤（50％CARBOPOL 934P,6.25％NATSYN2210、及び43.75％VISTANEXLMM H；先に記載の２−ロール粉体法に従って調製されたもの）を外径2.52cm、内径1 .38cm及び厚さ１〜1.4mmを有するリングに切り抜いた。TEGADERM^TM外科用包帯の一層を、中心の開放領域が重なるように粘膜接着剤の一側面に積層した。その後、MICROPORE^TM外科用テープの層を、粘膜接着剤及び貯蔵部分の両方が重なるようにリングの同じ側面に重層した。ゲル製剤１に関連して先に記載される方法に従ってゲルを調製した。その後La ureth-9及び低分子量ヘパリン（113ユニット／mgの抗Xaを含む分子量3949，Bioi berica，Barcelona，Spain）を組み込んだ。製剤を−20℃に凍結した後、LYOVAC GT2(Leybold-Heraeus GMBH)を用いて凍結乾燥させた。この凍結乾燥された材料を粉砕して15.3重量％CARBOPOL 934Pナトリウム塩（3.64mg／ユニット）、28.2 重量％Laureth-9(7.0mg/ユニット)及び56.4重量％低分子量ヘパリン（14.0mg／ユニット）を含む粉体を供した。この粉体を貯蔵部分に充填して図３に実質的に示される製剤とした。その後、これらの製剤からの生体内輸送を先に記載されるイヌモデルを用いて測定した。２つの製剤を各々のイヌにつけた。結果を次の表20に示す。実施例７粘膜接着剤（30％CARBOPOL 934P，61.25％VISTANEX LMMH，8.75％NATSYN2210 、先に記載の粉砕過程に従って調製されたもの）のシートを外径2.52cm、内径1. 38cmを有するリングに切り抜いた。裏材プレーヤーを実施例６に記載されるように適用した。その後、壁厚0.026cmを有するゴムリングを粘膜接着剤リング内においた。ゲル製剤２に従うゲル製剤を調製した輸送製剤の穴に充填した。（図３に実質的に示されるような充填された製剤を−53℃に凍結してLYOVAC GT2装置内で凍結乾燥させた。凍結乾燥されたパッチを５cm²拡散細胞を用いて先に記載されるIn Vitro Penetration Test Methodに従ってテストした。結果を次の表２に示す。ここで、各々の数は３の独立した測定の平均である。実施例８すり鉢内で（先に記載のように調製された）CARBOPOL 934Pナトリウム塩にLau reth9をゆっくり加えることによりバルク粉体製剤を調製した。その後、低分子量ヘパリンを加えた。この粉体はユニット当り、2.8mg CARBOPOL 934Pナトリウム塩7.0mg laureth9、及び14.0mg低分子量ヘパリン、(BF−611，Bioiberica，Ba rcelona，Spair)を含んでいる。この粉体を含む実施例６に記載されるようなパッチを調製した。凍結乾燥された粉体を含むパッチを先の実施例６に従って調製した。この２つのパッチを先に記載のIn Vitro Penetration Test Methodに従ってテストした。この結果を以下の表22に示す。ここで、各々の数は３の独立した測定の平均である。先に記載の製剤を生体内イヌモデルにおいてもテストした。結果を以下に示す。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９６年７月１８日【補正内容】請求の範囲１．治療に有効な量のヘパリン様抗凝血物質を含むゲル、粉体もしくは錠剤マトリックスを含む貯蔵部と、粘膜表面への該ヘパリン様抗凝血物質の放出を許容するのに十分な時間、該粘膜表面に前記マトリックスを接触させ続けるための手段と、を含み、前記粘膜表面にマトリックスを接触させ続けるための手段が、前記マトリックスの周縁部の周囲に位置した粘膜接着剤であることを特徴とする薬剤輸送製剤。２．前記ヘパリン様抗凝血物質が低分子量ヘパリンであることを特徴とする請求項１に記載の製剤。３．前記ヘパリン様抗凝血物質が約1000〜約7500ダルトンの間の平均分子量を有することを特徴とする請求項１に記載の製剤。４．前記ヘパリン様抗凝血物質が約3500〜約5500ダルトンの間の平均分子量を有することを特徴とする請求項１に記載の製剤。５．前記ヘパリン様抗凝血物質が、ダルテパリンナトリウム、エノキサパリンナトリウム、ナドロパリンカルシウム、パルナパリンナトリウム、レビパリンナトリウム及びチンザパリンナトリウムからなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の製剤。６．前記ヘパリン様抗凝血物質が前記マトリックスの全重量を基にして約１〜約95重量％の量で該マトリックス中に存在することを特徴とする請求項１に記載の製剤。７．前記マトリックスが凍結乾燥された粉体の形態であることを特徴とする請求項１に記載の製剤。８．前記マトリックスが浸透エンハンサーを更に含むこと特徴とする請求項１に記載の製剤。９．前記浸透エンハンサーが、ドデシル硫酸ナトリウム、Lauret h ９、デオキシコール酸ナトリウム、タウロ−24，25−ジヒドロフシジン酸ナトリウム、パルミトイルDLカルニチンクロライド、ドデカノイルＬ−α−ホスファチジルコリン、ポリオキシエチレン20ステアリルエーテル、及びポリオキシエチレン20セチルエーテルからなる群から選択されることを特徴とする請求項８に記載の製剤。 10．前記浸透エンハンサーが前記マトリックスの全重量を基にして約２重量％〜約10重量％の量で該マトリックス中に存在することを特徴とする請求項８に記載の方法。 11．前記粘膜接着剤が、ｉ）約100μｍの以下の平均粒子径を有し、ポリマー樹脂の全重量を基にして少くとも約55重量％のカルボン酸成分を含む該粒状ポリマー樹脂と、 ii）該樹脂の100重量部を基にして約20重量部〜約250重量部の疎水性エラストマー構成物であって、前記樹脂が該エラストマー構成物に実質的に全体に分散されているエラストマー構成物と、を含み、前記粘膜接着剤が前記樹脂の全重量を基にして約10重量％未満の水を含むことを特徴とする請求項１に記載の製剤。 12．ｉ）裏材層と、 ii）該裏材層の一表面に隣接し、治療に有効な量のヘパリン様抗凝血物質を含むマトリックスであって、該マトリックスが前記裏材層より小さい周縁部を有し、前記裏材層の一部分が前記マトリックスの周縁部が外側に広がるマトリックスと、 iii）前記裏材層の前記外側に広がる部分の少くとも一部を覆う粘膜接着剤層と、を含むことを特徴とする請求項１に記載の製剤。 13．ｉ）裏材層と、 ii）該裏材層の一表面に隣接し、治療に有効な量のヘパリン様抗凝血物質を含むマトリックスと、 iii）該マトリックス周縁部のまわりの粘膜接着剤と、 iv）前記マトリックスと前記粘膜接着剤との間に介在するバリアー要素と、を含むことを特徴とする請求項１に記載の製剤。 14．哺乳動物において、ヘパリン様抗凝血物質の治療に有効な血液レベルを達成及び／又は維持する方法であって、ｉ）請求項１〜13のいずれかに記載の製剤を供するステップと、 ii）該製剤を前記哺乳動物の粘膜表面に接触させるステップと、 iii）前記ヘパリン様抗凝血物質の治療に有効な血液レベルを確立及び／又は維持するのに十分な時間、前記製剤を前記粘膜表面に接触させ続けるステップと、を含むことを特徴とする方法。 15．前記粘膜表面が口部の粘膜表面であることを特徴とする請求項14に記載の方法。 16．前記粘膜表面が頬部の粘膜であることを特徴とする請求項14に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ホリエール，フランコイズ，エル．，アール．，ビー. アメリカ合衆国，ミネソタ 55133−3427, セントポール，ポストオフィスボックス 33427 （番地なし)

Claims

【特許請求の範囲】１．治療に有効な量のヘパリン様抗凝血物質を含むマトリックスと、粘膜表面への該ヘパリン様抗凝血物質の放出を許容するのに十分な時間、該粘膜表面に前記マトリックスを接触させ続けるための手段と、を含む薬剤輸送製剤。２．前記粘膜表面にマトリックスを接触させ続けるための手段が粘膜接着剤であることを特徴とする請求項１に記載の製剤。３．前記ヘパリン様抗凝血物質が低分子量ヘパリンであることを特徴とする請求項１に記載の製剤。４．前記ヘパリン様抗凝血物質が約1000〜約7500ダルトンの間の平均分子量を有することを特徴とする請求項１に記載の製剤。５．前記ヘパリン様抗凝血物質が約3500〜約5500ダルトンの間の平均分子量を有することを特徴とする請求項１に記載の製剤。６．前記ヘパリン様抗凝血物質が、ダルテパリンナトリウム、エノキサパリンナトリウム、ナドロパリンカルシウム、パルナパリンナトリウム、レビパリンナトリウム及びチンザパリンナトリウムからなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の製剤。７．前記ヘパリン様抗凝血物質が前記マトリックスの全重量を基にして約１〜約95重量％の量で該マトリックス中に存在することを特徴とする請求項１に記載の製剤。８．前記マトリックスがゲルの形態であることを特徴とする請求項11に記載の製剤。９．前記マトリックスが錠剤の形態であることを特徴とする請求項１に記載の製剤。 10．前記マトリックスが粉体の形態であることを特徴とする請求項１に記載の製剤。 11．前記マトリックスが凍結乾燥された粉体の形態であることを特徴とする請求項１に記載の製剤。 12．前記マトリックスが浸透エンハンサーを更に含むこと特徴とする請求項１に記載の製剤。 13．前記浸透エンハンサーが、ドデシル硫酸ナトリウム、Laureth ９、デオキシコール酸ナトリウム、タウロ−24，25−ジヒドロフシジン酸ナトリウム、パルミトイルDLカルニチンクロライド、ドデカノイルＬ−α−ホスファチジルコリン、ポリオキシエチレン20ステアリルエーテル、及びポリオキシエチレン20セチルエーテルからなる群から選択されることを特徴とする請求項12に記載の製剤。 14．前記浸透エンハンサーが前記マトリックスの全重量を基にして約２重量％〜約10重量％の量で該マトリックス中に存在することを特徴とする請求項12に記載の方法。 15．前記粘膜接着剤が、ｉ）約100μｍの以下の平均粒子径を有し、ポリマー樹脂の全重量を基にして少くとも約55重量％のカルボン酸成分を含む該粒状ポリマー樹脂と、 ii）該樹脂の100重量部を基にして約20重量部〜約250重量部の疎水性エラストマー構成物であって、前記樹脂が該エラストマー構成物に実質的に全体に分散されているエラストマー構成物と、を含み、前記粘膜接着剤が前記樹脂の全重量を基にして約10重量％未満の水を含むことを特徴とする請求項２に記載の製剤。 16．ｉ）裏材層と、 ii）該裏材層の一表面に隣接し、治療に有効な量のヘパリン様抗凝血物質を含むマトリックスであって、該マトリックスが前記裏材層より小さい周縁部を有し、前記裏材層の一部分が前記マトリックスの周縁部が外側に広がるマトリックスと、 iii）前記裏材層の前記外側に広がる部分の少くとも一部を覆う粘膜接着剤層と、を含むことを特徴とする請求項２に記載の製剤。 17．哺乳動物において、ヘパリン様抗凝血物質の治療に有効な血液レベルを達成及び／又は維持する方法であって、ｉ）請求項１に記載の製剤を供するステップと、 ii）該製剤を前記哺乳動物の粘膜表面に接触させるステップと、 iii）前記ヘパリン様抗凝血物質の治療に有効な血液レベルを確立及び／又は維持するのに十分な時間、前記製剤を前記粘膜表面に接触させ続けるステップと、を含むことを特徴とする方法。 18．前記粘膜表面が口部の粘膜表面であることを特徴とする請求項17に記載の方法。 19．前記粘膜表面が頬部の粘膜であることを特徴とする請求項17に記載の方法。 20．ｉ）裏材層と、 ii）該裏材層の一表面に隣接し、治療に有効な量のヘパリン様抗凝血物質を含むマトリックスと、 iii）該マトリックス周縁部のまわりの粘膜接着剤と、 iv）前記マトリックスと前記粘膜接着剤との間に介在するバリアー要素と、を含むことを特徴とする請求項２に記載の製剤。