BRPI0710503A2

BRPI0710503A2 - uso de uma composição farmacêutica, composição farmacêutica, e, forma de dosagem oral

Info

Publication number: BRPI0710503A2
Application number: BRPI0710503-7A
Authority: BR
Inventors: Thomas W Leonard
Original assignee: Merrion Res Iii Ltd
Priority date: 2006-04-07
Filing date: 2007-04-09
Publication date: 2011-08-16
Also published as: KR20090037851A; RU2008144136A; US7704977B2; KR101191322B1; AU2007235251B2; JP2016040301A; US8883201B2; CN105232482A; JP5450052B2; WO2007117706A3; EP2007397B1; JP2009533349A; EP2007397A4; IL194277A0; EP2007397A2; US20100247640A1; CA2648594A1; US20100022480A1; CN101437522A; JP2014037412A

Abstract

USO DE UMA COMPOSIçãO FARMACêUTICA, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, FORMA DE DOSAGEM ORAL. A invenção refere-se a uma composição farmacéulica e a formas de dosagem oral, compreendendo um bisfosfonato em combinação com um intensificador, para aumentar o suprimento intestinal do bisfosfonato à circulação subjacente. Preferivelmente, o intensificador é um ácido graxo de cadeia média ou um derivativo de ácido graxo de cadeia média, tendo um comprimento de cadeia de carbono de 6 a 20 átomos de carbono, e a forma de dosagem oral sólida é uma forma de dosagem de liberação controlada, tal como uma forma de dosagem de liberação retardada.

Description

USO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, COMPOSIÇÃOFARMACÊUTICA, E, FORMA DE DOSAGEM ORAL"

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a composições e formas dedosagem oral sólidas contendo um intensificador. Em particular, a invençãorefere-se a composições e formas de dosagem oral sólidas compreendendo umingrediente farmaceuticamente ativo, em combinação com um intensificadorque aumenta a biodisponibilidade e/ou a absorção do ingrediente ativo.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

As células epiteliais revestindo o lado lumenal do tratogastrintestinal (GIT) pode ser uma barreira principal para o suprimento demedicamentos via administração oral. Entretanto, há quatro trajetos detransporte reconhecidos, que podem ser explorados para facilitar o suprimentoe transporte de medicamento: os trajetos de transporte transcelular,paracelular, mediado por veículo e transcitótico. A capacidade de ummedicamento, tal como um medicamento convencional, um peptídeo, umaproteína, uma macromolécula ou sistema de nano ou macroparticulado, de"interagir" com um ou mais destes trajetos de transporte pode resultar emaumentado suprimento daquele medicamento do GIT para a circulaçãosubjacente.

Certos medicamentos utilizam os sistemas de transporte paranutrientes que são localizados nas membranas celulares apicais (via mediadapor veículo). As macromoléculas podem também ser transportadas através dascélulas das vesículas endocitosadas (via transcitose). Entretanto, muitosmedicamentos são transportados através do epitélio intestinal por difusãopassiva, através de células (via transcelular) ou entre células (paracelular). Amaioria dos medicamentos administrados oralmente são absorvidos pelotransporte passivo. Os medicamentos que são lipofílicos permeiam o epitéliopela via transcelular, enquanto que os medicamentos que são hidrofílicos sãorestringidos à via paracelular.

Os trajetos paracelulares ocupam menos do que 0,1% da áreade superfície total do epitélio intestinal. Além disso, as junções apertadas, queformam uma correia contínua em torno da parte apical das células, restringema permeação entre as células, criando uma vedação entre as célulasadjacentes. Assim, a absorção oral dos medicamentos hidrofílicos, tais comopeptídeos, pode ser severamente restringida. Outras barreiras para a absorçãode medicamentos podem incluir enzimas hidrolisantes da borda em escova dolúmen ou das células epiteliais intestinais, a existência da camada limiteaquosa na superfície da membrana epitelial, que pode prover uma barreira dedifusão adicional, a camada mucosa associada com a camada limite aquosa eo microclima ácido, que cria um gradiente protônico através da membranaapical.

A absorção e, finalmente, a biodisponibilidade de ummedicamento, podem também ser reduzidas por outros processos tais comotransporte regulado por P-glicoproteína do medicamento de volta para dentrodo lúmen intestinal e metabolismo do citocromo P450. A presença dealimento e/ou bebidas pode também interferir com a absorção ebiodisponibilidade.

Os bisfosfonatos são uma família de medicamentos usadospara evitar e tratar fraturas ósseas, osteoporose, doença de Paget, câncer ósseometastático e outras doenças ósseas com elevada reabsorção óssea. Osbisfosfonatos ligam-se à hidroxiapatita óssea e diminuem as células de erosãoóssea conhecidas como osteoblastos. Este efeito permite que as células deconstrução óssea, conhecidas como osteoblastos, funcionem maiseficazmente.

Algumas das limitações com os bisfosfonatos convencionaisincluem irritação do GIT superior, tal como úlceras esofágicas e baixabiodisponibilidade. Como resultado, os bisfosfonatos convencionais requeremum regime de dosagem específico, de modo que o paciente possa absorverparte do medicamento adequadamente e evitar efeitos colaterais. Em razãodos alimentos, bebidas, medicações e cálcio interferirem com a absorção, osbisfosfonatos convencionais devem ser administrados com o estômago vazioe, dependendo do bisfosfonato particular, deve-se esperar de 30 minutos aduas horas antes de consumir qualquer alimento, bebidas (exceto água),medicamentos ou suplementos de cálcio. Como as úlceras esofágicas são umefeito colateral conhecido, os regimes de dosagem para bisfosfonatosconvencionais especificam que os pacientes consumam in inteiro copo deágua com a forma de dosagem e evitem assumir uma orientação horizontal,tal como deitar-se, dentro de 30 a 60 minutos após administração.

As características específicas do alendronato serviu paraexemplificar os membros da classe de bisfosfonatos e os problemasassociados com eles. O alendronato é um bisfosfonato branco, cristalino, semcheiro, não-higroscópico, preparado por síntese química. O triidratomonossódico de alendronato tem um peso molecular de 325,1. O alendronatoé aprovado nos U.S. para a prevenção e tratamento da osteoporose em homense mulheres pós-menopausais e para o tratamento da doença de Paget deosteoporose induzida óssea e glicocorticóide em ambos os sexos. Comooutros bisfosfonatos, o alendronato liga-se à hidroxiapatita óssea eespecificamente inibe a atividade dos osteoclastos. O alendronato reduz amodificação óssea em modelos humanos e animais e diminui a freqüência deativação, reduzindo a reabsorção óssea no osso tanto cortical como trabeculare finalmente aumentando a densidade e resistência óssea.

A biodisponibilidade oral do alendronato é muito baixa eindependente da dose (5 - 80 mg), medeando 0,76% em mulheres e 0,59% emhomens. O metabolismo pressistêmico não ocorre. Em seguida àadministração oral das formas convencionais de alendronato, 40% da doseabsorvida são excretados na urina dentro de 8 horas e mais 5% são excretadosdurante as seguintes 64 horas. Sessenta a setenta por cento da absorção ocorredentro de 1 hora da dosagem. A biodisponibilidade é marcantemente reduzidapor consumo coincidente de alimentos (85% - 90%) e mesmo o consumo decafé ou suco de laranja prejudicará a absorção em tanto quanto 60% ou mais.

A medicação coincidente também reduzirá a absorção, visto que quaisquercompostos contendo cálcio e cátions multivalentes ligar-se-ão aobisfosfonato. A elevação do pH gástrico acima de 6 é associada com umduplo aumento da absorção de alendronato. O alendronato não é metabolizadoe é excretado imutado com a depuração renal, comparável à taxa de filtragemglomerular.

As composições do bisfosfonato e as formas de dosagem oralcom biodisponibilidade sistêmica melhorada, que não são sujeitas àsrestrições de dosagem dos bisfosfonatos convencionais representariam umconsiderável benefício para os pacientes. Como resultado, novas estratégiaspara suprir medicamentos através das camadas de células do GIT sãonecessárias, particularmente para os bisfosfonatos.

Numerosos intensificadores de absorção potencial foramidentificados. Por exemplo, os glicerídeos de cadeia média demonstraram acapacidade de aumentar a absorção dos medicamentos hidrofílicos através damucosa intestinal (Pharm. Res. (1994), 11, 1148-54). Entretanto, aimportância do comprimento e/ou composição da cadeia não é clara e,portanto, seu mecanismo de ação permanece grandemente desconhecido. Ocaprato de sódio foi relatado aumentar a absorção de medicamento intestinal ecolônica pela via paracelular (Pharm. Res. (1993) 10, 857 - 864; Pharm. Res.(1988), 5, 341 - 346). A Patente U.S. 4.656.161 (BASF AG) descreve umprocesso para aumentar a absorvibilidade entérica da heparina e heparinoidespela adição de tensoativos não-iônicos, tais como aqueles que podem serpreparados reagindo-se óxido de etileno com um ácido graxo, um álcoolgraxo, um alquilfenol ou um sorbitano ou éster de ácido graxo de glicerol.A Patente U.S. 5.229.130 (Cygnus Therapeutics Systems)descreve uma composição que aumenta a permeabilidade da pele a um agentefarmacologicamente ativo administrado transdermicamente, formulado comum ou mais óleos vegetais como intensificadores da permeação da pele. Apenetração dérmica é também sabida ser intensificada por uma faixa decarboxilatos de sódio [Int. J. of Pharmaceutics (1994), 108, 141 - 148].

Adicionalmente, o uso de óleos essenciais para aumentar a biodisponibilidadeé conhecido (Patente U.S. 5.66.386 AvMax Inc. e outros). E mostrado que osóleos essenciais atuam para reduzir um ou outro ou tanto o metabolismo docitocromo P450 como o transporte regulado pela glicoproteína-P domedicamento para fora da corrente sangüínea, de volta para dentro dointestino.

Com freqüência, entretanto, a intensificação da absorção domedicamento correlaciona-se com a avaria da parede intestinal.Conseqüentemente, limitações ao uso muito difundido dos intensificadoresGIT são freqüentemente determinadas por suas toxicidades e efeitos colateraispotenciais. Adicionalmente e especialmente com respeito ao peptídeo,proteína ou medicamentos macromoleculares, a "interação" do intensificadordo GIT com um dos trajetos de transporte deve ser transitória ou reversível,tal como uma interação transitória com ou abertura de junções apertadas, afim de aumentar o transporte via a rota paracelular.

Como mencionado acima, numerosos intensificadorespotenciais são conhecidos. Entretanto, isto não conduziu a um correspondentenúmero de produtos incorporando intensificadores. Um tal produtoatualmente aprovado para uso na Suécia e Japão é o supositório Doktacillin™[Lindmark e al., Pharmaceutical Research (1997), 14, 930 - 935]. Osupositório compreende ampicilina e o ácido graxo de cadeia média, capratode sódio (CIO).

A provisão de uma forma de dosagem oral sólida, quefacilitasse a administração de um medicamento junto com um intensificador,é desejável. As vantagens das formas de dosagem oral sólidas em relação aoutras formas de dosagem incluem facilidade de manufatura, capacidade deformular formulações de liberação controlada e liberação prolongada efacilidade de administração. A administração dos medicamentos em forma desolução não facilita prontamente o controle do perfil de concentração domedicamento na corrente sangüínea. As formas de dosagem oral sólidas, poroutro lado, são versáteis e podem ser modificadas, por exemplo, paramaximizar a extensão e duração da liberação do medicamento e para liberarum medicamento de acordo com um perfil de liberação terapeuticamentedesejável. Pode também haver vantagens relativas à conveniência deadministração aumentando a complacência do paciente e ao custo demanufatura associado com as formas de dosagem oral sólidas.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

De acordo com um aspecto da presente invenção, ascomposições e formas de dosagem produzidas delas da presente invençãocompreendem um medicamento e um intensificador para promover aabsorção do bisfosfonato no revestimento celular do GIT, em que ointensificador é um ácido graxo de cadeia média ou um derivativo de ácidograxo de cadeia média, tendo um comprimento de cadeia de carbono de 6 a 20átomos de carbono; com as condições de que (i) onde o intensificador for uméster de um ácido graxo de cadeia média, dito comprimento de cadeia de 6 a20 átomos de carbono refere-se ao comprimento de cadeia do componentecarboxilato e (ii) onde o intensificador for um éter de um ácido graxo decadeia média, pelo menos um grupo alcóxi tem um comprimento de cadeia decarbono de 6 a 20 átomos de carbono e em que o intensificador e acomposição são sólidos em temperatura ambiente.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, ascomposições e formas de dosagem produzidas deles compreendem ummedicamento e um intensificador para promover a absorção do bisfosfonatono revestimento de célula do GIT, em que o único intensificador presente nacomposição é um ácido graxo de cadeia média ou um derivativo de ácidograxo de cadeia média, tendo um comprimento de cadeia de carbono de 6 a 10átomos de carbono.

Em formas de realização em que o medicamento compreendeum bisfosfonato, o medicamento pode ser selecionado do grupo que inclui asformas de ácido livre e sais biologicamente aceitáveis do alendronato,clodronato, etidronato, incadronato, ibandronato, minodronato, neridronato,olpadronato, pamidronato, risedronato, tiludronato, zoledronato e seusderivativos. A forma de dosagem do bisfosfonato pode ser uma forma dedosagem oral sólida de liberação instantânea, que forneça melhoradabiodisponibilidade oral e minimize o risco de irritação local do GIT superior.

As formas de dosagem podem ser um tablete, ummultiparticulado ou uma cápsula. O microparticulado pode ser na forma deum tablete ou contido em uma cápsula. O tablete pode ser um tablete único oude multicamadas, tendo multiparticulado comprimido em uma, todas ounenhuma das camadas. Preferivelmente, a forma de dosagem é uma forma dedosagem de liberação controlada e, mais preferivelmente, uma forma dedosagem de liberação retardada. A forma de dosagem pode ser revestida comum polímero, preferivelmente um polímero de controle de taxa ou deliberação retardada. O polímero pode também ser comprimido com ointensificador e o medicamento para formar uma forma de dosagem emmatriz, tal como uma forma de dosagem em matriz de liberação controlada.Um revestimento polimérico pode então ser aplicado à forma de dosagem emmatriz.

Outras formas de realização da invenção incluem processos deproduzir as formas de dosagem e métodos para o tratamento ou prevenção decondições médicas pela administração das formas de dosagem a um paciente.BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A Fig. 1 mostra o efeito dos sais de sódio de C8, C10, C12,C14, C18 e C18:2 com 3H-TRH ou TEER (Ωcm2) em monocamadas Caco-2em intervalos de tempo 0 e a 30 min até 2 horas, como descrito no Exemplo 1.

A Fig. 2 mostra o efeito dos sais de sódio de C8, C10, C12,C14, C18 e C 18:2 on Papp para transporte 3H-TRH em monocamadas Caco-2,como descrito no Exemplo 1.

A Fig. 3 mostra os perfis de tempo concentração TRH do soro,em seguida à dose de bolo interduodenal de 500 μg de TRH comintensificador de NaC8 ou NAC10 (35 mg) presente de acordo com o modelode rato de alça fechada, descrito no Exemplo 1.

A Fig. 4 mostra os perfis de concentração de TRH de soro-tempo, em seguida à dose de bolo interduodenal de 1000 μg de THR comintensificador de NaC8 ou NaC10 (35 mg) presente de acordo com o modelode rato de alça fechada descrito no Exemplo 1.

A Fig. 5 mostra a resposta APTT durante um período de 4horas em seguida à administração de heparina USP (1000 IU) com diferentesníveis de caprato de sódio (C10) (10 e 35 mg), de acordo com o modelo derato de alça fechada descrito no Exemplo 2.

A Fig. 6 mostra a resposta de anti-fator Xa durante um períodode 5 horas, em seguida à administração de heparina USP (1000 IU), napresença de diferentes níveis de caprilato de sódio (C8) (10 mg e 35 mg), deacordo com o modelo de rato de alça fechada descrito no Exemplo 2.

A Fig. 7 mostra a resposta anti-fator Xa durante um período decinco horas, em seguida a administração de heparina USP (1000 IU), napresença de diferentes níveis de caprato de sódio (10 mg e 35 mg), de acordocom o modelo de rato de alça fechada do Exemplo 2.

A Fig. 8 mostra a resposta de anti-fator médio Xa em cãesdurante um período de tempo de até 8 horas, em seguida à administração de:a) solução de heparina USP s.c. (5000 IU); b) formulação de tablete deliberação instantânea não revestida oral, contendo heparina USP (90000 IU) eNaC10; c) formulação de tablete de liberação instantânea não revestida oral,contendo heparina USP (90000 IU) e NaC8; e d) formulação de tablete deliberação sustentada não-revestida oral contendo heparina USP (90.000 iu) ecaprato de sódio preparado de acordo com a invenção, como descrito noExemplo 2.

A Fig. 9 mostra a resposta anti-fator Xa durante um período detrês horas, em seguida à administração intraduodenal em ratos de soluçõessalinas tamponadas com fosfato de parnaparin sódio (heparina de baixo pesomolecular (LMWH)) (1000 IU), na presença de 35 mg de diferentesintensificadores, tais como caprilato de sódio (C8), nananoato de sódio (C9),caprato de sódio (C10), undecanoato de sódio (C11), laurato de sódio (Cl2) ediferentes misturas binárias 50:50 de intensificadores, a ratos (n = 8) em ummodelo de circuito aberto. O produto de referência compreendeu aadministração de 150 IU de parnaparin sódio subcutaneamente. A solução decontrole consistiu na administração de uma solução contendo 1000 IU deparnaparin sódio sem qualquer intensificador intraduodenalmente.

A Fig. 10 mostra os níveis médios de plasma de leuprolidadurante um período de oito horas, em seguida à administração intraduodenalde soluções de leuprolida (20 mg) contendo diferentes níveis de caprato desódio (0,0 g (controle), 0,55 g, 1,1 g) em cães.

A Fig. 11 mostra a resposta anti-fator médio Xa em cãesdurante um período de oito horas, em seguida à administração oral deparnaparin sódio (90.000 IU), na presença de 550 mg de caprato de sódio,tanto como uma solução (10 ml) como uma forma de dosagem de tablete deliberação instantânea.

A Fig. 12 mostra a resposta anti-fator média Xa em humanosdurante um período de 24 horas em seguida à administração de parnaparinsódio (90.000 I), na presença de caprato de sódio, tanto como uma solução(240 ml) como uma forma de dosagem de tablete de liberação instantânea.

A Fig. 13 mostra a resposta antifator média Xa em humanos,durante um período de 24 horas em seguida à administração intrajejunal desoluções de 15 ml contendo diferentes doses de parnaparin sódio (20.000 IU,45.000 IU, 90.000 IU), na presença de diferentes doses de caprato de sódio(0,55 g, 1,1 g, 1,65 g).

A Fig. 14 mostra a resposta antifator média Xa em cães duranteum período de 8 h, em seguida à administração oral de 45.000 IU deparnaparin sódio como: (a) cápsulas de liberação instantânea contendo 0,55 gde caprato de sódio, (b) tabletes rapidamente desintegrantes revestidos comEudragit L, contendo 0,55 g de caprato de sódio e (c) tabletes rapidamentedesintegrantes revestidos com Eudragit L, sem intensificador.

A Fig. 15 mostra a resposta antifator média Xa em cães duranteum período de 8 horas, em seguida à coadministração de 45.000 IU LMWH E0,55 g de caprato de sódio oral, intrajejunal e intracolonicamente comparadacom a administração subcutânea.

A Fig. 16 mostra a quantidade normalizada de não-dose dealendronato excretada na urina durante um período de 36 horas, em seguida àadministração oral de alendronato (17,5 mg) com diferentes quantidades decaprato de sódio (0,5 g e 0,25 g) nos estados jejuado e alimentado, emcomparação com os níveis médios de plasma de Fosarmaxw (35 mg) noestado jejuado.

A Fig. 17 mostra a quantidade cumulativa média de ácidozoledrônico excretado na urina durante um período de 48 horas, em seguida àadministração oral de ácido zoledrônico em tabletes de 10 mg e 20 mg, emcomparação com a quantidade excretada, em seguida à injeção intravenosa deácido zoledrônico (1 mg) produzido de Zometa(R) concentrado líquido.

A Fig. 18 mostra a quantidade cumulativa média dealendronato excretado na urina a 12, 24, 36 e 48 horas, em seguida àadministração oral de 6 mg de alendronato e caprato de sódio, de acordo comtrês diferentes regimes de dosagem, em comparação com a quantidadeexcretada em seguida à administração matutina de Fosamaxw (35 mg) noestado jejuado.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Como usado neste relatório e reivindicações anexas, as formassingulares "um", "uma", "o" e "a" incluem referentes plurais, a menos que oconteúdo claramente dite de outro modo. Assim, por exemplo, referência a"um intensificador" inclui uma mistura de dois ou mais intensificadores,referência a "um medicamento" inclui uma mistura de dois ou maismedicamentos, e similares.

Como aqui usado, o termo "medicamento" inclui qualquermedicamento, incluindo medicamentos convencionais e seus análogos,apropriados para administração via uma rota oral a um animal incluindo umhumano. O termo "medicamento" também explicitamente inclui aquelasentidades que são fracamente absorvidas via a rota oral, incluindomedicamentos hidrofílicos ou macromoleculares, tais como peptídeos,proteínas, oligossacarídeos, polissacarídeos ou hormônios, incluindo mas nãolimitado a insulina, calcitonina, proteína reguladora do gene da calcitonina,proteína nutriurética atrial, fator estimulador de colônia, betaserona,eritropoietina (EPO), interferons, somatropina, somatotropina, somatostatina,fator de crescimento semelhante à insulina (somatomedinas), hormônio deliberação do hormônio luteinizante (LHRH), ativador do plasminogênio dotecido (TPA), hormônio de liberação da tirotropina (TRH), hormônio deliberação do hormônio do crescimento (GHRH), hormônio antidiurético(ADH) ou vasopressina e seus análogos, tais como, por exemplo,desmopressina, hormônio da paratiróide (PTH), oxitocina, estradiol,hormônios do crescimento, acetato de leuprolida, acetato de goserelina,naferelina, buserelina, fator VIII, interleucinas tais como interleucina-2 e seusanálogos e agentes anti-coagulantes, tais como heparina, heparinóides,heparina de baixo peso molecular, hirudina e seus análogos, bisfosfonatosincluindo alendronato, clodronato, etidronato, incadronto, ibandronato,minodronato, neidronato, olpadronato, pamidronato, risedronato, tiludronato ezoledronato, pentassacarídeos, incluindo pentassacarídeos anti-coagulantes,antígenos, adjuvantes e similares. Em algumas formas de realização em que omedicamento concomitante é um bisfosfonato, o medicamento é selecionadodo grupo consistindo de alendronato, clodronato, etidronato, incadronato,ibandronato, minodronato, neridronato, olpadronato, pamidronato,risedronato, tiludronato e zoledronato, pentassacarídeos incluindopentassacarídeos anticoagulantes, antígenos, adjuvantes e similares. Naquelasformas de realização em que o medicamento é um bisfosfonato, omedicamento é selecionado do grupo consistindo de alendronato, clodronato,etidronato, incadronato, ibandronato, minodronato, neridronato, olpadronato,pamidronato, risedronato, tiludronato e zoledronate. Como aqui usados, ostermos "medicamento" e "bisfosfonato" incluem todas as suas formas,incluindo enantiômeros opticamente puros ou misturas, racêmicas ou de outromodo, de enantiômeros, bem como formas derivativas, tais como, porexemplo, sais, ácidos, ésteres e similares. O medicamento pode ser providoem qualquer estado de fase adequado, incluindo como um sólido, líquido,solução, suspensão e similares. Quando fornecido em forma particulada, aspartículas podem ser de qualquer tamanho ou morfologia adequado e podemassumir uma ou mais formas cristalinas, semi-cristalinas e/ou amorfas.

O medicamento pode ser incluído em sistemas de suprimentode medicamento microparticulado, em que o medicamento é, ou é aprisionadodentro de, encapsulado por, fixado a ou de outro modo associado com umanano ou micropartícula.

Como aqui usado, uma "quantidade terapeuticamente eficaz deum medicamento" refere-se a uma quantidade de medicamento que elicia umaresposta terapeuticamente útil no tratamento de uma condição médicaexistente e/ou evitando ou retardando o início de ocorrência de uma condiçãomédica em um animal, preferivelmente um mamífero, muitíssimopreferivelmente um humano.

Como aqui usado, o termo "intensificador" refere-se a umcomposto (ou mistura de compostos) que seja capaz de aumentar o transportede um medicamento, particularmente um medicamento hidrofílico e/oumacromolecular através do GIT em um animal, tal como um humano, em queo intensificador é um ácido graxo de cadeia média ou um derivativo de ácidograxo de cadeia média, tendo um comprimento de cadeia de carbono de 6 a 20átomos de carbono; com as condições de que (i) onde o intensificador for uméster de um ácido graxo de cadeia média, dito comprimento de cadeia de 6 a20 átomos de carbono refere-se ao comprimento de cadeia do componentecarboxilato e (ii) onde o intensificador for um éter de um ácido graxo decadeia média, pelo menos um grupo alcóxi tem um comprimento de cadeia decarbono de 6 a 20 átomos de carbono. Preferivelmente, o intensificador é umsal de sódio de um ácido graxo de cadeia média. Muitíssimo preferivelmente,o intensificador é um caprato de sódio. Em uma forma de realização, ointensificador é um sólido em temperatura ambiente.

Como usado aqui, a expressão derivativo de ácido graxo decadeia média" inclui sais de ácido graxo, ésteres, éteres, haletos ácidos,amidas, anidridos, ésteres de carboxilato, nitrilas, bem como glicerídeos taiscomo mono, di ou triglicerídeos. A cadeia de carbono pode ser caracterizadapor vários graus de saturação. Em outras palavras, a cadeia de carbono podeser, por exemplo, totalmente saturada ou parcialmente insaturada (isto é,contendo uma ou mais múltiplas ligações carbono-carbono). A expressão"derivativo de ácido graxo de cadeia média" destina-se a abranger tambémácidos graxos de cadeia média, em que a extremidade da cadeia de carbonooposta ao grupo ácido (ou derivativo) é também funcionalizada com um doscomponentes acima mencionados (isto é, um éster, éter, haleto ácido, amida,anidrido, ésteres de carboxilato, nitrila ou componente glicerídeo). Taisderivativos de ácido graxo difuncionais incluem, assim, por exemplo, diácidose diésteres (os componentes funcionais sendo da mesma espécie) e tambémcompostos difuncionais compreendendo diferentes componentes funcionais,tais como amino ácidos e derivativos de amino ácido, por exemplo, um ácidograxo de cadeia média ou um seu éster ou sal, compreendendo umcomponente amida na extremidade oposta da cadeia de carbono de ácidograxo a seu ácido, éster ou sal.

Como aqui usado, uma "quantidade terapeuticamente eficaz deum intensificador" refere-se a uma quantidade de intensificador que aumentao suprimento intestinal do medicamento à circulação subjacente e permite aabsorção de uma quantidade terapeuticamente eficaz do medicamento viaadministração oral. Foi mostrado que a eficácia de um intensificador emaumentar o suprimento gastrintestinal de medicamento fracamentepermeáveis é dependente do sítio de administração (vide Exemplos 6, 7 e 12),o sítio de suprimento ótimo sendo dependente do medicamento eintensificador.

O intensificador da presente invenção interage em umamaneira passageira e reversível com o revestimento da célula GIT,aumentando a permeabilidade e facilitando a absorção de moléculas de outromodo fracamente permeáveis. Intensificadores preferidos incluem (i) ácidosgraxos de cadeia média e seus sais, (1) ésteres de ácido graxo de cadeia médiade glicerol e propileno glicol, e (iii) sais biliares. Em uma forma derealização, o intensificador é um sal, éster éter de ácido graxo de cadeia médiaou outro derivativo de um ácido graxo de cadeia média que é,preferivelmente, sólido em temperatura ambiente e que tem um comprimentode cadeia de carbono de 8 a 14 átomos de carbono; com as condições de que(i) onde um intensificador for um éster de um ácido graxo de cadeia média,dito comprimento de cadeia de 8 a 14 átomos de carbono refere-se aocomprimento de cadeia do componente carboxilato, e (ii) onde ointensificador for um éter de um ácido graxo de cadeia média, pelo menos umgrupo alcóxi tem um comprimento de cadeia de carbono de 8 a 14 átomos decarbono. Em outra forma de realização, o intensificador é um sal de sódio deum ácido graxo de cadeia média, o ácido graxo de cadeia média tendo umcomprimento de cadeia de carbono de 8 a 14 átomos de carbono; o sal desódio sendo sólido em temperatura ambiente. Em uma outra forma derealização, o intensificador é caprilato de sódio, caprato de sódio ou laurato desódio. O medicamento e intensificador podem estar presentes em uma relaçãode 1:100000 a 10:1 (intensificador de medicamento), preferivelmente de1:1000 a 10:1.

Como aqui usada, a expressão "material polimérico decontrole de taxa" inclui polímeros hidrofílicos, polímeros hidrofóbicos emisturas de polímeros hidrofílicos e/ou hidrofóbicos, que são capazes decontrolar ou retardar a liberação do composto de medicamento de uma formade dosagem oral sólida da presente invenção. Materiais poliméricos decontrole de taxa adequados incluem aqueles selecionados do grupoconsistindo de hidroxialquil celulose, tais como hidroxipropilcelulose ehidroxipropilmetilcelulose; óxido de poli(etileno); alquil celulose tais comoetil celulose e metil celulose; carboximetil celulose, derivativos de celulosehidrofílica; polietileno glicol; polivinilpirrolidona; acetato de celulose,butirato de acetato de celulose; ftalato de acetato de celulose; trimelitato deacetato de celulose; ftalato de acetato de celulose; trimelitato de acetato decelulose, ftalato de acetato de polivinila, ftalato hidroxipropilmetilcelulose;succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose; acetato de polivinilacetaldietilamino; poli(alquilmetacrilato) e poli (vinil acetato). Outrospolímeros hidrofóbicos adequados incluem polímeros e/ou copolímerosderivados de ácido acrílico ou metacrílico e seus respectivos ésteres, zeína,ceras, goma Iaca e óleos vegetais hidrogenados.

Particularmente úteis na prática da presente invenção são oácido poliacrílico, poli acrilato, ácido poli metacrílico e polímeros de polimetacrilato, tais como aqueles vendidos sob o nome comercial Eudragit®(Rohm GmbH, Darmstadt, Alemanha) especificamente materiais derevestimento Eudragit® L, Eudragit® S, Eudragit® RL, Eudragit® RS e suasmisturas. Alguns destes polímeros podem ser usados como polímeros deliberação retardada para controlar o sítio em que o medicamento é liberado.Eles incluem polímeros de polimetacrilato, tais como aqueles vendidos sob onome comercial Eudragit® (Rohm GmbH, Darmstadt, Alemanha),especificamente materiais de revestimento Eudragit L, Eudragit S, EudragitRL, Eudragit RS e suas misturas.

Uma forma de dosagem oral sólida de acordo com a presenteinvenção pode ser um tablete, um multiparticulado ou uma cápsula. Umaforma de dosagem oral sólida preferida é uma forma de dosagem de liberaçãoretardada, que minimiza a liberação do medicamento e intensificador noestômago e, em conseqüência, a diluição da concentração do intensificadorlocal nele e libera o medicamento e intensificador no intestino. Uma forma dedosagem oral sólida particularmente preferida é uma forma de dosagem deinício rápido de liberação retardada. Tal forma de dosagem minimiza aliberação do medicamento e intensificador no estômago e, em conseqüência, adiluição da concentração do intensificador local nele, porém libera omedicamento e intensificador rapidamente uma vez o apropriado sítio dointestino tenha sido alcançado, maximizando o suprimento do medicamentofracamente permeável, maximizando a concentração local do medicamento eintensificador no sítio de absorção.

Como aqui usado, o termo "tablete" inclui mas não é limitadoa tabletes de liberação imediata (IR), tabletes de liberação sustentada (SR),tabletes matriz, tabletes de multicamadas, tabletes de matriz de multicamadas,tabletes de liberação prolongada, tabletes de liberação retardada e tabletes deliberação pulsada, qualquer um ou todos dos quais podem opcionalmente serrevestidos com um ou mais materiais de revestimento, incluindo materiais derevestimento polimérico, tais como revestimentos entéricos, revestimentos decontrole de taxa, revestimentos semi-permeáveis e similares. O termo"tablete" também inclui sistemas de suprimento osmótico em que umcomposto de medicamento é combinado com um osmagente (e,opcionalmente, outros excipientes) e revestido com uma membrana semi-permeável, a membrana semi-permeável definindo um orifício através do qualo composto de medicamento pode ser liberado. As formas de dosagem oralsólidas particularmente úteis na prática da invenção incluem aquelesselecionados do grupo consistindo de tabletes IR, tabletes SR, tabletes IRrevestidos, tabletes matriz, tabletes matriz revestidos, tabletes demulticamadas, tabletes de multicamadas revestidos, tabletes de matriz demulticamadas e tabletes matriz de multicamadas revestidos. Uma forma dedosagem de tablete preferida é uma forma de dosagem de tablete revestidaentérica. Uma forma de dosagem de tablete particularmente preferida é umaforma de dosagem de tablete de início rápido revestida entérica.

Como aqui usado, o termo "cápsula" inclui cápsulas deliberação instantânea, cápsulas de liberação sustentada, cápsulas de liberaçãoinstantânea revestidas, cápsulas de liberação sustentada revestidas, cápsulasde liberação retardada e cápsulas de liberação retardada revestida. Em umaforma de realização, a forma de dosagem em cápsula é uma forma dedosagem em cápsula revestida entérica. Em outra forma de realização, aforma de dosagem em cápsula é uma forma de dosagem em cápsula de iníciorápido revestida entérica.

O termo "multiparticulado" como aqui usado significa umapluralidade de distintas partículas, pelotas, mini-tabletes e misturas ou suascombinações. Se a forma oral for uma cápsula multiparticulada, as cápsulasde gelatina dura ou macia podem adequadamente ser usadas para conter omultiparticulado. Alternativamente, um sache pode adequadamente ser usadopara conter o multiparticulado. O multiparticulado pode ser revestido comuma camada contendo o material polimérico de controle de taxa. A forma dedosagem oral multiparticulada pode compreender uma mistura de duas oumais populações de partículas, pelotas ou mini-tabletes, tendo diferentescaracterísticas de liberação in vitro e/ou in vivo. Por exemplo, uma forma dedosagem oral multiparticulada pode compreender uma mistura de umcomponente de liberação instantânea e um componente de liberaçãoretardada, contidos em uma cápsula adequada. Em uma forma de realização, aforma de dosagem multiparticulada compreende uma cápsula contendominitabletes de início rápido de liberação retardada. Em outra forma derealização, a forma de dosagem multiparticulada compreende uma cápsula deliberação retardada, compreendendo minitabletes de liberação instantânea.Em uma outra forma de realização, a forma de dosagem multiparticuladacompreende uma cápsula compreendendo grânulos de liberação retardada.Em ainda outra forma de realização, a forma de dosagem multiparticuladacompreende uma cápsula de liberação retardada compreendendo grânulos deliberação instantânea.

Em outra forma de realização, o multiparticulado junto comum ou mais materiais excipientes auxiliares pode ser comprimido em formade tablete, tal como um tablete de camada única ou de multicamadas.Tipicamente, um tablete de multicamadas pode compreender duas camadascontendo o mesmo ou diferentes níveis do mesmo ingrediente ativo tendo asmesmas ou diferentes características liberação. Alternativamente, um tabletede multicamadas pode conter diferente ingrediente ativo em cada camada. Taltablete, de camada única ou de multicamadas, pode opcionalmente serrevestido com um polímero de liberação controlada, a fim de fornecerpropriedades de liberação controlada adicionais.

Numerosas formas de realização da invenção serão agoradescritas. Em cada caso, o medicamento pode estar presente em qualquerquantidade que seja suficiente para eliciar um efeito terapêutico. Como seráapreciado por aqueles hábeis na arte, a quantidade real do composto demedicamento usado dependerá, entre outras coisas, da potência domedicamento, dos específicos do paciente e da finalidade terapêutica para aqual o medicamento está sendo usado. A quantidade do composto demedicamento pode adequadamente ser na faixa de cerca de 0,5 a cerca de1000 mg. O intensificador está adequadamente presente em qualquerquantidade suficiente para permitir a absorção das quantidadesterapeuticamente eficazes do medicamento via administração oral. Em umaforma de realização, o medicamento e o intensificador estão presentes emuma relação de 1:100000 a 10:1 (medicamento:intensificador). Em outraforma de realização, a relação do medicamento para intensificador é de1:1000 a 10:1. A relação real do medicamento para o intensificador usadodependerá de, entre outras coisas, da potência do medicamento particular e daatividade intensificadora do intensificador particular.

Em uma forma de realização, há provida uma composiçãofarmacêutica e uma forma de dosagem oral sólida produzida dela,compreendendo um bisfosfonato e, como um intensificador para promover aabsorção do bisfosfonato no revestimento das células GIT, um ácido graxo decadeia média ou um derivativo de ácido graxo de cadeia média, tendo umcomprimento de cadeia de carbono de 6 a 20 átomos de carbono, em que ointensificador e a composição são sólidos em temperatura ambiente.

Em outra forma de realização, é fornecida uma composiçãofarmacêutica e uma forma de dosagem oral produzida dela, compreendendoum bisfosfonato e, como um intensificador para promover a absorção dobisfosfonato no revestimento de células GIT, em que o único intensificadorpresente na composição é um ácido graxo de cadeia média ou um derivativode ácido graxo de cadeia média tendo um comprimento de cadeia de carbonode 6 a 20 átomo de carbono.

Em uma outra forma de realização, é provido um tablete demulticamadas compreendendo uma composição da presente invenção.Tipicamente, tal tablete de multicamadas pode compreender uma primeiracamada contendo um medicamento e um intensificador em uma forma deliberação instantânea e uma segunda camada contendo um medicamento e umintensificador em uma forma de liberação modificada. Como aqui usado, aexpressão "liberação modificada" inclui liberação sustentada, retardada ou deoutro modo controlada de um medicamento na administração a um paciente.Em uma forma de realização alternativa, um tablete de multicamadas podecompreender uma primeira camada contendo um medicamento e umasegunda camada contendo um intensificador. Cada camada podeindependentemente compreender outros excipientes escolhidos para modificara liberação do medicamento ou do intensificador. Assim, o medicamento e ointensificador podem ser liberados das respectivas primeira e segundacamadas em taxas que são iguais ou diferentes. Alternativamente, cadacamada do tablete de multicamadas pode compreender tanto medicamentocomo intensificador nas mesmas ou diferentes quantidades.

Em ainda outras formas de realização, é provido ummultiparticulado compreendendo uma composição da presente invenção. Omultiparticulado pode compreender partículas, pelotas, mini-tabletes ou suascombinações e o medicamento e o intensificador podem ser contidos nasmesmas ou diferentes populações de partículas, pelotas ou mini-tabletescompondo o multiparticulado. Em formas de realização de multiparticulado,sachês e cápsulas, tais como cápsulas de gelatina dura ou macia, podemadequadamente ser usados para conter o multiparticulado. Uma forma dedosagem multiparticulada pode compreender uma mistura de duas ou maispopulações de partículas, pelotas ou mini-tabletes tendo diferentescaracterísticas de liberação in vitro e/ou in vivo. Por exemplo, uma forma dedosagem multiparticulada pode compreender uma mistura de um componentede liberação imediata e um componente de liberação retardada em umacápsula adequada.

No caso de qualquer uma das formas de realização acimamencionadas, um revestimento de liberação controlada pode ser aplicado àforma de dosagem final (cápsula, tablete, tablete de multicamadas etc.). Orevestimento de liberação controlada pode tipicamente compreender ummaterial polimérico de controle de taxa, como definido acima. Ascaracterísticas de dissolução de tal material de revestimento pode serdependente do pH ou independente do pH.

As várias formas de realização das formas de dosagem oralsólidas da invenção podem ainda compreender materiais de excipienteauxiliares, tais como, por exemplo, diluentes, lubrificantes, desintegrantes,plastificantes, agentes anti-pega, agentes opacificantes, pigmentos,aromatizantes e similares. Como será observado por aqueles hábeis na arte, aexata escolha dos excipientes e suas quantidades relativas dependerão atécerto ponto da forma de dosagem final.

Diluentes adequados incluem, por exemplo, cargas inertesfarmaceuticamente aceitáveis, tais como celulose microcristalina, lactose,fosfato de cálcio dibásico, sacarídeos e/ou misturas de qualquer um dosprecedentes. Exemplos de diluentes incluem celulose microcristalina, taiscomo aquelas vendidas sob o nome comercial Avicel (FMC Corp.,Philadelphia, Pa.) por exemplo, Avicel™ pH 101, Avicel™ pH102 eAvicel™ pH112; lactose tal como monoidrato de lactose, lactose anidra ePharmatose CDL21; fosfato de cálcio dibásico, tal como Emcompressw (JRSPharma, Patterson, NY); manitol; amido; sorbitol; sacarose e glicose.

Lubrificantes adequados, incluindo agentes que atuam naescoabilidade do pó a ser comprimido são, por exemplo, bióxido e silíciocoloidal, tal como Aerosil™ 200; talco; ácido esteárico, estearato demagnésio e estearato de cálcio.

Desintegrantes adequados incluem, por exemplo,polivinilpirrolidona levemente reticulada,, amido de milho, amido de batata,amido de milho e amidos modificados, croscarmelose sódio, cross-povidona,glicolato de amido sódico e suas combinações e misturas.

EXEMPLO 1 - Tabletes Contento TRH

(a) monocamadas Caco-2

Cultura de células: Células Caco-2 foram cultivadas em Meiode Eagles Modificado da Dulbeco (DMEM) 4,5 g/l glicose suplementada com1% (v/v) de amino ácidos não essenciais; 10% de soro de bezerro fetal e 1%de penicilina/estreptomicina. As células foram cultivadas a 37 0C e 5% CO2em 95% de umidade. As células foram cultivadas e expandidas em frascos decultura de tecido padrão e foram passadas uma vez ela obtiveram 100% deconfluência. As células Caco-2 foram então semeadas em inserções de filtrode policarbonato (Costar; 12 mm de diâmetro, 0,4 μm de tamanho de poro)em uma densidade de 5 χ 10 células/cm e incubadas em placas de cultura de6 poços com um mudança de meio dia sim dia não. Semeação demonocamadas confluentes entre os dias 20 e dia 30 em filtros e em passagens30-40 foi usada por todos estes estudos.

Estudos de Transporte Transpitelial: Os efeitos dos sais desódio de vários MCFAs no transporte de 3H-TRH (fluxo apical a basolateral)foram examinados como segue: 15,0 μCi/ml (0,2 μΜ) 33H-TRH foramadicionados apicalmente no tempo zero para experimentos de fluxo de TRH.Os experimentos de transporte foram realizados em Solução de Salbalanceada de Hank (HBSS) contendo tampão de ácido N-[2-hidroxietil]-piperazino-N'-[2-etanossulfônico] (HEPES) 25 mM, Ph 7,4 A 37°C. Devidoa variações nas solubilidades, várias concentrações dos diferentes sais desódio MCFA e vários tampões apicais foram usadas como mostrado naTabela 1. Em todos os casos a câmara basolateral continha HBSS+HEPES regular.

Tabela 1: Concentrações e tampões usados para vários sais de sódio MCFA

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* Na nomenclatura CX: Y para um sal MCFA, X indica o comprimento da cadeia decarbono e Y indica a posição de insaturação, se alguma.

**PBS-- solução de tampão de fosfato.

Após remover o meio de cultura de células, as monocamadasforam colocadas em poços contendo HBSS pré-aquecida (37 °C); 1 mlapicalmente e 2 ml basolateralmente. As monocamadas foram incubadas a 37°C por 30 min. Em seguida em tempo zero, HBSS apical foi substituída pelasolução de teste apical pertinente, contendo os compostos radiorrotulados come sem o composto intensificador. A resistência elétrica transeptelial (TEER)da monocamada foi medida no tempo zero e em intervalos de 30 min até 120min, utilizando-se um aparelho chopstix Millicell ERS (Millipore (U.K.) Ltd.,Hertfordshire, UK) com Evom para monitorar a integridade da monocamada.As placas foram colocadas em um agitador orbital em um incubador (37 °C).

O transporte através das monocamadas foi seguido por amostragembasolateral (1 ml) em intervalos de 30 min até 120 min. Em cada intervalo de30 min, cada inserção foi transferida para um novo poço contendo 2 ml deHBSS pré-aquecida fresca. A radioatividade estoque apical foi determinadaretirando-se amostras de 10 μl em t=0 e t=120 min. Fluido de cintilação (10ml) foi adicionado em cada amostra e as desintegrações por min de cadaamostra foram determinadas em um contador de cintilação Wallac System1409. Os valores médios para concentrações de 3H-TRH foram calculadospara as soluções apicais e basolaterais em cada ponto do tempo. Oscoeficientes de permeabilidade aparente foram calculados usando-se o métododescrito por Artursson (Artursson P., J. Pharm. Sei. 79:476-482 (1990)).

A Fig. 1 mostra o efeito dos sais de sód10 C8, C10, C12, C14,C18 e C18:2 com H-TRH em TEER (O???2) nas monocamadas Caco-2durante 2 h. Os dados para C8, C10, C14 e C18 indicam redução mínima deTEER, em comparação com o controle. Embora os dados para C12 indiquemalguma avaria celular (redução de TEER), esta redução é provavelmente umresultado da mais elevada concentração do intensificador usado.

A Fig. 2 mostra o efeito de sais de sód10 de C8, C10, C12,C14, C18 e C18:2 em Papp para H-TRH através em monocamadas de Caco-2.Comparados com o controle, os sais de sód10 de C8, C10, C12 e C14mostraram consideráveis aumentos da constante de permeabilidade, Papp, nasconcentrações usadas. Observamos que o valor Papp elevado observado para osal C12 pode ser indicativo de avaria celular nesta concentração deintensificador mais elevada.

Ensa10 de Toxicidade Mitocondrial: A atividade dedesidrogenase mitocondrial (MDH) foi avaliada como um marcador daviabilidade celular, utilizando-se um método baseado na mudança de cor dosal tetrazól10, na presença de MDH. As células foram colhidas, contadas esemeadas em placas de 96 poços em uma densidade aproximada de 106células/ml (100µl de suspensão de célula por poço). As células foram entãoincubadas a 37°C por 24 horas em atmosfera umidificada, 5% CO2.Numerosos poços foram tratados com cada solução de sal de sód10 MCFA nasconcentrações mostradas na Tabela 1 e a placa foi incubada por 2 horas.Após incubação, 10 µl de reagente de rotulação MTT foi adic10nado em cadapoço e a placa foi incubada por mais 24 horas. A absorvência a 570 nm decada amostra foi medida usando-se um espectrofotômetro (DynatechMR7000).

(b) Administração In vivo (Modelo de Rato em Alça Fechada).Os estudos em circuito fechado de rato in vivo forammodificados pelos métodos de Doluisio e al. (Doluisio J. T., et al: Journal ofPharmaceutical Science (1969), 58, 1196-1200) e Brayden et al. (Brayden D.:Drug Delivery Pharmaceutical News (1997) 4(1)). Ratos Wistar machos(faixa de peso 250 g - 350 g) foram anestesiados com cloridreto decetamina/acepromaxina. Uma incisão de linha média foi feita no abdome eum segmento do duodeno (7-9 cm de tecido) foi isolado cera de 5 cm distaido esfmcter pilórico, tomando-se cuidado para evitar avaria em torno dosvasos sangüíneos. As soluções de amostra (PBS contendo C8 ou C10 (35 mg)e TRH (500 μg e 1000 μ§)) e o controle (PBS contendo somente TRH (500μg e 1000 μg)) aquecidos a 37 °C foram administrados diretamente dentro dolúmen do segmento duodenal, usando-se uma agulha 26 G. Todos os volumesde dose intraduodenal (para as amostras e controle) foram 1 ml/kg. Aextremidade proximal do segmento foi ligada e a alça foi pulverizada comsolução salina isotônica (37 °C) para fornecer umidade e então substituída nacavidade abdominal evitando-se distensão. A incisão foi fechada com clipescirúrgicos. Um grupo de animais recebeu TRH em PBS (100 μg em 0,2 ml)por injeção cutânea como uma referência.

A Fig. 3 mostra os perfis de concentração do TRH do soro, emseguida a dose de bolo interduodenal de 500 μg de TRH com intensificadorde NaC8 ou NaC10 (35 mg) presente, de acordo com o modelo de rato de alçafechada. A Fig. 4 mostra os perfis de concentração de TRH do soro-tempo,em seguida à dose de bolo interduodenal de 1000 μg de TRH comintensificador de NaC8 ou NaC10 (35 mg) presente, de acordo com o modelode rato de alça fechada. Pelas Figs. 3 e 4 pode ser visto que a presença dointensificador em cada caso aumenta significativamente a absorção domedicamento na presença do intensificador.

(c) Tabletagem

Tendo estabelecido o efeito intensificador de NaC8 e NaC10no TRH em solução, tabletes de TRH de liberação imediata (IR) e liberaçãosustentada (SR) e similares podem ser preparados. As formulações IR e SRsão detalhadas nas Tabelas 2 e 3 abaixo.

Tabela 2: detalhes da formulação em tabletes IR de TRH(todas quantidades em % em peso)

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Tabela 3: detalhes da formulação em tabletes SR de TRH(todas quantidades em % em peso)

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EXEMPLO 2

Tabletes Contendo Heparina

(a) Segmento de Rato em Alça-fechada

Os procedimentos realizados no Exemplo l(a) acima foramrepetidos usando-se heparina USP em lugar de TRH e dosando-seintrailealmente em vez de intraduodenalmente. Uma incisão de linhaintermediária foi feita no abdome e na extremidade distai do íleo localizada(cerca de 10 cm proximal à junção íleo-caecal). 7 - 9 cm de tecido foramisolados e a extremidade distai ligada, tomando-se cuidado para evitar-seavaria em torno dos vasos sangüíneos. Absorção de heparina como indicadopela resposta do tempo de protrombina ativada (APTT) foi medida colocando-se uma gota de sangue integral (recentemente amostrado da artéria da cauda)no cartucho de teste do monitor de coagulação Biotrack 512. As medições deAPTT foram feitas em vários pontos do tempo. A Fig. 5 mostra a respostaAPTT da heparina USP (1000 iu) em diferentes níveis de caprato de sódio(C10) (10 e 35 mg). Empregando-se resposta APTT como um indicador daabsorção da heparina dentro da corrente sangüínea, é óbvio que há umaumento significativo de absorção na presença do caprato de sódio,comparado com a solução de heparina de controle não contendointensificador.

Amostras de sangue citratadas foram centrifugadas a 3000 rpmpor 15 min, para obter-se plasma para análise de antifator Xa. A Fig. 6 mostraa resposta antifator Xa da heparina USP (1000 iu), na presença de caprilato desódio (C8, IOmg e 35 mg). A Fig. 7 mostra a resposta antifator Xa da heparinaUSP (1000 iu) na presença de caprato de sódio (C10, IOmg e 35 mg). Ocontrole em cada caso é uma solução da mesma concentração não contendointensificador. O aumento significativo da atividade antifator Xa observadopara NaC8 ( em dose de 35 mg) e NaClO (em doses tanto de 10 mg como de35 mg) é indicativo do aumento da absorção de heparina em relação à soluçãode heparina de controle.

(b) Tabletagem

(i) Tabletes de IR

Tabletes de liberação instantânea (IR) contendo heparinasódica USP (197,25 IU/mg, fornecido bor Scientific Protein Labs., Waunkee,Wis.) e um intensificador (caprilato de sódio, NaC8; caprato de sódio, NaC 10,fornecido por Napp Technologies, New Jersey) foram preparados de acordocm a fórmula detalhada na tabela 4 por compressão direta da mistura usandouma prensa de tablete simples Manesty (Ε). A mistura foi preparada como aseguir: heparina, o intensificador e excipientes de tablete (excluindo ondedióxido de sílica coloidal aplicável e estearato de magnésio) foram pesadosemum recipiente. O dióxido de sílica coloidal, quando presente, foi peneiradoatravés de uma peneira de 425 μm no recipiente, após cuja mistura ter sidomisturada por quatro minutos antes de adicionar o estearato de magnésio emistura por um minuto adicional.Tabela 4: Dados de formulação para dados de tabletes de IR contendoheparina e intensiflcador (todas quantidades em % em peso)

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"-" indica "não aplicável"

(a) Desintegrante usado foi glicolato de amido de sódio;

(b) PVP = polivinil pirrolidona

A potência de tabletes preparados acima formam testadosusando um ensaio de heparina baseado na determinação de corante azure deheparina. A amostra a ser ensaiada foi adicionada a uma solução de coranteAzure Aeo teor de heparina foram calculados pela absorvência da solução deamostra a 626 nm. Os valores dos dados e potência dos tabletes para asbateladas selecionadas detalhadas na Tabela 4 são dados na Tabela 5.

Os perfis de dissolução para tabletes IR de acordo com esteExemplo em tampão de fosfato em pH 7,4 foram determinados por ensaio deheparina, amostrando-se em vários pontos de tempo.

Heparina/caprilato de sódio: Tabletes das bateladas 1 e 2forneceram rápida liberação produzindo 100% do composto do medicamentoa 15 minutos, os Tabletes da batelada 4 também forneceram rápida liberaçãoproduzindo 100% de liberação a 30 minutos.

Heparina/caprato de sódio: Os tabletes das bateladas 5 e 6forneceram rápida liberação de 100% do composto do medicamento a 15minutos.Tabela 5: Valores de dados e potência dos tabletes para tabletesde heparina IR

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(ii) Tabletes SR

Usando-se o mesmo procedimento usado em (i) acima, forampreparados tabletes de liberação sustentada (SR) de acordo com as fórmulasmostradas na Tabela 6. A potência dos tabletes de liberação controlada foideterminada usando-se o mesmo procedimento que em (i) acima. Os detalhese potência dos tabletes para bateladas selecionadas são mostrados na Tabela 7.Os perfis de dissolução para tabletes SR de acordo com este Exemplo foramdeterminados por ensaio de heparina em pH 7,4, amostrando-se em váriospontos do tempo.

Heparina/Caprilato de sódio: Os dados de dissolução para asbateladas 8, 9 e 11 são mostrados na Tabela 8. Por estes dados pode ser vistoque os tabletes SR de heparina/caprilato de sódio com 15% de MethocelKlOOLV com e sem 5% de glicolato de amido sódico (bateladas 8 & 9)forneceram uma liberação sustentada com 100% de liberação ocorrendo entre3 e 4 horas. A batelada 11 sustentando 10% de manitol forneceu umaliberação mais rápida.

Caprato de heparina/sódio: Dados de dissolução para asbateladas 13 e 14 são mostrados na Tabela 8. Por estes dados pode ser vistoque os tabletes SR de heparina/caprato de sódio com 10% de MethocelKlOOLV (batelada 13) forneceram uma liberação sustentada do composto demedicamento durante um período de seis horas. Onde Methocel Kl 5M(batelada 14) foi usado em lugar de Methocel KlOOLV a liberação docomposto de medicamento foi incompleta após 8 horas.

Tabela 6: Dados de formulação para tabletes SR contendo heparina eintensificador (todas as quantidades em % em peso)

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"-" indica "não aplicável"; (a) Wdroxipropilmetilcelulose: Methocel KlOOLV em cadacaso, exceto "*" em que Methocel Kl 5M foi empregado; (b) Desintegrante usado foiglicolado de amido sódico; (c) PVP = polivinilpirrolidona;

Tabela 7: Dados e valores de potência dos tabletes para tabletes deheparina SR

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Tabela 8: Dados de dissolução para bateladas selecionadas de tabletes SR

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(iii) Tabletes Revestidos Entéricos

Os tabletes das bateladas 7 e 15 foram entericamenterevestidos com uma solução de revestimento como detalhado na Tabela 9. Ostabletes foram revestidos com 5% p/p de solução de revestimento usando-seuma panela de revestimento com ventilação lateral (Freund Hi-Coater). Oteste de desintegração foi realizado em um testador de desintegração VanKelVK100E4635. O meio de desintegração foi inicialmente fluido gástricosimulado pHl,2 por uma hora e então tampão de fosfato pH7. O tempo dedesintegração registrado foi o tempo da introdução dentro do tampão defosfato pH7,4 para completar a desintegração. O tempo de desintegração paratabletes entericamente revestidos da batelada 7 foi de 34 min 24 seg, enquantopara os tabletes revestidos entéricos da batelada 15o tempo de desintegraçãofoi de 93 min 40 seg.

Tabela 9: Solução de revestimento entérico

<table>table see original document page 32</column></row><table>

(c) Estudo de Cães

Os tabletes das bateladas 3, 7e 15 das Tabelas 5 e 6 acimaforam dosados oralmente a grupos de cinco cães em um estudo cruzado dedose única. Cada grupo foi dosado com (1) tabletes IR não revestidosadministrados oralmente, contendo 90.000 IU de heparina e 550 mg deintensificador NaClO (batelada 7); (2) tabletes IR não revestidos,administrados oralmente, contendo 90.000 IU de heparina e 550 mg deintensificador NaC8 (batelada 3); (3) tabletes SR não revestidosadministrados oralmente, contendo 90.000 IU de heparina e 550 mg deintensificador NaClO (batelada 15) e (4) solução de heparina administrada s.c.(5000 IU, controle). Amostras de sangue para análise de antifator Xa foramcoletadas da veia jugular em vários pontos do tempo. Avaliação clínica detodos os animais pré e pós-tratamento não indicou efeitos adversos nosindivíduos de teste. A Fig. 8 mostra a resposta antifator Xa média para cadatratamento, junto com a referência de solução de heparina s.c. Os dados daFig. 8 mostram um aumento na atividade antifator Xa do plasma para todas asformulações de acordo com a presente invenção. Este resultado indica osuprimento bem sucedido de heparina bioativa usando-se intensificadorestanto de NaC8 como NaC 10. Usando-se formulações JR e uma doseequivalente de heparina, uma maior resposta antifator Xa foi observada com ointensificador NaC 10, apesar da dose mais baixa de NaC10 em relação aNaC8 administrado (dose NaC10 foi metade da de NaC8). A respostaantifator Xa pode ser sustentada através de mais longos perfis de tempo emrelação às formulações IR, pelo uso de tabletes SR.

EXEMPLO 3

Efeito dos Intensificadores sobre a BiodisponibilidadeSistêmica de Heparina de Baixo Pelo Molecular (LMWH) apósAdministração Intraduodenal em Ratos

Ratos Wistar machos (250 g - 350 g) foram anestesiados comuma mistura de cloridreto de cetamina (80 mg/kg) e maleato de acepromazina(3 mg/kg) dados por injeção intramuscular. Foi também administrado aosanimais gás halotano como necessário. Uma incisão na linha intermediária foifeita no abdome e o duodeno foi isolado.

As soluções de teste, compreendendo parnaparin sódio(LMWH) (Opocrin SBA, Modena, Itália) com ou sem intensificadorreconstituído em solução salina tamponada com fosfato (pH 7,5), foramadministradas (1 ml/kg) via uma cânula inserida dentro do intestinoaproximadamente 10-12 cm do piloro. O intestino foi mantido úmido comsolução salina durante este procedimento. Em seguida à administração domedicamento, o segmento intestinal foi cuidadosamente substituído noabdome e a incisão foi fechada usando-se clipes cirúrgicos. A solução dereferência parenteral (0,2 ml) foi administrada subcutaneamente dentro dadobra nas costas do pescoço.

Amostras de sangue foram tiradas de uma artéria da cauda emvários intervalos e a atividade antifator Xa do plasma foi determinada. A Fig.9 mostra a resposta antifator Xa média durante um período de 3 horas emseguida à administração intraduodenal em ratos de soluções salinastamponadas com fosfato de parnaparin sódio (LMWH) (1000 IU), napresença de 35 mg de diferentes intensificadores (caprilato de sódio (C8),nonanoato de sódio (C9), caprato de sódio (CIO), undecanoato de sódio(Cll), laurato de sódio (Cl2)] e diferentes misturas binárias 50:50 deintensificadores, em ratos (n = 8) em um modelo de alça aberta. O produto dereferência consistiu na administração de 250 IU de parnaparin sódiosubcutaneamente. A solução de controle consistiu na administração de umasolução contendo 1000 IU de parnaparin sódio sem intensificadorintraduodenalmente.

A Fig. 9 mostra que o suprimento sistêmico de LMWH naausência de intensificador é relativamente fraco após administraçãointraduodenal em ratos; entretanto, a coadministração dos sais de sódio deácidos graxos de cadeia média significativamente aumentou o suprimentosistêmico de LMWH pelo intestino dos ratos.

EXEMPLO 4

Efeito dos Intensificadores na Disponibilidade Sistêmica deLeuprolida após Administração Intraduodenal em Cães

Cães Beagle (10 - 15 kg) foram sedados com medetomidina(80 μg/kg) e um endoscópio foi inserido via boca, esôfago e estômago dentrodo duodeno. As soluções de teste (10 ml), compreendendo acetato deleuprolida (Mallinckrodt Inc., St. Louis, Mo.) com ou sem intensificadorreconstituído em água deionizada foram administrados intraduodenalmentevia endoscópio. Em seguida a remoção do endoscópio, a sedação foi revertidausando-se antipamezol (400 μg/kg). As soluções de referência parenterais,compreendendo 1 mg de Leuprolida reconstituída em 0,5 ml de água estéril,foram administradas intravenosa e subcutaneamente respectivamente.Amostras de sangue foram retiradas da veia jugular em váriosintervalos e os níveis de leuprolida de plasma foram determinados. Os níveisde leuprolida de plasma médios resultantes são mostrados na Fig. 10. Osresultados mostram que, embora o suprimento sistêmico de leuprolida,quando administrado intraduodenalmente sem intensificador, seja desprezível,a coadministração com intensificador resultou em um considerável aumentodependente da dose do intensificador no suprimento sistêmico de leuprolida;uma biodisponibilidade relativa % média de 8% observada na dose superiordo intensificador.

EXEMPLO 5

Efeito dos Intensificadores sobre a Disponibilidade Sistêmicade LMWH após Administração Oral em Cães.

(a) Manufatura do Granulado

Uma mistura de 200 g contendo parnaparin sódio (47,1%),caprato de sódio (26,2%), manitol (16,7 %) e Explotab™ (Roquette Freres,Lestrem, França) (10,0%) foi granulada em um misturador Kenwood Chefusando-se água como o solvente de granulação. Os granulados resultantesforam secados em bandeja em um forno a 67 - 68 0C e reduzido em peneirasde tamanho através de 1,25 mm, 0,8 mm e 0,5 mm, respectivamente em umgranulador oscilante. A potência real do granulado resultante foi determinadacomo 101,1% da reivindicação de rótulo.

(b) 30.000 IU LMWH/Manufatura de Tablete de LiberaçãoInstantânea de 183 mg de Caprato de Sódio

O granulado descrito acima foi misturado em saco com 0,5%de estearato de magnésio por 5 minutos. A combinação resultante foitabletada usando-se ferramental côncavo redondo de 13 mm em uma prensade tabletes Riva Piccalo em um teor de tablete alvo de 30.000 IU deparnaparin sódio e 183 mg de caprato de sódio. Os tabletes tinham umadureza de tablete média de 108 N e um peso de tablete médio de 675 mg. Oteor real de LMWH dos tabletes foi determinado como 95,6 % dareivindicação de rótulo.

Teste de desintegração foi realizado nos tabletes. Um tabletefoi colocado em cada um dos seis tubos da cesta de desintegração. O aparelhode desintegração foi operado a 29 — 30 ciclos por minuto, empregando-seágua deionizada a 37 0C. A desintegração do tablete estava completa em 550segundos.

(c) 90.000 IU LMWH/0,55 g de Manufatura de Solução deCaprato de Sódio

90.000 IU de parnaparin sódio e 0,55 g de caprato de sódioforam individualmente pesados em frascos de vidro e a mistura de póresultante foi reconstituída com 10 ml de água.

(d) Avaliação de Bioestudo de Cão

90.000 IU de parnaparin sódio e 55Omg de caprato de sódioforam administrados como tanto uma forma de dosagem em solução(equivalente a 10 ml da composição de solução acima) como uma forma dedosagem de tablete de desintegração rápida (equivalente a 3 tabletes dacomposição de tablete acima) em um estudo de dose única, não aleatorizado,cruzado, em um grupo de seis cães beagle fêmeas (9,5 - 14,4 kg) com umalavagem de sete dias entre tratamentos. Uma injeção subcutânea contendo5000 IU de parnaparin sódio foi usada como referência.

Amostras de sangue foram retiradas da veia jugular em váriosintervalos e a atividade antifator Xa foi determinada. Os dados foramajustados para a atividade antifator Xa de linha de referência. Os níveisantifator Xa do plasma médio são resumidos na Fig. 11. As formas dedosagem tanto do tablete como da solução mostraram boas respostas quandocomparadas com a etapa de referência subcutânea. O suprimento médio, comodeterminado pelos níveis antifator Xa do plasma, de parnaparin sódio pelaforma de dosagem sólida foi consideravelmente maior do que aquele dacorrespondente forma de dosagem de solução.

EXEMPLO 6

Efeito dos Intensificadores na Disponibilidade Sistêmica deLMWH após Administração Oral em Humanos

(a) Manufatura de Granulado

Parnaparin sódio (61,05%), caprato de sódio (33,95%) epolivinilpirrolidona (Kollidon 30, BASF, AG, Ludwigshafen, Alemanha) (5,0%) foram misturados por 5 minutos em um Gral 10 antes da adição de água,que foi então gradualmente adicionada, com mistura, usando-se uma bombaperistáltica, até todo o material estar aparentemente granulado.

Os granulados resultantes foram secados em bandeja em umforno a 50 °C por 24 horas. Os grânulos secados foram moídos através de umapeneira de malha 30, usando-se um Fitzmill M5A.

(b) 45.000 IU LMWH/275 mg Manufatura de Tablete deLiberação Instantânea de Caprato de Sódio

O granulado de parnaparin sódio / caprato de sódio /polivinilpirrolidona (78,3 %) foi misturado por 5 minutos com manitol (16,6%), Explotab (5,0%) e estearato de magnésio (1,0 %) em um misturador deCone V de 10 litro. A potência da mistura resultante (480,41 mg/g) era de100,5% da reivindicação de rótulo. A mistura foi tabletada usando-seferramental côncavo normal redondo de 13 mm na prensa de 10 estaçõesPiccola em modo automático em um teor alvo de 45.000 IU LAlWH e 275 mgde caprato de sódio. Os tabletes de liberação instantânea resultantes tinhamum peso médio de tablete de 1017 mg, uma dureza média de tablete de 108 Ne uma potência de 97% da reivindicação de rótulo. Os tabletes mostraram umtempo de desintegração de até 850 segundos e 100% de dissolução em tampãode pH 1,2 em 30 minutos.

(c) 90.000 IU LMWH/550 mg de Manufatura de Solução deCaprato de SódioDois tabletes instantâneos, cada um contendo 45.000 IULMWH e 275 mg de caprato de sódio foram reconstituídos em 30 ml de água.

(d) Avaliação do Bioestudo Humano

90.000 IU LMWH e 550 mg de caprato de sódio foramoralmente administrados a 12 voluntários humanos saudáveis como tanto umaforma de dosagem de solução (equivalente a 30 ml da forma de dosagem desolução acima) como uma forma de dosagem sólida (equivalente a 2 tabletesda composição acima) em um estudo de rótulo aberto, três tratamentos, trêsperíodos, com uma lavagem de sete dias entre cada dose; os Tratamentos A(Tabletes de Liberação Instantânea) e B (Solução oral) foram cruzados emuma maneira aleatorizada, enquanto o Tratamento C (6.400 IU Fluxum™ SC(Hoechst Marion Roussel), um produto LMWH injetável, comercialmentedisponível) foi administrado aos mesmos indivíduos como um único bloco.

As amostras de sangue foram retiradas em vários intervalos detempo e a atividade antifator Xa foi determinada. Os níveis antifator Xamédios resultantes são mostrados na Fig. 12. Os Tratamentos AeB exibiraminesperadamente baixas respostas quando comparados como tratamento dereferência subcutâneo. Entretanto deve ser observado que o suprimento médiode LMWH, conforme medido pelos níveis antifator Xa do plasma, foiconsideravelmente mais elevado pela forma de dosagem sólida do que aquelepela correspondente forma de dosagem de solução para a qual umabiodisponibilidade % média de somente 0,9% foi observada.

EXEMPLO 7

Efeito dos Intensificadores sobre A Disponibilidade Sistêmicade LMWH após Administração Intrajejunal em Humanos

(a) Manufatura da solução

As seguintes combinações de LMWH/caprato de sódio foramfeitas com 15 ml de água deionizada:

(i) 20,000 IU LMWH, 0.55 g de Caprato de Sódio;(ii) 20,000 IU LMWH5 1.1 g de Caprato de Sódio;

(iii) 45,000 IU LMWH, 0.55 g de Caprato de Sódio;

(iv) 45,000 IU LMWH, 1.1 g de Caprato de Sódio;

(v) 45,000 IU LMWH, 1.65 g de Caprato de Sódio.

(b) Avaliação do Bioestudo Humano

15 ml de cada uma das soluções acima foram administradosintrajejuvalmente via uma intubação nasojejunal em um rótulo aberto, estudocruzado seis períodos de tratamento em até 11 voluntários humanossaudáveis. 3.200 IU Fluxum™ SC foram incluídos no estudo como umareferência subcutânea. As amostras de sangue foram retiradas a váriosintervalos e a atividade antifator Xa foi determinada. Os níveis antifator Xamédios resultantes são mostrados na Fig. 13.

Deve ser citado que a biodisponibilidade relativa % média paracada tratamento no estudo atual foi consideravelmente mais elevada do que abiodisponibilidade média % observada para a forma de dosagem de soluçãodo Exemplo 6; biodisponibilidades médias % variando de 5% a 9% foramobservadas para os tratamentos do atual estudo, sugerindo que a forma dedosagem oral de LMWH preferida, contendo caprato de sódio, deve serprojetada para minimizar a liberação do medicamento e intensificador noestômago e maximizar a liberação de medicamento e intensificador nointestino delgado.

EXEMPLO 8

Manufatura de Forma de Dosagem de Tabletes de LiberaçãoRetardada, Contendo LMWH e Intensificador

(a) Manufatura de Granulado de LMWH/Caprato de Sódio

Uma batelada de 500 g de parnaparin sódio/caprato de sódio(0,92:1) foi granulada em um Gral 10 utilizando-se uma solução 50% aquosade Kollidon 30 como o solvente de granulação. O granulado resultante foisecado por 60 minutos em um Niro Aeromatic Fluidized Bed Drier em umatemperatura de produto final de 25 0C. O granulado seco foi moído através deuma peneira de malha 30 em um Fitzmill M5A. A potência do granulado secoresultante foi determinada como 114,8% da reivindicação de rótulo.

(b) Manufatura de Tablete de Liberação Instantânea de 22.500IU de LMWH/275 mg de Caprato de Sódio

O granulado acima (77,5%) foi adicionado a manitol (16%),Poliplasdone™ XL (ISP, Wayne, N.J.) (5%) e Aerosil™ (1%) (Degussa,Rheinfelden, Alemanha) em um misturador em cone 10 IV e misturado por 10minutos. Estearato de magnésio (0,5%) foi adicionado à mistura resultante e amistura foi continuada por mais 3 minutos. A mistura resultante foi tabletadaem prensa de tabletes Piccola, usando-se ferramental côncavo normal redondode 13 mm, a um peso médio de tablete de 772 mg e uma dureza média detablete de 140 N.

A potência real dos tabletes resultantes foi determinada como24.017 IU LMWH por tablete.

(c) Manufatura de Tabletes de Liberação Retardada de 22.500IU de LMWH/275 mg de Caprato de Sódio

Os tabletes acima foram revestidos com uma solução derevestimento contendo Eudragit L 12,5 (50%), isopropil álcool (44,45%),dibutil sebecato (3%), talco (1,3%), água (1,25%) em um Hi-Coater a umganho de peso % final de 5,66%.

Os tabletes revestidos entéricos resultantes permaneceramintactos após 1 hora de teste de desintegração em solução de pH 1,2; adesintegração completa foi observada em meio de pH 6,2 após 32 - 33minutos.

EXEMPLO 9

Manufatura de Forma de Dosagem de Cápsulas de LiberaçãoInstantânea Contendo LMWH e Intensificador

(a) Manufatura de Cápsula de Liberação Instantânea de 22.500IU de LMWH/275 Caprato de Sódio

O granulado do exemplo anterior, parte a, foi manualmentecarregado dentro de cápsulas de gelatina dura tamanho 00 a um peso de cargaalvo equivalente ao teor de granulado dos tabletes no exemplo anterior.

EXEMPLO 10

Manufatura de Forma de Dosagem de Tablete de LiberaçãoRetardada Contendo LMWH sem Intensificador

(a) Manufatura de Granulado de LMWH

Uma batelada de 500 g de parnaparin sódio: Avicel™ pH 101(0,92:1) (FMC, Little Island, Co., Cork, Ireland) foi granulada em um Gral 10usando-se uma solução 50% aquosa de Kollidon 30 como o solvente degranulação. O granulado resultante foi secado durante 60 minutos em um NiroAeromatic Fluidized Bed Drier em uma temperatura de exaustão de 38 0C. Ogranulado secado foi moído através de uma peneira de malha 30 em umFitzmill M5A. A potência do granulado seco resultante foi determinada como106,5 % da reivindicação de rótulo.

(b) Manufatura de Tablete de Liberação Instantânea de 22.500IU LMWH

O granulado acima (77,5%) foi adicionado a manitol (21%) eAerosil (1%) em um misturador de cone-V de 25 1 e misturados por 10minutos. Estearato de magnésio (0,5%) foi adicionado à mistura resultante e amistura foi continuada por mais 1 minuto.

A mistura resultante foi tabletada em prensa de tabletesPiccola usando-se ferramental côncavo normal redondo de 13 mm a um pesomédio de tablete de 671 mg e uma dureza média de tablete de 144 N.

A potência real dos tabletes resultantes foi determinada como21,651 IU LMWH por tablete.

(c) Manufatura de Tabletes de Liberação Retardada de 22.500IU de LMWHOs tabletes acima foram revestidos com uma solução derevestimento contendo Eudragit L 12,5 (50%, isopropil álcool (44,45%),dibutil sebecato (3%), talco (1,3%) e água (1,25%) em um Hi-Coater a umganho de peso final % de 4,26%.

Os tabletes revestidos entéricos resultantes permaneceramintactos após teste de desintegração de 1 hora em solução de pH 1,2;desintegração completa foi observada em meio de pH 6,2 em 22 minutos.

EXEMPLO 11

Efeito da Forma de Dosagem de Liberação ControladaContendo Intensificador sobre a Disponibilidade Sistêmica de LMWH após

Administração Oral em Cães

(a) Avaliação do Estudo de Cães

45.000 IU de LMWH foram administrados a 8 cães beagle(10,5 - 13,6 Kg) e um projeto de bloco cruzado não-aleatorizado de rótuloaberto como (a) uma forma de dosagem em cápsula de liberação instantâneacontendo 550 mg de caprato de sódio (equivalente a 2 cápsulas, manufaturadode acordo com o Exemplo 9), (b) uma dosagem de tabletes de liberaçãoretardada contendo 550 mg de caprato de sódio (equivalente a dois tabletesmanufaturados de acordo com o Exemplo 8) e (c) uma dosagem de tablete deliberação retardada, não contendo qualquer intensificador (equivalente a 2tabletes manufaturados de acordo com o Exemplo 10). 3.200 IU de Fluxum™SC foram incluídas no estudo como uma referência subcutânea.

Amostras de sangue foram retiradas da veia jugular em váriosintervalos e a atividade antifator Xa foi determinada. Os níveis antifator Xamédios são mostrados na Fig. 14.

Deve ser observado que, na ausência de caprato de sódio, osuprimento sistêmico de LMWH foi mínimo pela forma de dosagem sólida deliberação retardada sem intensificador. Ao contrário, uma boa respostaantifator Xa foi observada após administração da forma de dosagem desolução de LMWH de liberação retardada, contendo o caprato de sódio. Aresposta antifator Xa média pela forma de dosagem de liberação retardadacontendo caprato de sódio foi consideravelmente mais elevada do que aquelada forma de dosagem de liberação instantânea, contendo o mesmo nível demedicamento e intensificador.

EXEMPLO 12

Efeito do Sítio de Administração sobre a DisponibilidadeSistêmica de LMWH em Cães após Co-administração com Intensificador

Quatro cães beagle (10 - 15 kg) foram cirurgicamenteequipados com cateteres no jejuno e cólon respectivamente. As soluções deteste (10 ml) compreendendo LMWH com caprato de sódio reconstituído emágua deionizada foram administradas em cães oralmente ou via os cateteresintra-intestinais. 3.200 IU Fluxum™ SC foram incluídas no estudo como umareferência subcutânea.

Amostras de sangue foram retiradas da veia braquial em váriosintervalos e a atividade antifator Xa foi determinada. Os níveis antifator Xamédios resultantes são mostrados na Fig. 15. Os resultados mostram que aabsorção intestinal de LMWH na presença do intensificador éconsideravelmente mais elevada do que a absorção do estômago.

EXEMPLO 13

Tabletes Contendo Leuprolida

Seguindo-se o mesmo tipo de abordagem usada nos Exemplos1 e 2, os tabletes IR contendo leuprolida podem ser preparados de acordo comas formulações detalhadas da Tabela 10.

Tabela 10: Formulações IR contendo Leuprolida(todas as quantidades em % em peso)

<table>table see original document page 43</column></row><table>EXEMPLO 14

Administração Intrajejunal de AlendronatoUm estudo foi conduzido como um estudo de 6 períodos derótulo aberto, aleatorizado, de 7 tratamentos com administrações IJ ou PO epelo menos um período de lavagem de 58 horas entre cada dose. Dezenove(19) indivíduos machos saudáveis foram alistados no estudo e os 15indivíduos, que foram dosados pelo menos uma vez, foram incluídos naanálise farmacocinética. A análise farmacocinética foi baseada em excreçãourinária de alendronato. A Tabela 11 mostra os tratamentos, quantidadecumulativa e % de dose administrada excretada na urina (com base naquantidade cumulativa) neste estudo.

Tabela 11: Parâmetros PK Médios (Média ± SD - CV%)

<table>table see original document page 44</column></row><table>

Como mostrado por estes dados, a absorção gastrintestinal doalendronato foi significativamente aumentada quando administrado comouma solução de bolo intrajejunal com caprato de sódio, em comparação com otablete de referência comercialmente disponível, não revestido, de liberaçãoinstantânea Fosamax(R).

EXEMPLO 15

Administração Intrajejunal e Oral de Alendronato

Em um estudo de rótulo aberto, parcialmente aleatorizado, de3 tratamentos, 3 períodos, com pelo menos uma lavagem de 48 horas entrecada dose, doze (12) indivíduos machos foram dosados pelo menos uma vezdurante o curso do estudo e foram incluídos na análise farmacocinética. Osseguintes tratamentos foram administrados neste estudo:

Tabela 12 - Parâmetros PK Médios (Média ± SD - CV%)

<table>table see original document page 45</column></row><table>

Como mostrado por estes dados, a absorção sistêmica doalendronato foi consideravelmente aumentada após coadministração comouma infusão intrajejunal aquosa (durante 25 minutos), com caprato de sódio.Este achado indica que uma forma de dosagem oral de liberação instantânearevestida entérica de alendronato e caprato de sódio (CIO), com aumentadaabsorção oral de alendronato, em comparação com a forma de dosagematualmente comercialmente disponível, deve ser vantajosa.

EXEMPLO 16

Administração Oral de Alendronato

Um estudo foi conduzido para comparar a biodisponibilidaderelativa do alendronato, administrada como formas de dosagem oral sólidas,contendo um intensificador de absorção, com uma dose oral da forma dedosagem de referência comercialmente disponível Fosamax(R). Este estudo foiconduzido como um estudo de rótulo aberto, parcialmente aleatorizado, dedose única, 5 tratamentos, 5 períodos, com pelo menos uma lavagem de 48horas entre cada dose. Dezesseis (16) voluntários saudáveis (13 indivíduosmasculinos e 3 femininos entre 20 e 34 anos e pesando entre 64,1 e 81,5 kg)foram inscritos e completaram todos 5 tratamentos como exposto na Tabela13 abaixo.

Tabela 13

<table>table see original document page 46</column></row><table>

Amostras de urina humana foram coletadas através de umperíodo de amostragem de 36 horas e analisadas por HPLC com detecção defluorescência (faixa de ensaio: 2 a 2000 ng/ml). A % média de doseadministrada excretada na urina (baseada na quantidade cumulativa) para ostratamentos de teste foram como segue:

Tabela 14

<table>table see original document page 46</column></row><table>

Análise de teste-t pareado foi conduzida comparando-se a %de Dose Excretada dos protótipos de teste versus % de Dose Excretada paraFosamax(R).Tabela 15

<table>table see original document page 47</column></row><table>

S - Estatisticamente significante

Um aumento estatisticamente significante na % da doseadministrada de alendronato excretado na urina foi observado para osprotótipos de teste administrados em jejum (dosado como 1 ou 2 tabletes), emcomparação com aquele observado para o produto de referência, Fosamax(R).

Uma diminuição estatisticamente significante na percentagemda dose administrada de alendronato excretado foi observada para o protótipode teste administrado alimentado (Trt C - sig. a 5%), em comparação comaquele observada para Fosamax(R). A quantidade cumulativa de doseadministrada recuperada na urina para as administrações de teste foi de 4,6 -6,4-vezes maior do que aquela observada para Fosamax(R).

Aumentando-se a quantidade de C10 coadministrada com oalendronato de 0,25 g a 0,5 g não mudou a %"de dose administradarecuperada na urina (1,6 ± 1,7% e 1,5 ± 0,6%, respectivamente). Aadministração de 17,5 mg de alendronato com 0,25 g de ClO como 2 tabletes(Trt D) resultou em uma mais elevada % de dose administrada, recuperada doalendronato (1,6 ± 1,7%) do que quando administrada como 1 tablete deacordo com Trt E (1,2 ± 0,9%). Quando 17,5 mg de alendronato e 0,5 g deC10 foram administrados como 2 tabletes no estado alimentado (Trt C), 0,2 ±0,2% de alendronato foram determinados na urina.

Deve ser observado que a literatura publicada cita que abiodisponibilidade de Fosamax(R) é desprezível quando alendronato éadministrado com ou até 2 horas após o desjejum padrão.

EXEMPLO 17

Estudo de Biodisponibilidade das Formas de Dosagem oral deÁcido Zoledrônico

Um estudo cruzado de dose única foi realizado para comparara biodisponibilidade do ácido zoledrônico em uma forma de dosagem oral dapresente invenção com a forma atualmente comercializada de ácidozoledrônico que é fornecido como um concentrado líquido para infusãointravenosa sob o nome Zometa(R) por Novartis. A forma de dosagem oral sobconsideração foi um tablete entericamente revestido, contendo caprato desódio e 10 mg ou 20 mg de ácido zoledrônico formado de acordo com osmétodos dos Exemplos 6, 8 e 13. O concentrado líquido foi administradocomo uma infusão intravenosa contendo 1 mg de ácido zoledrônico.

Todos os dados disponíveis dos 12 indivíduos quecompletaram o estudo foram usados nas análises farmacocinéticas (Nãohouve dados para o Indivíduo 1 para a o produto de referência). Todos oscálculos farmacocinéticos foram realizados usando-se SAS (versão PC 6.12).O nível do ácido zoledrônico para cada coleta de urina para cada indivíduo decada período foi informado pelo laboratório analítico em termos de tanto aconcentração (ng/ml) como da quantidade total excretada (ng). Qualqueramostra com um valor de concentração informado menor do que o limite deensaio de quantificação foi ajustada a uma quantidade zero excretado para usonas análises farmacocinéticas.

As quantidades informadas de ácido zoledrônico excretado emnanogramas (g χ 10-9) foram convertidas em miligramas (g χ 10-3)multiplicando-se cada valor informado por IO"6 antes das análisesfarmacocinéticas. Isto foi feito para simplificar a produção estatística e paraexpressar a quantidade total excretada nas mesmas unidades (mg) das dosesadministradas.

As quantidades excretadas durante os intervalos horários de 0- 12, 12-24, 24-36 e 36-48 para cada indivíduo em cada período foramincrementalmente somadas para obterem-se as quantidades cumulativasexcretadas durante os intervalos horários de 0 - 12, 0 — 24, 0 - 36 e 0 - 48.

As análises estatísticas foram realizadas usando-se oprocedimento General Linear Models (GLM) do programa estatístico SAS(versão PC 6.12). As quantidades cumulativas de ácido zoledrônicoexcretadas e as quantidades cumulativas transformadas Iog natural (lg-transformadas) de ácido zoledrônico excretado foram avaliadas por análise devariação. O teste hipotético para efeitos de tratamento na análise foiconduzido a α = 0,05.

As comparações pareadas de interesse foram entre o tablete de10 mg e a injeção, o tablete de 20 mg e a injeção e entre os tabletes de 10 mge 20 mg. O modelo estatístico usado nas análises continham termos efeitos doindivíduo e de tratamento. As relações-F para o teste de equivalência deefeitos de tratamento foram construídas utilizando-se o termo de erroquadrático médio para o efeito como o numerador e o termo de erroquadrático médio da análise de variação como o denominador.

Além dos testes hipotéticos, os intervalos de confiança (90%)para as comparações de tratamento pareadas foram calculadas pelaabordagem e teste-t (2, 1-lado) a α = 0,10 no total, α = 0,05 cada lado:

Limite Inferior do Intervalo = (XT - XR) -Se * ta/2

Limite Superior do Intervalo = (XT - Xr) + Se * ta/2

Onde,

Xt é a média dos quadrados mínimos para o tratamento deteste e Xr é a média dos quadrados mínimos para o tratamento de referência.Na comparação entre os dois tabletes da presente invenção, Xj é a média dosquadrados mínimos para o tablete de 20 mg da presente invenção e Xr é amédia dos quadrados mínimos para o tablete de 10 mg da presente invenção.

Se é o erro padrão da diferença estimada entre as médias daafirmação da estimativa SAS.

ta/2 é o valor crítico da distribuição-t com graus de liberdadedo termo de erro da análise estatística em α = nível 0,10.

Para os dados ln-transformados o intervalo foi calculado pelosresultados para os valores transformados e então exponenciado para converterna escala não-transformada:

Limite Intervalo = e(limite de interval° ln"transformado)O intervalo de confiança foi computado para as diferenças detratamento médias "verdadeiras", expressas como uma percentagem da médiade referência (resultados não-transformados) e para a relação de médiageométrica verdadeira (resultados ln-transformados). Similarmente, o testeexponenciado e médias dos quadrados mínimos de referência dos resultadosln-transformados forneceram uma estimativa das médias geométricas paraestes tratamentos.

Análises estatísticas foram realizadas nos resultados a fim decomparar os tabletes de 10 mg, tabletes de 20 mg e a injeção de 1 mgZometa(R), quando cada um foi administrado em seguida a um jejum durante anoite. As Tabelas 16-18 abaixo resumem os resultados das comparações detratamento pareado da excreção urinária do ácido zoledrônico. A Figura 17mostra a excreção cumulativa média para os três tratamentos. Não foramdetectadas diferenças estatisticamente significativas com respeito à excreçãourinária cumulativa média. Os tabletes de 10 mg e 20 mg tinham umaexcreção urinária de 48-horas média aproximadamente igual a 0,5 mg. Otratamento com injeção Zometa(R) de 1 mg tem uma quantidade média similarexcretada durante este tempo, para todas três formas de dosagem, a maiorparte da excreção do ácido zoledrônico (85% a 87%) ocorreu dentro dasprimeiras 12 horas após administração.

Um resumo das comparações estatísticas da excreção urináriado ácido zoledrônico em seguida à administração de uma única dose detablete de 10 mg e uma injeção de 1 mg a 12 mulheres pós-menopausais emjejum é apresentado abaixo na Tabela 16.Tabela 16

<table>table see original document page 51</column></row><table>

Médias geométricas dos quadrados mínimos para dados In-transformados.

2. Relação calculada como a média dos quadrados mínimos de 10 mg dividida pelamédia dos quadrados mínimos Zometa. Nenhuma das comparações foi detectadacomo estatisticamente significativa por ANOVA (a = 0,05).

3. Coeficiente intra-indivíduo estimado de variação. CV% = 100*SQRT(eMSE-l), ondeMSE é o termo de erro dos quadrados médios de ANO VA.

4. Intervalo de confiança na relação.Comparação entre tabletes de 20 mg e injeção de Zometa(R) de1 mg

Um resumo das comparações estatísticas da excreção urináriade ácido zoledrônico em seguida à administração de um único tablete de 20mg e uma injeção de 1 mg a 12 mulheres pós-menopausais em jejum éapresentado abaixo na Tabela 17.

Tabela 17

<table>table see original document page 51</column></row><table>

Médias geométricas dos quadrados mínimos para dados ln-transformados.

2. Relação calculada como a média dos quadrados mínimos de 20 mg dividida pelamédia dos quadrados mínimos Zometa. Nenhuma das comparações foi detectadacomo estatisticamente significativa por ANOVA (a = 0,05).

4. Intervalo de confiança na relação.

Comparação entre tabletes de 20 mg e 10 mg

Um resumo das comparações estatísticas da excreção urináriade ácido zoledrônico em seguida à administração de um única dose de tabletede 10 mg e 20 mg a 12 mulheres pós-menopausais em jejum é apresentadoabaixo na Tabela 18.

Tabela 18

<table>table see original document page 52</column></row><table>

Médias geométricas dos quadrados mínimos para dados ln-transformados.

2. Relação calculada como a média dos quadrados mínimos de 20 mg dividida pelamédia dos quadrados mínimos de 10 mg. Nenhuma das comparações foi detectadacomo estatisticamente significativa por ANOVA (a = 0,05).

3. Coeficiente intra-indivíduo estimado de variação. CV% = 100*SQRT(eMSE-l), ondeMSE é o termo de erro dos quadrados médios de ANOVA.

4. Intervalo de confiança na relação.

EXEMPLO 18

Estudo da biodisponibilidade de Formas de Dosagem Oral deAlendronato

Este estudo foi um estudo cruzado aleatorizado de rótuloaberto, 4 tratamentos, 4 períodos, com pelo menos uma lavagem entre cadadose. O objetivo deste estudo foi determinar as farmacocinéticas ebiodisponibilidade das formas de dosagem do alendronato de sódio dapresente invenção, em seguida à administração doses únicas a mulheres pós-menopausais sob condições de alimentação e em jejum, para determinar adose apropriada para uso de esteoporose e a extensão em que tais formas dedosagem superam os rituais de dosagem matutina associados com tabletes deFosamax(R) comercializados por Merck & Co., Inc.

Um total de 17 indivíduos foram inscritos e foram dosados empelo menos 1 ocasião e 16 indivíduos completaram o estudo e receberam pelomenos três tratamentos. Os tratamentos administrados neste estudo foramcomo segue:

Trt A Tablete de Fosamaxw 35 mg, dosado de acordo com inserçãodo pacote (após um jejum noturno, o indivíduo permanecendoereto por 4 horas após dosagem.

TrtB Tablete de 6 mg dosado de acordo com o regime de dosagemde Fosamaxw (após um jejum noturno, indivíduopermanecendo ereto por 4 horas após dosagem)

TrtC Tablete de 6 mg dosado a 10,30 PM em seguida a umarefeição 6 PM (jejum desde 6,3OPM até desjejum; indivíduodeitado por pelo menos 2 horas após dosagem.

Trt D Tablete de 6 mg dosado em AM com desjejum de alta gorduraFDA padrão (indivíduo permaneceu ereto por 4 horas apósdosagem).

O alendronato foi medido em amostras de urina por umaHPLC validada com método de detecção de fluorescência. O limite dequantificação do ensaio urinário de alendronato foi de 2 ng/ml (faixa deensaio de 2 - 500 ng/ml). As amostras de urina foram coletadas para dosageme 0 - 12, 12 - 24, 24 - 36 e 36 - 48 horas pós-dosagem.

Com base na análise de dados definitiva, a administração de 6mg dosados PM após um jejum de 4 h (Trt C) ou dosados AM, após um jejumde 10 h (Trt B) resultou em um aumento de 15,4 e 11,8 vezes respectivamentena biodisponibilidade do alendronato, em comparação com o tablete dereferência, 35 mg de Fosamax(R) (Trt A). A administração de 6 mg dosadosAM, alimentado (Trt D) resultou em um aumento de 2,8 vezes nabiodisponibilidade do alendronato, em comparação com o tablete dereferência, 35 mg de Fosamax(R) (Trt A). A mais elevada biodisponibilidaderelativa do alendronato, comparada com a administração de 6 mg dosadosAM, após um jejum de 10 h (Trt b) foi Trt C(dosado Pm, após um jejum de 4h) 127 ± 104%, Trt D (dosado AM, alimentado) 20 ± 35% e então Trt A(Fosamaxw dosado AM após um jejum de 10 h) 10 ± 5%.

Com base nos dados anteriores, um tablete contendointensificador contendo 5,65 mg de alendronato é equivalente a um tablete de35 mg de Fosamax(R) que, para fins deste estudo, foi arredondado para 6 mg.

O objetivo deste estudo foi comparar o tablete de alendronato contendointensificador com Fosamaxw em um estudo de biodisponibilidade cruzadade dose única de quatro direções em até 16 mulheres pós-menopausais. Houvepelo menos uma lavagem de 7 dias entre cada período de tratamento.

O método usado foi uma HPLC com detecção de fluorescênciade acordo com o método de teste. O método é baseado na co-precipitação doalendronato com fosfatos de cálcio. O amino grupo primário da molécula éentão derivatizado com 2,3-naftaleno dicarboxialdeído e (NDA)-N-acetil-D-penicilamina (NAP), para formar o derivativo fluorescente. HPLC gradiente éentão realizada na molécula derivatizada e a detecção é em Excitação λ'β: 420nm, Emissão: 490 nm. O limite de quantificação do ensaio urinário dealendronato foi de 2 ng/ml (faixa de ensaio 2 - 500 ng/ml).

Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados usando-seWinNonlin™, Versão 4.0.1 (Pharsight Corporation, USA). Os seguintesparâmetros foram derivados dos dados de concentração de urina paraalendronato, utilizando-se métodos não-compartimentais:

A quantidade cumulativa excretada em cada ponto do tempo(Aet) e a quantidade total excretada (AeT).

A taxa de excreção em cada ponto do tempo (Aet/t), a taxa deexcreção total (AeT/T),

A taxa de excreção máxima observada (taxa max) e a últimataxa mensurável (última taxa).

A biodisponibilidade relativa (F%) dos tratamentos de teste,em comparação com o tratamento de referência, foi calculada em um base desujeito individual (a quantidade de dose ajustada de alendronato excretado noteste por cada sujeito individual dividido pela quantidade ajustada de dose dealendronato excretada na referência pelo mesmo sujeito),

<formula>formula see original document page 55</formula>

A biodisponibilidade relativa foi calculada usando-se oTratamento A (Fosamax(R) 35 mg dosado AM, após 10 h em jejum) ouTratamento B (6 mg dosados AM, após um jejum de 10 h) como o tratamentode referência. Como o indivíduo 08 não recebeu uma administração dareferência (Tratamento A), a quantidade cumulativa média excretada para apopulação do Tratamento A foi usada como o valor de referência paracalcular a biodisponibilidade relativa para este indivíduo. A média destesvalores calculados é apresentada como a biodisponibilidade relativa média.

Antes de uma análise formal, os dados farmacocinéticos foramsubmetidos a uma revisão de dados. Esta incluiu verificações quanto a dadosfaltantes e residentes distantes. O indivíduo número 12 não completou oestudo porque ele voluntariamente retirou o consentimento e foi substituídopelo indivíduo número 17; conseqüentemente, o indivíduo número 12 não foiincluído na análise farmacocinética. O indivíduo 8 não foi dosado durante oPeríodo de tratamento Dois (Tratamento A), porém foi incluído na análisefarmacocinética e a quantidade cumulativa média excretada para a populaçãode Tratamento A foi usada como o valor de referência, para calcular abiodisponibilidade relativa para este indivíduo.

Um total de 17 mulheres foi inscrito neste estudo e dosadospelo menos uma vez durante o curso do estudo. Quinze indivíduoscompletaram o estudo e receberam todos 4 tratamentos. Um indivíduo(Indivíduo 12) retirou o consentimento para o estudo após dosagem noPeríodo de Tratamento Dois (Tratamento A) e um indivíduo (Indivíduo 8) nãofoi dosada durante o Período de Tratamento Dois (Tratamento A) devido auma emergência familiar, porém não lhe foi permitida permissão pelopatrocinador de voltar e acabar os outros períodos do estudo. Um voluntário,Indivíduo 6, não absorveu qualquer quantidade apreciável de alendronatoquando tomou o tablete Fosamax(R). Ele foi classificado como um não-respondedor, porque a sua falta de capacidade de absorver alendronato de umtablete de Fosamax(R) não lhe permitiria ser tratado como um paciente. Deveser observado que, quando recebeu o tablete intensificado dosado da mesmamaneira, ele absorveu uma quantidade normal de alendronato. Portanto, otablete intensificado da presente invenção pode ser apropriado para tratar taisnão-respondedores.

As estatísticas descritivas foram calculadas baseadas nocompleto ajuste de dados e o ajuste de dados com o Indivíduo S06 (não-respondedor de Fosamaxw) omitido. Os seguintes resultados são baseados noajuste de dados definitivo, isto é, Indivíduo S06 (não respondedor notratamento de referência) omitido das estatísticas descritivas.

A ordem de classificação da biodisponibilidade do alendronatodas formulações de tablete de alendronato contendo intensificador,comparadas com o tablete de referência, Fosamax(R) (Trt A), é como segue:Trt C (dosado PM, após um jejum de 4 h) 1536 ± 1554%, Trt B (dosado AM,após um jejum de 10 h) 1180 ± 536% e então Trt D (dosado AM, alimentado)283 ± 559%.

A mais elevada biodisponibilidade relativa do alendronato,comparada com as formulações de tablete de alendronato contendointensificador dosadas AM, após um jejum de 10 h (Trt B), foi Trt C (dosadoPM, após um jejum de 4 h) 127 ± 104%, Trt D (dosado AM, alimentado) 20 ±35% e então Trt A (Fosamax(R) dosado AM, após um jejum de 10 h) 10 ± 5%.A mais elevada quantidade cumulativa total de alendronatoexcretado na urina em seguida à administração foi Trt G (dosado PM, apósum jejum de 4 h) 220 ±163 μg, Trt B (dosado AM, após um jejum de 10 h)203 ± 87 μg e então Trt D (dosado AM, alimentado) 33 ± 54 μg, emcomparação com o tablete de referência, Fosamax(R), 113 ± 55 μg.

A mais rápida taxa de excreção de alendronato totaldeterminada em seguida à administração foi Trt C (dosado PM, após umjejum de 4 h), 5,2 ± 3,9 μg/h, Trt B (dosado AM, após um jejum de 10 h) 4,8±2,1 μg/h e então Trt D (dosado AM, alimentado) 0,8 ± 1,3 μg / h, emcomparação com o tablete de referência, Fosamax(R), 2,7 ±1,3 μ§/1ι.

A percentagem total de alendronato recuperado de cada umadas faixas de administração foi mais elevada em seguida à administração deTrt C (dosado PM, após um jejum de 4 h) 3,7 ± 2,7%, Trt B (dosado AM,após um jejum de 10 h), 3,4 ± 1,5% e então Trt D (dosado AM, alimentado)0,6 ± 0,9%, em comparação com o tablete de referência, Fosmax(R), 0,3 ±0,2%.

Estes resultados demonstram não somente a superiorbiodisponibilidade das formulações de tablete de alendronato da presenteinvenção, em comparação com as existentes formas de dosagem dealendronato, porém também uma maior flexibilidade nas condições sob asquais a administração do alendronato pode ocorrer sem perda debiodisponibilidade. Os regimes de dosagem para as formulações debisfosfonato tradicionais requerem: (1) administração matutina; 92) em umestado em jejum; e (3) a evitação de todo alimento, bebidas e outrasmedicações por até 2 horas após a administração. Ao contrário, asformulações de tablete de alendronato contendo intensificador da presenteinvenção permitem a administração não somente de acordo com o regime dedosagem das formulações de bisfosfonato, mas também em ocasiões do diaque não a manhã, após menos do que tempos de jejum noturnos e sem relaçãoa qualquer subseqüente retardo no consumo de alimento e/ou bebidas. Asformulações de tablete de alendronato contendo intensificador da presenteinvenção também fornecem níveis de biodisponibilidade equivalentes a dosessubstancialmente mais elevadas de alendronato nas formas de dosagemexistentes. Este aumento da biodisponibilidade pelas formas de dosagem dapresente invenção permite o uso de doses mais baixas de bisfosfonatos naobtenção de biodisponibilidade equivalente ou doses equivalentes na obtençãode biodisponibilidade maior.

As composições e formas de dosagem da presente invençãotambém incluem o uso de intensificadores que não os ácidos graxos de cadeiamédia e derivativos de ácido graxo de cadeia média descritos acima. Osintensificadores de absorção, tais como os ácidos graxos que não ácidosgraxos de cadeia média; tensoativos iônicos, não-iônicos e lipófílicos; álcooisgraxos; sais biliares e ácidos biliares; micelas; queladores e similares podemser usados para aumentar a biodisponibilidade e permitir a dosagem emocasiões que não de manhã ao acordar do sono ou dentro de duas horas deconsumo de alimentos, bebidas (exceto água), suplementos de cálcio e/oumedicações.

Os tensoativos não-iônicos considerados dentro do escopo dainvenção incluem alquilglicosídeos; alquilmaltosídeos; alquiltioglicosídeos;lauril macrogolglicerídeos; poli-oxialquileno éteres; polioxialquileno alquiléteres; polioxialquileno alquilfenóis; polioxialquileno alquil fenol do ácidograxo; polietileno glicol glicerol ésteres do ácido graxo; poliglicerol ésteresdo ácido graxo; polioxialquielno sorbitano ésteres do ácido graxo; sorbitanoésteres do ácido graxo; produtos de transesterificação hidrofílicos de umpoliol com pelo menos um membro do grupo consistindo de glicerídeos, óleosvegetais, óleos vegetais hidrogenados, ácidos graxos e esteróis; polioxietilenoesteróis, derivativos e seus análogos; vitaminas polioxietiladas e seusderivativos; copolímeros em bloco de polioxietileno-polioxipropileno, lauratoPEG-10, lautato PEG-12, laurato PEG-20, laurato PEG-32, dilaurato PEG-32,oleato PEG-12, oleato PEG-15, oleato PEG 20, dioleato PEG-20, oleato PEG-32, oleato PEG-200, oleato PEG-400, estearato PEG-15, diestearato PEG-32,estearato PEG-40, estearato PEG-100, dilaurato PEG- 20, gliceril trioleatoPEG-25, dioleato PEG-32, gliceril laurato PEG-20, gliceril laurato PEG-30,gliceril estearato PEG-20, gliceril oleato PEG-20, gliceril oleato PEG-30,gliceril laurato PEG-30, gliceril laurato PEG-40, óleo de semente de palmaPEG-40, óleo de rícino hidrogenado PEG-50, óleo de rícino PEG-40, óleo derícino PEG-35, óleo de rícino PEG-60, óleo de rícino hidrogenado PEG-40,óleo de rícino hidrogenado PEG-60, PEG-60 óleo de milho, glicerídeos decaprato/caprilato PEG-6, glicerídeos de caprato/caprilato PEG-8, poligliceril-10 laurato, colesterol PEG-30, fitoesterol PEG-25, esterol de soja PEG-30,trioleato PEG-20, oleato de sorbitano PEG-40, laurato de sorbitano PEG-80,polissorbatos incluindo polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60,polissorbato 65, polissorbato 80, polissorbato 85, POE-9 lauril éter, POE-23lauril éter, POE-IO oleil éter, POE-20 oleil éter, POE-20 estearil éter, tocoferilPEG-100 succinato, PEG-24 colesterol, poligliceril-10 oleato, monoestearatode sacarose, monolaurato de sacarose, monopalmitato de sacarose, PEG ΙΟ-100série nonil fenol, PEG 15-100 serie octil fenol e poloxâmeros.

Os tensoativos iônicos, considerados dentro do escopo dainvenção, incluem sais de alquilamônio; sais de ácido fusídico; derivativos deácido graxo de amino ácidos, oligopeptídeos e polipeptídeos; derivativos deglicerídeo de amino ácidos, oligopeptídeos, e polipeptídeos; lecitinas elecitinas hidrogenadas; lisolecitinas e lisolecitinas hidrogenadas; fosfolipídeose seus derivativos; lisofosfolipídeos e seus derivativos; sais de éster de ácidograxo carnitina; sais de alquilsulfatos; sais de ácido graxo; docusato de sódiolactilatos de acila; ésteres do ácido tartárico mono e di-acetilados de mono edi-glicerídeos; mono e di-glicerídeos succinilados ésteres do ácido cítrico demono e di-glicerídeos; laurilsulfato de sódio; e compostos de amônioquaternário.

Os tensoativos lipofílicos considerados dentro do escopo dainvenção incluem álcoois graxos; ésteres de glicerol ácido graxo; ésteres deglicerol ácido graxo acetilados; ésteres de ácidos graxos de álcool inferior;ésteres de ácido graxo de propileno glicol; ésteres de ácido graxo desorbitano; ésteres de ácido graxo de polietileno glicol sorbitano; esteróis ederivativos de esterol; esteróis polioxietilados e derivativos de esterol; éteresde alquil polietileno glicol; ésteres de açúcar; éteres de açúcar; derivativos doácido graxo de mono e di-glicerídeos; produtos de transesterificaçãohidrofóbicos de um poliol com pelo menos um membro do grupo consistindode glicerídeos, óleos vegetais, óleos vegetais hidrogenados, ácidos graxos eesteróis; vitaminas solúveis em óleo/derivativos de vitamina; e suas misturas.Dentro deste grupo, tensoativos lipofílicos preferidos incluem ésteres deglicerol ácido graxo, ésteres propileno glicol ácido graxo e suas misturas ousão produtos de transesterificação hidrofóbicos de um poliol com pelo menosum membro do grupo consistindo de óleos vegetais, óleos vegetaishidrogenados e triglicerídeos.

Sais e ácidos biliares considerados dentro do escopo dainvenção incluem sais biliares diidróxi, tais como deoxicolato de sódio, saisbiliares triidróxi, tais como colato de sódio, ácido cólico, ácido deoxicólico,ácido litocólico, ácido quenodeoxicólico (também referido como "quenodiol"ou "ácido quênico"), ácido ursodeoxicólico, ácido taurocólico, ácidotaurodeoxicólico, ácido taurolitocólico, ácido tauroquenodeoxicólico, ácidotauroursodeoxicólico, ácido glicocólico, ácido glicodeoxicólico, ácidoglicolitocólico, ácido glicoquenodeoxicólico e ácido glicoursodeoxicólico.

Solubilizadores considerados dentro do escopo da invençãoincluem álcoois e polióis, tais como etanol, isopropanol, butanol, benzilálcool, etileno glicol, propileno glicol, butanodióis e seus isômeros, glicerol,pentaeritritol, sorbitol, manitol, transcutol, dimetil isosorbida, polietilenoglicol, polipropileno glicol, polivinilálcool, hidroxipropil metilcelulose eoutros derivativos de celulose, mono, di e triglicerídeos de ácidos graxos decadeia média e seus derivativos; glicerídeos ciclodextrinas e derivativos deciclodextrinas; éteres de polietileno glicóis tendo um peso médio molecular decerca de 200 a cerca de 6000, tal como éter de PEG álcool detetraidrofurfurila ou metóxi PEG; amidas e outros compostos contendonitrogênio, tais como 2-pirrolidona, 2-piperidona, ε-caprolactama, N-alquilpirrolidona, N-hidroxialquilpirrolidona, N-alquilpiperidona, N-alquilcaprolactama, dimetilacetamida e polivinilpirrolidona; ésteres tais comopropionato de etila, tributilcitrato, trietilcitrato de acetila, tributil citrato deacetila, trietilcitrato, etil oleato, etil caprilato, etil butirato, triacetina,propileno glicol monoacetato, propileno glicol diacetato, epsilon-caprolactonae seus isômeros, delta-valerolactona e seus isômeros, beta-butirolactona eseus isômeros; e outros solubilizantes conhecidos na arte, tais como dimetilacetamida, dimetil isossorbida, N-metil pirrolidonas, monooctanoína,dietilenoglicol monoetil éter e água.

Ainda outros tensoativos adequados serão evidentes àqueleshábeis na arte e/ou são descritos nos textos e literatura pertinentes.

A presente invenção não é para ser limitada em escopo pelasformas de realização específicas descritas aqui. Na realidade, váriasmodificações da invenção, além daquelas descritas aqui, serão evidentes paraàqueles hábeis na arte pela descrição precedente e figuras anexas. Taismodificações são destinadas a situarem-se dentro do escopo dasreivindicações anexas.

Claims

1. Composição farmacêutica que é eficaz no suprimento dequantidades terapeuticamente eficazes de um medicamento e umintensificador, cada um como definido abaixo, a um intestino, ditacomposição caracterizada pelo fato de compreender um bisfosfonato e umintensificador, em que o intensificador compreende um ácido graxo de cadeiamédia ou um derivativo de ácido graxo de cadeia média, tendo umcomprimento de cadeia de carbono de 6 a 20 átomos de carbono e é sólido emtemperatura ambiente.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de o comprimento de cadeia de carbono ser de 8 a 14 átomos decarbono.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de o intensificador ser um sal de sódio de um ácido graxo de cadeiamédia.

4. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizadapelo fato de o intensificador ser selecionado do grupo consistindo de caprilatode sódio, caprato de sódio e laurato de sódio.

5. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de o medicamento e o intensificador estarem presentes em umarelação de 1 : 100.000 a 10 : 1 (medicamento:intensificador).

6. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de compreender ainda pelo menos um excipiente auxiliar.

7. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de o bisfosfonato ser selecionado do grupo consistindo dealendronato, clodronato, etidronato, incadronato, ibandronato, minodronato,neridronato, olpadronato, pamidronato, risedronado, tiludronato ezoledronato.

8. Forma de dosagem oral sólida, caracterizada pelo fato decompreender a composição como definida na reivindicação 1, em que obisfosfonato e o intensificador na forma de dosagem estão presentes emquantidades terapeuticamente eficazes.

9. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 8,caracterizada pelo fato de ser um tablete, uma cápsula ou ummultiparticulado.

10. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 8,caracterizada pelo fato de ser uma forma de dosagem de liberação retardada.

11. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 8,caracterizada pelo fato de ser um tablete.

12. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 11,caracterizada pelo fato de ser um tablete de multicamadas.

13. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 8,caracterizada pelo fato de compreender ainda um material polimérico decontrole de taxa.

14. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 13,caracterizada pelo fato de o material polimérico de controle de taxa serHPMC.

15. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 13,caracterizada pelo fato de o material polimérico de controle de taxa ser umpolímero derivado de ácido acrílico ou metacrílico e seus respectivos ésteresou copolímeros derivados de ácido acrílico ou metacrílico e seus respectivosésteres.

16. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 13,caracterizada pelo fato de a composição ser comprimida em uma forma detablete antes do revestimento com o material polimérico de controle de taxa.

17. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 16,caracterizada pelo fato de o tablete ser um tablete de multicamadas.

18. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 8,caracterizada pelo fato de a forma de dosagem ser um multiparticulado.

19. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 18,caracterizada pelo fato de o multiparticulado compreender distintas partículas,pelotas, minitabletes ou suas combinações.

20. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de o multiparticulado compreender uma mistura deduas ou mais populações de partículas, pelotas, minitabletes ou suascombinações, cada população tendo diferentes características de liberação invitro ou in vivo.

21. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 18,caracterizada pelo fato de o multiparticulado ser encapsulado em uma cápsulade gelatina.

22. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 21,caracterizada pelo fato de a cápsula ser revestida com um material poliméricode controle de taxa.

23. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 18,caracterizada pelo fato de o multiparticulado ser incorporado em sachê.

24. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de as distintas partículas, pelotas, minitabletes ou suascombinações serem comprimidos em um tablete.

25. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 24,caracterizada pelo fato de o tablete ser revestido com um material poliméricode controle de taxa.

26. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 24,caracterizada pelo fato de o tablete ser um tablete de multicamadas.

27. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 25,caracterizada pelo fato de o tablete ser um tablete de multicamadas.

28. Forma de dosagem oral sólida de acordo com areivindicação 8, caracterizada pelo fato de o bisfosfonato e o intensificadorestarem presentes na forma de dosagem em uma relação de 1 : 100.000 a 10 : 1 (medicamento : intensificador).

29. Forma de dosagem oral sólida de acordo com areivindicação 28, caracterizada pelo fato de a relação ser de 1 : 1000 a 10 : 1(medicamento : intensificador).

30. Forma de dosagem oral sólida de acordo com areivindicação 8, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 0,5 μg acerca de 1.000 mg de bifosfonato.

31. Forma de dosagem oral sólida de acordo com areivindicação 8, caracterizada pelo fato de o bisfosfonato ser alendronato.

32. Forma de dosagem oral sólida de acordo com areivindicação 8, caracterizada pelo fato de ser risedronato.

33. Forma de dosagem oral sólida de acordo com areivindicação 8, caracterizada pelo fato de o bisfosfonato ser ácidozoledrônico.

34. Forma de dosagem oral sólida de acordo com areivindicação 8, caracterizada pelo fato de o bisfosfonato ser ibandronato.

35. Forma de dosagem oral sólida de acordo com areivindicação 8, caracterizada pelo fato de a composição ser na forma de umtablete revestido entérico de liberação retardada.

36. Forma de dosagem oral sólida de acordo com areivindicação 35, caracterizada pelo fato de o bisfosfonato e o intensificadorestarem presentes na forma de dosagem em uma relação de 1 : 1.000 a 10 : 1(medicamento : intensificador).

37. Forma de dosagem oral sólida de acordo com areivindicação 35, caracterizada pelo fato de o intensificador ser caprato desódio.

38. Forma de dosagem oral sólida de acordo com areivindicação 35, caracterizada pelo fato de o bisfosfonato ser alendronato.

39. Forma de dosagem oral sólida de acordo com areivindicação 30, caracterizada pelo fato de o bisfosfonato ser alendronado.

40. Forma de dosagem oral sólida de acordo com areivindicação 29, caracterizada pelo fato de o bisfosfonato ser risedronato.

41. Forma de dosagem oral sólida de acordo com areivindicação 30, caracterizada pelo fato de o bisfosfonato ser risedronato.

42. Forma de dosagem oral sólida de acordo com areivindicação 29, caracterizada pelo fato de o bisfosfonato ser ácidozoledrônico.

43. Forma de dosagem oral sólida de acordo com areivindicação 30, caracterizada pelo fato de o bisfosfonato ser ácidozoledrônico.

44. Forma de dosagem oral sólida de acordo com areivindicação 29, caracterizada pelo fato de o bisfosfonato ser ibandronato.

45. Forma de dosagem oral sólida de acordo com areivindicação 30, caracterizada pelo fato de o bisfosfonato ser ibandronato.

46. Composição farmacêutica que é eficaz em suprirquantidades terapeuticamente eficazes de um bisfosfonato e um intensificadora um intestino, dita composição caracterizada pelo fato de compreender umbisfosfonato e um intensificador, em que o intensificador compreende:(i) um sal de um ácido graxo de cadeia média, tendo um comprimentode cadeia de carbono de 6 a 20 átomos de carbono;(ii) um derivativo de haleto de ácido graxo de cadeia média ou umderivativo de glicerídeo de ácido graxo de cadeia média, cada umde ditos derivativos tendo um comprimento de cadeia de carbono de-6 a 20 átomos de carbono;(iii) o sal de ácido graxo da cláusula (i) tendo, na extremidade oposta aosal de ácido graxo, um haleto ácido, anidrido ácido ou componenteglicerídeo;(iv) um derivativo de haleto ácido de cláusula (ii) acima, tendo, naextremidade oposta à parte de haleto, um haleto ácido, anidridoácido ou componente glicerídeo;(v) um derivativo de anidrido de cláusula (ii) acima, tendo, naextremidade oposta do anidrido, um anidrido ácido, haleto ácido oucomponente glicerídeo; ou(vi) um derivativo de glicerídeo de cláusula (ii) acima, tendo naextremidade oposta da parte de glicerídeo, um glicerídeo, haletoácido ou componente de anidrido ácido.e em que o intensificador é sólido em temperatura ambiente.

47. Composição farmacêutica que é eficaz em suprirquantidades terapeuticamente eficazes de um bisfosfonato e um intensificadorao intestino, dita composição caracterizada pelo fato de compreender umbisfosfonato e um intensificador, em que o intensificador: (1) compreende umácido graxo de cadeia média ou derivativo de ácido graxo de cadeia média,tendo um comprimento de cadeia de carbono de 6 a 20 átomos de carbono; (2)é o único intensificador presente na composição: e (3) aumenta o suprimentointestinal do bisfosfonato à circulação subjacente.

48. Composição de acordo com a reivindicação 47,caracterizada pelo fato de o intensificador ser um sal de um ácido graxo tendoum comprimento de cadeia de carbono de 8 a 14 átomos de carbono.

49. Composição de acordo com a reivindicação 48,caracterizada pelo fato de dito ácido graxo ser um sal de sódio.

50. Composição de acordo com a reivindicação 49,caracterizada pelo fato de dito sal de ácido graxo ser selecionado do grupoconsistindo de caprilato de sódio, caprato de sódio e laurato de sódio.

51. Composição de acordo com a reivindicação 47,caracterizada pelo fato de o medicamento e o intensificador estarem presentesem uma relação em peso de 1 : 1000.000 a 10 : 1 (medicamento :intensificador).

52. Composição de acordo com a reivindicação 47,caracterizada pelo fato de ser na forma de um tablete, cápsula oumultiparticulado.

53. Composição de acordo com a reivindicação 47,caracterizada pelo fato de o intensificador ser selecionado do grupoconsistindo de:(a) um sal ácido, haleto ácido, anidrido ácido ou glicerídeo de um ácidograxo tendo um comprimento de cadeia de carbono de 6 a 20átomos de carbono; e(b) um derivativo da cláusula (a) que é um difuncional pelo fato de terna extremidade da cadeia de carbono oposta ao grupo de sal ácidoum haleto ácido, um anidrido ácido ou um componente glicerídeo.

54. Composição de acordo com a reivindicação 47,caracterizada pelo fato de ser sólida em temperatura ambiente.

55. Composição de acordo com a reivindicação 53,caracterizada pelo fato de ser sólida em temperatura ambiente.

56. Processo para a fabricação de uma forma de dosagem, ditoprocesso caracterizado pelo fato de compreender as etapas de:a) fornecer uma mistura compreendendo um bisfosfonato eum intensificador, que é sólida em temperatura ambiente e aumenta osuprimento intestinal do bisfosfonato à circulação subjacente, em que ointensificador compreende:(i) um sal de ácido graxo de cadeia média, tendo um comprimento decadeia de 6 a 20 átomos de carbono;(ii) um derivativo de haleto de ácido graxo de cadeia média, umderivativo de anidrido de ácido graxo de cadeia média ou umderivativo de glicerídeo do ácido graxo de cadeia média, cada umde ditos derivativos tendo um comprimento de cadeia de carbono de-6 a 20 átomos de carbono;(iii) o sal de ácido graxo da cláusula (i), tendo, na extremidade oposta aosal de ácido graxo, um haleto ácido, um anidrido ácido oucomponente glicerídeo;(iv) um derivativo de haleto de ácido da cláusula (ii) acima tendo, naextremidade oposta da parte de haleto, um haleto ácido, anidridoácido ou componente glicerídeo;(v) derivativo de anidrido de cláusula (ii) acima, tendo na extremidadeoposta do anidrido, um anidrido ácido, haleto ácido ou componenteglicerídeo; ou(vi) derivativo de glicerídeo de cláusula (ii) acima tendo, naextremidade oposta da parte de glicerídeo, um glicerídeo, um haletoácido ou um componente anidrido ácido; eb) formar a forma de dosagem oral sólida da mistura.

57. Processo de acordo com a reivindicação 56, caracterizadopelo fato de a etapa de formar compreender compressão direta da mistura emum tablete.

58. Processo de acordo com a reivindicação 56, caracterizadopelo fato de a etapa de formar compreender granular a mistura para formarum granulado para incorporação dentro de dita forma de dosagem oral sólida.

59. Processo de acordo com a reivindicação 56, caracterizadopelo fato de a etapa de formar compreender encapsular a mistura.

60. Processo de acordo com a reivindicação 56, caracterizadopelo fato de o medicamento e o intensificador serem misturados em umarelação de 1 : 100.000 a 10 : 1 (medicamento : intensificador).

61. Processo de acordo com a reivindicação 56, caracterizadopelo fato de compreender ainda a etapa de revestir a forma de dosagem oralsólida com um revestimento entérico.

62. Método para o tratamento ou prevenção de uma condiçãomédica, dito método caracterizado pelo fato de compreender a etapa deadministrar oralmente a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficazda composição como definida na reivindicação 1.

63. Método de acordo com a reivindicação 62, caracterizadopelo fato de a condição médica ser osteoporose.

64. Método de acordo com a reivindicação 62, caracterizadopelo fato de a condição médica ser câncer ósseo metastático.

65. Método de acordo com a reivindicação 62, caracterizadopelo fato de a condição médica ser artrite reumatóide.

66. Método de acordo com a reivindicação 62, caracterizadopelo fato de a condição médica ser uma fratura óssea.

67. Método de acordo com a reivindicação 62, caracterizadopelo fato de a etapa de administração ocorrer dentro de trinta minutos antes dopaciente consumir alimento, medicamentos ou bebidas exceto água.

68. Método de acordo com a reivindicação 62, caracterizadopelo fato de a etapa de administração ocorrer em um tempo do dia que não amanhã.

69. Método de acordo com a reivindicação 62, caracterizadopelo fato de a etapa de administração ocorrer ao entardecer.

70. Método de acordo com a reivindicação 62, caracterizadopelo fato de a administração ocorrer dentro de 30 minutos antes de o pacientedeitar.

71. Método para o tratamento ou prevenção de uma condiçãomédica, dito método caracterizado pelo fato de compreender a etapa deadministrar oralmente a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficazda composição como definida na reivindicação 47.

72. Método de acordo com a reivindicação 71, caracterizadopelo fato de a etapa de administração ocorrer dentro de trinta minutos antes deo paciente consumir alimento, medicações ou bebidas exceto água.

73. Método de acordo com a reivindicação 71, caracterizadopelo fato de a etapa de administração ocorrer dentro de 30 minutos antes de opaciente consumir alimentos, medicações ou bebidas, exceto água.

74. Método de acordo com a reivindicação 71, caracterizadopelo fato de a etapa de administração ocorrer em um tempo do dia exceto amanhã.

75. Método de acordo com a reivindicação 71, caracterizadopelo fato de a administração ocorrer dentro de 30 minutos antes de o pacientedeitar.

76. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato decompreender um bisfosfonato e um intensificador, em que o intensificadoraumenta o suprimento intestinal do bisfosfonato à circulação subjacente e emque a composição supre uma quantidade terapeuticamente eficaz dobisfosfonato quando administrada a um paciente dentro de trinta minutosantes de o paciente consumir alimentos, medicação ou bebidas, exceto água.

77. Forma de dosagem oral, caracterizada pelo fato decompreender a composição como definida na reivindicação 76.

78. Método para o tratamento ou prevenção de uma condiçãomédica, dito método caracterizado pelo fato de compreender a etapa deadministrar oralmente a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficazda composição como definida na reivindicação 76.

79. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender um bisfosfonato e um intensificador, em que o intensificadoraumenta o suprimento intestinal do bisfosfonato à circulação subjacente e emque a composição supre uma quantidade terapeuticamente eficaz dobisfosfonato, quando administrada a um paciente em um tempo do dia excetoa manhã.

80. Forma de dosagem oral, caracterizada pelo fato decompreender a composição como definida na reivindicação 79.

81. Método para o tratamento ou prevenção de uma condiçãomédica, dito método caracterizado pelo fato de compreender a etapa deadministrar oralmente a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficazda composição como definida na reivindicação 79.

82. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender um bisfosfonato e um intensificador, em que o intensificadoraumenta o suprimento intestinal do bisfosfonato para a circulação subjacentee em que a composição supre uma quantidade terapeuticamente eficaz dobisfosfonato, quando administrada a um paciente dentro de 30 minutos antesde o paciente deitar.

83. Forma de dosagem oral, caracterizada pelo fato decompreender a composição como definida na reivindicação 82.

84. Método para o tratamento ou prevenção de uma condiçãomédica, dito método caracterizado pelo fato de compreender a etapa deadministrar oralmente a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficazda composição como definida na reivindicação 82.

85. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender um bisfosfonato e um intensificador, em que o intensificadoraumenta o suprimento intestinal do bisfosfonato para a circulação subjacentee em que a composição supre uma quantidade terapeuticamente eficaz dobisfosfonato quando administrada a um paciente dentro de seis horas apósconsumir alimentos, medicamentos ou bebidas, exceto água.

86. Forma de dosagem oral, caracterizada pelo fato decompreender a composição como definida na reivindicação 85.

87. Método para o tratamento ou prevenção de uma condiçãomédica, dito método caracterizado pelo fato de compreender a etapa deadministrar oralmente a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficazda composição como definida na reivindicação 85.

88. Método para a prevenção ou tratamento de osteoporose,dito método caracterizado pelo fato de compreender a etapa de administraroralmente a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz dacomposição como definida na reivindicação 1, em que a etapa deadministração ocorre semanalmente.

89. Método de acordo com a reivindicação 62, caracterizadopelo fato de cerca de 1 mg a cerca de 20 mg de bisfosfonato serem oralmenteadministrados.

90. Método de acordo com a reivindicação 62, caracterizadopelo fato de cerca de 2 mg a cerca de 7 mg de bisfosfonato serem oralmenteadministrados.

91. Método de acordo com a reivindicação 87, caracterizadopelo fato de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg de bisfosfonato serem oralmenteadministrados.

92. Método de acordo com a reivindicação 87, caracterizadopelo fato de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg de bisfosfonato serem oralmenteadministrado.

93. Composição farmacêutica para administração oral que éeficaz no suprimento de quantidades terapeuticamente eficazes de ummedicamento e um intensificador a um intestino, dita composiçãocaracterizada pelo fato de compreender alendronato e um intensificador, emque a composição supre uma quantidade terapeuticamente eficaz doalendronato quando administrada a um paciente na hora de dormir.

94. Composição farmacêutica para administração oral, que éeficaz no suprimento de quantidades terapeuticamente eficazes de ummedicamento e um intensificador ao intestino, dita composição caracterizadapelo fato de compreender alendronato e um intensificador, em que acomposição é eficaz na prevenção da osteoporose com uma dose semanal decerca de 1 a cerca de 10 mg, uma dose diária de cerca de 0,1 a cerca de 2 mgou uma dose mensal de cerca de 3 a cerca de 45 mg.

95. Composição farmacêutica para administração oral, que éeficaz no suprimento de quantidades terapeuticamente eficazes de ummedicamento e um intensificador ao intestino, dita composição caracterizadapelo fato de compreender alendronato e um intensificador, em que acomposição supre uma quantidade terapeuticamente eficaz do alendronatoquando administrada a um paciente dentro de seis horas após consumiralimento, medicamentos ou bebidas, exceto água.

96. Composição farmacêutica para administração oral, que éeficaz no suprimento de quantidades terapeuticamente eficazes de ummedicamento e um intensificador ao intestino, dita composição caracterizadapelo fato de compreender alendronato e um intensificador e em que acomposição é eficaz no tratamento da osteoporose com uma dose semanal decerca de 2 a 20 mg, uma dose diária de cerca de 0,2 a cerca de 4 mg ou umadose mensal de cerca de 6 a cerca de 90 mg.

97. Composição farmacêutica para administração oral, que éeficaz em suprir quantidades terapeuticamente eficazes de um medicamento eum intensificador ao intestino, dita composição caracterizada pelo fato decompreender ácido zoledrônico e um intensificador.

98. Composição de acordo com a reivindicação 95,caracterizada pelo fato de ser eficaz no tratamento de câncer ósseo.

99. Composição de acordo com a reivindicação 95,caracterizada pelo fato de a composição ser eficaz no tratamento ouprevenção de osteoporose.

100. Forma de dosagem oral, caracterizada pelo fato decompreender a composição como definida na reivindicação 95, em que aforma de dosagem compreende cerca de 1 a cerca de 25 mg de ácidozoledrônico.