JPH10501842A - 患者から胆汁酸塩を除去する方法およびそのためのアルキル化組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ａ）必須として（１）、（２）、（３）：（ＮＲ−ＣＨ₂−ＣＨ₂）_n、（４）：（ＮＲ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＲ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＲ−ＣＨ₂ＣＨＯＨ−ＣＨ₂）_nから成る群から選ばれた反復単位（repeat unit）並びにそれらの塩および共重合体によって特徴づけられる１つ以上の高度架橋ポリマー、ここでｎは整数であり、各Ｒはそれぞれ独立にＨまたはＣ₁−Ｃ₈アルキル基である、およびｂ）少なくとも１つのアルキル化剤、の反応生成物の治療上有効量を患者に投与することを含む、患者から胆汁酸塩を除去するため方法。該反応生成物は、（ｉ）反復単位中の窒素原子のうちの少なくとも一部はアルキル化剤と反応していないこと、（ｉｉ）アルキル化剤と反応する反復単位中の窒素原子の１０モル％未満のものが四級アンモニウム単位を形成すること、および（ｉｉｉ）反応生成物はいったん摂取されると無毒で安定であること、を特徴とするものである。

Description

【発明の詳細な説明】患者から胆汁酸塩を除去する方法およびそのためのアルキル化組成物 発明の背景 本発明は患者から胆汁酸塩を除去する方法に関する。 胆汁酸の塩は、界面活性剤として食物脂肪を可溶化させて、結果としてその消 化を助ける働きをする。胆汁酸は胆汁酸塩の前駆体であり、コレステロールに由 来するものである。消化後の胆汁酸は空腸に受動的に吸収され得るが、コンジュ ゲート化（conjugated）一次胆汁酸の場合は能動輸送によって回腸に再吸収され 得る。能動輸送によって再吸収されない胆汁酸は遠位回腸および大腸の中で細菌 の作用によって脱コンジュゲート化され脱水酸化される。 腸からの胆汁酸の再吸収によって、血流中にリポタンパクコレステロールが維 持される。逆に、胆汁酸の再吸収を減らすことによって血中コレステロール値を 下げることができる。 再吸収される胆汁酸の量を減らす１つの方法は、胆汁酸を隔離（sequester） させるがそれ自体は吸収されない化合物の経口投与である。その結果、隔離され た胆汁酸は細菌作用によって分解するか、排泄される。 ところが、多くの胆汁酸隔離剤（sequestrants）は、コンジュゲート化コール 酸やケノデオキシコール酸などのコンジュゲート化一次胆汁酸よりも、比較的疎 水性の胆汁酸とより結合しやすい。さらに、回腸内での能動輸送は、隔離された コンジュゲート化一次胆汁酸の実質的な部分の脱着を引き起こし、再吸収のため の遊離胆汁酸プールに入れてしまう。また、安全に摂取できる隔離剤の量は限ら れている。その結果、隔離剤の血中コレステロール値低下効果も制限されてしま う。 患者の体内で胆汁酸塩（たとえばコール酸塩、グリココール酸塩、グリコケノ コール酸塩、タウロコール酸塩、およびデオキシコール酸塩）を隔離、除去する 方法を用いて、その患者のコレステロール値を低下させることができる。胆汁酸 塩の生物学的前駆体はコレステロールであるため、胆汁酸塩を生成するコレステ ロール代謝には、同時にその患者の体内のコレステロール値の低下が伴う。 ポリスチレン／ジビニルベンゼンアンモニウムイオン交換樹脂であるコレスチ ルアミンを摂取すると、消化管を介して胆汁酸塩が除去されるが、この樹脂は食 味が悪く、ザラザラしており、便秘を引き起こしやすい。したがって、これらの 欠点を回避し（完全に、または部分的に）および／または改善された胆汁酸塩隔 離性を有する樹脂が求められている。発明の概要 本発明は、新規イオン交換樹脂が従来より向上した胆汁酸塩隔離性を有すると ともにザラザラした舌ざわりがほとんどまたはまったくないことで、組成物の食 味を改善するという発見に係るものである。 該樹脂は、１つ以上の疎水性置換基を有するものであり、さらに１つ以上の四 級アンモニウム含有置換基を有することを特徴とする架橋ポリアミンから成る。 一般に、本発明は、樹脂および、下記成分（ａ）と（ｂ）の反応生成物の治療 上有効量を患者に投与することを含む、患者から胆汁酸塩を除去するための樹脂 の用途を特徴とする。 （ａ）必須として下記のものから成る群から選ばれた反復単位（repeat unit ）、 並びにそれらの塩および共重合体を含むことを特徴とする１つ以上の架橋ポリマ ー、ここで、ｎは整数であり、各Ｒはそれぞれ独立にＨまたは置換もしくは未置 換のアルキル基（たとえばＣ₁−Ｃ₈アルキル）である、および （ｂ）少なくとも１つのアルキル化剤。反応生成物は、（ｉ）反復単位中の窒 素原子のうちの少なくとも一部はアルキル化剤と反応していないこと、（ｉｉ） アルキル化剤と反応する反復単位中の窒素原子の１０モル％未満のものが四級ア ンモニウム単位を形成すること、および（ｉｉｉ）反応生成物はいったん摂取さ れると無毒で安定であることが好ましいことを特徴とするものである。 適当な置換基としては、たとえば四級アンモニウム、アミン、アルキルアミン 、ジアルキルアミン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、カルボキサミド、ス ルホンアミド、およびカルボン酸エステルなどが挙げられる。 好ましい態様においては、反応生成物を構成する化合物（ａ）のポリアミンを 多官能架橋剤によって架橋させるが、該剤の存在量はモノマーと架橋剤の合計重 量の約０．５〜２５重量％（より好ましくは約２．５〜２０重量％、最も好まし くは１〜１０重量％）である。好ましい架橋剤としては、入手が容易で低価格で あることからエピクロロヒドリンが挙げられる。エピクロロヒドリンは、分子量 が低いことと親水性を示すことからポリアミンの水分膨潤性とゲル特性を向上さ せるという利点もある。 本発明はまた、上記反応生成物を成分とする組成物を特徴とする。 本発明は、患者から胆汁酸塩を除去する（結果としてその患者のコレステロー ル値を低下させる）ための有効な治療法を提供する。該組成物は、治療上有効量 で摂取されたときに無毒で安定である。 本発明の上記以外の特徴および利点については、好ましい態様に関する以下の 説明および請求の範囲から明らかになる。発明の詳細な説明 組成物 好ましい反応生成物としては、上記「発明の概要」に記載した式を有する１つ 以上の架橋ポリマーと１つ以上のアルキル化剤との生成物などが挙げられる。該 ポリマーは架橋される。架橋度はポリマーを完全に不溶化させる程度のものであ るため、アルキル化反応生成物の作用は消化管のみに限定される。したがって、 本発明の組成物は作用が全身に及ぶことはなく、患者への副作用が少なくなる。 「無毒」という用語は、治療上有効量で摂取したときに、反応生成物も、イオ ン交換によって体内に放出されるあらゆるイオンも、有害でないことをいう。ポ リマーの架橋により、ポリマーは実質的に吸収に対して抵抗性を有する。ポリマ ーは塩として投与されるときは、後述でさらに詳細に説明するように、患者への 有害な作用を最小にするためにカチオン対イオンを選択するのが好ましい。 「安定」という用語は、治療上有効量で摂取したときに、反応生成物が生体内 で溶解せず、あるいは分解して有害性を示すおそれのある副生成物を形成するこ となく、体外へ物質を輸送することができるように実質的に無傷の状態を保つこ とをいう。 「塩」という用語は、反復単位中の窒素基がプロトン化されて陰電荷対イオン と関連する陽電荷窒素原子を生成することをいう。 「アルキル化剤」という用語は、架橋ポリマーと反応させたときにアルキル基 またはその誘導体（たとえばアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアンモ ニウム塩、アルキルアミド、またはそれらを組み合わせたものなどの置換アルキ ル）をポリマーの１つ以上の窒素原子に共有結合させる反応体をいう。 好ましいポリマーの１つの例としては、下記式を有する反復単位、 またはその塩もしくは共重合体を含むことを特徴とするものである。ここで、Ｘ はゼロまたは約１〜４の整数である。 好ましいポリマーの第２の例としては、下記式を有する反復単位、 またはその塩もしくは共重合体を含むことを特徴とするものである。 好ましいポリマーの第３の例としては、下記式を有する反復単位、 またはその塩もしくは共重合体を含むことを特徴とするものである。 ポリマーは、アルキル化に先立ち架橋されることが好ましい。適当な架橋剤の 例としては、塩化アクリロイル、エピクロロヒドリン、ブタンジオールジグリシ ジルエーテル、エタンジオールジグリシジルエーテル、およびコハク酸ジメチル などが挙げられる。架橋剤の量は通常、架橋剤とモノマーの合計重量の０．５〜 ２５重量％であり、２．５〜２０％または１〜１０％が好ましい。 アミンポリマーと反応させる架橋剤の量は通常、アミンの約０．５〜２０％で 十分である。好ましい態様においては、約０．５〜６％のアミン基が架橋剤と反 応する。 ポリマーの架橋は、約２５℃で約１８時間にわたり苛性水溶液中で適当な架橋 剤とポリマーを反応させて、それによってゲルを形成させることによって行なう ことができる。次いで、ゲルを水と合わせて混合し、粒状固体を形成させる。次 いで、この粒状固体を水洗し、たとえば約５０℃の温度で約１８時間といった適 当な条件下で乾燥させる。 アルキル化は、ポリマーの窒素原子とアルキル化剤（たとえばアミド基やアン モニウム基などの形でさらに別の窒素原子を含んでいてよい）の反応である。ま た、単数または複数のアルキル化剤と反応する窒素原子は複数回のアルキル化に 耐えて、アルキル化終了時に１０モル％未満の窒素原子が四級アンモニウムイオ ンを形成する。 好ましいアルキル化剤は式ＲＸを有するものであるが、ここで、ＲはＣ₁−Ｃ_{2 0} アルキル基（好ましくはＣ₄−Ｃ₂₀）、Ｃ₁−Ｃ₂₀ヒドロキシアルキル基（好ま しくはＣ₄−Ｃ₂₀ヒドロキシアルキル基）、Ｃ₇−Ｃ₂₀アラルキル基、Ｃ₁−Ｃ₂₀ アルキルアンモニウム基（好ましくはＣ₄−Ｃ₂₀アルキルアンモニウム基） 、またはＣ₁−Ｃ₂₀アルキルアミド基（好ましくはＣ₄−Ｃ₂₀アルキルアミド基） であり、Ｘとしては１つ以上の求電子脱離基が例示される。「求電子脱離基」と いう用語は、アルキル化反応進行中に架橋ポリマー中の窒素原子によって置換さ れる基をいう。好ましい脱離基の例としては、ハロゲン化物、エポキシ、トシレ ート、およびメシレート基などが挙げられる。たとえばエポキシ基の場合、アル キル反応によって３員エポキシ環の開裂が起きる。 好ましいアルキル化剤の例としては、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキルハライド（たとえば ｎ−ブチルハライド、ｎ−ヘキシルハライド、ｎ−オクチルハライド、ｎ−デシ ルハライド、ｎ−ドデシルハライド、ｎ−テトラデシルハライド、ｎ−オクタデ シルハライド、およびそれらを組み合わせたもの）；Ｃ₁−Ｃ₂₀ジハロアルカン （たとえば１，１０−ジハロデカン）；Ｃ₁−Ｃ₂₀ヒドロキシアルキルハライド （たとえば１１−ハロ−１−ウンデカノール）；Ｃ₁−Ｃ₂₀アラルキルハライド （たとえばベンジルハライド）；Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキルハライドアンモニウム塩（ たとえば（４−ハロブチル）トリメチルアンモニウム塩、（６−ハロヘキシル） トリメチルアンモニウム塩、（８−ハロオクチル）トリメチルアンモニウム塩、 （１０−ハロデシル）トリメチルアンモニウム塩、（１２−ハロドデシル）トリ メチルアンモニウム塩、およびそれらを組み合わせたもの）；Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキ ルエポキシアンモニウム塩（たとえば（グリシジルプロピル）トリメチルアンモ ニウム塩）；およびＣ₁−Ｃ₂₀エポキシアルキルアミド（たとえばＮ−（２，３ −エポキシプロパン）ブチルアミド、Ｎ−（２，３−エポキシプロパン）ヘキサ ンアミド、およびそれらを組み合わせたもの）などが挙げられる。 ポリマーは、ポリマーと同時にまたは続いて添加される少なくとも２つのアル キル化剤と反応させることがとくに好ましい。１つの好ましい例においては、ア ルキル化剤のうちの１つは式ＲＸを有するものである。ここで、ＲはＣ₁−Ｃ₂₀ アルキル基であり、Ｘとしては１つ以上の求電子脱離基（たとえばアルキルハラ イド）が例示される。また、他方のアルキル化剤は式Ｒ’Ｘを有するものである 。ここで、Ｒ’はＣ₁−Ｃ₂₀アルキルアンモニウム基であり、Ｘとしては１つ以 上の求電子脱離基（たとえばアルキルハライドアンモニウム塩）が例示される。 もう１つの好ましい例においては、アルキル化剤のうちの１つは式ＲＸを有す るものである。ここで、ＲはＣ₁−Ｃ₂₀アルキル基であり、Ｘとしては１つ以上 の求電子脱離基（たとえばアルキルハライド）が例示される。また、他方のアル キル化剤は式Ｒ’Ｘを有するものである。ここで、Ｒ’はＣ₁−Ｃ₂₀ヒドロキシ アルキル基であり、Ｘとしては１つ以上の求電子脱離基（たとえばヒドロキシア ルキルハライド）が例示される。 さらに別の好ましい例においては、アルキル化剤のうちの１つはＣ₁−Ｃ₂₀ジ ハロアルカンであり、他方のアルキル化剤はＣ₁−Ｃ₂₀アルキルアンモニウム塩 である。 反応生成物は固定陽電荷を有していてもよいし、生理的ｐＨで摂取されると荷 電する能力を有するものであってもよい。後者の場合、荷電イオンが摂取される と、胆汁酸塩と交換できる陰電荷対イオンを捕捉するが、固定陽電荷を有する反 応生成物の場合は、反応生成物は１つ以上の交換可能対イオンを付与されてもよ い。適当な対イオンの例としては、Ｃｌ^-、Ｂｒ^-、ＣＨ₃ＯＳＯ₃ ^-、ＨＳＯ₄ ^-、 ＳＯ₄ ²-、ＨＣＯ₃ ^-、ＣＯ₃ ^-、酢酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、プロピオン酸塩、 酪酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、葉酸塩、アミノ酸誘導 体、ヌクレオチド、脂質、またはリン脂質などが挙げられる。対イオンは互いに 同じものであってもよいし、異なるものであってもよい。たとえば、反応生成物 は、いずれも除去途中の胆汁酸塩と交換される２種類の対イオンを含んでいてよ い。それぞれが固定電荷に関連する異なる対イオンを有する複数の反応生成物を 投与してもよい。 アルキル化剤は、たとえば約０．０５：１〜４：１のモル比で架橋ポリマーに 添加することができるが、アルキル化剤は疎水性領域と親水性領域を提供するも のを選択できることが好ましい。 アミンポリマーは通常、有機溶媒中でアルキル化剤とポリマーを結合させるこ とによってアルキル化される。アミンポリマーと結合される第１のアルキル化剤 の量は一般に、第１のアルキル化剤と、反応に利用できるアミンポリマーのアミ ン基の約５〜７５％との反応を引き起こすのに十分な量である。アミンポリマー および溶液と結合される第２のアルキル化剤の量は一般に、第２のアルキル化剤 と、反応に利用できるアミンポリマーのアミン基の約５〜７５％との反応を引き 起こすのに十分な量である。適当な有機溶媒の例としては、メタノール、エタノ ール、イソプロパノール、アセトニトリル、ＤＭＦ、およびＤＭＳＯなどが挙げ られる。好ましい有機溶媒としてはメタノールが挙げられる。 １つの態様においては、反応混合物を攪拌しながら約４０分にわたり約６５℃ まで加熱する。通常、反応進行中に水酸化ナトリウム水溶液を連続的に添加する 。６５℃における反応時間は約１８時間で、続いて４時間かけて約２５℃の室温 まで徐々に冷却することが好ましい。次いで、生じた反応生成物を濾過し、メタ ノールに再懸濁し、再度濾過し、次いで、２モルの塩化ナトリウムなどの適当な 水溶液で洗浄し、さらに脱イオン水で洗浄する。次いで、生じた固体生成物を風 乾オーブン中約６０℃の温度といった適当な条件下で乾燥させる。続いて、乾燥 固体を処理する。固体は粉砕して８０メッシュふるいに通すことが好ましい。 本発明のとくに好ましい態様においては、アミンポリマーは架橋ポリ（アリル アミン）であって、ここで第１の置換基は疎水性デシル部分を含み、第２のアミ ン置換基はヘキシルトリメチルアンモニウムを含むものである。さらに、とくに 好ましい架橋ポリ（アリルアミン）は、エピクロロヒドリンとの反応に利用でき るアミンの約２〜６％の範囲で存在するエピクロロヒドリンによって架橋される 。 以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する。実施例 Ａ．ポリマーの調製 １．ポリ（ビニルアミン）の調製 第１の工程として、エチリデンビスアセトアミドの調製を行なった。アセトア ミド（１１８ｇ）、アセトアルデヒド（４４．０６ｇ）、酢酸銅（０．２ｇ）、 および水（３００ｍＬ）を冷却器、温度計、および機械的攪拌子を備えた１リッ トルの三つ口フラスコに入れた。濃ＨＣｌ（３４ｍＬ）を加え、混合物を攪拌し ながら４５〜５０℃まで２４時間加熱した。次いで、水を真空中で除去すると厚 いスラッジが残り、これを５℃まで冷却して結晶を形成させた。アセトン（２０ ０ｍＬ）を加え、数分間攪拌した後、固体を濾取して捨てた。アセトンを０℃ま で冷却し、固体を濾取した。この固体を５００ｍＬのアセトンでリンスし、１８ 時間風乾して、３１．５ｇのエチリデンビスアセトアミドを得た。 次の工程では、エチリデンビスアセトアミドからビニルアセトアミドを調製し た。温度計、機械的攪拌子、およびビグロウカラム（Vigroux column）の頂上に つないだ分留頭を備えた５００ｍＬの三つ口フラスコに、エチリデンビスアセト アミド（３１．０５ｇ）、炭酸カルシウム（２ｇ）、およびシーライト（celite ）５４１（２ｇ）を入れた。ポットを１８０〜２２５℃まで加熱することによっ て、混合物を２４ｍｍＨｇで真空蒸留した。単一のフラクションだけが採取され （１０．８ｇ）、このものは生成物に加えて大量のアセトアミドを含んでいた（ ＮＭＲで測定）。この固体生成物をイソプロパノール（３０ｍＬ）に溶解させて 、重合に使用する粗製ビニルアセトアミド溶液を得た。 粗製ビニルアセトアミド溶液（１５ｍＬ）、ジビニルベンゼン（１ｇ、工業用 、純度５５％、混合異性体）、およびＡＩＢＮ（０．３ｇ）を混合し、窒素雰囲 気下で９０分間加熱還流すると、固体沈殿物が生じた。溶液を冷却し、イソプロ パノール（５０ｍＬ）を加えて、遠心分離によって固体を集めた。固体をイソプ ロパノールで２回、水で１回リンスし、真空オーブン中で乾燥させて、０．８ｇ のポリ（ビニルアセトアミド）を得た。このものを下記のようにして用いて、ポ リ（ビニルアミン）を調製した。 ポリ（ビニルアセトアミド）（０．７９ｇ）を、水（２５ｍＬ）と濃ＨＣｌ（ ２５ｍＬ）を含む１００ｍＬの一口フラスコに入れた。混合物を５日間還流させ た後、固体を濾取し、水で１回、イソプロパノールで２回リンスし、真空オーブ ン中で乾燥させて、０．７７ｇの生成物を得た。赤外分光法により、大量のアミ ド（１６５６ｃｍ^-1）が残留していること、およびそれほど多くないアミン（１ ６０６ｃｍ^-1）が生成したことが確認された。この反応の生成物（約０．８４ｇ ）をＮａＯｈ（４６ｇ）と水（４６ｇ）に懸濁し、沸騰するまで加熱した（約１ ４０℃）。発泡があるので温度を下げ、約１００℃で２時間維持した。水（１０ ０ｍＬ）を加え、固体を濾過により集めた。水で１回リンスした後、固体を水（ ５００ｍＬ）に懸濁し、酢酸でｐＨ５に調整した。固体を再び濾取し、水でリン スした後、イソプロパノールでリンスし、真空オーブン中で乾燥させて、０．５ １ｇの生成物を得た。赤外分光法により、大量のアミンが生成していたことが確 認された。 ２．ポリ（エチレンイミン）の調製 ポリ（エチレンイミン）(１２０ｇの５０％水溶液；Scientific Polymer Prod ucts)を水（２５０ｍＬ）に溶解させた。エピクロロヒドリン（２２．１ｍＬ） を滴下して加えた。その溶液を４時間６０℃まで加温した後ゲル化した。そのゲ ルを取り出し、水（１．５Ｌ）と混合して、固体を濾取し、水（３Ｌ）で３回、 イソプロパノール（３Ｌ）で２回リンスし、生成したゲルを真空オーブン中で乾 燥させて８１．２ｇの表題のポリマーを得た。 ３．ポリ（アリルアミン）ヒドロクロリドの調製 （１）窒素ガス差込み口を上部に持つ冷却器と（２）温度計と（３）機械的攪 拌子を備えた２Ｌの水ジャケット付反応釜に濃塩酸（３６０ｍＬ）を加えた。反 応釜のジャケットに水を循環させる（水の温度＝０℃）ことによりこの酸を５℃ まで冷却した。反応温度を５〜１０℃で維持し攪拌しながらアリルアミン（３２ ８．５ｍＬ，２５０ｇ）を滴下して加えた。添加完了後、混合物を取り出し、３ Ｌの一口フラスコに入れ、、２０６ｇの液体を６０℃でロータリー真空蒸発によ って除去した。次いで、水（２０ｍＬ）を加え、液体を反応釜に戻した。次いで 、１１ｍＬの水に懸濁したアゾビス（アミジノプロパン）ジヒドロクロリド（０ ．５ｇ）を加えた。得られた反応混合物を窒素雰囲気下で攪拌しながら５０℃ま で２４時間加熱した。次いで、１１ｍＬの水に懸濁したアゾビス（アミジノプロ パン）ジヒドロクロリド（５ｍＬ）をさらに加えた後、加熱と攪拌をさらに４４ 時間続けた。 この反応終了後、反応混合物に蒸留水（１００ｍＬ）を加え、攪拌しながら液 体混合物を放置冷却した。次いで、混合物を取り出し、２Ｌに分液ロートに入れ た後、攪拌中のメタノール溶液（４Ｌ）に滴下して加え、固体を生成させた。固 体を濾過で分取し、メタノール（４Ｌ）に再懸濁し、１時間攪拌し、濾過により 集めた。次いで、このメタノールリンスをもう１回繰り返し、固体を真空オーブ ン中で乾燥して、２１５．１ｇのポリ（アリルアミン）ヒドロクロリドを顆粒状 の白色固体として得た。 ４．エピクロロヒドリンで架橋されたポリ（アリルアミン）ヒドロクロリドの調 製 ５ガロンのバケツに実施例３の方法で調製したポリ（アリルアミン）ヒドロク ロリド（１ｋｇ）と水（４Ｌ）を加えた。混合物を攪拌してヒドロクロリドを溶 解させ、固体のＮａＯＨ（２８４ｇ）を加えてｐＨを調整した。得られた溶液を 室温まで冷却した後、エピクロロヒドリン架橋剤（５０ｍＬ）を攪拌しながら１ 度にすべて加えた。得られた混合物をゲル状になるまでゆっくり攪拌した（約３ ５分）。架橋反応を室温でさらに１８時間進行させた後、ポリマーゲルを取り出 し、分別して総量１０Ｌの水とともにブレンダーに入れた。分別物それぞれを約 ３分間ゆっくり混合して粗粒子を形成させ、次いで１時間攪拌して濾過により集 めた。固体を水（１０Ｌ、１５Ｌ、２０Ｌ）に懸濁させ、各懸濁液を１時間攪拌 し、そのたびに濾過により集めることによって、固体を３回リンスした。次いで 、得られた固体をイソプロパノール（１７Ｌ）に懸濁し、混合物を１時間攪拌し 、次いで濾過により集めることにより、１度リンスした後、固体を５０℃で１８ 時間真空オーブン中で乾燥させて、６７７ｇの架橋ポリマーを顆粒状のもろい白 色固体として得た。 ５．ブタンジオールジグリシジルエーテルで架橋されたポリ（アリルアミン）ヒ ドロクロリドの調製 ５ガロンのプラスチックのバケツに、実施例３の方法で調製したポリ（アリル アミン）ヒドロクロリド（５００ｇ）と水（２Ｌ）を加えた。混合物を攪拌して ヒドロクロリドを溶解させ、固体のＮａＯＨ（１３４．６ｇ）を加えてｐＨを１ ０に調整した。得られた溶液をバケツ中で室温まで冷却した後、１，４−ブタン ジオールジグリシジルエーテル架橋剤（６５ｍＬ）を攪拌しながら１度にすべて 加えた。得られた混合物をゲル状になるまでゆっくり攪拌した（約６分）。架橋 反応を室温でさらに１８時間進行させた後、ポリマーゲルを取り出し、７５℃の 真空オーブン中で２４時間乾燥させた。次いで、乾燥固体を粉状にし、−３０メ ッシュのふるいにかけた後６ガロンの水に懸濁し、１時間攪拌した。次いで、固 体を濾取し、リンス工程をさらに２回繰り返した。次いで、得られた固体を４８ 時間風乾し、続いて５０℃の真空オーブン中で２４時間乾燥させて、約４１５ｇ の架橋ポリマーを白色固体として得た。 ６．エタンジオールジグリシジルエーテルで架橋されたポリ（アリルアミン）ヒ ドロクロリドの調製 １００ｍＬのビーカーに、実施例３の方法で調製したポリ（アリルアミン）ヒ ドロクロリド（１０ｇ）と水（４０ｍＬ）を加えた。混合物を攪拌してヒドロク ロリドを溶解させ、固体のＮａＯＨを加えてｐＨを１０に調整した。得られた溶 液をビーカー中、室温まで冷却した後、１，２−エタンジオールジグリシジルエ ーテル架橋剤（２．０ｍＬ）を攪拌しながら１度にすべて加えた。得られた混合 物をゲル状になるまでゆっくり攪拌した（約４分）。架橋反応を室温でさらに１ ８時間進行させた後、ポリマーゲルを取り出し、５００ｍＬのメタノールと混合 した。次いで、固体を濾取し、水（５００ｍＬ）に懸濁した。１時間攪拌した後 、固体を濾取し、リンス工程を繰り返した。得られた固体をイソプロパノール（ ４００ｍＬ）で２回リンスし、５０℃の真空オーブン中で２４時間乾燥させて８ ．７ｇの架橋ポリマーを白色固体として得た。 ７．ジメチルスクシネートで架橋されたポリ（アリルアミン）ヒドロクロリドの 調製 ５００ｍＬの丸底フラスコに実施例３の方法で調製したポリ（アリルアミン） ヒドロクロリド（１０ｇ）、メタノール（１００ｍＬ）、およびトリエチルアミ ン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を攪拌し、ジメチルスクシネート架橋剤（１ｍ Ｌ）を加えた。溶液を加熱還流し、３０分後攪拌を止めた。１８時間後、溶液を 室温まで冷却し、固体を濾取し、４００ｍＬのイソプロパノールと混合した。次 いで、固体を濾取し、水（１Ｌ）に懸濁した。１時間攪拌後、固体を濾取し、リ ンス工程をさらに２回繰り返した。次いで、その固体をイソプロパノール（８０ ０ｍＬ）で１回リンスし、５０℃の真空オーブン中で２４時間乾燥させて５．９ ｇの架橋ポリマーを白色固体として得た。 ８．アクリロイルクロリドで架橋されたポリ（エチレンイミン）の調製 機械的攪拌子、温度計、および追加ロートを備えた５Ｌの三つ口フラスコ内に 、ポリ（エチレンイミン）（５１０ｇの５０％水溶液、乾燥ポリマーの２５５ｇ と等量）とイソプロパノール（２．５Ｌ）を加えた。アクリロイルクロリド架橋 剤（５０ｇ）を３５分間かけて追加ロートを通して滴下して加え、温度は２９℃ 以下に保った。それから、この溶液を攪拌しながら６０℃まで１８時間加熱した 後、溶液を冷却し、すぐに固体を濾取した。次いで、その固体を水（２ガロン） に懸濁し、１時間攪拌し、濾過して固体を回収することにより、３回リンスした 。次に、固体をメタノール（２ガロン）に懸濁し、３０分間攪拌し、濾過して固 体を回収することにより、１回リンスした。最後に、その固体を実施例７で記述 したようにイソプロパノールでリンスし、５０℃の真空オーブン中で１８時間乾 燥させて２０６ｇの架橋ポリマーを薄オレンジ色の粉状固体として得た。 ９．１−ヨードオクタンアルキル化剤によるブタンジオールジグリシジルエーテ ルで架橋されたポリ（アリルアミン）のアルキル化 実施例５の方法で調製したブタンジオールジグリシジルエーテルで架橋された ポリ（アリルアミン）（５ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）に懸濁し、水酸化ナ トリウム（０．２ｇ）を加えた。１５分間攪拌した後、１−ヨードオクタン（１ ．９２ｍＬ）を加え、混合物を６０℃で２０時間攪拌した。次いで、混合物を冷 却し、固体を濾取した。次に、固体をイソプロパノール（５００ｍＬ）で懸濁さ せることにより洗浄した後１時間攪拌し、次いで濾過により集めた。次いで、塩 化ナトリウム水溶液（５００ｍＬの１Ｍ溶液）で２回、水（５００ｍＬ）で２回 、イソプロパノール（５００ｍＬ）で１回の洗浄操作を繰り返した後、５０℃の 真空オーブン中で２４時間乾燥させて、４．６５ｇのアルキル化物を得た。 ２．８８ｍＬの１−ヨードオクタンを用いて同じ手順を繰り返し、４．６８ｇ のアルキル化物を得た。 １０．１−ヨードオクタンアルキル化剤によるエピクロロヒドリンで架橋された ポリ（アリルアミン）のアルキル化 ３．８４ｍＬの１−ヨードドデカンを用いた以外は実施例９に説明した手順に 従い、実施例４の方法で調製したエピクロロヒドリンで架橋されたポリ（アリル アミン）（５ｇ）をアルキル化した。この操作で５．９４ｇのアルキル化物を得 た。 １１．１−ヨードオクタデカンアルキル化剤によるエピクロロヒドリンで架橋さ れたポリ（アリルアミン）のアルキル化 実施例４の方法で調製したエピクロロヒドリンで架橋されたポリ（アリルアミ ン）（１０ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）に懸濁し、水酸化ナトリウム（０． ２ｇ）を加えた。１５分間攪拌した後、１−ヨードオクタデカン（８．１ｇ）を 加え、混合物を６０℃で２０時間攪拌した。次いで、混合物を冷却し、固体を濾 取した。次に、固体をイソプロパノール（５００ｍＬ）で懸濁させることにより 洗浄した後１時間攪拌し、次いで濾過により集めた。次いで、塩化ナトリウム水 溶液（５００ｍＬの１Ｍ溶液）で２回、水（５００ｍＬ）で２回、イソプロパノ ール（５００ｍＬ）で１回の洗浄操作を繰り返した後、５０℃の真空オーブン中 で２４時間乾燥させて、９．６ｇのアルキル化物を得た。 １２．１−ヨードドデカンアルキル化剤によるブタンジオールジグリシジルエー テルで架橋されたポリ（アリルアミン）のアルキル化 ２．４７ｍＬの１−ヨードドデカンを用いた以外は実施例１１に説明した手順 に従い、実施例５の方法で調製したブタンジオールジグリシジルエーテルで架橋 されたポリ（アリルアミン）（５ｇ）をアルキル化した。この操作で４．７ｇの アルキル化物を得た。 １３．ベンジルブロミドアルキル化剤によるブタンジオールジグリシジルエーテ ルで架橋されたポリ（アリルアミン）のアルキル化 ２．４２ｍＬのベンジルブロミドを用いた以外は実施例１１に説明した手順に 従い、実施例５の方法で調製したブタンジオールジグリシジルエーテルで架橋さ れたポリ（アリルアミン）（５ｇ）をアルキル化した。この操作で６．４ｇのア ルキル化物を得た。 １４．ベンジルブロミドアルキル化剤によるエピクロロヒドリンで架橋されたポ リ（アリルアミン）のアルキル化 １．２１ｍＬのベンジルブロミドを用いた以外は実施例１１に説明した手順に 従い、実施例４の方法で調製したエピクロロヒドリンで架橋されたポリ（アリル アミン）（５ｇ）をアルキル化した。この操作で６．６ｇのアルキル化物を得た 。 １５．１−ヨードデカンアルキル化剤によるエピクロロヒドリンで架橋されたポ リ（アリルアミン）のアルキル化 ７．１５ｇの１−ヨードデカンと２．１ｇのＮａＯＨを用いた以外は実施例１ １に説明した手順に従い、実施例４の方法で調製したエピクロロヒドリンで架橋 されたポリ（アリルアミン）（２０ｇ）をアルキル化した。この操作で２０．６ ７ｇのアルキル化物を得た。 １６．１−ヨードブタンアルキル化剤によるエピクロロヒドリンで架橋されたポ リ（アリルアミン）のアルキル化 ２２．０３ｇの１−ヨードブタンと８．０ｇのＮａＯＨを用いた以外は実施例 １１に説明した手順に従い、実施例４の方法で調製したエピクロロヒドリンで架 橋されたポリ（アリルアミン）（２０ｇ）をアルキル化した。この操作で２４． ０ｇのアルキル化物を得た。 ２９．４４ｇおよび１４．７２ｇの１−ヨードブタンを用いて同じ手順を繰り 返し、それぞれ１７．０ｇと２１．０ｇのアルキル化物を得た。 １７．１−ヨードテトラデカンアルキル化剤によるエピクロロヒドリンで架橋さ れたポリ（アリルアミン）のアルキル化 ２．１ｍＬの１−ヨードテトラデカンを用いた以外は実施例１１に説明した手 順に従い、実施例４の方法で調製したエピクロロヒドリンで架橋されたポリ（ア リルアミン）（５ｇ）をアルキル化した。この操作で５．２ｇのアルキル化物を 得た。 ６．４ｍＬの１−ヨードテトラデカンを用いて同じ手順を繰り返し、７．１５ ｇのアルキル化物を得た。 １８．１−ヨードオクタンアルキル化剤によるエピクロロヒドリンで架橋された ポリ（アリルアミン）のアルキル化 １．９２ｍＬの１−ヨードオクタンを用いた以外は実施例１１に説明した手順 に従い、実施例８の方法で調製したエピクロロヒドリンで架橋されたポリ（アリ ルアミン）（５ｇ）をアルキル化した。この操作で５．０ｇのアルキル化物を得 た。 １９．１−ヨードオクタンアルキル化剤によるジエチレントリアミンとエピクロ ロヒドリンの共重合体のアルキル化 １．９２ｍＬの１−ヨードオクタンを用いた以外は実施例１１に説明した手順 に従い、ジエチレントリアミンとエピクロロヒドリンの共重合体（１０ｇ）をア ルキル化した。この操作で５．３ｇのアルキル化物を得た。 ２０．１−ヨードドデカンおよび塩化グリシジルプロピルトリメチルアンモニウ ムアルキル化剤によるエピクロロヒドリンで架橋されたポリ（アリルアミン）の アルキル化 ２３．６６ｇの１−ヨードドデカン、６．４ｇの水酸化ナトリウム、および５ ００ｍＬのメタノールを用いた以外は実施例１１に説明した手順に従い、実施例 ４の方法で調製したエピクロロヒドリンで架橋されたポリ（アリルアミン）（２ ０ｇ）をアルキル化した。次いで、メタノール（１Ｌ）中で２４ｇのアルキル化 物を５０ｇの９０％塩化グリシジルプロピルトリメチルアンモニウムと反応させ た。混合物を２４時間攪拌還流した後、室温まで冷却し、水で連続的に洗った（ ２．５Ｌづつ用いて３回）。真空乾燥させたところ、２２．４ｇのジアルキル化 物が得られた。 １−ヨードドデカンに代えて１−ヨードデカンと１−ヨードオクタデカンをそ れぞれ用いる処理を行なった後で、塩化グリシジルプロピルトリメチルアンモニ ウムとアルキル化させることによって同様の方法によりジアルキル化物を調製し た。 ２１．塩化グリシジルプロピルトリメチルアンモニウムアルキル化剤によるエピ クロロヒドリンで架橋されたポリ（アリルアミン）のアルキル化 実施例４の方法で調製したエピクロロヒドリンで架橋されたポリ（アリルアミ ン）（５ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）中で１１．６３ｇの９０％塩化グリシ ジルプロピルトリメチルアンモニウムと反応させた。混合物を６０℃で２０時間 攪拌した後、室温まで冷却し、水（４００ｍＬづつ用いて３回）およびイソプロ パノール（４００ｍＬ用いて１回）で連続的に洗った。真空乾燥させたところ、 ６．９３ｇのアルキル化物が得られた。 ５０％、２００％、および３００％モル等量の９０％の塩化グリシジルプロピ ルトリメチルアンモニウムを用いて同様の方法によりアルキル化物を調製した。 ２２．臭化（１０−ブロモデシル）トリメチルアンモニウムアルキル化剤による エピクロロヒドリンで架橋されたポリ（アリルアミン）のアルキル化 第１工程として、以下のようにして臭化（１０−ブロモデシル）トリメチルア ンモニウムを調製する。 １，１０−ジブロモデカン（２００ｇ）を、冷却管（−５℃）を備えた５リッ トルの三つ口丸底フラスコに入れたメタノール（３Ｌ）に溶解させた。この混合 物にトリメチルアミン水溶液（１７６ｍＬの２４％（ｗ／ｗ）水溶液）を加えた 。混合物を室温で４時間攪拌した後、さらに１８時間加熱還流した。加熱終了時 に、フラスコを５０℃まで冷却し、溶媒を真空下で除去すると固体塊が残った。 アセトン（３００ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で１時間攪拌した。固体を濾取 し、追加したアセトン（１Ｌ）に再懸濁し、９０分間攪拌した。 攪拌終了時に、固体を濾過し捨て、アセトンのフラクションを合わせ真空下で 蒸発乾固させた。ヘキサン（約１．５Ｌ）を加え、次いで、混合物を１時間攪拌 した後、固体を濾取し、次いで濾過ロート上で新しいヘキサンでリンスした。次 いで、得られた固体を４０℃でイソプロパノール（７５ｍＬ）に溶解させた。酢 酸エチル（１５００ｍＬ）を加え、温度を約５０℃まで上げてすべての固体物質 を完全に溶解させた。次いで、フラスコをタオルで包み、２４時間冷凍庫に入れ ておいたところ、固体結晶が生成した。結晶を濾取し、冷酢酸エチルでリンスし 、７５℃の真空オーブン中で乾燥させて、１００．９ｇの臭化（１０−ブロモデ シル）トリメチルアンモニウムを白色結晶として得た。 実施例４の方法で調製したエピクロロヒドリンで架橋されたポリ（アリルアミ ン）（１０ｇ）をメタノール（３００ｍＬ）に懸濁した。水酸化ナトリウム（３ ．３ｇ）を加え、溶解するまで混合物を攪拌した。臭化（１０−ブロモデシル） トリメチルアンモニウム（２０．７ｇ）を加え、混合物を２０時間攪拌還流した 。次いで、混合物を室温まで冷却し、メタノール（１Ｌづつ用いて２回）、塩化 ナトリウム（１Ｍ溶液を１Ｌづつ用いて２回）、水（１Ｌづつ用いて３回）、お よびイソプロパノール（１Ｌ用いて１回）で連続的に洗った。真空乾燥させたと ころ、１４．３ｇのアルキル化物が得られた。 ２３．臭化（１０−ブロモデシル）トリメチルアンモニウムおよび１，１０−ジ ブロモデカンアルキル化剤によるエピクロロヒドリンで架橋されたポリ（アリル アミン）のアルキル化 １，１０−ジブロモデカン（２００ｇ）を、冷却管（−５℃）を備えた５リッ トルの丸底フラスコに入れたメタノール（３Ｌ）に溶解させた。この混合物にト リメチルアミン水溶液（２２０ｍＬの２４％（ｗ／ｗ）水溶液）を加えた。混合 物を室温で４時間攪拌した後、さらに２４時間加熱還流した。次いで、フラスコ を室温に冷却すると、３３５０ｍＬの透明な液体が得られた。 実施例４の方法で調製したエピクロロヒドリンで架橋されたポリ（アリルアミ ン）（３０ｇ）を透明な液体（２Ｌ）に懸濁し、１０分間攪拌した。次いで、水 酸化ナトリウム（２０ｇ）を加え、溶解するまで混合物を攪拌した。次に、混合 物を２４時間攪拌還流し、室温まで冷却し、固体を濾取した。次に、固体をメタ ノール（１０Ｌ用いて１回）、塩化ナトリウム（１Ｍ溶液を１０Ｌづつ用いて２ 回）、水（１０Ｌづつ用いて３回）、およびイソプロパノール（５Ｌ用いて１回 ）で連続的に洗った。真空乾燥させたところ、３５．３ｇのジアルキル化物が得 られた。 ２４．臭化（１０−ブロモデシル）トリメチルアンモニウムおよび１−ブロモデ カンアルキル化剤によるエピクロロヒドリンで架橋されたポリ（アリルアミン） のアルキル化 実施例４の方法で調製したエピクロロヒドリンで架橋されたポリ（アリルアミ ン）（１０ｇ）をメタノール（３００ｍＬ）に懸濁した。水酸化ナトリウム（４ ．９９ｇ）を加え、溶解するまで混合物を攪拌した。実施例２２の方法で調製し た臭化（１０−ブロモデシル）トリメチルアンモニウム（２０．７ｇ）および１ −ブロモデカンを加え、混合物を２０時間攪拌還流した。次いで、混合物を室温 まで冷却し、メタノール（１Ｌづつ用いて２回）、塩化ナトリウム（１Ｍ溶液を １Ｌづつ用いて２回）、水（１Ｌづつ用いて３回）、およびイソプロパノール（ １Ｌ用いて１回）で連続的に洗った。真空乾燥させたところ、１０．８ｇのジア ルキル化物が得られた。 また、次に示すように異なる量の１−ブロモデカンを用いて同様の方法でジア ルキル化物を得た。：（ａ）３．１９ｇの１−ブロモデカンと４．１４ｇの水酸 化ナトリウムを用いて１１．８ｇのジアルキル化物を得た。；（ｂ）３８．４ｇ の１−ブロモデカンと６．９６ｇの水酸化ナトリウムを用いて１９．１ｇのジア ルキル化物を得た。 また、次に示すアルキル化剤の組み合わせを用いて同様の方法により、ジアル キル化物を得た。：１−ブロモデカンと臭化（４−ブロモブチル）トリメチルア ンモニウム；１−ブロモデカンと臭化（６−ブロモヘキシル）トリメチルアンモ ニウム；１−ブロモデカンと臭化（８−ブロモオクチル）トリメチルアンモニウ ム；１−ブロモデカンと臭化（２−ブロモエチル）トリメチルアンモニウム；１ −ブロモデカンと臭化（３−ブロモプロピル）トリメチルアンモニウム；１−ブ ロモヘキサンと臭化（６−ブロモヘキシル）トリメチルアンモニウム；１−ブロ モドデカンと臭化（１２−ブロモドデシル）トリメチルアンモニウム；１−ブロ モオクタンと臭化（６−ブロモヘキシル）トリメチルアンモニウム． ２５．１１−ブロモ−１−ウンデカノールアルキル化剤によるエピクロロヒドリ ンで架橋されたポリ（アリルアミン）のアルキル化 実施例４の方法で調製したエピクロロヒドリンで架橋されたポリ（アリルアミ ン）（５．３５ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）に懸濁した。水酸化ナトリウム （１．１０ｇ）を加え、溶解するまで混合物を攪拌した。１１−ブロモ−１−ウ ンデカノール（５．０ｇ）を加え、混合物を２０時間攪拌還流した後、混合物を 室温まで冷却し、メタノール（３Ｌ用いて１回）、塩化ナトリウム（１Ｍ溶液を 用いて５００ｍＬづつ２回）、および水（１Ｌづつ用いて３回）で連続的に洗っ た。真空乾燥させたところ、６．４７ｇのアルキル化物が得られた。 また、１．０５ｇの水酸化ナトリウムと１０ｇの１１−ブロモ−１−ウンデカ ノールを用いて、この反応を行ったところ、８．８６ｇのアルキル化物が得られ た。 ２６．Ｎ−（２，３−エポキシプロパン）ブチルアミドアルキル化剤によるエピ クロロヒドリンで架橋されたポリ（アリルアミン）のアルキル化 第１工程として、以下のようにしてＮ−アリルブチルアミドを調製する。 塩化ブチロイル（１９４．７ｇ、１．８３モル）を１Ｌのテトラヒドロフラン に溶解させたものを、温度計、攪拌バー、滴下ロートを備えた三つ口丸底フラス コに加えた。次いで、フラスコの内容物を攪拌しながら氷浴中で１５℃まで冷却 した。次いで、攪拌を続けながら、アリルアミン（２０８．７ｇ、３．６５モル ）を５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させたものを滴下ロートを通して徐々 に加えた。添加中は、温度を１５℃に保った。添加終了後、さらに１５分間攪拌 を続けた後、固体の塩化アリルアミン沈殿物を濾過した。濾液を真空下で濃縮し て、２３６．４ｇのＮ−アリルブチルアミドを無色粘稠液体として得た。 Ｎ−アリルブチルアミド（１２．７ｇ、０．１モル）を、攪拌バーと空気冷却 器を備えた１リットルの丸底フラスコに取った。塩化メチレン（２００ｍＬ）を フラスコに加えた後、３−クロロペルオキシ安息香酸（濃度５０〜６０％、２０ ０ｇ）を５回に分けて３０分かけて加え、反応を進行させた。１６時間後、ＴＬ Ｃ分析（ジクロロメタンの５％メタノール溶液を使用）を行なったところ、生成 物が完全に生成したことが確認された。次いで、反応混合物を冷却し、濾過して 、固体安息香酸沈殿物を除去した。濾液を飽和硫酸ナトリウム溶液で洗った後（ １００ｍＬづつ用いて２回）、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗った（１００ｍＬ づつ用いて２回）。次いで、ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ 、真空下で濃縮して、１０．０ｇのＮ−（２，３−エポキシプロパン）ブチルア ミドを淡黄色粘稠液体として得た。 実施例４の方法で調製したエピクロロヒドリンで架橋されたポリ（アリルアミ ン）（１０ｇ、−８０メッシュふるい分け済み）とメタノール（２５０ｍＬ）を １リットルの丸底フラスコに加えた後、Ｎ−（２，３−エポキシプロパン）ブチ ルアミド（０．９７ｇ、０．００６７モル、５モル％）、さらに水酸化ナトリウ ムペレット（０．５５ｇ、０．０１３７５モル）を加えた。混合物を室温で一晩 攪拌した。１６時間後、反応混合物を濾過し、固体をメタノール（３００ｍＬづ つ用いて３回）、水（３００ｍＬづつ用いて２回）、およびイソプロパノール（ ３００ｍＬづつ用いて３回）で連続的に洗った。５４℃で一晩真空乾燥させたと ころ、９．０ｇのアルキル化物が淡黄色粉末として得られた。 （ａ）１０モル％の場合、１．９３ｇ（０．０１３モル）のＮ−（２，３−エ ポキシプロパン）ブチルアミドと１．１ｇ（０．０２７５モル）の水酸化ナトリ ウムペレットを用いて８．３ｇのアルキル化物を得たこと、（ｂ）２０モル％の 場合、３．８６ｇ（０．０２６モル）のＮ−（２，３−エポキシプロパン）ブチ ルアミドと２．１ｇ（０．０５３モル）の水酸化ナトリウムペレットを用いて８ ．２ｇのアルキル化物を得たこと、および（ｃ）３０モル％の場合、５．７２ｇ （０．０４モル）のＮ−（２，３−エポキシプロパン）ブチルアミドと２．１ｇ （０．０５３モル）の水酸化ナトリウムペレットを用いて８．３２ｇのアルキル 化物を得たこと以外は同様の手順で、１０モル％、２０モル％、および３０モル ％のＮ−（２，３−エポキシプロパン）ブチルアミドによるアルキル化物を調製 した。 ２７．Ｎ−（２，３−エポキシプロパン）ヘキサンアミドアルキル化剤によるエ ピクロロヒドリンで架橋されたポリ（アリルアミン）のアルキル化 第１工程として、以下のようにしてＮ−アリルヘキサンアミドを調製する。 塩化ヘキサノイル（３３ｇ、０．２５モル）を２５０ｍＬのテトラヒドロフラ ンに溶解させたものを、温度計、攪拌バー、滴下ロートを備えた三つ口丸底フラ スコに加えた。次いで、フラスコの内容物を攪拌しながら氷浴中で１５℃まで冷 却した。次いで、攪拌を続けながら、アリルアミン（２８．６ｇ、０．５モル） を２００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させたものを滴下ロートを通して徐々 に加えた。添加中は、温度を１５℃に保った。添加終了後、さらに１５分間攪拌 を続けた後、固体の塩化アリルアミン沈殿物を濾過した。濾液を真空下で濃縮し て、３７ｇのＮ−アリルヘキサンアミドを無色粘稠液体として得た。 Ｎ−アリルヘキサンアミド（１６ｇ、０．１モル）を、攪拌バーと空気冷却器 を備えた１リットルの丸底フラスコに取った。塩化メチレン（２００ｍＬ）をフ ラスコに加えた後、３−クロロペルオキシ安息香酸（濃度５０〜６０％、２００ ｇ）を５回に分けて３０分かけて加え、反応を進行させた。１６時間後、ＴＬＣ 分析（ジクロロメタンの５％メタノール溶液を使用）を行なったところ、生成物 が完全に生成したことが確認された。次いで、反応混合物を冷却し、濾過して、 固体安息香酸（enzoic acid）沈殿物を除去した。濾液を飽和硫酸ナトリウム溶 液で洗った後（１００ｍＬづつ用いて２回）、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗っ た（１００ｍＬづつ用いて２回）。次いで、ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリ ウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、１４．２ｇのＮ−（２，３−エポキシプロ パン）ヘキサンアミドを淡黄色粘稠液体として得た。 実施例４の方法で調製したエピクロロヒドリンで架橋されたポリ（アリルアミ ン）（１０ｇ、−８０メッシュふるい分け済み）とメタノール（２５０ｍＬ）を １リットルの丸底フラスコに加えた後、Ｎ−（２，３−エポキシプロパン）ヘキ サンアミド（４．４６ｇ、０．０２６モル、２０モル％）、さらに水酸化ナトリ ウムペレット（２．１ｇ、０．０５３モル）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌 した。１６時間後、反応混合物を濾過し、固体をメタノール（３００ｍＬづつ用 いて３回）、水（３００ｍＬづつ用いて２回）、およびイソプロパノール（３０ ０ｍＬづつ用いて３回）で連続的に洗った。５４℃で一晩真空乾燥させたところ 、９．５９ｇのアルキル化物が淡黄色粉末として得られた。 ６．８４ｇ（０．０４モル）のＮ−（２，３−エポキシプロパン）ヘキサンア ミドを用いて９．８３ｇのアルキル化物を得た以外は同様の方法で、３０モル％ のＮ−（２，３−エポキシプロパン）ヘキサンアミドによるアルキル化物を調製 した。 ２８．臭化（６−ブロモヘキシル）トリメチルアンモニウムおよび１−ブロモデ カンアルキル化剤によるエピクロロヒドリンで架橋されたポリ（アリルアミン） のアルキル化 機械的攪拌子、温度計、および冷却器を備えた１２リットルの丸底フラスコに メタノール（５Ｌ）と水酸化ナトリウム（１３３．７ｇ）を加える。固体が溶解 するまで混合物を攪拌し、架橋されたポリ（アリルアミン）（２９７ｇ、−８０ メッシュサイズまで粉砕したもの）を追加のメタノール（３Ｌ）とともに加える 。臭化（６−ブロモヘキシル）トリメチルアンモニウム（５２２．１ｇ）と１− ブロモデカン（３１１．７ｇ）を加え、混合物を攪拌しながら６５℃まで加熱す る。６５℃で１８時間経過後、混合物を室温まで放置冷却する。固体を濾取し、 懸濁によりリンスし、３０分間攪拌し、メタノール，１２Ｌ；メタノール，１２ Ｌ；２ＭのＮａＣｌ水溶液，２２Ｌ；２ＭのＮａＣｌ水溶液，２２Ｌ；脱イオン 水，２２Ｌ；脱イオン水，２２Ｌ；脱イオン水，２２Ｌおよびイソプロパノール ，２２Ｌから固体を濾取する。固体を真空オーブン中５０℃で乾燥させて、５０ ５．１ｇの灰色がかった白色の固体を得る。次いで、固体を、８０メッシュふる いを通過する粒度まで粉砕する。ポリマーの試験 人工腸液の調製 炭酸ナトリウム（１．２７ｇ）と塩化ナトリウム（１．８７ｇ）を４００ｍＬ の蒸留水に溶解させた。この溶液に、グリココール酸（１．９５ｇ、４．０ミリ モル）またはグリコケノデオキシコール酸（１．８９ｇ、４．０ミリモル）のい ずれかを加えて、１０ｍＭ溶液を調製した。溶液のｐＨを酢酸で６．８に調整し た。これらの溶液を用いて様々なポリマーの試験を行なった。 ポリマーは次のようにして試験した。 １４ｍＬの遠心管に、ポリマー１０ｍｇと、適量の１０ｍＭ原液（あらかじめ 上記のようにして調製したもの）と胆汁酸塩を含まない緩衝液から調製した０． １〜１０ｍＭの濃度範囲の胆汁酸塩溶液１０ｍＬを加えた。混合物を、３７℃に 保った水浴中で３時間攪拌した。次いで、混合物を濾過した。３ａ−ヒドロキシ ステロイドデヒドロゲナーゼを用いる酵素分析評価により以下に説明するように して、濾液の３−ヒドロキシステロイド含有総量を分析した。胆汁酸塩含有総量の酵素分析評価 ４つの原液を調製した。 溶液１−０．１３３Ｍのトリスと０．６６６ｍＭのＥＤＴＡを含むｐＨ９．５ のトリス−ＨＣｌ緩衝液 溶液２−１Ｍのヒドラジン水和物を含むｐＨ９．５のヒドラジン水和物溶液 溶液３−７ｍＭのＮＡＤ＋を含むｐＨ７．０のＮＡＤ溶液 溶液４−トリス−ＨＣｌ緩衝液（０．０３Ｍトリス、１ｍＭのＥＤＴＡ）１ｍ Ｌあたり２単位を含むｐＨ７．２のＨＳＤ溶液 ３ｍＬのキュベットに、１．５ｍＬの溶液１、１．０ｍＬの溶液２、０．３ｍ Ｌの溶液３、０．１ｍＬの溶液４、および上記ポリマー試験で得た０．１ｍＬの 上清／濾液を加えた。溶液をＵＶ−ＶＩＳ分光光度計に入れ、３５０ｎｍにおけ るＮＡＤＨの吸光度（Ｏ．Ｄ．）を測定した。上記のようにして調製した人工腸 液の希釈物から作成した校正曲線から胆汁酸塩濃度を求めた。 上記ポリマーすべてを上記のようにして試験したところ、いずれも人工腸液か らの胆汁酸塩の除去に有効であった。用途 本発明によるポリマーは約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｇ／ｋｇ／日の用量で患 者に経口投与することができる。具体的な用量は患者ごとに異なる（たとえば、 患者の体重および求められる胆汁酸塩除去程度）。ポリマーは、水和状態あるい は脱水状態のいずれかで投与することができ、患者が摂取しやすいように着香し てもよいし、食品や飲料に添加してもよい。他の胆汁酸隔離剤、高コレステロー ル血症、アテローム性動脈硬化症、その他の関連適応症の治療薬、または人工着 色料などの不活性成分を添加してもよい。 適当な投与形態の例としては、丸薬、錠剤、カプセル剤、および粉剤（たとえ ば食品ふりかけ用）などが挙げられる。丸薬、錠剤、カプセル剤、または粉剤は 、組成物を分解させないで（undisintegrated）患者の小腸へ輸送するのに十分 な時間にわたり患者の胃の胃酸から組成物を保護しうる物質で被覆することがで きる。ポリマーは単独で投与してもよいし、たとえば炭酸マグネシウム、乳糖、 またはポリマーがミセルを形成することができるリン脂質などの薬学的に許容さ れる担体物質と組み合わせて投与してもよい。均等物 当該分野に熟練せる者であれば、本明細書に具体的に説明されている発明の具 体的態様と同等の多くの物を通常の実験手法のみによって認識または確認するこ とができるであろう。このようなすべての他の均等物も下記請求の範囲に含まれ るものとする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ホームズ−ファーレイ，ステファン ラン ドル アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02174 アーリントン，ノーフォーク ロ ード 20

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記成分ａ）とｂ）の反応生成物の治療上有効量を患者に投与することから なる、該患者から胆汁酸塩を除去する方法であって、 ａ）下記式から成る群から選ばれた反復単位（repeat unit）、 並びにそれらの塩および共重合体により特徴づけられる１つ以上の架橋ポリマー 、ここで、ｎは整数であり、各Ｒはそれぞれ独立にＨまたはＣ₁−Ｃ₈アルキル基 である、および ｂ）少なくとも１つのアルキル化剤、 該反応生成物が、 （ｉ）該反復単位中の窒素原子のうちの少なくとも一部は該アルキル化剤と反応 していないこと、および （ｉｉ）該アルキル化剤と反応する該反復単位中の窒素原子の１０モル％未満の ものが四級アンモニウム単位を形成すること、 で特徴づけられる、胆汁酸塩を除去する方法。 ２．該ポリマーが多官能架橋剤によって架橋され、該剤の存在量がモノマーと架 橋剤の合計重量の約１〜２５重量％である請求項１記載の方法。 ３．該架橋剤の存在量がモノマーと架橋剤の合計重量の約２．５〜２０重量％で ある請求項２記載の方法。 ４．該架橋剤がエピクロロヒドリンからなる請求項２記載の方法。 ５．該ポリマーが下記式を有する反復単位、 またはその塩もしくは共重合体により特徴づけられる請求項１記載の方法。 ６．該ポリマーが下記式を有する反復単位、 またはその塩もしくは共重合体により特徴づけられる請求項１記載の方法。 ７．該ポリマーが下記式を有する反復単位、 またはその塩もしくは共重合体により特徴づけられる請求項１記載の方法。 ８．該アルキル化剤が式ＲＸを有し、ここで、ＲはＣ₁−Ｃ₂₀アルキル基、Ｃ₁− Ｃ₂₀ヒドロキシアルキル基、Ｃ₁−Ｃ₂₀アラルキル基、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキルアンモ ニウム基、またはＣ₁−Ｃ₂₀アルキルアンモニウム基、またはＣ₁−Ｃ₂₀アルキル アミド基であり、Ｘは１つ以上の求電子脱離基である請求項１記載の方法。 ９．Ｘがハロゲン化物、エポキシ、トシレート、またはメシレート基である請求 項８記載の方法。 １０．該アルキル化剤がＣ₁−Ｃ₂₀アルキルハライドからなる請求項１記載の方 法。 １１．該アルキルハライドがＣ₄−Ｃ₁₈アルキルハライドである請求項１０記載 の方法。 １２．該アルキル化剤がＣ₁−Ｃ₂₀ジハロアルカンからなる請求項１記載の方法 。 １３．該ジハロアルカンが１，１０−ジハロデカンである請求項１２記載の方法 。 １４．該アルキル化剤がＣ₁−Ｃ₂₀ヒドロキシアルキルハライドからなる請求項 １記載の方法。 １５．該ヒドロキシアルキルハライドが１１−ハロ−１−ウンデカノールである 請求項１４記載の方法。 １６．該アルキル化剤がＣ₁−Ｃ₂₀アラルキルハライドからなる請求項１記載の 方法。 １７．該アラルキルハライドがベンジルハライドである請求項１６記載の方法。 １８．該アルキル化剤がＣ₁−Ｃ₂₀アルキルハライドアンモニウム塩からなる請 求項１記載の方法。 １９．該アルキルハライドアンモニウム塩がＣ₄−Ｃ₁₂ハロアルキルトリメチル −アンモニウム塩である請求項１８記載の方法。 ２０．該アルキル化剤がＣ₁−Ｃ₂₀アルキルエポキシアンモニウム塩からなる請 求項１記載の方法。 ２１．該アルキルエポキシアンモニウム塩が（グリシジルプロピル）トリメチル −アンモニウム塩である請求項２０記載の方法。 ２２．該アルキル化剤がＣ₁−Ｃ₂₀エポキシアルキルアミドからなる請求項１記 載の方法。 ２３．該エポキシアルキルアミドがＮ−（２，３−エポキシプロパン）ブチルア ミド、Ｎ−（２，３−エポキシプロパン）ヘキサンアミド、およびそれらを組み 合わせたものからなる群より選ばれる請求項２２記載の方法。 ２４．ポリマーを少なくとも２つのアルキル化剤と反応させ、該アルキル化剤の うちの１つは式ＲＸを有するものであり、ここで、ＲはＣ₁−Ｃ₂₀アルキル基で あり、Ｘは１つ以上の求電子脱離基であり、他方の該アルキル化剤は式Ｒ’Ｘを 有するものであり、ここで、Ｒ’はＣ₁−Ｃ₂₀アルキルアンモニウム基であり、 Ｘは１つ以上の求電子脱離基である請求項１記載の方法。 ２５．該アルキル化剤のうち１つがアルキルハライドであり、他方の該アルキル 化剤がアルキルハライドアンモニウム塩である請求項２４記載の方法。 ２６．ポリマーを少なくとも２つのアルキル化剤と反応させ、該アルキル化剤の うちの１つは式ＲＸを有するものであり、ここで、ＲはＣ₁−Ｃ₂₀アルキル基で あり、Ｘは１つ以上の求電子脱離基であり、他方の該アルキル化剤は式Ｒ’Ｘを 有するものであり、ここで、Ｒ’はＣ₁−Ｃ₂₀ヒドロキシアルキル基であり、Ｘ は１つ以上の求電子脱離基である請求項１記載の方法。 ２７．該アルキル化剤のうち１つがアルキルハライドであり、他方の該アルキル 化剤がヒドロキシアルキルハライドである請求項２６記載の方法。 ２８．ポリマーを少なくとも２つのアルキル化剤と反応させ、該アルキル化剤の うちの１つはＣ₁−Ｃ₂₀ジハロアルカンであり、他方の該アルキル化剤がＣ₁−Ｃ₂₀ アルキルアンモニウム塩である請求項１記載の方法。 ２９．下記成分ａ）とｂ）の反応生成物の治療上有効量を患者に投与することか らなる、該患者から胆汁酸塩を除去する方法であって、 ａ）下記式を有する反復単位、 並びにその塩および共重合体により特徴づけられる１つ以上の架橋ポリマー、こ こで、ｎは整数であり、各Rはそれぞれ独立にＨまたはＣ₁−Ｃ₈アルキル基であ り、および ｂ）少なくとも１つのアルキル化剤、 該反応生成物が、 （ｉ）該反復単位中の窒素原子のうちの少なくとも一部は該アルキル化剤と反応 していないこと、および （ｉｉ）該アルキル化剤と反応する該反復単位中の窒素原子の１０モル％未満の ものが四級アンモニウム単位を形成すること、 で特徴づけられる、胆汁酸塩を除去する方法。 ３０．該ポリマーが多官能架橋剤によって架橋され、該剤の存在量がモノマーと 架橋剤の合計重量の約１〜２５重量％である請求項２９記載の方法。 ３１．該架橋剤の存在量がモノマーと架橋剤の合計重量の約２．５〜２０重量％ である請求項３０記載の方法。 ３２．該架橋剤がエピクロロヒドリンからなる請求項３０記載の方法。 ３３．該ポリマーが下記式を有する反復単位、 またはその塩もしくは共重合体により特徴づけられる請求項２９記載の方法。 ３４．該アルキル化剤が式ＲＸを有し、ここで、ＲはＣ₁−Ｃ₂₀アルキル基、Ｃ₁ −Ｃ₂₀ヒドロキシアルキル基、Ｃ₁−Ｃ₂₀アラルキル基、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキルアン モニウム基、またはＣ₁−Ｃ₂₀アルキルアミド基であり、Ｘは１つ以上の求電子 脱離基である請求項２９記載の方法。 ３５．Ｘがハロゲン化物、エポキシ、トシレート、またはメシレート基である請 求項３４記載の方法。 ３６．ポリマーを少なくとも２つのアルキル化剤と反応させ、該アルキル化剤の うちの１つは式ＲＸを有するものであり、ここで、ＲはＣ₁−Ｃ₂₀アルキル基で あり、Ｘは１つ以上の求電子脱離基であり、他方の該アルキル化剤は式Ｒ’Ｘを 有するものであり、ここで、Ｒ’はＣ₁−Ｃ₀アルキルアンモニウム基であり、Ｘ は１つ以上の求電子脱離基である請求項２９記載の方法。 ３７．該アルキル化剤のうち１つがアルキルハライドであり、他方の該アルキル 化剤がアルキルハライドアンモニウム塩である請求項３６記載の方法。 ３８．該アルキルハライドがＣ₄−Ｃ₂₀アルキルハライドであり、該アルキルハ ライドアンモニウム塩がＣ₄−Ｃ₁₈アルキルハライドアンモニウム塩である請求 項３７記載の方法。 ３９．該アルキルハライドがＣ₁₀アルキルハライドであり、該アルキルハライド アンモニウム塩がＣ₆アルキルハライドアンモニウム塩である請求項３８記載の 方法。 ４０．ポリマーを少なくとも２つのアルキル化剤と反応させ、該アルキル化剤の うちの１つは式ＲＸを有するものであり、ここで、ＲはＣ₁−Ｃ₂₀アルキル基で あり、Ｘは１つ以上の求電子脱離基であり、他方の該アルキル化剤は式Ｒ’Ｘを 有するものであり、ここで、Ｒ’はＣ₁−Ｃ₂₀ヒドロキシアルキル基であり、Ｘ は１つ以上の求電子脱離基である請求項２９記載の方法。 ４１．該アルキル化剤のうち１つがアルキルハライドであり、他方の該アルキル 化剤がヒドロキシアルキルハライドである請求項４０記載の方法。 ４２．ポリマーを少なくとも２つのアルキル化剤と反応させ、該アルキル化剤の うちの１つはＣ₁−Ｃ₂₀ジハロアルカンであり、他方の該アルキル化剤がＣ₁−Ｃ₂₀ アルキルアンモニウム塩である請求項２９記載の方法。 ４３．下記成分ａ）とｂ）の反応生成物からなるアルキル化架橋ポリマーであっ て、 ａ）下記式から成る群から選ばれた反復単位、 並びにそれらの塩および共重合体により特徴づけられる１つ以上の高度架橋ポリ マー、ここで、ｎは整数であり、各Ｒはそれぞれ独立にＨまたはＣ₁−Ｃ₈アルキ ル基である、および ｂ）少なくとも１つのアルキル化剤、 該反応生成物が、 （ｉ）該反復単位中の窒素原子のうちの少なくとも一部は該アルキル化剤と反応 していないこと、および （ｉｉ）該アルキル化剤と反応する該反復単位中の窒素原子の１０モル％未満の ものが四級アンモニウム単位を形成すること、 で特徴づけられる、アルキル化架橋ポリマー。 ４４．下記成分ａ）とｂ）の反応生成物からなるアルキル化架橋ポリマーであっ て、 ａ）下記式を有する反復単位、 並びにその塩および共重合体により特徴づけられる１つ以上の架橋ポリマー、こ こで、ｎは整数であり、各Ｒはそれぞれ独立にＨまたはＣ₁−Ｃ₈アルキル基であ り、および ｂ）少なくとも１つのアルキル化剤、 該反応生成物が、 （ｉ）該反復単位中の窒素原子のうちの少なくとも一部は該アルキル化剤と反応 していないこと、および （ｉｉ）該アルキル化剤と反応する該反復単位中の窒素原子の１０モル％未満の ものが四級アンモニウム単位を形成すること、 で特徴づけられる、アルキル化架橋ポリマー。 ４５．該ポリマーが多官能架橋剤によって架橋され、該剤の存在量がモノマーと 架橋剤の合計重量の約１〜２５重量％である請求項４４記載のポリマー。 ４６．該架橋剤の存在量がモノマーと架橋剤の合計重量の約２．５〜２０重量％ である請求項４４記載のポリマー。 ４７．該架橋剤がエピクロロヒドリンからなる請求項４４記載のポリマー。 ４８．該ポリマーが下記式を有する反復単位、 またはその塩もしくは共重合体により特徴づけられる請求項４４記載のポリマー 。 ４９．該アルキル化剤が式ＲＸを有し、ここで、ＲはＣ₁−Ｃ₂₀アルキル基、Ｃ₁ −Ｃ₂₀ヒドロキシアルキル基、Ｃ₁−Ｃ₂₀アラルキル基、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキルアン モニウム基、またはＣ₁−Ｃ₂₀アルキルアミド基であり、Ｘは１つ以上の求電子 脱離基である請求項４４記載のポリマー。 ５０．Ｘがハロゲン化物、エポキシ、トシレート、またはメシレート基である請 求項４４記載のポリマー。 ５１．ポリマーを少なくとも２つのアルキル化剤と反応させ、該アルキル化剤の うちの１つは式ＲＸを有するものであり、ここで、ＲはＣ₁−Ｃ₂₀アルキル基で あり、Ｘは１つ以上の求電子脱離基であり、他方の該アルキル化剤は式Ｒ’Ｘを 有するものであり、ここで、Ｒ’はＣ₁−Ｃ₀アルキルアンモニウム基であり、Ｘ は１つ以上の求電子脱離基である請求項４４記載のポリマー。 ５２．該アルキル化剤のうち１つがアルキルハライドであり、他方の該アルキル 化剤がアルキルハライドアンモニウム塩である請求項４４記載のポリマー。 ５３．該アルキルハライドがＣ₄−Ｃ₂₀アルキルハライドであり、該アルキルハ ライドアンモニウム塩がＣ₄−Ｃ₁₈アルキルハライドアンモニウム塩である請求 項４４記載のポリマー。 ５４．該アルキルハライドがＣ₁₀アルキルハライドであり、該アルキルハライド アンモニウム塩がＣ₆アルキルハライドアンモニウム塩である請求項４４記載の ポリマー。 ５５．ポリマーを少なくとも２つのアルキル化剤と反応させ、該アルキル化剤の うちの１つは式ＲＸを有するものであり、ここで、ＲはＣ₁−Ｃ₂₀アルキル基で あり、Ｘは１つ以上の求電子脱離基であり、他方の該アルキル化剤は式Ｒ’Ｘを 有するものであり、ここで、Ｒ’はＣ₁−Ｃ₂₀ヒドロキシアルキル基であり、Ｘ は１つ以上の求電子脱離基である請求項４４記載のポリマー。 ５６．該アルキル化剤のうち１つがアルキルハライドであり、他方の該アルキル 化剤がヒドロキシアルキルハライドである請求項４４記載の方法。 ５７．ポリマーを少なくとも２つのアルキル化剤と反応させ、該アルキル化剤の うちの１つはＣ₁−Ｃ₂₀ジハロアルカンであり、他方の該アルキル化剤がＣ₁−Ｃ₂₀ アルキルアンモニウム塩である請求項４４記載のポリマー。