JPH10502058A

JPH10502058A - アリール、アルキル、アルケニルおよびアルキニルマクロライド

Info

Publication number: JPH10502058A
Application number: JP8502401A
Authority: JP
Inventors: オーガン，ヘレン・エム; ホームズ，マーク・エイ
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1994-06-15
Filing date: 1995-06-12
Publication date: 1998-02-24
Also published as: US5880280A; EP0766685A4; AU2825495A; WO1995034568A1; EP0766685A1; AU692571B2; CA2192338A1

Abstract

(57)【要約】下記一般構造式（Ｉ）を有するアリール、アルキル、アルケニルおよびアルキニルマクロライドを、シクロヘキシル環のＣ−３０、Ｃ−３３および／またはＣ−３４を修飾することによって好適な前駆体から製造した。これらのマクロライド系免疫抑制剤は、哺乳動物宿主において、自己免疫疾患、感染症の治療、および／または異物臓器移植の拒絶および／または関連する危害、疾患および疾病の予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】アリール、アルキル、アルケニルおよびアルキニルマクロライド発明の概要本発明は、哺乳動物において、自己免疫疾患（例：若年型または成人型発症糖尿病、多発性硬化症、ならびに慢性関節リウマチ、肝臓疾患、後ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎および糸球体腎炎）、免疫抑制、感染性疾患の治療：および／または他者臓器移植片（例：骨髄、腎臓、肝臓、心臓、皮膚、小腸および膵臓島細胞の移植片で異種移植片を含む）の拒絶の防止；炎症性・過増殖性皮膚疾患および免疫介在性疾病の皮膚発現（例：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、さらには湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡または円形脱毛症）、男性型脱毛症、老人性脱毛症、可逆性閉塞性気道疾患（特に、粘膜および血管の炎症である喘息）、サイトメガロウィルス感染、多薬剤抵抗性、特発性血小板減少性紫斑病、ベーチェット症候群、結膜炎、クローン病、モーレン潰瘍、ぶどう膜炎、重度眼内炎症および／または虚血に関連する肝臓損傷の局所治療に有用なアリール、アルキル、アルケニルおよびアルキニルマクロライドに関する。本発明の化合物はさらに、５α−レダクターゼ阻害薬、シクロスポリン、カリウムチャンネル開口薬またはリン脂質との併用で、哺乳動物ホストにおいて脱毛、特に男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症または円形脱毛症の治療にも有用である。さらに、本発明の化合物の中には拮抗的性質を持つものもあり、免疫抑制活性の抑制および／または他の免疫抑制剤の毒性軽減に利用することができるものもある。詳細には、本発明は下記一般式Ｉの化合物に関するものである。式中、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^f、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ¹⁰、Ｒ¹²、Ｒ¹³ 、Ｗおよびｎは以下に定義される通りである。本発明はさらに、上記化合物を含有する医薬組成物ならびにある種の危害、疾患および疾病の治療および予防のための本化合物および他薬剤の使用方法に関するものでもある。当業界における開示の簡単な説明藤沢薬品（Fujisawa）の米国、欧州および日本の特許および特許出願（１９９０年１月１６日発行の米国特許４８９４３６６号、欧州特許出願公開０１８４１６２号および特開昭６３−１７８８４）ならびに文献（J Am.Chem.Soc.，1987，109 ，5031およびJ.Antibiotics 1987,40，1249）には、上記化合物の製造のための原料である１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（４” −ヒドロキシ−３”−メトキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ−［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（ＦＲ−９００５０６）（ＦＫ−５０６）（Ｌ−６７９９３４）および１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（４”−ヒドロキシ−３”−メトキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４ −アザトリシクロ−［２２．３．１．０^4.9］−オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（ＦＲ−９００５２０）ならびに関連化合物が開示されている。前記原料（ＦＲ−９００５０６）の合成はすでに報告されている（J.Am.Chem.Soc. ，1989，111 ，1157）。サンド（Sandoz）の米国特許（米国特許５０１１８４４号）および欧州特許出願（欧州特許出願公開０３５６３９９号）には、ＦＲ−９００５０６および１７位での誘導体の立体異性体が開示されている。ファイソンス(Fisons)の欧州および国際特許出願（欧州特許出願公開０３２３０４２号およびＰＣＴ出願公開ＷＯ８９／０５３０４号）には、ＦＲ−９００５０６、ＦＲ−９００５２０および関連化合物の各種誘導体が開示されている。サンドの欧州特許出願（欧州特許出願公開０４３７６８０号）には、ＦＲ−９００５０６、ＦＲ−９００５２０および関連化合物のクロロ、ブロモ、ヨードおよびアジド誘導体が開示されている。アボット（Abbott）の特許出願（ＰＣＴ公開ＷＯ９３／０４６８０号）には、ＦＲ−９００５０６、ＦＲ− ９００５２０および関連化合物のある種のＣ−３２およびＣ−３３誘導体が開示されている。メルクの欧州特許出願（欧州特許出願公開０４２８３６５号）には、ＦＲ−９００５０６、ＦＲ−９００５２０および関連化合物の各種アミノ誘導体が開示されている。藤沢薬品の英国特許出願（英国特許出願公開ＧＢ２２４５８９１Ａ号）には、ＦＲ−９００５０６、ＦＲ−９００５２０および関連化合物の各種アリール（低級アルキル）およびヘテロアリール誘導体が開示されている。メルクの米国特許５２４７０７６号、５２５０６７８号および５２５２７３２号には、ＦＲ−９００５０６、ＦＲ−９００５２０および関連化合物の各種アリールおよびヘテロアリール誘導体が開示されている。メルクの米国特許５２８４８７７号には、ＦＲ−９００５０６、ＦＲ−９００５２０および関連化合物のＣ −１７アルキルおよびアルケニル誘導体が開示されている。発明の背景免疫調節異常は、全身性紅斑性狼瘡、慢性関節リウマチ、１型糖尿病、２型成人発症型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎、多発性硬化症ならびにクローン病，潰瘍性大腸炎，水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、魚鱗癬およびグレーブス（Graves）眼病などの他の疾患のような非常に多様な「自己免疫」および慢性炎症疾患において存在することが明らかになっている。それらの状態のそれぞれについての基礎病因は全く異なっている可能性があるが、それらは共通して各種の自己抗体および自己反応性リンパ球の外観を持つ。そのような自己反応性は一部には、正常な免疫系が働く恒常性制御が失われたことによると考えられる。同様に、骨髄移植または臓器移植後に、宿主のリンパ球が他者組織抗原を認識し、抗体を産生し始め、それによって移植片拒絶が起こる。自己免疫または拒絶のプロセスの最終的結果の一つは、炎症細胞とその細胞が放出するメディエイタによって起こされる組織破壊である。ＮＳＡＩＤおよびコルチコステロイドなどの抗炎症薬は、原則としてそれらのメディエイタの効果または分泌を遮断することによって作用するが、その疾患の免疫的基礎状態の改善には役立たない。他方、シクロホスファミドなどの細胞毒性薬は非特異的に作用することから、正常な反応と自己免疫反応の両方を遮断する。実際、そのような非特異的免疫抑制剤を投与された患者は、その自己免疫疾患から解放されるに連れて、感染を受けやすくなる。米国ＦＤＡによって１９８３年に承認されたシクロスポリンＡは現在、移植臓器の拒絶予防用に最も多く使用される薬剤となっている。その薬剤は、身体の免疫系が体内の多量に蓄えられた保護剤を移動させて移植片の異種蛋白を拒絶するのを抑制することによって作用するものである。シクロスポリンＡは移植片拒絶と戦うには有効であるが、腎毒性であり、腎不全、肝機能異常および消化管不調などのいくつかの好ましくない副作用を起こすことが知られている。それより副作用が少ない、より安全な新たな薬剤についての研究が、当業界では常に行われている。２３員の三環式マクロライド系免疫抑制剤である下記式のタクロリマス（tacr olimus；ＦＲ−９００５０６；ＦＫ−５０６）（１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（４”−ヒドロキシ−３”−メトキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７ −テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン）およびその関連化合物がタナカら（Tanaka，Kurodaら，藤沢薬品；J.Am.Chem,Soc .，1987，109，5031および１９９０年１月１６日発行の米国特許４８９４３６６号参照）によって単離・特性決定され、それらが顕著な免疫抑制活性を有することが明らかになっている。藤沢薬品の米国特許（１９９０年５月２９日発行の米国特許４９２９６１１号および１９９０年９月１１日発行の米国特許４９５６３５２号）には、移植に対する抵抗の処置において、ＦＫ−５０６型の化合物の使用が開示されている。詳細には、ＦＲ−９００５０６はin vitroでの免疫系の抑制においてシクロスポリンより１００倍高い効果を持つことが報告されている（J,Antibiotics 1987,40，1256）。さらに、それらの化合物は炎症性および過増殖性皮膚疾患ならびに免疫介在疾病の皮膚発現の治療において局所活性を有すると言われている（欧州特許出願公開０３１５９７８号）。化合物ＦＫ−５０６および関連化合物はさらに、気道閉塞性疾患、詳細には喘息（ＰＣＴ公開ＷＯ９０／１４８２６号）、男性型脱毛症または老人性脱毛症（欧州特許出願公開０４２３７１４号）、慢性関節リウマチ（C.Arita, et al., C linicalexp ．Immunol .，1990, 82 ，456-461 ；N.Inamura, et al., Clin.Immun ol.Immunopathol. 1988,46，82-90）、成人発症型糖尿病（N.Murase, et al ., Diabetes ，1990,.39，1584-86 ；N,Murase，et al .，Lancet ，1990，336 ，3 73-74）、後ブドウ膜炎（H.Kawashima, Invest.Ophthalmol ，Vis．Sci.，1988,2 9 ，1265-71）、虚血関連の肝臓損傷（M,Sakr，et al .,Life Sci.，1990,47，68 7-91）、アレルギー性脳脊髄炎（K.Deguchi, et al., Brain Nerve，1990，42， 391-97）、糸球体腎炎（J.McCauley，et al ., Lancet ，1990， 335，674）、全身性紅斑性狼瘡（K.Takabayashi, et al., Clin,Immunol.Immunopathol ．，1989，51 ，110-117）、多剤耐性（M.Naito, et al., Cancer Chemother ．Pharmacol. ，1992，29，195-200）、粘膜および血管の炎症（ＰＣＴ公開ＷＯ９２／１７７５４号）、サイトメガロウィルス感染（英国公開ＧＢ２２４７６２０Ａ）ならびに特発性血小板減少性紫斑病およびバセドー氏病（ＰＣＴ公開ＷＯ９１／１９４９５号）の治療に有用であることが示唆されている。発明の詳細な説明Ａ．発明の範囲本発明の新規化合物は下記構造式Ｉの構造を有するかあるいはその化合物の医薬的に許容される塩である。式中、Ｒ^aは、（１）水素、（２）ヒドロキシ、（３）Ｃ_1-6アルコキシ、（４）アリール−Ｃ_1-6アルコキシ、（５）置換アリール−Ｃ_1-3アルコキシ（アリールの置換基はＸ，ＹおよびＺである）、（６）未置換または置換アリールオキシ（アリールの置換基はＸ，ＹおよびＺである）、（７）ヘテロアリール−Ｃ_1-3アルコキシ、（８）置換ヘテロアリール−Ｃ_1-3アルコキシ（ヘテロアリールの置換基はＸ，ＹおよびＺである）、（９）未置換または置換ヘテロアリールオキシ（ヘテロアリールの置換基はＸ，ＹおよびＺである）、（10）−ＯＣＯ−Ｃ_1-6アルキル、（11）−ＯＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、および（12）−ＯＲ¹¹ からなる群から選択され；Ｒ^bは、（１）水素、および（２）ヒドロキシから選択されるか、あるいはＲ^aとＲ^bが一緒になってオキソ基を形成し；Ｒ^c、Ｒ^dおよびＲ^eは独立に、（１）−Ａ−Ｒ¹（Ｒ¹は以下に定義される通りであり、Ａは独立に（ａ）−Ｏ−、（ｂ）−Ｓ−、および（ｃ）−ＮＲ⁶（Ｒ⁶は以下に定義される通りである）から選択される）；あるいは（２）水素であり、ただしＲ^c、Ｒ^dおよびＲ^eのうちの少なくとも一つは水素以外であり；あるいはＲ^cとそれに隣接する水素原子とでオキソ基を形成することができ；Ｒ^fは水素であるか、あるいはＲ^fとＲ^eが一緒になって二重結合を形成することができ；Ｒ¹は、（１）Ｃ_1-10アルキル（２）置換Ｃ_1-10アルキル（そのアルキルは、（ａ）アリール、（ｂ）置換アリール（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｃ）ヘテロアリール、（ｄ）置換ヘテロアリール（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｅ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｆ）アリールオキシ、（ｇ）置換アリールオキシ（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｈ）ヘテロアリールオキシ、（ｉ）置換ヘテロアリールオキシ（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｊ）アリール−Ｃ_1-3アルコキシ、（ｋ）置換アリール−Ｃ_1-3アルコキシ（アリールの置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｌ）ヒドロキシ、（ｍ）オキソ、（ｎ）−ＯＣＯ−Ｃ_1-6アルキル、（ｏ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷（Ｒ⁶およびＲ⁷は独立に（ｉ）水素、（ii）未置換または（ａ’）アリール（未置換またはＸ、ＹおよびＺによって置換されている）、（ｂ’）ヘテロアリール（未置換またはＸ、ＹおよびＺによって置換されている）、（ｃ’）−ＯＨ、（ｄ’）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｅ’）−ＣＯ₂Ｈ、（ｆ’）−ＣＯ₂−Ｃ_1-6アルキル、（ｇ’）−Ｃ_3-7シクロアルキル、および（ｈ’）−ＯＲ¹¹ から選択される１以上の置換基で置換されているＣ_1-10アルキル、（iii）未置換または（ａ’）アリール（未置換またはＸ、ＹおよびＺによって置換されている）、（ｂ’）ヘテロアリール（未置換またはＸ、ＹおよびＺによって置換されている）、（ｃ’）−ＯＨ、（ｄ’）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｅ’）−ＣＯ₂Ｈ、（ｆ’）−ＣＯ₂−Ｃ_1-6アルキル、（ｇ’）−Ｃ_3-7シクロアルキル、および（ｈ’）−ＯＲ¹¹ から選択される１以上の置換基で置換されているＣ_3-10アルケニルから選択されるか、あるいは（iv）Ｒ⁶とＲ⁷およびそれらが結合しているＮとが、未置換または置換の３〜７員の複素環を形成していても良く、その複素環はＯ、Ｓ（Ｏ）_p、ＮＲ¹⁴ （Ｒ¹⁴は水素または未置換もしくはフェニルによって置換されたＣ_1-6アルキルであり、ｐは０、１もしくは２である）からなる群から独立に選択される１もしくは２個の別のヘテロ原子を有し、その複素環の例としてはモルホリン、チオモルホリン、ピペリジンまたはピペリジンなどがある）、（ｐ）−ＮＲ⁶ＣＯ−Ｃ_1-6アルキル−Ｒ⁷、（ｑ）−ＮＲ⁶ＣＯ₂−Ｃ_1-6アルキル−Ｒ⁷、（ｒ）−ＮＲ⁶ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、（ｓ）−ＯＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、（ｔ）−ＣＯＯＲ⁶、（ｕ）−ＣＨＯ、（ｖ）−ＯＲ¹¹、および（ｗ）−Ｓ（Ｏ）_p−Ｃ_1-6アルキルから選択される１以上の置換基で置換されている）、（３）置換または未置換のＣ_1-10アルキル（１以上のアルキル炭素が、−ＮＲ⁶−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_p−、−ＣＯ₂−、−Ｏ₂Ｃ−、−ＣＯＮＲ⁶−、−ＮＲ⁶ＣＯ−および−ＮＲ⁶ＣＯＮＲ⁷−から選択される基によって置換されており、そのアルキルは、（ａ）アリール、（ｂ）置換アリール（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｃ）ヘテロアリール、（ｄ）置換ヘテロアリール（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｅ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｆ）アリールオキシ、（ｇ）置換アリールオキシ（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｈ）ヘテロアリールオキシ、（ｉ）置換ヘテロアリールオキシ（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｊ）アリール−Ｃ_1-3アルコキシ、（ｋ）置換アリール−Ｃ_1-3アルコキシ（アリールの置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｌ）ヒドロキシ、（ｍ）オキソ、（ｎ）−ＯＣＯ−Ｃ_1-6アルキル、（ｏ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷（Ｒ⁶およびＲ⁷は上記で定義した通りである）、（ｐ）−ＮＲ⁶ＣＯ−Ｃ_1-6アルキル−Ｒ⁷、（ｑ）−ＮＲ⁶ＣＯ₂−Ｃ_1-6アルキル−Ｒ⁷、（ｒ）−ＮＲ⁶ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、（ｓ）−ＯＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、（ｔ）−ＣＯＯＲ⁶、（ｕ）−ＣＨＯ、（ｖ）−ＯＲ¹¹、および（ｗ）−Ｓ（Ｏ）_p−Ｃ_1-6アルキルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い）、（４）Ｃ_1-10アルケニル（アルケニルは１〜４個の二重結合を有する）、（５）置換Ｃ_1-10アルケニル（アルケニルは１〜４個の二重結合を有し、そのアルキルまたはアルケニルは、（ａ）アリール、（ｂ）置換アリール（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｃ）ヘテロアリール、（ｄ）置換ヘテロアリール（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｅ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｆ）アリールオキシ、（ｇ）置換アリールオキシ（置換基はＸ）ＹおよびＺである）、（ｈ）ヘテロアリールオキシ、（ｉ）置換ヘテロアリールオキシ（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｊ）アリール−Ｃ_1-3アルコキシ、（ｋ）置換アリール−Ｃ_1-3アルコキシ（アリールの置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｌ）ヒドロキシ、（ｍ）オキソ、（ｎ）−ＯＣＯ−Ｃ_1-6アルキル、（ｏ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷（Ｒ⁶およびＲ⁷は上記で定義した通りである）、（ｐ）−ＮＲ⁶ＣＯ−Ｃ_1-6アルキル−Ｒ⁷、（ｑ）−ＮＲ⁶ＣＯ₂−Ｃ_1-6アルキル−Ｒ⁷、（ｒ）−ＮＲ⁶ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、（ｓ）−ＯＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、（ｔ）−ＣＯＯＲ⁶、（ｕ）−ＣＨＯ、（ｖ）−ＯＲ¹¹、および（ｗ）−Ｓ（Ｏ）_p−Ｃ_1-6アルキルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い）、（６）Ｃ_2-10アルケニル（アルケニルは１〜４個の二重結合を有し、１個以上のアルキル炭素が、−ＮＲ⁶−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_p−、−ＣＯ₂−、−Ｏ₂Ｃ− 、−ＣＯＮＲ⁶−、−ＮＲ⁶ＣＯ−および−ＮＲ⁶ＣＯＮＲ⁷−から選択される基によって置換されている）、（７）置換Ｃ_2-10アルケニル（アルケニルは１〜４個の二重結合を有し、１個以上のアルキル炭素が、−ＮＲ⁶−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_p−、−ＣＯ₂−、−Ｏ₂ Ｃ−、−ＣＯＮＲ⁶−、 −ＮＲ⁶ＣＯ−および−ＮＲ⁶ＣＯＮＲ⁷−から選択される基によって置換されていても良く、そのアルキルまたはアルケニルは、（ａ）アリール、（ｂ）置換アリール（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｃ）ヘテロアリール、（ｄ）置換ヘテロアリール（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｅ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｆ）アリールオキシ、（ｇ）置換アリールオキシ（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｈ）ヘテロアリールオキシ、（ｉ）置換ヘテロアリールオキシ（置換基はＸ）ＹおよびＺである）、（ｊ）アリール−Ｃ_1-3アルコキシ、（ｋ）置換アリール−Ｃ_1-3アルコキシ（アリールの置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｌ）ヒドロキシ、（ｍ）オキソ、（ｎ）−ＯＣＯ−Ｃ_1-6アルキル、（ｏ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷（Ｒ⁶およびＲ⁷は上記で定義した通りである）、（ｐ）−ＮＲ⁶ＣＯ−Ｃ_1-6アルキル−Ｒ⁷、（ｑ）−ＮＲ⁶ＣＯ₂−Ｃ_1-6アルキル−Ｒ⁷、（ｒ）−ＮＲ⁶ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、（ｓ）−ＯＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、（ｔ）−ＣＯＯＲ⁶、（ｕ）−ＣＨＯ、（ｖ）−ＯＲ¹¹、および（ｗ）−Ｓ（Ｏ）_p−Ｃ_1-6アルキルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い）、（８）Ｃ_2-10アルキニル（そのアルキニルは１〜４個の二重結合を有する）、（９）置換Ｃ_2-10アルキニル（そのアルキニルは１〜４個の二重結合を有し、そのアルキルまたはアルキニルは、（ａ）アリール、（ｂ）置換アリール（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｃ）ヘテロアリール、（ｄ）置換ヘテロアリール（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｅ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｆ）アリールオキシ、（ｇ）置換アリールオキシ（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｈ）ヘテロアリールオキシ、（ｉ）置換ヘテロアリールオキシ（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｊ）アリール−Ｃ_1-3アルコキシ、（ｋ）置換アリール−Ｃ_1-3アルコキシ（アリールの置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｌ）ヒドロキシ、（ｍ）オキソ、（ｎ）−ＯＣＯ−Ｃ_1-6アルキル、（ｏ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷（Ｒ⁶およびＲ⁷は上記で定義した通りである）、（ｐ）−ＮＲ⁶ＣＯ−Ｃ_1-6アルキル−Ｒ⁷、（ｑ）−ＮＲ⁶ＣＯ₂−Ｃ_1-6アルキル−Ｒ⁷、（ｒ）−ＮＲ⁶ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、（ｓ）−ＯＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、（ｔ）−ＣＯＯＲ⁶、（ｕ）−ＣＨＯ、（ｖ）−ＯＲ¹¹、および（ｗ）−Ｓ（Ｏ）_p−Ｃ_1-6アルキルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い）、（10）Ｃ_2-10アルキニル（アルキニルは１〜４個の二重結合を有し、１個以上のアルキル炭素が、−ＮＲ⁶−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_p−、−ＣＯ₂−、−Ｏ₂Ｃ− 、−ＣＯＮＲ⁶−、−ＮＲ⁶ＣＯ−および−ＮＲ⁶ＣＯＮＲ⁷−から選択される基によって置換されている）、（11）置換Ｃ_2-10アルキニル（アルキニルは１〜４個の二重結合を有し、１個以上のアルキル炭素が、−ＮＲ⁶−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_p−、−ＣＯ₂−、−Ｏ₂ Ｃ−、−ＣＯＮＲ⁶−、−ＮＲ⁶ＣＯ−および−ＮＲ⁶ＣＯＮＲ⁷−から選択される基によって置換されていても良く、そのアルキルは、（ａ）アリール、（ｂ）置換アリール（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｃ）ヘテロアリール、（ｄ）置換ヘテロアリール（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｅ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｆ）アリールオキシ、（ｇ）置換アリールオキシ（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｈ）ヘテロアリールオキシ、（ｉ）置換ヘテロアリールオキシ（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｊ）アリール−Ｃ_1-3アルコキシ、（ｋ）置換アリール−Ｃ_1-3アルコキシ（アリールの置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｌ）ヒドロキシ、（ｍ）オキソ、（ｎ）−ＯＣＯ−Ｃ_1-6アルキル、（ｏ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷（Ｒ⁶およびＲ⁷は上記で定義した通りである）、（ｐ）−ＮＲ⁶ＣＯ−Ｃ_1-6アルキル−Ｒ⁷、（ｑ）−ＮＲ⁶ＣＯ₂−Ｃ_1-6アルキル−Ｒ⁷、（ｒ）−ＮＲ⁶ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、（ｓ）−ＯＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、（ｔ）−ＣＯＯＲ⁶、（ｕ）−ＣＨＯ、（ｖ）−ＯＲ¹¹、および（ｗ）−Ｓ（Ｏ）_p−Ｃ_1-6アルキルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い）、（12）アリール、（13）ヘテロアリール、（14）置換アリール（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（15）置換ヘテロアリール（置換基はＸ、ＹおよびＺである）からなる群から選択され；Ｒ²は、（１）水素、（２）Ｃ_1-10アルキル、（３）置換Ｃ_1-10アルキル（１個以上の置換基は、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オキソ、（ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｄ）アリール−Ｃ_1-3アルコキシ、（ｅ）置換アリール−Ｃ_1-3アルコキシ（アリールの置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｆ）未置換または置換アリールオキシ（アリールの置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｇ）−ＯＣＯ−Ｃ_1-6アルキル、（ｈ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷（Ｒ⁶およびＲ⁷は上記で定義した通りである）、（ｉ）−ＮＲ⁶ＣＯ−Ｃ_1-6アルキル−Ｒ⁷（Ｒ⁶およびＲ⁷は上記で定義した通りである）、（ｊ）−ＣＯＯＲ⁶（Ｒ⁶は上記で定義した通りである）、（ｋ）−ＣＨＯ、（ｌ）−ＯＲ¹¹、および（ｍ）−Ｓ（Ｏ）_p−Ｃ_1-6アルキルから選択される）、（４）Ｃ_3-10アルケニル、（５）置換Ｃ_3-10アルケニル（１個以上の置換基は、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オキソ、（ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｄ）アリール−Ｃ_1-3アルコキシ、（ｅ）置換アリール−Ｃ_1-3アルコキシ（アリールの置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｆ）未置換または置換アリールオキシ（アリールの置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｇ）−ＯＣＯ−Ｃ_1-6アルキル、（ｈ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷（Ｒ⁶およびＲ⁷は上記で定義した通りである）、（ｉ）−ＮＲ⁶ＣＯ−Ｃ_1-6アルキル−Ｒ⁷（Ｒ⁶およびＲ⁷は上記で定義した通りである）、（ｊ）−ＣＯＯＲ⁶（Ｒ⁶は上記で定義した通りである）、（ｋ）−ＣＨＯ、（ｌ）−ＯＲ¹¹、および（ｍ）−Ｓ（Ｏ）_p−Ｃ_1-6アルキルから選択される）、（６）Ｃ_3-10アルキニル、（７）置換Ｃ_3-10アルキニル（１個以上の置換基が、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オキソ、（ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｄ）アリール−Ｃ_1-3アルコキシ、（ｅ）置換アリール−Ｃ_1-3アルコキシ（アリールの置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｆ）未置換または置換アリールオキシ（アリールの置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｇ）−ＯＣＯ−Ｃ_1-6アルキル、（ｈ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷（Ｒ⁶およびＲ⁷は上記で定義した通りである）、（ｉ）−ＮＲ⁶ＣＯ−Ｃ_1-6アルキル−Ｒ⁷（Ｒ⁶およびＲ⁷は上記で定義した通りである）、（ｊ）−ＣＯＯＲ⁶（Ｒ⁶は上記で定義した通りである）、（ｋ）−ＣＨＯ、（ｌ）−ＯＲ¹¹、および（ｍ）−Ｓ（Ｏ）_p−Ｃ_1-6アルキルから選択される）から選択され；Ｒ³は、水素、ヒドロキシ、−ＯＲ¹¹またはＣ_1-6アルコキシであり；Ｒ⁴は水素であるか、あるいはＲ³とＲ⁴が一緒になって二重結合を形成しており；Ｒ⁵はメチル、エチル、プロピルまたはアリルであり；Ｒ¹⁰は水素、ヒドロキシ、−ＯＲ¹¹またはフッ素であり；Ｒ¹¹は、（ａ）−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ^-Ｍ⁺（Ｍ⁺は正電荷を持つ無機または有機の対イオンである）、（ｂ）−ＳＯ₃ ^-Ｍ⁺、（ｃ）−ＣＯ（ＣＨ₂）_qＣＯ₂ ^-Ｍ⁺（ｑは１〜３である）、（ｄ）−ＣＯ−Ｃ_1-6アルキル−ＮＲ⁶Ｒ⁷（Ｒ⁶およびＲ⁷は上記で定義した通りであり、そのアルキルは未置換であるかまたは（ｉ）ヒドロキシ、（ii）Ｃ_1-6アルコキシ、（iii）−ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷（Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は独立に、（ａ’）水素、および（ｂ’）Ｃ_1-6アルキルから選択される）、（iv）−ＣＯＯＲ⁶（Ｒ⁶は上記で定義した通りである）、（ｖ）フェニル、（vi）置換フェニル（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（vii）ヘテロアリール、（viii）−ＳＨ、（ix）−Ｓ−Ｃ_1-6アルキルから選択される１以上の置換基によって置換されている）から選択され；Ｒ¹²はＯＨ、Ｈであるか、あるいはＲ¹²およびＲ¹³が一緒になって二重結合を形成しており；ＷはＯ、（Ｈ，ＯＨ）または（Ｈ，Ｈ）であり；Ｘ、ＹおよびＺは独立に、（ａ）水素、（ｂ）未置換または（ｉ）アリール、（ii）置換アリール（置換基はＸ’、Ｙ’およびＺ’である）、（iii）ヘテロアリール、（iv）置換ヘテロアリール（置換基はＸ’、Ｙ’およびＺ’である）、（ｖ）未置換または置換アリールオキシ（アリールの置換基はＸ’、Ｙ’ およびＺ’である）、（vi）−ＯＲ⁶、（viii）−ＯＲ¹¹、（viii）−ＯＣＯＲ⁶、（ix）−ＯＣＯ₂Ｒ⁶、（ｘ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷、（xi）−ＣＨＯ、（xii）−ＮＲ⁶ＣＯＣ_1-6アルキル−Ｒ⁷、（xiii）−ＮＲ⁶ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル−Ｒ⁷、（xiv）−ＮＲ⁶ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、（xv）−ＯＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、（xvi）−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷ から選択される１以上の基によって置換されたＣ_1-10アルキル、（ｃ）Ｃ_1-10アルキル（１個以上のアルキル炭素が、−ＮＲ⁶−、−Ｏ−、 −Ｓ（Ｏ）_p−、−ＣＯ₂−、−Ｏ₂Ｃ−、−ＣＯＮＲ⁶−、−ＮＲ⁶ＣＯ−、−ＮＲ⁶ＣＯＮＲ⁷−、−ＣＯ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、アルケニルもしくはアルキニルから選択される基によって置換され、そのアルキルは未置換であるかあるいは、（ｉ）アリール、（ii）置換アリール（置換基はＸ’、Ｙ’およびＺ’である）、（iii）ヘテロアリール、（iv）置換ヘテロアリール（置換基はＸ’、Ｙ’およびＺ’である）、（ｖ）未置換または置換アリールオキシ（アリールの置換基はＸ’、Ｙ’ およびＺ’である）、（vi）−ＯＲ⁶、（vii）−ＯＲ¹¹、（viii）−ＯＣＯＲ⁶、（ix）−ＯＣＯ₂Ｒ⁶、（ｘ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷、（xi）−ＣＨＯ、（xii）−ＮＲ⁶ＣＯＣ_1-6アルキル−Ｒ⁷、（xiii）−ＮＲ⁶ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル−Ｒ⁷、（xiv）−ＮＲ⁶ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、（xv）−ＯＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、（xvi）−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷ から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い）、（ｄ）アリール、（ｅ）置換アリール（置換基はＸ’、Ｙ’またはＺ’である）、（ｆ）ヘテロアリール、（ｇ）置換ヘテロアリール（置換基はＸ’、Ｙ’またはＺ’である）、（ｈ）置換および未置換アリールオキシ（置換基はＸ’、Ｙ’またはＺ’である）、（ｉ）置換および未置換ヘテロアリールオキシ（置換基はＸ’、Ｙ’またはＺ’である）、（ｊ）−ＮＯ₂、（ｋ）ハロゲン、（ｌ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷、（ｍ）−ＣＮ、（ｎ）−ＣＨＯ、（ｏ）−ＣＦ₃、（ｐ）−ＳＲ⁸（Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アルキル、トリフルオロメチルもしくはフェニルである）、（ｑ）−ＳＯＲ⁸、（ｒ）−ＳＯ₂Ｒ⁸、（ｓ）−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、（ｔ）Ｒ⁹Ｏ（ＣＨ₂）_m（Ｒ⁹は水素、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_2-3アルキル、−ＣＦ₃、フェニル、Ｒ¹¹もしくはナフチルであり、ｍは０、１、２もしくは３である）、（ｕ）−ＣＨ（ＯＲ¹²）（ＯＲ¹³）（Ｒ¹²およびＲ¹³はＣ_1-3アルキルであるか、あるいは両者で一緒になってエチルまたはプロピルの架橋を形成している）、（ｖ）Ｒ⁹ＣＯ（ＣＨ₂）_m（Ｒ⁹およびｍは上記で定義した通りである）、（ｗ）Ｒ⁹Ｏ₂Ｃ（ＣＨ₂）_m（Ｒ⁹およびｍは上記で定義した通りである）、（ｘ）−Ｒ¹¹ から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）から選択されるか、あるいはＸ、ＹおよびＺのいずれか２個が結合して、５、６または７個の環原子を有する飽和環を形成しても良く、その環原子には１または２個の酸素が含まれており残りの環原子は炭素であって、例えばジオキソラニルまたはジオキサニルであり；Ｘ’、Ｙ’およびＺ’は独立に、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ_1-7アルキル、（ｃ）Ｃ_2-6アルケニル、（ｄ）ハロゲン、（ｅ）−ＮＯ₂、（ｆ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷（Ｒ⁶およびＲ⁷は上記で定義した通りである）、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）−ＣＨＯ、（ｉ）−ＣＦ₃、（ｊ）−ＳＲ⁸（Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アルキル、トリフルオロメチルもしくはフェニルである）、（ｋ）−ＳＯＲ⁸（Ｒ⁸は上記で定義の通りである）、（ｌ）−ＳＯ₂Ｒ⁸（Ｒ⁸は上記で定義の通りである）、（ｍ）−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷（Ｒ⁶およびＲ⁷は上記で定義した通りである）、（ｎ）Ｒ⁹Ｏ（ＣＨ₂）_m−（Ｒ⁹およびｍは上記で定義した通りである）、（ｏ）−ＣＨ（ＯＲ¹²）（ＯＲ¹³）（Ｒ¹²およびＲ¹³は上記で定義した通りである）、（ｐ）Ｒ⁹ＣＯ（ＣＨ₂）_m−（Ｒ⁹およびｍは上記で定義した通りである）、（ｑ）Ｒ⁹Ｏ₂Ｃ（ＣＨ₂）_m−（Ｒ⁹およびｍは上記で定義した通りである）、（ｒ）−Ｒ¹¹ から選択され；ｎは１または２である。本発明の化合物は不斉中心を持ち、本発明は全ての光学異性体およびそれらの混合物を含むものである。さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物にはＺ体とＥ体が生じる場合があり、その化合物のあらゆる異性体は本発明に含まれる。いずれかの基（例：アルキル、アリール、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹など）がいずれかの基または式Ｉに複数回使用されている場合、各場合についてのその基の定義は、他の全ての場合におけるその基の定義とは独立である。本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、直鎖、分岐もしくは環状の形のいずれかである所定数の炭素を有するアルキル基を含むものである。「アルキル」の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどがある。「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合した指定数の炭素原子のアルキル基を表し、例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシがある。「アルカノイル」とは、指定された炭素数を有するアルキルカルボニル基を含むものであり、例としてはホルミル、アセチル、プロパノイルおよびブチリルがある。「アルカノイロキシ」とは、酸素架橋を介して結合した指定の炭素数を有するアルキルカルボニル基を含むものであり、例としてはホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオノイルオキシおよびブチリルオキシがある。「アルケニル」とは、直鎖もしくは分岐のいずれかの形を有し、鎖のいずれの箇所にも存在し得る少なくとも１個の不飽和を有する指定の炭素数の炭化水素鎖を含むものであり、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ジメチルペンテニルなどがあって、該当する場合にはＥ体およびＺ体を含むものである。「アリールアルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐のアルキル基を介して結合した本明細書に定義のアリール基を表し、例えばベンジル、フェネチル、３，３−ジフェニルプロピルなどがある。本明細書で使用される「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。当業者には明らかなように、医薬的に許容される塩とは、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩および硝酸塩などの無機酸の塩、あるいはマロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩もしくはパモ酸塩、サリチル酸塩およびステアリン酸塩などの有機酸の塩などがあるが、これらに限定されるものではない。同様に医薬的に許容される陽イオンとしては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウム（特に、式ＨＮＲ⁶Ｒ⁷のアミンとのアンモニウム塩）イオンなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用されるヘテロアリール基には、いずれも置換されていても良いアクリジン、カルバゾール、シンノリン、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、キノキサリン、ピラゾール、インドール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、フラン、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、ピラジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロールなどがある。式Ｉの化合物においては、ヘテロアリール基は、利用可能な炭素原子もしくは窒素原子（存在する場合）において適宜にＸ、ＹおよびＺで置換されていても良いが、ヘテロアリール環の窒素原子にある種のＸ、ＹおよびＺが置換している化合物は比較的不安定な場合があり、そのような化合物は好ましくない。アリール基すなわち芳香族の基には、フェニルもしくはナフチルなどがあり、それらはアルキル、アルケニル、ハロゲン、カルボキシル、ＣＨＯ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、アミド、モノアルキルアミド、ジアルキルアミド、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、Ｒ¹¹Ｏ−アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ホルムアミド、アルキル−ＣＯ₂−、ホルムアミドアルキル、アルキル−ＣＯ₂−アルキル−、カルボキシル、アルキル−ＣＯ₂Ｈ、アルキル−Ｏ₂Ｃ−、アルキル−Ｏ₂Ｃ−アルキル−およびＯＲ¹¹からなる群から独立に選択される１〜３個の基によって置換されていても良い。本発明では、式Ｉの化合物において、Ｒ^aが（１）水素、（２）ヒドロキシ、（３）Ｃ_1-6アルコキシ、および（４）−ＯＲ¹¹ からなる群から選択され；Ｒ^bが水素であり；Ｒ^c、Ｒ^dおよびＲ^eが独立に、（１）−Ｏ−Ｒ¹（Ｒ¹は以下に定義の通りである）および（２）水素であり、ただしＲ^c、Ｒ^dおよびＲ^eのうちの少なくとも１個は水素以外のものであり；Ｒ^fが水素であり；Ｒ¹が、（１）置換Ｃ_2-6アルキル（そのアルキルは、（ａ）アリール、（ｂ）置換アリール（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｃ）ヘテロアリール、（ｄ）置換ヘテロアリール（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｅ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｆ）ヒドロキシ、（ｇ）オキソ、および（ｈ）−ＯＲ¹¹ から選択される１以上の置換基で置換されている）、（２）置換もしくは未置換Ｃ_2-6アルキル（そのアルキル炭素の１個以上が、 −ＮＲ⁶−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_p−、−ＣＯ₂−、−Ｏ₂Ｃ−、−ＣＯＮＲ⁶−、 −ＮＲ⁶ＣＯ−および−ＮＲ⁶ＣＯＮＲ⁷−から選択される基によって置換されており、そのアルキルは、（ａ）アリール、（ｂ）置換アリール（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｃ）ヘテロアリール、（ｄ）置換ヘテロアリール（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｅ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｆ）ヒドロキシ、（ｇ）オキソ、および（ｈ）−ＯＲ¹¹ から選択される１以上の置換基で置換されていても良い）、（３）置換Ｃ_3-6アルケニル（そのアルケニルは１もしくは２個の二重結合を有し、そのアルキルもしくはアルケニルは（ａ）アリール、（ｂ）置換アリール（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｃ）ヘテロアリール、（ｄ）置換ヘテロアリール（置換基はＸ）ＹおよびＺである）、（ｅ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｆ）ヒドロキシ、（ｇ）オキソ、および（ｈ）−ＯＲ¹¹ から選択される１以上の置換基で置換されていても良い）から選択されるのが好ましい。さらには、式Ｉの化合物において、Ｒ^aが（１）ヒドロキシ、および（２）Ｃ_1-6アルコキシから選択され；Ｒ²が（１）水素、（２）メチル、（３）エチル、（４）プロピル、（５）アリル、（６）−Ｒ¹¹、（７）−Ｃ_2-3アルキル−ＯＨ、および（８）−Ｃ_2-3アルキル−ＯＲ¹¹ から選択され；Ｒ³が（１）水素、（２）ヒドロキシ、（３）−ＯＲ¹¹ から選択されるか、あるいはＲ³とＲ⁴が一緒になって二重結合を形成しており；Ｒ¹⁰が水素、ヒドロキシ、フッ素または−ＯＲ¹¹であり；Ｒ¹²がヒドロキシ、水素であるか、あるいはＲ¹³とともに二重結合を形成しており；ＷがＯまたは（Ｈ，Ｈ）であり；ｎが２であることが好ましい。式Ｉの化合物において、Ｒ¹が下記の基から選択されるのがさらに好ましい。［式中、ＸはＨ、３−ＣＨ₃、３−Ｆ、４−ＣＨ₃Ｓ、４−ＣＦ₃、３，５−（ＣＨ₃）₂、３−ＮＯ₃、３−ＯＣＨ₃、４−ＯＣＨ₃、４−ＯＣＨ₂Ｐｈ、４−ＯＣＨ₂Ｐｈ（４−ＯＣＨ₃）、３−ＨＯＰｈ］から選択される。本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、以下の複素芳香族基を含むものであり、それらには示した通りのＸ、ＹおよびＺによる置換があってもよく、式中Ｑは−Ｎ（Ｘ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ₂− である。式Ｉの化合物において、ヘテロアリールが下記のものからなる群から選択されることが好ましい。式中、Ｘは上記で定義した通りである。本発明の化合物の代表的なものには、以下の化合物などがある。１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（４”−オキソ−３ ”−メトキシシクロヘキセン−５”−イル）一１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（化合物１）；１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（４”−オキソ−３ ”−メトキシシクロヘキセン−２”−イル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（化合物２）；１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（３”−メトキシ− ４”，５”−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８ −エン−２，３，１０，１６−テトラオン（化合物３）；１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（３”−メトキシ− ４”−ヒドロキシ−５”−（インドール− ２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８ −ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８− エン−２，３，１０，１６−テトラオン（化合物４）；１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（３”−メトキシ− ４”−ヒドロキシ−５”−（ｍ−メトキシフェニロキシ）シクロヘキシル）−１ ’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9 ］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（化合物５）；１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（３”−メトキシ− ４”−ヒドロキシ−５”−（ｐ−ビフェニロキシ）シクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル− １１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（化合物６）；１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（３”−メトキシ− ４”−ヒドロキシ−５”−（ｐ−ヒドロキシフェニロキシ）シクロヘキシル）− １’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4. ⁹ ］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（化合物７）；１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（３”−メトキシ− ４”−ヒドロキシ−５”−（ｐ−トリロキシ）シクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル− １１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（化合物８）；１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（３”−メトキシ− ４”−ヒドロキシ−５”−（ｐ−ヒドロキシエチルフェニロキシ）シクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５ −ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ −４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（化合物９）；１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（３”−メトキシ− ４”−ヒドロキシ−５”−（ｏ−フルオロフェニロキシ）シクロヘキシル）−１ ’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9 ］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（化合物１０）；１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（３”−メトキシ− ４”，５”−ビスアリロキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン− ２，３，１０，１６−テトラオン（化合物１１）；１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’− （３”−メトキシ−４”−ヒドロキシ−５”−アリロキシシクロヘキシル）−１ ’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9 ］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（化合物１２）；１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（３”−メトキシ− ４”−アリロキシ−５”−ヒドロキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］ −２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８ −エン−２，３，１０，１６−テトラオン（化合物１３）；１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（３”−メトキシ− ４”，５”−ビスベンジロキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン −２，３，１０，１６−テトラオン（化合物１４）；１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（３”−メトキシ− ４”−ヒドロキシ−５”−ベンジロキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（化合物１５）；１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（３”−メトキシ− ４”−ベンジロキシ−５”−ヒドロキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（化合物１６）；１７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’−（３”，４”−ビスオキソシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（化合物１７）；１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（３”−メトキシ− ４”，５”−ビスオキソシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５ −ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ −４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（化合物１８）；１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（４”−オキソ−３ ”−メトキシシクロヘキセン−５”−イル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（化合物１９）；１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（３”−メトキシ− ４”−オキソ−６”一エチルアミノシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］− ２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８ −ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（化合物２０）；またはこれらの化合物の医薬的に許容される塩。Ｂ．本発明の範囲内の化合物の製造本発明の化合物の製造用の原料は、下記式IIで表される。式中、Ｒ²は水素またはメチルであり；Ｒ³は水素、ヒドロキシまたはＣ^1-6アルコキシであり；Ｒ⁴は水素であるか、あるいはＲ³およびＲ⁴が一緒になって二重結合を形成しており；Ｒ⁵はメチル、エチル、プロピルまたはアリルであり；Ｒ¹⁰は水素、ヒドロキシまたはフッ素であり；Ｒ¹²は水素またはヒドロキシであり；Ｒ¹²は水素であるか、あるいはＲ¹²とＲ¹³とが一緒になって二重結合を形成しており；ＷはＯ、（Ｈ，ＯＨ）または（Ｈ，Ｈ）であり；ｎは１または２である。式IIの化合物の製造および特性決定については、文献から公知である（１９９０年１月１６日発行の米国特許４８９４３６６号；１９９０年５月２９日発行の米国特許４９２９６１１号；１９６６年４月１５日発行の米国特許３２４４５９２号；欧州特許出願公開０３２３０４２号；欧州特許出願公開０３５６３９９号；特開昭６３−１７８８４；j.Am.Chem.Soc .，1987， 109，5031；J.Antibioti cs ,1987,40，1249，J.Antibiotics ,1988，41(11)，1592；およびJ.Antibiotic s ,1992，45(1)，118参照）。生物発酵法および合成法のいずれも行われている。式IIの化合物に至る合成経路は、J.Am.Chem.Soc.，1989, 111,1157に記載の経路の変法が含まれるものとすることができる。現在当業界では、生物発酵後に合成による修飾を行う方法が、式IIの化合物の製造法として好まれている。水系の栄養培地に入れた、Stre ptomyces tsukubaensis ,No.9993およびStreptomyces hygroscopicus，var. asc omycetis ，No.14891などのストレプトミセス属に属する微生物は、単離可能な量で所望の化合物を産生する。その栄養培地には、好ましくは好気的条件下で同化性の炭素および窒素源を含ませる。発酵では４種類の式IIの化合物が製造され、それらは（Ａ）Ｒ²がメチルであり、ＷがＯであり、Ｒ³がヒドロキシであり、Ｒ⁴ が水素であり、Ｒ⁵がアリルであり、ｎが２であるもの；（Ｂ）Ｒ²がメチルであり、ＷがＯであり、Ｒ³がヒドロキシであり、Ｒ⁴が水素であり、Ｒ⁵がエチルであり、ｎが２であるもの；（Ｃ）Ｒ²がメチルであり、ＷがＯであり、Ｒ³がヒドロキシであり、Ｒ⁴が水素であり、Ｒ⁵がメチルであり、ｎが２であるもの；（Ｄ）Ｒ²がメチルであり、ＷがＯであり、Ｒ³がヒドロキシであり、Ｒ⁴が水素であり、Ｒ⁵がアリルでり、ｎが１であるものである。単離したStreptomyces tsukubaensis ,No.9993の凍結乾燥サンプルを微工研に、寄託番号FERM P-7886 で寄託し（寄託日：１９８４年１０月５日）、次にFERM BP-927 という新たな寄託番号下に１９８５年１０月１９日に同じ受託機関でブダペスト条約ルートに変えた。上記の発酵で製造された４種類の化合物を用いて、式IIのそれ以外の化合物を容易に製造することができる。Ｒ⁵のアリルは例えば米国特許４８９４３６６号に記載のような公知の方法によって容易に還元してプロピルとすることができる。Ｒ³のヒドロキシは、例えば欧州特許出願公開０３２３０４２号に開示のような公知の方法によって保護することができる。同様に、Ｃ−４”のヒドロキシも保護することができる。さらに、Ｒ³のヒドロキシは、還元して水素とするかあるいは脱離させてＲ⁴とともに二重結合を形成させることができる（米国特許４８９４３６６号、欧州特許出願公開０３２３０４２号または欧州特許出願公開０４１３５３２号に開示の方法によって）。Ｗのカルボニルは、欧州特許出願公開０３２３０４２号に開示の方法あるいは欧州特許出願公開０４４５９７５号に開示の方法によって還元して、アルコールとすることができる。生成したＥのメチルは水素で置換するかあるいは脱メチル化後必要に応じて所望の通りに保護することができる。Ｅがメチルの化合物の脱メチル化は、式IIの化合物を供給原料として用いる発酵反応で実施することができる。例えば、上記式IIの化合物の中の化合物Ａは、微生物Actinomycetales ATCC No.53771（米国特許４９８１７９２号に記載）を用いるか、あるいは微生物Streptomyces tsukubaensis , No.9993（欧州特許出願公開０３５３６７８号に記載）を用いることによって上記のＥで脱メチル化することができる。同様に、上記の式IIの中の化合物Ｂは、微生物Actinopl anacete sp ．ATCC No.53771（欧州特許出願公開０３４９０６１号に記載）を用いることによって上記のＥで脱メチル化することができる。さらに、ＥがＨであり、ＷがＯであり、Ｒ³がヒドロキシであり、Ｒ⁴が水素であり、Ｒ⁵がエチルであり、ｎが２である式IIの化合物は、突然変異微生物Streptomyces hygroscopic us sup.ascomyceticus ,No.53855（Streptomyces hygroscopicus sup.ascomycet icus ,No.14891のブロック突然変異株）（欧州特許出願公開０３８８１５２号に記載のもの）を用いる発酵によって直接製造することができる。同様に、Ｅが水素であり、ＷがＯであり、Ｒ³がヒドロキシであり、Ｒ⁴が水素であり、Ｒ⁵がメチルであり、ｎが２である式IIの化合物は、突然変異微生物Streptomyces hygro scopicus sup.ascomyceticus，No.53855 （Streptomyces hygroscopicus sup,ascomyceticus，No.14891のブロック突然変異株）（欧州特許出願公開０３８８１５３号に記載のもの）を用いる発酵によって直接製造することができる。Ｃ−３”のヒドロキシは、例えば米国特許４８９４３６６号に開示のようなＲ³および／またはＣ−４”のヒドロキシ基の保護について公知の方法に類似の方法によって保護することができる。ヒドロキシの好適な保護基には、メチルチオメチル、エチルチオメチル；トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−ｔ−ブチルシリル、メチル−ジフェニルシリル、エチルジフェニルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルなどの三置換シリル；アセチル、ピバロイルベンゾイル、４−メトキシベンゾイル、４−ニトロベンゾイルおよびカルボン酸から誘導される芳香族基で置換された脂肪族アシルなどのアシル等の当業界で公知の基などがある。式IIの化合物Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ、それらを製造する微生物、発酵条件、分離法および生成物の化学修飾については、１９９０年１月１６日付けの米国特許４８９４３６６号、１９９０年５月２９日発行の米国特許４９２９６１１号および１９９２年５月５日発行の米国特許５１１０８１１号に詳しく記載されている。本発明の新規化合物の新規な製造方法を以下に示す。その場合、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ² 、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｗおよびｎは別段の断りがない限り、上記で定義した通りである。以下に説明する合成経路を検討すれば、当業者には、以下に示す合成において適切な反応物および試薬の切り換えによって式Ｉの範囲内の他の化合物を合成できることは容易に理解できるものである。反応図式ＡＣ−３”、Ｃ−４”および／またはＣ−１４ヒドロキシ基の保護は、塩化メチレン溶液での２，６−ルチジンおよびトリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリルによる処理；塩化メチレン溶液での２，６−ルチジンおよびトリフルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメチルシリルによる処理；塩化メチレン溶液でのピリジンおよび無水酢酸による処理；塩化メチレン溶液でのピリジンおよび塩化ベンゾイルによる処理；塩化メチレン溶液でのピリジンおよびｐ−ニトロベンゾイルクロライドによる処理；塩化メチレン溶液でのイミダゾールおよびｔ −ブチルジフェニルシリルクロライドによる処理などの式IIの化合物について当業界で公知の方法によって行うことができる。例えば、反応図式Ａに示したように、Ｃ−４”，１４−ジヒドロキシ−Ｃ−３”−メトキシマクロライド２は、塩化メチレン中でトリフルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメチルシリルによる処理によって、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとしてＣ−１４で保護して、Ｃ−４”，１４−ジ−Ｏ−ＴＢＤＭＳマクロライドを与えることができる。メタノール中トルエンスルホン酸による処理によって、Ｃ−４”シリルエーテルの選択的脱離が生じて、Ｃ−１４−Ｏ−ＴＢＤＭＳマクロライド３が得られる。別法としては、アセトニトリル中、０℃の２．５％ＨＦを使用する。反応図式Ｂ本発明で請求される化合物の一つの主要中間体は、ケトン３であって、それはアルコール２の酸化によて容易に製造される。各種の方法を用いて、ケトン３を製造することができる。それには、スウェルン（Swern）反応（オキサリルクロライド、ＤＭＳＯおよびトリエチルアミン（Ｅｔ₃Ｎ）の塩化メチレン溶液）の使用などがある。非常に優れた作用を行う別の試薬は、一般にジョーンズ試薬と呼ばれる。これはクロム酸と硫酸の水溶液である。反応図式Ｃ反応図式Ｃに示したように、室温で塩化メチレンなどの不活性溶媒中でトリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルおよびトリエチルアミンによって処理することによってケトン３などの化合物について公知の方法で、シリルエノールエーテルの生成を行うことができる。トリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリルなどの他のトリフルオロメタンスルホン酸トリアルキルシリル類も使用することができる。反応図式Ｄ反応図式Ｄに示したように、エノン５および６を製造することができる。そのケトンのテトラヒドロフラン、エーテルもしくはジメトキシエタンなどの溶媒の溶液を−３０℃より低い温度で１時間以内（ただし、好ましくは３０分間）にて、リチウムヘキサメチルジシラジドまたはリチウムジイソプロピルアミドその他のリチウム化アミン塩基で処理する。次にその反応混合物を、フェニルセレニルクロライドまたはＮ−フェニルセレノフタルイミドなどの他の一般に使用されるセレン化剤で反応停止して、中間体のセレナイドを得ることができる。そのセレンは、−３０℃〜室温の温度で、テトラヒドロフランなどの溶媒中、過酸化水素水もしくは過酢酸もしくはジメチルジオキシランなどによる処理のような、セレナイドを酸化してセレノキサイドにするのに一般的に使用されるほとんどの反応により脱離させることができる。反応図式Ｅ反応図式Ｅに示したように、エノンは４などのシリルエノールエーテルをアセトニトリル中酢酸パラジウム（II）およびベンゾキノンによって処理することによって製造することもできる。この方法は、トリメチルシリルエノールエーテルもしくはトリイソプロピルシリルエノールエーテルを用いても行うことができる。さらに、この方法は酢酸パラジウム（II）およびベンゾキノンの使用に限定されるものではない。その変換はさらに、酢酸パラジウム（II）単独、ベンゾキノン単独あるいはビス（アセトニトリル）パラジウム（II）クロライドなどの他のパラジウム触媒を用いることによって行うこともできる。反応図式Ｆ反応図式に示したように、補助酸化剤としてＮ−メチルモルホリンＮ−オキサイドを用い四酸化オスミウム触媒を用い、次に室温で塩化メチレン、ベンゼン、トルエンなどの不活性溶媒中でｐ−トルエンスルホン酸またはカンファースルホン酸、メタンスルホン酸などの他の酸によってその中間体付加物の加水分解を行うことによって、シリルエノールエーテル４を酸化してα−ヒドロキシケトンとすることができる。そうして製造されたα−ヒドロキシケトンを、水素化ホウ素ナトリウムトリアセトキシによって（それに限定するものではない）還元して、ジオール８とすることができる。水素化ホウ素カリウムトリフェニル、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの他の還元剤も使用することができる。反応図式Ｇ反応図式Ｇに示したように、アリールもしくはヘテロアリールエーテル誘導体を製造することができる。そのアルコールの塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、クロロホルムなどあるいはそれらの混合液のような不活性有機溶媒溶液を、２０〜５０℃の温度、好ましくは室温で、１時間〜７日間、好ましくは１日、触媒量の酢酸銅（II）の存在下にトリアリールもしくはトリヘテロアリールビスマスのジ酢酸塩試薬（トリアリールもしくはトリヘテロアリールビスマス炭酸塩を塩化メチレン、クロロホルムなどあるいはそれらの混合液のような不活性有機溶媒に入れた懸濁液に酢酸を加えて、使用直前に製造したもの）で処理することによって、Ｏ−アリールもしくはヘテロアリール誘導体を得ることができる。例えば、Ａｒが５−（１−メチル）インドリル、ｍ−メトキシフェニル、ｐ−ビフェニル、ｐ−ヒドロキシフェニル、ｐ−トリル、ｏ−フルオロフェニル、ｐ−（２− ヒドロキシエチル）フェニルである化合物を製造することができる。別法として、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエンなどの不活性溶媒中で、過酢酸、ヨウ化ベンゼン二酢酸化合物、ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼンなどの好適な酸化剤でトリアリールもしくはトリヘテロアリールビスムチンを処理することによって、トリアリールもしくはトリヘテロアリールビスマス（Ｖ）試薬を製造することができる。そのトリアリールもしくはトリヘテロアリールビスマス（Ｖ）試薬は精製せずに使用することができるか、あるいはシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することができる。トリアリールもしくはトリヘテロアリールビスムチンは、室温ましくは室温付近で１〜４８時間にわたり、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルもしくは１，４−ジオキサンまたはそれらの混合液などの不活性有機溶媒中、適切なアリールもしくはヘテロアリールのグリニャル試薬と三塩化ビスマスとを反応させることによって製造することができる。トリヘテロアリールビスマス試薬の製造および使用における一般的方法については、バートンらの報告（Barton，D.H,E.，et al .，J.Chem.Soc ．Chem.Commun .，65，1986）およびそれに引用の参考文献に記載されている。反応図式Ｈ反応図式Ｈに示したように、その図式に示したもののような一般に使用される酢酸エステル製造法のいずれかを用いて、９などのアリールエーテルをアセチル化することができる。その場合、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、クロロホルムなどの不活性溶媒中、−３０℃〜室温の温度で４５分間にわたって、アリールエーテルを無水酢酸およびトリエチルアミンと触媒の４−ジメチルアミノピリジンとで処理することができる。アセチルクロライドなどをアセチル化剤として用いることができ、ピリジンその他のアミン塩基を塩基として用いることができる。反応図式Ｉ反応図式Ｉに示したように、Ｃ−３２およびＣ−３３（さらにはＣ−３０およびＣ−３４も）を、ベンジルもしくはアルケニルトリクロロアセトイミデート試薬を用いて、多くの方法で修飾することができる（すなわち、Ｒ¹がアリルもしくはベンジルであることができる）。塩化メチレン、クロロホルム、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンまたはそれらの混合液などの不活性溶媒中、２０〜５０℃の温度で、１時間〜７日間にわたり、トリフルオルメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはそれらの混合物などの温和な酸触媒の存在下に、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルもしくはヘテロアリールアルキニルのトリクロロアセトイミデート試薬（ヴェッセルらの報告（We ssel，H.P.，Iversen，T.，Bundle，D.R.，J,Chem,Soc.Perkin Trans. I，1985 ，2247）に記載のように、適切なナトリウムアルコキシドとトリクロロアセトニトリルとの反応によって製造されたもの）と、そのヒドロキシ基を反応させて、Ｏ−アルキルマクロライドを得ることができる。反応図式Ｊ反応図式Ｊに示したように、ジオール２の酸化によってジオン１４を製造することができる。各種の方法を用いてジオン１４を製造することができる。それには、スウェルン反応の変法（フェニルジクロロホスフェート、ＤＭＳＯおよびトリエチルアミン（Ｅｔ₃Ｎ）の酢酸イソプロピル溶液を使用）またはスウェルン反応（オキサリルクロライド、ＤＭＳＯおよびトリエチルアミン（Ｅｔ₃Ｎ）の塩化メチレン溶液）の使用などがある。使用することができる別の試薬としては、クロム酸と硫酸の水溶液であるジョーンズ試薬である。反応図式Ｋ反応図式Ｊに示したように、メトキシジオール８の酸化によってメトキシジオン１５を製造することができる。各種の方法を用いてメトキシジオン１５を製造することができる。それには、スウェルン反応の変法（フェニルジクロロホスフェート、ＤＭＳＯおよびトリエチルアミン（Ｅｔ₃Ｎ）の酢酸イソプロピル溶液を使用）またはスウェルン反応（オキサリルクロライド、ＤＭＳＯおよびトリエチルアミン（Ｅｔ₃Ｎ）の塩化メチレン溶液）の使用などがある。使用することができる別の試薬としては、クロム酸と硫酸の水溶液であるジョーンズ試薬である。反応図式Ｌ反応図式Ｌに示したように、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水などおよびそれらの混合液などの溶媒中、室温で必要なアミンでエノン５を処理することによってアミン付加物を生成することができる。上記の水酸基を有する溶媒と混合溶媒として、テトラヒドロフラン、エーテルなどの他の溶媒を併用することもできる。実施例で記載のエチルアミン以外にも、ベンジルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、プロピルアミンなども使用することができる。ただし、一級アミンに限定されるものではない。反応図式Ｍ反応図式Ｍに示したように、ベンゼンまたはトルエンなどの不活性有機溶媒中、４０〜６０℃の温度で、約０．５〜６時間または１４−ヒドロキシ基を脱離させるだけの期間にわたり、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸もしくはメタンスルホン酸で処理することによって、マクロライドの１４−ヒドロキシ基を脱離させることができる。飽和重炭酸ナトリウム水溶液などの弱塩基の水溶液を用いる中和によって、１４，１５−デヒドロマクロライド２３が得られる。１４−ヒドロキシ基は、米国特許４８９４３６６号に記載された方法に従って、活性化とそれに続く塩基による脱離によって脱離させることもできる。他に競合するオレフィンが存在しない場合には、多くの接触水素化法のいずれかを利用することで、化合物２３を還元して飽和の類縁化合物２４とすることができる。反応図式Ｎ本質的に反応図式Ｎの方法によって、Ｃ−２０位に水酸基またはフッ素を導入することができる。エタノールなどのアルコール性溶媒中、ピリジン存在下に溶媒環流温度で二酸化セレンによる処理を行って、好適に保護されたマクロライド２８のＣ−２０位を酸化することで、２０−ヒドロキシマクロライド（２９）が得られる。その２０−ヒドロキシマクロライドについてさらに、当業者には公知の方法により、アルキル化、アシル化またはホスホリル化によってＣ−２０位での誘導体化を行って、エーテル、エステルまたはリン酸誘導体を得ることもできる。さらに図示したように、塩化メチレン、クロロホルムなどの不活性有機溶媒中、約０℃〜−９０℃、好ましくは約−７８℃の温度で２０− ヒドロキシマクロライド２９をジエチルアミノ硫黄トリフルオライドで処理することによって、２０−フルオロ−４”，１４−ジ−ＯＴＢＳマクロライド（３０）が得られる。反応図式Ｊの手順は、反応図式Ａ〜Ｍの方法の前、それらと同時あるいはそれらの後に行うことができる。反応図式Ｏ好適に修飾・保護された化合物３１は、トリカルボニルの部分で修飾することができる。２位のケトン基はいくつかの方法を用いて選択的に還元することができる。低温下にイソプロパノール中で化合物３１と水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ₄）を反応させることによって、化合物３２を得ることができる。別法として、−７８℃でヨウ化サマリウム（ＳｍＩ₂）をＴＨＦ／メタノールに加えたものを徐々に昇温して室温としたものも有効である。Ｃ２−ヒドロキシの類縁化合物３２は、２段階反応でメチレン誘導体３３に変換することができる。最初の段階では、例えばメタンスルホン酸無水物を用いた活性化によりメタンスルホン酸エステルを生成しなければならない。それはピリジン中で行うことができる。第２段階では、酸素化雰囲気でＥｔ₃Ｎを含むＤＭＦなどの溶媒中でパラメトキシベンジルメルカプタン（ＰＭＢ−ＳＨ）などのメルカプタン試薬との反応が必要である。その一連の反応は良好な収率で行うことができる。反応図式Ｏの方法は、反応図式Ａ−Ｎの方法の前、それらと同時あるいはそれらの後に行うことができる。反応図式Ｐ化合物３４のＣ−１ヒドロキシ基は、低温下にトリフェニルホスフィン（Ｐｈ₃ Ｐ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）のＴＨＦ溶液を用いる脱水によって脱離させて、デヒドロ誘導体３５を得ることができる。化合物３５は、共役還元による選択的還元を行って飽和の類縁化合物３６とすることができる。特に有効な試薬の一つは、−７８℃とした水素化ホウ素トリフェニルカリウム（ＫＨＢＰｈ₃）のＴＨＦ溶液である。反応図式Ｐの方法は、反応図式Ａ〜Ｎの方法の前、それらと同時あるいはそれらの後に行うことができる。保護基および合成段階の順序を好適に選択することによって、可能な種類の置換を全て行うことができる。上記で説明した反応に従って得られる式Ｉの目的化合物は、抽出、沈殿、分別結晶、再結晶、クロマトグラフィーなどの従来の方法で単離・精製することができる。上記の反応およびそこで得られた反応混合物の後処理では、式Ｉの目的化合物の不斉炭素または二重結合によって生じる原料化合物および目的化合物の立体異性体は場合によって他の立体異性体に変換できることがあり、そのようなものも本発明の範囲に含まれることは、留意すべき点である。本発明においては、不斉中心を有する化合物はラセミ体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして得られる場合があり、それらの化合物の異性体はいずれも本発明に含まれる。それらは、マクロライドＦＲ−９００５０６の部分に対する合成経路およびマクロライドＦＲ−９００５０６自体の全合成について記載した刊行物に開示のものなどの方法によって製造することができる（J.Am.Chem.Soc ．1989，111 ，1157；J. Am.Chem.Soc ．1990，112 ，2998；J.Org.Chem．1990，55，2786；J.Am.Chem ．S oc ．1990，112 ，5583；Tetrahedron Lett．1988，29，277 ；Tetrahedron Let t ．1988，29，281 ；Tetrahedron Lett．1988，29，277 ；Tetrahedron Lett．1 988，29，281 ；Tetrahedron Lett．1988，29，3895；J.Org.Chem．1988，53，4 643；Tetrahedron Lett．1988，29，4245；Tetrahedron Lett．1988，29，4481 ；J.Org.Chem．1989，54，9 ；J.Org ．Chem ．1989，54，11；J.Org.Chem．1989 ，54，12；J.Org.Chem．1989，54，15；J.Org.Chem．1989，54，17；Tetrahedro n Lett ．1989，30，919 ；Tetrahedron Lett．1989，30，1037；J.Org.Chem．19 89，54，2785；J.Org.Chem．1989，54，4267；Tetrahedron Lett．1989，30，52 35；Tetrahedron Lett．1989，30，6611；Tetrahedron Lett．1989，30，6963；Synlett ．1990，38；J.Org.Chem．1990，55，2284；J.Org. Chem ．1990，55，2771；J ．Org．Chem．1990，55，2776；Tetrahedron Lett．19 90，31，1439；Tetrahedron Lett．1990，31，1443；Tetrahedron Lett．1990，31 ，3007；Tetrahedron Lett．1990，31，3283，3287）。本発明の化合物は各種の無機および有機の酸および塩基と塩を形成することができ、そのような塩も本発明の範囲に含まれる。そのような酸付加塩（本明細書でＭ−として定義される負電荷の対イオン）の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩などがある。塩基の塩（本明細書でＭ⁺として定義される正電荷の対イオン）には、アンモニウム塩、ナトリウム塩，リチウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩，Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基の塩、ならびにアルギニン，リジンなどのアミノ酸との塩などがある。さらに、塩基性の窒素を有する基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物などの低級アルキルハライド；ジメチル、ジエチル、ジブチルなどの硫酸エステルのようなジアルキル硫酸エステル；ジアミル硫酸塩；デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物などの長鎖ハライド；臭化ベンジルなどのアラルキルハライドなどの試薬により４級化することができる。無毒性の生理的に許容される塩が好ましい。ただし、他の塩も生成物の単離または精製などにおいて有用である。それらの塩は、遊離塩基型の生成物を１当量以上の適切な酸と、その塩が不溶である溶媒もしくは媒体中、あるいは減圧下に、あるいは凍結乾燥または得られている塩のアニオンを好適なイオン交換樹脂上の別のアニオンに交換することによって除去される水などの溶媒中で反応させる等の従来の手段によって生成することができる。Ｃ．本発明の範囲内の化合物の利用式Ｉの化合物は、式IIの化合物について先行技術で公知の方法および用量で免疫抑制剤または抗菌化合物として使用することができる。それらの化合物は、免疫抑制活性、抗菌活性などの薬理活性を有し、従って移植に対する抵抗性または臓器もしくは組織（異種移植を含む、心臓、腎臓、肝臓、肺、骨髄、角膜、膵臓、小腸、四肢、筋肉、皮膚、神経、骨髄、十二指腸、小腸、骨髄、皮膚、膵臓島細胞など）の移植拒絶；骨髄移植による対宿主移植片疾患；慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、ネフローゼ症候群性紅斑、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、成人発症型糖尿病、ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、ステロイド依存性およびステロイド抵抗性ネフローゼ、手掌−足蹠膿疱症、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎などの自己免疫疾患；ならびに病原性微生物によって引き起こされる感染症の治療および予防に有用である。式Ｉの化合物はさらに、炎症性、増殖性および過増殖性皮膚疾患ならびに、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎およびさらには湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、アクネ、円形脱毛症、好酸球性筋膜炎およびアテローム性硬化症などの免疫介在性疾患の皮膚発現の治療にも有用である。さらに詳細には、式Ｉの化合物は、脱毛防止、毛髪発生および／または毛髪形成および毛髪成長の促進を行うことによって、毛髪の回復、例えば男性型もしくは女性型脱毛症または老人性脱毛症の治療などに有用である。式Ｉの化合物はさらに、例えばサルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎ならびに喘息（気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃喘息、特には慢性もしくは難治性喘息（例：遅発性喘息および気道過反応性）など）、気管支炎などの状態を含む可逆性気道閉塞疾患の治療にも有用である。本発明の化合物にはさらに、角結膜炎、春期カタル、ベーチェット病関連のブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮変性症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス（Graves'）眼病、重度眼内炎症などのある種の眼病も適応である。式Ｉの化合物はさらに、腫瘍細胞の多薬剤耐性の治療（すなわち、化学療法薬の活性および／または感受性の強化）、粘膜もしくは血管の炎症（ロイコトリエンＢ₄介在性疾患、胃癌、虚血性疾患および血栓症によって生じる血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患（例：クローン病および潰瘍性大腸炎）、壊死性全腸炎）あるいは熱傷、サイトメガロウィルス感染、特にはＨＣＭＶ感染に関連する小腸病変の予防または治療にも有用である。さらに、式Ｉの化合物は、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性−尿毒性症候群および糖尿病性腎障害などの腎臓疾患；多発性筋炎、ギラン−バレー症候群、メニエール病および神経根症から選択される神経疾患；甲状腺機能亢進症およびバセドー氏病などの内分泌疾患；純粋赤血球無形成、無形成性貧血、形成不全性貧血、特発性血小板減少性紫斑、自己免疫性溶血性貧血、顆粒球減少症および赤血球生成欠如などの血液疾患；骨粗鬆症などの骨疾患；サルコイドーシス、肺線維症および特発性間質性肺炎などの呼吸疾患；皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性敏感性および皮膚Ｔ細胞リンパ腫などの皮膚疾患；動脈硬化症、大動脈炎症候群、多発性動脈炎性結節および心筋症などの循環系疾患；コラーゲンを含む強皮症、ウェジナー肉芽腫症およびシェーグレン症候群；脂肪症；好酸球性筋膜炎；歯囲疾患；ネフローゼ症候群；溶血性−尿毒性症候群；および筋ジストロフィーの治療または予防にも有用である。さらに、本発明の化合物では、小児脂肪便症、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病および潰瘍性大腸炎などの腸の炎症／アレルギーなどの疾患；ならびに例えば片頭痛、鼻炎および湿疹などの消化管から遠い症状発現を有する食物関連のアレルギー性疾患の治療も適応である。本発明の化合物はさらに、肝臓再生活動および／または肝細胞の肥厚および過形成を刺激する活動をも有する。従って、その化合物は、免疫原性疾患（例：自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変および硬化誘発性（sclerosing）胆管炎）、部分肝臓切開、急性肝臓壊死（例：毒物、ウィルス性肝炎、ショックもしくは低酸素症によって生じた壊死）、Ｂ型ウィルス性肝炎、非Ａ非Ｂ肝炎および肝硬変などの肝臓疾患の治療および予防に有用である。本発明の化合物はさらに抗菌剤としての使用も示され、従って、病原性微生物などによって起こる疾患の治療に使用することができる。式Ｉの化合物はさらに、免疫抑制（ＡＩＤＳ、ＨＩＶ感染、癌、老人性痴呆、外傷（創傷治癒、手術およびショックを含む）、慢性細菌感染およびある種の中枢神経系疾患）、免疫抑制化合物の過量投与もしくは毒性の予防または治療において、ならびにワクチン形成における抗原の投与に対する佐剤として有用であると考えられる。本発明の医薬組成物は例えば固体、半固体または液体の形の医薬製剤の形で使用することができ、それには有効成分としての本発明の化合物１以上を外用、小腸投与もしくは非経口投与に適した有機もしくは無機の担体もしくは賦形剤との混合で含有させる。有効成分は例えば、錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、液剤、乳剤、懸濁液、他のあらゆる使用に適した形態のもの用の通常の無毒性の医薬的に許容される担体とともに成形することができる。使用することができる担体は、水、グルコース、ラクトース、アカシアガム、ゼラチン、マニトール、スターチペースト、マグネシウムトリシリケート、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイド状シリカ、ポテトスターチ、尿素および液体、半固体もしくは液体の形での製剤の製造での使用に好適な他の担体であり、さらには補助剤、安定剤、増粘剤および着色剤ならびに芳香剤を使用することができる。例えば、式Ｉの化合物は、ほぼ１９９０年４月１０日発行の米国特許４９１６１３８号に記載のようなヒドロキシプロピルメチルセルロースと、あるいはほぼ欧州特許出願公開０４２８１６９号に記載のような界面活性剤とともに使用することができる。経口投与剤は、ほぼホンドらの報告（T.Hondo, et al., Transplantation Proceedings，1987，XIX ，Supp． 6，17-22によって記載された方法に従って調製することができる。外用の製剤は、ほぼ欧州特許出願公開０４２３７１４号に記載の方法に従って調製することができる。有効な目的化合物は、疾患のプロセスまたは状態に対して所望の効果を生じるだけの量で医薬組成物中に含有させる。免疫異常によって引き起こされる状態および疾患の治療には、式Ｉの化合物を、経口的、局所的、非経口的、吸入スプレーにて、あるいは直腸的に、従来の医薬的に許容される無毒性の担体、補助剤および媒体を含有する用量単位製剤で投与することができる。本明細書で使用される非経口という用語には、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内注射または注入法が含まれるものである。可逆性気道閉塞疾患の治療では、式Ｉの化合物は、特に粉剤の形での肺への吸入によって投与することが好ましい。ＦＫ−５０６型の免疫抑制剤の活性および／または毒性を改善する場合、式Ｉの化合物をＦＫ−５０６型化合物の投与の前に、その投与と同時に、あるいはその投与の後に投与することができる。式Ｉの化合物は、適宜に、抗増殖剤との併用で用いることができる。特に好ましいのは、アザチオプリン（ＡＺＡ）、ブレキナー（brequinar）ナトリウム、デオキシスペルグアリン（ＤＳＧ）、ミザリビン（mizaribine）、ミコフェノール酸モルホリノエステル（ＲＳ−６１４４３）、シクロスポリンおよびラパマイシンからなる群から選択される抗増殖薬との併用である。式Ｉの化合物はさらに、（１）５α−レダクターゼ阻害薬、（２）シクロスポリン、（３）カリウムチャンネル開口剤（ミノキシジルなど）、または（４）リン脂質と併用（あるいはさらにこれらを含有する医薬組成物で使用）することもできる。そのような併用療法は、脱毛予防、毛髪発生および／または毛髪形成および毛髪成長の促進を行うことで、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症または円形脱毛症の治療などの毛髪回復に特に有用である。そのような併用療法はさらに、男性型脱毛症、尋常性アクネ、脂漏症および女性多毛症のアンドロゲン過剰状態の治療にも有用である。それらの状態および疾患の併用療法では、式Ｉの化合物を他薬剤より先に、その薬剤と同時に、あるいはその薬剤の後に投与することができる。毛髪回復の場合、式Ｉの化合物を局所的または経口的に投与することができる。シクロスポリンは局所的または経口的に投与することができる。５α−レダクターゼ阻害薬またはカリウムチャンネル開口薬は局所的または経口的に投与することができるが、それを頭皮に局所的に塗布することが好ましい。しかしながら、単位用量製剤の場合、好ましい投与形態は局所投与である。本発明の毛髪回復組成物は、経皮投与または皮膚へのスプレーによって投与するのが特に好ましい。本発明の化合物の用量レベルは、１日当たり約０．００５ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは１日当たり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇのレベルであって、上記で示した状態の治療に有用である（患者の体重が７０ｋｇとすると、患者当たりで１日に約０．７ｍｇ〜約３．５ｍｇ）。さらに、本発明の化合物は間欠的に投与することができる。すなわち、１日１回、週２回、週１回、半月に１回または月１回の間隔とすることができる。担体と組み合わせて単位用量製剤を形成することができる有効成分の量は、治療される宿主と特定の投与形態次第で変わるものである。例えば、ヒトでの経口投与用の製剤には、有効成分０．５ｍｇ〜５ｇを、適切かつ簡便な量（組成物全体の約５〜約９５％）の担体とともに成形して含有させることができる。単位用量製剤には通常、有効成分を約０．０１〜約５００ｍｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇ含有させる。外用の場合、式Ｉの化合物は例えば０．０００１％〜６０重量％、好ましくは０．００１〜１０重量％、最も好ましくは０．００５〜０．８重量％の範囲内で製剤化することができる。しかしながら、特定の患者についての具体的な用量レベルは使用される具体的な化合物、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、併用薬剤および治療を受けている特定疾患の重度などの各種因子によって決まる。以下の実施例は本発明を説明するために提供されるものであり、本発明の範囲または精神を限定するものと理解すべきではない。原料中間体の製造実施例１１７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’−（４”−ヒドロキシ−３”−メトキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６− テトラオン１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（４”−ヒドロキシ −３”−メトキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４− アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン −２，３，１０，１６−テトラオン５００ｍｇのベンゼン７ｍＬ溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸１０ｍｇを加え、溶液を６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール＝６６％：３３％：１％）、生成物３５０ｍｇを得た。その生成物を酢酸エチル１０ｍＬに溶かし、５％Ｒｈ／Ｃ１５ｍｇを加えた。水素を含むバルーンを反応混合物上に設置し、反応が完結するまで混合物を攪拌した。混合物を珪藻土で濾過し、濃縮し、残留物についてクロマトグラフィーを行って（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ヘキサン＝７５％：５％：２０％）、生成物２９４ｍｇを得た。実施例２１７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’−（４”，３”−ジヒドロキシオキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（４”−ヒドロキシ −３”−ヒドロキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４ −アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（２１０ｍｇ）と触媒量のｐ−トルエンスルホン酸のベンゼン（４０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に４時間環流した。溶媒を減圧下に除去し、暗色残留物についてクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、イソプロパノール７％／ＣＨ₂Ｃｌ₂）、１７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’−（４”，３”−ジヒドロキシオキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８− ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１４，１８−ジエン−２，３，１０，１６−テトラオン（１８０ｍｇ）を白色固体として得た。この生成物をエタノール（２０ｍｇ）に溶かし、５％Ｒｈ／Ｃ（４０ｍｇ）で処理した。バルーンを用いて水素を３０分間導入し、混合物をセライト濾過した。溶媒除去後クロマトグラフィー（シリカゲル）を行って、標題化合物１７２ｍｇを得た。質量分析、¹Ｈおよび¹³ＣＮＭＲデータは標題の構造と一致していた。実施例３１７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’−（４”−ヒドロキシ−３”−メトキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−１４−トリイソプロピル−シリルオキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル −１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン段階３Ａ１７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’−（４”−トリイソプロピルシリルオキシ−３”−メトキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−１４−トリイソプロピルシリルオキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’− （４”−ヒドロキシ−３”−メトキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］ −２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８ −エン−２，３，１０，１６−テトラオン（１２０ｍｇ）の脱水塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、その溶液に２，６−ルチジン（６４．３ｍｇ）と次にトリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル（１８４ｍｇ）を加えた。反応温度を室温まで上げ、窒素雰囲気下に終夜攪拌した。水１０ｍＬを加えて反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄（水、飽和ＮａＨＣＯ₃、飽和ＮａＣｌ）し、脱水（無水ＭｇＳＯ₄）した。溶媒除去後シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン７０％／酢酸エチル）によって、生成物１５０ｍｇを得た。質量分析：（ＦＡＢ）１１１０（Ｍ⁺＋Ｌｉ）。段階３Ｂ１７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’−（４”−ヒドロキシ−３”−メトキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−１４−トリイソプロピルシリルオキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル− １１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン上記の製造で得られた標題化合物（６８０ｍｇ）を塩化メチレン（４５ｍＬ）に溶かし、攪拌しながらｐ−トルエンスルホン酸の１０％メタノール（４５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で攪拌し、反応進行をＴＬＣ分析によって追跡した。４時間後、飽和重炭酸ナトリウムで反応停止し、酢酸エチルで３回抽出した。通常の後処理と溶媒除去、そして次にシリカゲルカラムでの精製（酢酸エチル８０％／ヘキサン）を行って、標題化合物５６０ｍｇを白色固体として得た。質量分析：（ＦＡＢ）９５４（Ｍ⁺＋Ｌｉ）。実施例４１７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’−（４”−ヒドロキシ−３”−メトキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−１４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル −１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン段階４Ａ１７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’−（４”−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３”−メトキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−１４− ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（４”−ヒドロキシ −３”−メトキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４− アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（３９５ｍｇ）の脱水塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、その溶液に２，６−ルチジン（１６０ｍｇ）と次にトリフルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメチルシリル（２５０ｍｇ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下に攪拌し、次に温度を室温まで上げた。６時間後、水１０ｍＬを加えて反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄（水、飽和ＮａＨＣＯ₃、飽和ＮａＣｌ）し、脱水（無水ＭｇＳＯ₄）した。減圧下に溶媒除去することで粗生成物５００ｍｇを得た。質量分析：（ＦＡＢ）１０２３（Ｍ⁺＋Ｌｉ）。段階４Ｂ１７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’−（４”−ヒドロキシ−３”−メトキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−１４−ｔ−ブチルメチルシリルオキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル− １１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン段階４Ａからの生成物（５００ｍｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かし、フッ化水素酸（４８％）１００ｍＬを加えた。反応液を室温で２０分間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウムで反応停止し、酢酸エチルで抽出した。減圧下に溶媒除去し、そして次にシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル８０％／ヘキサン）を行って、生成物３００ｍｇを得た。質量分析、¹ Ｈおよび¹³ＣＮＭＲデータは標題化合物と一致していた。実施例５１７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’−（４”−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３”−ヒドロキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン −２，３，１０，１６−テトラオン１７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’−（３”，４”−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６− テトラオン（実施例２、３．０１ｇ）の脱水塩化メチレン（７０ｍＬ）溶液に、過剰量のイミダゾール（８０９ｍｇ）と次にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（７１６ｍｇ）を加えた。室温で３日間攪拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、次に１ＮＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（１：３））で精製して、標題化合物（９４１ｍｇ）を得た。¹ＨＮＭＲは所望の構造と一致していた。実施例６１７−エチル−２０−フルオロ−１−ヒドロキシ−１２−［２’−（４”−（ヒドロキシ−３”−メトキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン段階６Ａ１７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’−（４”−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３”−メトキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン１７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’−（４”−ヒドロキシ−３”− メトキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ− １３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６ −テトラオン（２００ｍｇ）の脱水塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、過剰量の２，６−ルチジン（４５ｍＬ）を加え、混合物を室温で攪拌した。１０分後、注射器でトリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（６４ｍＬ）を加えた。１５分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムから抽出し、ブラインで洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下に溶媒を除去し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（１：２）＋１％メタノール）を行って、標題化合物（２３５ｍｇ）を得た（¹ＨＮＭＲは所望の構造と一致していた）。段階６Ｂ１７−エチル−１，２０−ジヒドロキシ−１２−［２’−（４”−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３”−メトキシシクロヘキシル）−４”１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン１７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’−（４”−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３”−メトキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス− １８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（２３５ｍｇ）の９５％エタノール（２．２ｍＬ）溶液に、ピリジン５３ｍＬと次に二酸化セレン（５８ｍｇ）を加えた。フラスコに水冷却管を取り付け、マントルヒーター上で７０℃まで加熱した。２０時間後、混合物を冷却して室温とし、珪藻土で濾過し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液中に投入した。それを酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶液を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（１：２）＋１％メタノール）を行って、標題化合物（８９ｍｇ）を得た（¹ＨＮＭＲは所望の構造と一致していた）。段階６Ｃ１７−エチル−２０−フルオロ−１−ヒドロキシ−１２−［２’−（４”−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３”−メトキシシクロヘキシル）−１’ −メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン１７−エチル−２０−ジヒドロキシ−１２−［２’−（４”−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３”−メトキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４− アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（３０．５ｍｇ）の塩化メチレン（０．５ｍＬ）溶液をドライアイス／イソプロパノール浴で−７８℃に冷却した。その攪拌溶液にジエチルアミノ硫黄トリフルオライド（４．５ｍＬ）を加えた。３分後、飽和重炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）を加え、次に酢酸エチル（２ｍＬ）を加えて、得られた混合物を昇温させて室温とした。酢酸エチルから抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（１：２）＋１％メタノール）を行って、標題化合物（２２ｍｇ）を得た（¹ＨＮＭＲは所望の構造と一致していた）。段階６Ｄ１７−エチル−２０−フルオロ−１−ヒドロキシ−１２−［２’−（４”−（ヒドロキシ−３”−メトキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン１７−エチル−２０−フルオロ−１−ヒドロキシ−１２−［２’−（４”−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３”−メトキシシクロヘキシル）− １’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4. ⁹ ］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（７ｍｇ）のアセトニトリル（０．３ｍＬ）溶液に、２％フッ化水素のアセトニトリル水溶液（１００ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で攪拌した。２時間後、その溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムカラムに通して脱水した。濃縮物についてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（１：１）＋１％メタノール）による精製を行って、標題化合物を得た。質量分析：（ＦＡＢ）８１６（Ｍ＋Ｎａ）。¹³ ＣＮＭＲの一部 δ：２１１．５（Ｃ−１６）；１９６．１（２）；１６９．３（１０）；１６５．０（３）；１３８．１（Ｃ−１９）；１３５．８（Ｃ− １’）；１２１．０（Ｃ−１８’主ピーク）；８４．１（Ｃ−３”）；４３．１（Ｃ−１５）；２６．０（Ｃ−２１）。実施例７１７−エチル−１，２０−ジヒドロキシ−１２−［２’−（４”−（ヒドロキシ −３”−メトキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４− アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン１７−エチル−１，２０−ジヒドロキシ−１２−［２’−（４”−（ｔｅｒｔ −ブチルジメチルシリルオキシ）−３”−メトキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（７ｍｇ）（段階６Ｂ）のアセトニトリル（０．３ｍＬ）溶液に、２％フッ化水素のアセトニトリル水溶液（１００ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で攪拌した。２８時間後、その溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムカラムに通して脱水した。濃縮物についてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（２：１）＋１％メタノール）による精製を行って、標題化合物を得た。実施例８１７−エチル−１，１４，２０−トリヒドロキシ−１２−［２’−（４”−ヒドロキシ−３”−エトキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５ −ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ −４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（４”−ヒドロキシ −３”−メトキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４− アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（５．１５ｇ、０．０６５ｍｏｌ）の氷酢酸（５００ｍＬ）溶液に室温で、二酸化セレン（９．２７ｇ、０．０８３ｍｏｌ）のＨ₂Ｏ（９０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で４１時間攪拌し、その時点でＨ₂Ｏ（３Ｌ）およびセライトの攪拌混合物中に投入した。１５分間攪拌後、混合物をセライト層で濾過し、ジエチルエーテルで抽出した（２Ｌで１回、１Ｌで２回）。有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に蒸発させた。生成物をクロマトグラフィー（シリカ、アセトン：ヘキサン＝２：５）によって精製して、標題化合物を得た。質量分析および ¹ＨＮＭＲは構造と一致したものであった。実施例９１７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’−（４”−オキソ−３”−メトキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−１４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス −１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン１７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’−（４”−ヒドロキシ−３”− メトキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−１４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（実施例４）（３０ｇ、０．０３３１ｍｏｌ）のアセトン（２００ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。その溶液にジョーンズ試薬（ＣｒＯ₃２６．７２ｇを濃Ｈ₂ＳＯ₄ ２３ｍＬに溶かし、次に溶液をＨ₂Ｏで１００ｍＬまで希釈することで調製）１６．５ｍＬを加えた（反応をアセトン２０％／ヘキサンでのＴＬＣによってモニタリングした）。６０分後に反応は完結し、２−プロパノール１０ｍＬをゆっくり加えて過剰の酸化剤を分解した。１０分後、混合物は明緑色となり、反応混合物を水８００ｍＬおよびエーテル１Ｌで希釈した。層を分離し、水層を同量のエーテルで４回洗浄した。各エーテル層を、同量の水で２回、１ＭＫＨＣＯ₃溶液で２回、次にブラインという順序で洗浄した（ＫＨＣＯ₃洗浄後には緑色は実質的に完全に消失した）。質量分析７９６（Ｍ＋７）。エーテル層を合わせ、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濃縮して、淡黄色ガム状物を得て、次にベンゼンからの凍結乾燥を行って、標題化合物２６．８ｇ（８９％）を白色固体として得た。質量分析７９６（Ｍ＋７）。実施例１０１７−エチル−１−ヒドロキシ−１４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１２ −［２’−（４”−オキソ−３”−メトキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス −１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン１７−エチル−１−ヒドロキシ−１４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１２−［２’−（４”−ヒドロキシ−３”−メトキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（２ｇ）の酢酸イソプロピル（９ｍＬ）溶液に、ジメチルスルホキシド（０．６３ｍＬ）を加え、混合物を−２０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１．５４ｍＬ）を加え、次にフェニルジクロロホスフェート（０．６６ｍＬ）を加え、反応液を昇温して０℃とした。次に反応混合物をブラインに投入し、酢酸エチルで抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。得られた粗生成物を溶離液をヘキサン：アセトン＝８０％：２０％とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．７５ｇ）。¹ ＨＮＭＲの一部ｄ：５．５０（ｓ、１Ｈ；小さいピーク）；５．２２（ｍ、３Ｈ；大きいピーク）；５．１８（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ；小さいピーク）：４．９９（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ；小さいピーク）；４．９４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ；大きいピーク）；４．７８（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ；大きいピーク）。実施例１１１７−エチル−１−ヒドロキシ−１４−ｔ−ブチルジメチルシリル−１２−［２ ’−（４”−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３”−メトキシシクロヘキセン−４”−イル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン１７−エチル−１−ヒドロキシ−１４−ｔ−ブチルジメチルシリル−１２−［２’−（４”−オキソ−３”−メトキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（１．７５ｇ）の塩化メチレン（２６．５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．８１ｍＬ）と次にトリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１．３４ｍＬ）を滴下し、混合物を室温で４０分間攪拌した。次に反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に投入し、酢酸エチルで抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。得られた粗混合物を溶離液をヘキサン：アセトン＝９０％：１０％とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、標題化合物（１．５６ｇ）を白色固体として得た。¹ ＨＮＭＲの一部ｄ：５．５０（ｓ、１Ｈ；小さいピーク）；５．３５（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ；大きいピーク）；５．２０（ｓ、１Ｈ；大きいピーク）；５．１８（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ；大きいピーク）；５．１２（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ；小さいピーク）；５．０６（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ；小さいピーク）；４．９５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ；大きいピーク）；４．８８（ｍ、１Ｈ）；４．７８（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ；大きいピーク）。本発明の化合物の製造実施例１２１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（４”−オキソ−３” −メトキシシクロヘキセン−５”−イル）−１’−メチルビニル］−２３，２５ −ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ −４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（Ａ）および１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（４”−オキソ−３”−メトキシシクロヘキセン−２”−イル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（Ｂ）１７−エチル−１−ヒドロキシ−１４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１２−［２’−（４”−オキソ−３”−メトキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４ −アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（９４ｍｇ）のＴＨＦ（０．８８ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に−７８℃に冷却し、それにリチウムヘキサメチルジシラジド（４１６ｍＬ）を加えた。反応液を−７８℃で３０分間攪拌してから、フェニルセレニルクロライド（ＴＨＦ１ｍＬにＰｈＳｅＣｌ６０ｍｇを含む溶液６６６ｍＬ）を加えた。さらに２０分間攪拌した後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液中に投入することによって反応停止した。それを酢酸エチルで抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ₄ ）、濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行って、１７−エチル −１−ヒドロキシ−１４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１２−［２’−（４”−オキソ−３”−メトキシ−５”−（セレノフェニル）シクロヘキシル）− １’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4. ⁹ ］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオンおよび１７−エチル−１−ヒドロキシ−１４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１２−［２’−（４”−オキソ−３”−メトキシ−３”−（セレノフェニル）シクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６− テトラオン（６８ｍｇ）を混合物として得た。その混合物を０℃でＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かし、酢酸（３．３ｍＬ）を加え、次に３０％過酸化水素水（１５ｍＬ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、飽和重炭酸ナトリウム溶液に投入し、酢酸エチルで抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ₄ ）、濃縮した。ヘキサン：アセトン＝７０％：３０％を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製を行って、最初に溶出した白色固体としての１７−エチル−１−ヒドロキシ−１４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１２−［２’−（４”−オキソ−３”−メトキシシクロヘキセン−５”−イル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（Ａ）（５．８ｍｇ）および２番目に溶出した白色固体としての１７−エチル−１−ヒドロキシ−１４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１２−［２’−（４”−オキソ−３”−メトキシシクロヘキセン−２”−イル）−１’−メチルビニル］− ２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８ −ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８− エン−２，３，１０，１６−テトラオン（Ｂ）（２４ｍｇ）とを得た。これらの化合物をそれぞれ、上記に記載の方法と同様の方法でそれぞれ脱保護して、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）：化合物Ａ８１１（Ｍ⁺＋Ｎａ）；化合物Ｂ７９５（Ｍ⁺＋Ｌｉ）。¹ ＨＮＭＲの一部化合物Ａｄ：６．５４（ｄｔ、Ｊ＝８，２Ｈｚ、１Ｈ）；５．９６（ｄｔ、Ｊ＝９．７，３．５Ｈｚ、１Ｈ）；５．３６（ｓ、１Ｈ；大きいピーク）；５．２３（ｓ、１Ｈ；小さいピーク）；５．１０（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）。化合物Ｂｄ：５．５２（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ；小さいピーク）；５．５１（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ；大きいピーク）；５．３５（ｓ、１Ｈ；大きいピーク）；５．２４（ｓ、１Ｈ；小さいピーク）；５．１９（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）；４．８９（ｓ、１Ｈ；小さいピーク）；４．６０（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）。実施例１３１７−エチル−１−ヒドロキシ−１４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１２ −［２’−（３”−メトキシ−４”−オキソ−５”−ヒドロキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７ −テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン１７−エチル−１−ヒドロキシ−１４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１２−［２’−（４”−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３”−メトキシシクロヘキセン−４”−イル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（１ｇ）のアセトン（１１．６ｍＬ）−水（１．７８ｍＬ）溶液に、０℃でＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイド（１２７ｍｇ）と、次に四酸化オスミウムのｔ −ブタノール溶液（ｔ−ＢｕＯＨ１ｍＬ中ＯｓＯ₄２０ｍｇを含む液０．２５ｍＬ）を加えた。反応液を４時間攪拌してから、酢酸エチルで希釈し、２０％重亜硫酸ナトリウムおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ₄ ）および濃縮後、得られた粗生成物を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かし、１％のｐ−トルエンスルホン酸のメタノール溶液（１ｍＬ）を加えた。反応液を室温で４５分間攪拌してから、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄ ）、濃縮した。得られた粗混合物について、溶離液をヘキサン：アセトン＝７０％：３０％とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、標題化合物を白色固体として得た（４４２ｍｇ）。¹ ＨＮＭＲの一部ｄ：５．５３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ；大きいピーク）；５．５０（ｓ、１Ｈ；小さいピーク）；５．３９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ；小さいピーク）；５．２２（ｍ、３Ｈ；大きいピーク）；５．０８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ；小さいピーク）；４．９８（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ；大きいピーク）；４．７９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ；大きいピーク）。実施例１４１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（３”−メトキシ−４ ”，５”−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５ −ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ −４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン１７−エチル−１−ヒドロキシ−１４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１２−［２’−（３”−メトキシ−４”−オキソ−５”−ヒドロキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（３５ｍｇ）の酢酸：アセトン＝１：１（０．５ｍＬ）溶液を−１５℃とし、それに水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムの酢酸溶液（０．１ｍＬ；酢酸に過剰量の水素化ホウ素ナトリウムを加えて調製したもの）を加えた。反応液に飽和重炭酸ナトリウム溶液を注意深く加えて反応停止を行い、酢酸エチルで抽出した。得られた粗生成物について、溶離液をヘキサン：アセトン＝７０％：３０％とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、１７−エチル−１−ヒドロキシ−１４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１２−［２’−（３”−メトキシ−４”，５”− ジヒドロキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（１８ｍｇ）を白色固体として得た。この材料の一部（１４ｍｇ）を室温でＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶かし、フッ化水素のピリジン溶液（８滴）を加え、２４時間攪拌した。次に飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応停止を行い、酢酸エチルで抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。溶離液をヘキサン：アセトン＝６０％：４０％とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製をさらに行い、標題化合物（１０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）８１５（Ｍ⁺＋Ｌｉ）¹ ＨＮＭＲの一部ｄ：５．３２（ｓ、１Ｈ；大きいピーク）；５．１７（ｍ、２Ｈ；大きいピーク）；４．９９（ｍ、２Ｈ）；４．８６（ｓ、１Ｈ；小さいピーク）；４．５８（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ；大きいピーク）；４．４０（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ；大きいピーク）；４．２１（ｓ、１Ｈ；大きいピーク）。実施例１５１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（３” イルオキシ）シクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオントリ（インドール−５−イル）ビスムチン（２９ｍｇ）の塩化メチレン（０．５ｍＬ）溶液に、過酢酸（１７ｍＬ）を一度に加え、混合物をビスムチンが残らなくなるまで攪拌した。次に１７−エチル−１−ヒドロキシ−１４−ｔｅｒｔ− ブチルジメチルシリル−１２−［２’−（３”−メトキシ−４”，５”−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（１５ｍｇ）および酢酸銅（１１ｍｇ）を加え、混合物を４０℃に加熱して２時間経過させた。反応液を塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。さらに酢酸エチルで抽出した後、有機抽出液を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。溶離液をヘキサン：アセトン＝７０％：３０％とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、１７−エチル−１−ヒドロキシ −１４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１２−［２’−（３”−メオキシ）シクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ− １３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６ −テトラオン（５ｍｇ）を白色固体として得た。上記の方法と同様の方法で、この化合物の脱保護を行って、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）９３７（Ｍ⁺）¹ ＨＮＭＲの一部ｄ：７．１８（ｍ、２Ｈ）；７．０１（ｍ、１Ｈ）；６．９２（ｄｄ、Ｊ＝３，９Ｈｚ、１Ｈ）；６．３５（ｍ、１Ｈ）；５．３５（ｓ、１Ｈ；大きいピーク）；５．２２（ｍ、２Ｈ；大きいピーク）；５．００（ｍ、２Ｈ；小さいピーク）；４．９０（ｓ、１Ｈ；小さいピーク）。実施例１６１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（３”−メトキシ−４ ”−ヒドロキシ−５”−（ｍ−メトキシフェニルオキシ）シクロヘキシル）−１ ’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9 ］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオンアリール化試薬としてトリ（ｍ−メトキシフェニル）ビスムチンを用いて、ほぼ上記の方法に従って製造を行って、標題化合物（７ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）９２０（Ｍ⁺＋Ｌｉ−１）¹ ＨＮＭＲの一部ｄ：７．１３（ｍ、１Ｈ）；６．５２（ｍ、３Ｈ）；５．３３（ｓ、１Ｈ；大きいピーク）；５．１９（ｍ、２Ｈ；大きいピーク）；５．００（ｍ、２Ｈ；大きいピーク）；４．８９（ｓ、１Ｈ；小さいピーク）。実施例１７１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（３”−メトキシ−４ ”−ヒドロキシ−５”−（ｐ−ビフェニルオキシ）シクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオンアリール化試薬としてトリ（ｐ−ビフェニル）ビスムチンを用いて、ほぼ上記の方法に従って製造を行って、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）９６７（Ｍ⁺＋Ｌｉ）¹ ＨＮＭＲの一部ｄ：７．５０（ｄｄ、Ｊ＝１２，７Ｈｚ、４Ｈ）；７．３９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）；７．２８（ｍ、１Ｈ）；７．０４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）；５．３３（ｓ、１Ｈ）。実施例１８１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（３”−メトキシ−４ ”−ヒドロキシ−５”−（ｐ−ヒドロキシフェニルオキシ）シクロヘキシル）− １’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4. ⁹］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオンアリール化試薬としてトリ（ｐ−ヒドロキシフェニル）ビスムチンを用いて、ほぼ上記の方法に従って製造を行って、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）９０６（Ｍ⁺＋Ｌｉ）¹ ＨＮＭＲの一部ｄ：６．８４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）；６．７０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）；５．３２（ｓ、１Ｈ）。実施例１９１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（３”−メトキシ−４ ”−ヒドロキシ−５”−（ｐ−トリルオキシ）シクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル− １１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオンアリール化試薬としてトリ（ｐ−トリル）ビスムチンを用いて、ほぼ上記の方法に従って製造を行って、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）９０４（Ｍ⁺＋Ｌｉ）¹ ＨＮＭＲの一部ｄ：７．０３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）；６．８７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）；５．３３（ｓ、１Ｈ）。実施例２０１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（３”−メトキシ−４ ”−ヒドロキシ−５”−（ｐ−ヒドロキシエチルフェニルオキシ）シクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオンアリール化試薬としてトリ（ｐ−ヒドロキシエチル）ビスムチンを用いて、ほぼ上記の方法に従って製造を行って、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）９３５（Ｍ⁺＋Ｌｉ）¹ ＨＮＭＲの一部ｄ：７．１１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；６．９２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；５．３３（ｓ、１Ｈ）。実施例２１１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（３”−メトキシ−４ ”−ヒドロキシ−５”−（ｏ−フルオロフェニロキシ）シクロヘキシル）−１’ −メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオンアリール化試薬としてトリ（ｐ−フルオロ）ビスムチンを用いて、ほぼ上記の方法に従って製造を行って、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）９０９（Ｍ⁺＋Ｌｉ）¹ ＨＮＭＲの一部ｄ：７．１１（ｍ、１Ｈ）；７．０２（ｍ、２Ｈ）；６．９２（ｍ、１Ｈ）；５．３３（ｓ、１Ｈ）。実施例２２１７−エチル−１−ヒドロキシ−１４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１２ −［２’−（３”−メトキシ−４”−アセトル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン１７−エチル−１−ヒドロキシ−１４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１２−［２’−（３”−メトキシ−４”−ヒドシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（２９ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に０℃で、トリエチルアミン（１０ｍＬ）、無水酢酸（５ｍＬ）および４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）をその順序で加え、反応混合物を４５分間攪拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。溶離液をヘキサン：アセトン＝７０％：３０％とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製を行って、標題化合物を白色固体として得た（２２ｍｇ）。¹ ＨＮＭＲの一部ｄ：７．３０（ｍ、１Ｈ）；７．１８（ｍ、１Ｈ）；６．９８（ｍ、２Ｈ）；６．３７（ｍ、１Ｈ）；５．４７（ｓ、１Ｈ；小さいピーク）；５．３０（ｍ、２Ｈ；大きいピーク）；５．２３（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ；大きいピーク）；５．２１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ；大きいピーク）；５．０８（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ；小さいピーク）；４．９８（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ；大きいピーク）；４．８０（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ；大きいピーク）；４．５９（ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ；大きいピーク）；４．５５（ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ；小さいピーク）。実施例２３１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（３”−メトキシ−４ ”，５”−ビスアリルオキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン− ２，３，１０，１６−テトラオン（Ａ）、１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（３”−メトキシ−４”−ヒドロキシ−５”−アリルオキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（Ｂ）および１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（３ ”−メトキシ−４”−アリルオキシ−５”−ヒドロキシシクロヘキシル）−１’ −メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（Ｃ）ジオール（３０ｍｇ）のシクロヘキサン（０．５ｍＬ）および塩化メチレン（０．２５ｍＬ）溶液に、アリル−２，２，２−トリクロロアセトイミデート（７ｍＬ）と次にトリフルオロメタンスルホン酸（１ｍＬ）を加え、反応液を室温で３．５時間攪拌した。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入して反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、ヘキサン：アセトン＝８０％：２０％を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行うことで精製して、１７−エチル−１−ヒドロキシ−１４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１２−［２’−（３”−メトキシ−４”，５”− ビスアリルオキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４− アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（Ａ）（８．２ｍｇ）と、位置異性体の混合物としての１７−エチル−１−ヒドロキシ−１４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１２− ［２’−（３”−メトキシ−４”−ヒドロキシ−５”−アリルオキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ− １３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６ −テトラオン（Ｂ）および１７−エチル−１−ヒドロキシ−１４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１２−［２’−（３”−メトキシ−４”−アリルオキシ− ５”−ヒドロキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４− アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（Ｃ）（１７．２ｍｇ）とを得た。上記の方法と同様の方法でこれらの化合物の脱保護を行って、標題化合物（Ａ）（６．５ｍｇ）および（ＢおよびＣ）（８ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）化合物Ａ８９４（Ｍ⁺＋Ｌｉ）化合物Ｂ８５５（Ｍ⁺＋Ｌｉ） ¹ＨＮＭＲの一部化合物Ａｄ：５．８８（ｍ、２Ｈ）；５．２６〜４．９０（ｍ、７Ｈ）；４．５５（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）。化合物Ｂｄ：５．８８（ｍ、１Ｈ）；５．３２〜４．８５（ｍ、７Ｈ）；４．５５（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）。実施例２４１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（３”−メトキシ−４ ”，５”−ビスベンジルオキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン −２，３，１０，１６−テトラオン（Ａ）および１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（３”−メトキシ−４”−ヒドロキシ−５”−ベンジルオキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ− １３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６ −テトラオン（Ｂ）および１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２ ’−（３”−メトキシ−４”−ベンジルオキシ−５”−ヒドロキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（Ｃ）試薬としてベンジル−２，２，２−トリクロロアセトイミデートを用い、ほぼ上記の方法に従って製造を行い、化合物（Ａ）と（Ｂ）および（Ｃ）の位置異性体混合物とを白色固体として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）化合物Ａ９９４（Ｍ⁺＋Ｌｉ）化合物Ｂ９０４（Ｍ⁺＋Ｌｉ） ¹ＨＮＭＲの一部化合物Ａｄ：７．２８（ｍ、１０Ｈ）；５．４２（ｓ、１Ｈ；大きいピーク）；５．１７（ｓ、１Ｈ；小さいピーク）；５．０２（ｍ、２Ｈ）；４．９（ｓ、１Ｈ；小さいピーク）；４．７（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）；４．５０（ｍ、４Ｈ）；４．３９（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）；４．１８（ｓ、１Ｈ；大きいピーク）。化合物Ｂｄ：７．３０（ｍ、５Ｈ）；５．３２（ｓ、１Ｈ；大きいピーク）；５．１７（ｓ、１Ｈ；小さいピーク）；５．００（ｍ、２Ｈ）；４．５７（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）；４．４５（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）；４．２０（ｓ、１Ｈ；大きいピーク）。実施例２５１７−エチル−１−ヒドロキシ−１４−トリイソプロピルシリル−１２−［２’ −（３”，４”−ビスオキソシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン− ２，３，１０，１６−テトラオン１７−エチル−１−ヒドロキシ−１４−トリイソプロピルシリル−１２−［２ ’−（３”，４”−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８− ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（１００ｍｇ）の塩化メチレン（０．５ｍＬ）溶液に、ＤＭＳＯ（２３ｍＬ）を加え、溶液を−７８℃に冷却した。無水トリフルオロ酢酸（４４ｍＬ）を加え、溶液を３０分間攪拌してからトリエチルアミン（９８ｍＬ）を加えた。反応液を昇温させて室温として、ブライン中に投入し、塩化メチレンで抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。得られた粗生成物を、溶離液をヘキサン：アセトン＝７０％：３０％とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（５７ｍｇ）を白色固体として得た。¹ ＨＮＭＲの一部ｄ：６．１９（ｄｄ、Ｊ＝６，４Ｈｚ、１Ｈ；大きいピーク）；６．０４（ｄｄ、Ｊ＝６，４Ｈｚ、１Ｈ；小さいピーク）；５．９５（ｓ、１Ｈ；小さいピーク）；５．９０（ｓ、１Ｈ；大きいピーク）。実施例２６１７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’−（３”，４”−ビスオキソシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン１７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’−（３”，４”−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６− テトラオン（２００ｍｇ）を原料として用いて、ほぼ上記の方法に従って製造を行って、標題化合物（９７ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）７６５（Ｍ＋Ｌｉ）¹ ＨＮＭＲの一部ｄ：６．０６（ｍ、１Ｈ）；５．９０（ｍ、１Ｈ）。実施例２７１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（３”−メトキシ−４ ”，５”−ビスオキソシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５− ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ− ４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン１７−エチル−１−ヒドロキシ−１４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１２−［２’−（３”−メトキシ−４”−オキソ−５”−ヒドロキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（１．０２ｇ）を原料として用いて、ほぼ上記の方法に従って製造を行って、１７−エチル−１−ヒドロキシ−１４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１２−［２’−（３”−メトキシ−４”，５”−ビスオキソシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（７３６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）９１６（Ｍ＋Ｌｉ）実施例２８１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（４”−オキソ−３” −メトキシシクロヘキセン−５”−イル）−１’−メチルビニル］−２３，２５ −ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ −４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン１７−エチル−１−ヒドロキシ−１４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１２−［２’−（４”−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３”−メトキシシクロヘキセン−４”−イル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル −１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（５０ｍｇ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）溶液を、酢酸パラジウム（II）（５ｍｇ）およびベンゾキノン（３ｍｇ）の懸濁液に加え、反応液を室温で３日間攪拌した。反応混合物をシリカゲルおよびセライトの層を通して濾過し、濾過層は酢酸エチルで洗浄した。溶離液をヘキサン：アセトン＝８０％：２０％とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製を行って、１７−エチル−１−ヒドロキシ−１４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１２−［２’−（４”−オキソ−３”−メトキシシクロヘキセン−５”−イル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（１０ｍｇ）を得て、その化合物について上記のようにして脱保護を行って、標題化合物を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）８１１（Ｍ⁺＋Ｎａ）¹ ＨＮＭＲの一部ｄ：６．５４（ｄｔ、Ｊ＝８，２Ｈｚ、１Ｈ）；５．９６（ｄｔ、Ｊ＝９．７，３．５Ｈｚ、１Ｈ）；５．３６（ｓ、１Ｈ；大きいピーク）；５．２３（ｓ、１Ｈ；小さいピーク）；５．１０（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）。実施例２９１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（３”−メトキシ−４ ”−オキソ−６”−エチルアミノシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８− ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン１７−エチル−１−ヒドロキシ−１４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１２−［２’−（３”−メトキシ−４”−オキソ−シクロヘキセン−５”−イル） −１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７− テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9 ］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（１０ｍｇ）のメタノール（２５０μＬ）溶液に、エチルアミンを加え、反応物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、溶離液をヘキサン：アセトン＝６５％：３５％とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、１７−エチル−１−ヒドロキシ−１４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１２−［２’−（３”−メトキシ−４”−オキソ −６”−エチルアミノシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５− ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ− ４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（７．２ｍｇ）を得た。その化合物について上記の方法と同様にして脱保護を行って、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）８３２（Ｍ⁺）、８３９（Ｍ＋Ｌｉ）。実施例３０Ｔ−細胞増殖アッセイ１．サンプル調製アッセイすべき化合物を純粋エタノールに１ｍｇ／ｍＬで溶かした。２．アッセイＣ５７Ｂ１／６マウスからの脾臓を無菌的に取り、１０％の熱不活化ウシ胎仔血清（ＧＩＢＯ）を補給した氷冷ＲＰＭＩ１６４０培地（ＧＩＢＣ）（Grand Island，NY）に丁寧に分散させた。１５００ｒｐｍで８分間遠心することによって細胞をペレット状とした。得られたペレットを４℃で２分間塩化アンモニウム溶解緩衝液（ＧＩＢＯ）で処理して、汚染物の赤血球を除去した。冷培地を加え、細胞を再度１５００ｒｐｍで８分間遠心した。次に、以下の記載のようにしてナイロンウールカラムで細胞懸濁液の分離を行うことで、Ｔリンパ球を単離した。すなわち、洗浄・乾燥したナイロンウール約４ｇを２０ｍＬのプラスチック製注射器中に充填することで、ナイロンウールカラムを作製した。カラムは２５° Ｆで３０分間オートクレーブ処理することで殺菌した。ナイロンウールカラムを温（３７℃）培地で濡らし、同じ培地で洗浄した。温培地中に再懸濁した洗浄済み脾臓細胞をナイロンウールにゆっくり負荷した。次にカラムを直立させた状態で３７℃にて１時間インキュベーションした。付着していないＴリンパ球を、温培地によってカラムから溶出し、細胞懸濁液を上記のようにして回転させた。精製したＴ細胞を、１０％の熱不活化ウシ胎仔血清、１００ｍＭのグルタミン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、２×１０^-5Ｍの２−メルカプトエタノールおよび５０μｇ／ｍＬのゲンタマイシンを含むＲＰＭＩ１６４０培地からなる完全培地中に、細胞２．５×１０⁵個／ｍＬで再懸濁した。イオノマイシンを２５０ｎｇ／ｍＬで、ＰＭＡを１０ｎｇ／ｍＬで加えた。その細胞懸濁液を直ちに９６穴平底微量培養プレート（Costar）に１穴当たり２００μＬで分配した。各種濃度の被験化合物を、２０μＬ／穴で穴３個ずつに加えた。化合物１７−アリル −１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（４”−ヒドロキシ−３”−メトキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオンを標準として使用した。次に培養プレートを、５％ＣＯ₂−９５％空気の加湿雰囲気下に３７℃で４４時間インキュベーションした。トリチウム化チミジン取り込みを測定することによってＴリンパ球の増殖を評価した。４４時間の培養後、２μＣｉ／穴のトリチウム化チミジン（NEN， Cambridge，MA）で細胞をパルス標識した。さらに４時間のインキュベーション後、多サンプル（multiple sample）回収装置を用いて、培地をガラス繊維フィルター上に回収した。個々の穴に相当するフィルター円板の放射能を、標準的な液体シンチレーションカウンティング法（ベータカウンター）によって測定した。３連の穴について毎分の平均カウントを計算し、Ｔ細胞によるトリチウム化チミジン取り込みを５０％だけ抑制するのに要する化合物の濃度として結果を表した。選択した化合物を上記の手順に従って調べた。下記の実施例の標題化合物が、前記アッセイでＴ細胞増殖の抑制において活性を有していた。１２、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２３、２４、２５、２６、２８および２９。このアッセイの結果は本発明の化合物が本質的に有する免疫抑制活性の代表的なものである。以上、本発明のある特定の実施態様を参照して本発明について説明したが、本発明の精神および範囲から逸脱しない限りにおいて、手順およびプロトコールについての各種の調整、変更、改善、切り換え、削除または追加を行うことができることは当業者には理解できるものである。例えば、上記で示した本発明の化合物のいずれかの適応症に関して治療を受ける哺乳動物の反応性の変動の結果として、以上の本明細書で記載したような特定の用量以外の有効な用量を適用することができる。同様に、認められる具体的な薬理的反応は、選択される特定の活性化合物または医薬用担体が存在するか否か、さらには用いられる製剤の種類および投与形態によって変動し決定され得るものであり、結果におけるそのような予想される変動または差は、本発明の目的および実施形態に従って考慮される。従って、本発明は、以下の請求の範囲によって定義され、そのような請求の範囲は妥当な程度の広さで解釈すべきものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 273:00 311:00） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者ホームズ，マーク・エイアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。［式中、Ｒ^aは、（１）水素、（２）ヒドロキシ、（３）Ｃ_1-6アルコキシ、（４）アリール−Ｃ_1-6アルコキシ、（５）置換アリール−Ｃ_1-3アルコキシ（アリールの置換基はＸ，ＹおよびＺである）、（６）未置換または置換アリールオキシ（アリールの置換基はＸ，ＹおよびＺである）、（７）ヘテロアリール−Ｃ_1-3アルコキシ、（８）置換ヘテロアリール−Ｃ_1-3アルコキシ（ヘテロアリールの置換基はＸ，ＹおよびＺである）、（９）未置換または置換ヘテロアリールオキシ（ヘテロアリールの置換基はＸ，ＹおよびＺである）、（10）−ＯＣＯ−Ｃ_1-6アルキル、（11）−ＯＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、および（12）−ＯＲ¹¹ からなる群から選択され；Ｒ^bは、（１）水素、および（２）ヒドロキシから選択されるか、あるいはＲ^aとＲ^bが一緒になってオキソ基を形成し；Ｒ^c、Ｒ^dおよびＲ^eは独立に、（１）−Ａ−Ｒ¹（Ｒ¹は以下に定義される通りであり、Ａは独立に（ａ）−Ｏ−、（ｂ）−Ｓ−、および（ｃ）−ＮＲ⁶（Ｒ⁶は以下に定義される通りである）から選択される）；あるいは（２）水素であり、ただしＲ^c、Ｒ^dおよびＲ^eのうちの少なくとも一つは水素以外であり；あるいはＲ^cとそれに隣接する水素原子とでオキソ基を形成することができ；Ｒ^fは水素であるか、あるいはＲ^fとＲ^eが一緒になって二重結合を形成することができ；Ｒ¹は、（１）Ｃ_1-10アルキル（２）置換Ｃ_1-10アルキル（そのアルキルは、（ａ）アリール、（ｂ）置換アリール（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｃ）ヘテロアリール、（ｄ）置換ヘテロアリール（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｅ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｆ）アリールオキシ、（ｇ）置換アリールオキシ（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｈ）ヘテロアリールオキシ、（ｉ）置換ヘテロアリールオキシ（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｊ）アリール−Ｃ_1-3アルコキシ、（ｋ）置換アリール−Ｃ_1-3アルコキシ（アリールの置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｌ）ヒドロキシ、（ｍ）オキソ、（ｎ）−ＯＣＯ−Ｃ_1-6アルキル、（ｏ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷（Ｒ⁶およびＲ⁷は独立に（ｉ）水素、（ii）未置換または（ａ’）アリール（未置換またはＸ、ＹおよびＺによって置換されている）、（ｂ’）ヘテロアリール（未置換またはＸ）ＹおよびＺによって置換されている）、（ｃ’）−ＯＨ、（ｄ’）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｅ’）−ＣＯ₂Ｈ、（ｆ’）−ＣＯ₂−Ｃ_1-6アルキル、（ｇ’）−Ｃ_3-7シクロアルキル、および（ｈ’）−ＯＲ¹¹ から選択される１以上の置換基で置換されているＣ_1-10アルキル、（iii）未置換または（ａ’）アリール（未置換またはＸ、ＹおよびＺによって置換されている）、（ｂ’）ヘテロアリール（未置換またはＸ、ＹおよびＺによって置換されている）、（ｃ’）−ＯＨ、（ｄ’）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｅ’）−ＣＯ₂Ｈ、（ｆ’）−ＣＯ₂−Ｃ_1-6アルキル、（ｇ’）−Ｃ_3-7シクロアルキル、および（ｈ’）−ＯＲ¹¹ から選択される１以上の置換基で置換されているＣ_3-10アルケニルから選択されるか、あるいは（iv）Ｒ⁶とＲ⁷およびそれらが結合しているＮとが一緒になって、未置換または置換の３〜７員の複素環を形成していても良く、その複素環はＯ、Ｓ（Ｏ）_p、ＮＲ¹⁴（Ｒ¹⁴は水素または未置換もしくはフェニルによって置換されたＣ₁ _-6 アルキルであり、ｐは０、１もしくは２である）からなる群から独立に選択される１もしくは２個の別のヘテロ原子を有していも良く、その複素環の例としてはモルホリン、チオモルホリン、ピペリジンまたはピペリジンなどがある）、（ｐ）−ＮＲ⁶ＣＯ−Ｃ_1-6アルキル−Ｒ⁷、（ｑ）−ＮＲ⁶ＣＯ₂−Ｃ_1-6アルキル−Ｒ⁷、（ｒ）−ＮＲ⁶ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、（ｓ）−ＯＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、（ｔ）−ＣＯＯＲ⁶、（ｕ）−ＣＨＯ、（ｖ）−ＯＲ¹¹、および（ｗ）−Ｓ（Ｏ）_p−Ｃ_1-6アルキルから選択される１以上の置換基で置換されている）、（３）置換または未置換のＣ_1-10アルキル（１以上のアルキル炭素が、−ＮＲ⁶ −、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_p−、−ＣＯ₂−、−Ｏ₂Ｃ−、−ＣＯＮＲ⁶−、−ＮＲ⁶ ＣＯ−および−ＮＲ⁶ＣＯＮＲ⁷−から選択される基によって置換されており、そのアルキルは、（ａ）アリール、（ｂ）置換アリール（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｃ）ヘテロアリール、（ｄ）置換ヘテロアリール（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｅ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｆ）アリールオキシ、（ｇ）置換アリールオキシ（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｈ）ヘテロアリールオキシ、（ｉ）置換ヘテロアリールオキシ（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｊ）アリール−Ｃ_1-3アルコキシ、（ｋ）置換アリール−Ｃ_1-3アルコキシ（アリールの置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｌ）ヒドロキシ、（ｍ）オキソ、（ｎ）−ＯＣＯ−Ｃ_1-6アルキル、（ｏ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷（Ｒ⁶およびＲ⁷は上記で定義した通りである）、（ｐ）−ＮＲ⁶ＣＯ−Ｃ_1-6アルキル−Ｒ⁷、（ｑ）−ＮＲ⁶ＣＯ₂−Ｃ_1-6アルキル−Ｒ⁷、（ｒ）−ＮＲ⁶ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、（ｓ）−ＯＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、（ｔ）−ＣＯＯＲ⁶、（ｕ）−ＣＨＯ、（ｖ）−ＯＲ¹¹、および（ｗ）−Ｓ（Ｏ）_p−Ｃ_1-6アルキルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い）、（４）Ｃ_1-10アルケニル（アルケニルは１〜４個の二重結合を有する）、（５）置換Ｃ_1-10アルケニル（アルケニルは１〜４個の二重結合を有し、そのアルキルまたはアルケニルは、（ａ）アリール、（ｂ）置換アリール（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｃ）ヘテロアリール、（ｄ）置換ヘテロアリール（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｅ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｆ）アリールオキシ、（ｇ）置換アリールオキシ（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｈ）ヘテロアリールオキシ、（ｉ）置換ヘテロアリールオキシ（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｊ）アリール−Ｃ_1-3アルコキシ、（ｋ）置換アリール−Ｃ_1-3アルコキシ（アリールの置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｌ）ヒドロキシ、（ｍ）オキソ、（ｎ）−ＯＣＯ−Ｃ_1-6アルキル、（ｏ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷（Ｒ⁶およびＲ⁷は上記で定義した通りである）、（ｐ）−ＮＲ⁶ＣＯ−Ｃ_1-6アルキル−Ｒ⁷、（ｑ）−ＮＲ⁶ＣＯ₂−Ｃ_1-6アルキル−Ｒ⁷、（ｒ）−ＮＲ⁶ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、（ｓ）−ＯＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、（ｔ）−ＣＯＯＲ⁶、（ｕ）−ＣＨＯ、（ｖ）−ＯＲ¹¹、および（ｗ）−Ｓ（Ｏ）_p−Ｃ_1-6アルキルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い）、（６）Ｃ_2-10アルケニル（アルケニルは１〜４個の二重結合を有し、１個以上のアルキル炭素が、−ＮＲ⁶−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_p−、−ＣＯ₂−、−Ｏ₂Ｃ− 、−ＣＯＮＲ⁶−、−ＮＲ⁶ＣＯ−および−ＮＲ⁶ＣＯＮＲ⁷−から選択される基によって置換されている）、（７）置換Ｃ_2-10アルケニル（アルケニルは１〜４個の二重結合を有し、１個以上のアルキル炭素が、−ＮＲ⁶−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_p−、−ＣＯ₂−、−Ｏ₂ Ｃ−、−ＣＯＮＲ⁶−、−ＮＲ⁶ＣＯ−および−ＮＲ⁶ＣＯＮＲ⁷−から選択される基によって置換されており、そのアルキルまたはアルケニルは、（ａ）アリール、（ｂ）置換アリール（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｃ）ヘテロアリール、（ｄ）置換ヘテロアリール（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｅ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｆ）アリールオキシ、（ｇ）置換アリールオキシ（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｈ）ヘテロアリールオキシ、（ｉ）置換ヘテロアリールオキシ（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｊ）アリール−Ｃ_1-3アルコキシ、（ｋ）置換アリール−Ｃ_1-3アルコキシ（アリールの置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｌ）ヒドロキシ、（ｍ）オキソ、（ｎ）−ＯＣＯ−Ｃ_1-6アルキル、（ｏ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷（Ｒ⁶およびＲ⁷は上記で定義した通りである）、（ｐ）−ＮＲ⁶ＣＯ−Ｃ_1-6アルキル−Ｒ⁷、（ｑ）−ＮＲ⁶ＣＯ₂−Ｃ_1-6アルキル−Ｒ⁷、（ｒ）−ＮＲ⁶ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、（ｓ）−ＯＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、（ｔ）−ＣＯＯＲ⁶、（ｕ）−ＣＨＯ、（ｖ）−ＯＲ¹¹、および（ｗ）−Ｓ（Ｏ）_p−Ｃ_1-6アルキルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い）、（８）Ｃ_2-10アルキニル（そのアルキニルは１〜４個の二重結合を有する）、（９）置換Ｃ_2-10アルキニル（そのアルキニルは１〜４個の二重結合を有し、そのアルキルまたはアルキニルは、（ａ）アリール、（ｂ）置換アリール（置換基はＸ）ＹおよびＺである）、（ｃ）ヘテロアリール、（ｄ）置換ヘテロアリール（置換基はＸ）ＹおよびＺである）、（ｅ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｆ）アリールオキシ、（ｇ）置換アリールオキシ（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｈ）ヘテロアリールオキシ、（ｉ）置換ヘテロアリールオキシ（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｊ）アリール−Ｃ_1-3アルコキシ、（ｋ）置換アリール−Ｃ_1-3アルコキシ（アリールの置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｌ）ヒドロキシ、（ｎ）−ＯＣＯ−Ｃ_1-6アルキル、（ｏ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷（Ｒ⁶およびＲ⁷は上記で定義した通りである）、（ｐ）−ＮＲ⁶ＣＯ−Ｃ_1-6アルキル−Ｒ⁷、（ｑ）−ＮＲ⁶ＣＯ₂−Ｃ_1-6アルキル−Ｒ⁷、（ｒ）−ＮＲ⁶ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、（ｓ）−ＯＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、（ｔ）−ＣＯＯＲ⁶、（ｕ）−ＣＨＯ、（ｖ）−ＯＲ¹¹、および（ｗ）−Ｓ（Ｏ）_p−Ｃ_1-6アルキルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い）、（10）Ｃ_2-10アルキニル（アルキニルは１〜４個の二重結合を有し、１個以上のアルキル炭素が、−ＮＲ⁶−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_p−、−ＣＯ₂−、−Ｏ₂Ｃ− 、−ＣＯＮＲ⁶−、−ＮＲ⁶ＣＯ−および−ＮＲ⁶ＣＯＮＲ⁷−から選択される基によって置換されている）、（11）置換Ｃ_2-10アルキニル（アルキニルは１〜４個の二重結合を有し、１個以上のアルキル炭素が、−ＮＲ⁶−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_p−、 −ＣＯ₂−、−Ｏ₂Ｃ−、−ＣＯＮＲ⁶−、−ＮＲ⁶ＣＯ−および−ＮＲ⁶ＣＯＮＲ⁷ −から選択される基によって置換されており、そのアルキルは、（ａ）アリール、（ｂ）置換アリール（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｃ）ヘテロアリール、（ｄ）置換ヘテロアリール（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｅ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｆ）アリールオキシ、（ｇ）置換アリールオキシ（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｈ）ヘテロアリールオキシ、（ｉ）置換ヘテロアリールオキシ（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｊ）アリール−Ｃ_1-3アルコキシ、（ｋ）置換アリール−Ｃ_1-3アルコキシ（アリールの置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｌ）ヒドロキシ、（ｍ）オキソ、（ｎ）−ＯＣＯ−Ｃ_1-6アルキル、（ｏ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷（Ｒ⁶およびＲ⁷は上記で定義した通りである）、（ｐ）−ＮＲ⁶ＣＯ−Ｃ_1-6アルキル−Ｒ⁷、（ｑ）−ＮＲ⁶ＣＯ₂−Ｃ_1-6アルキル−Ｒ⁷、（ｒ）−ＮＲ⁶ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、（ｓ）−ＯＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、（ｔ）−ＣＯＯＲ⁶、（ｕ）−ＣＨＯ、（ｖ）−ＯＲ¹¹、および（ｗ）−Ｓ（Ｏ）_p−Ｃ_1-6アルキルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い）、（12）アリール、（13）ヘテロアリール、（14）置換アリール（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（15）置換ヘテロアリール（置換基はＸ、ＹおよびＺである）からなる群から選択され；Ｒ²は、（１）水素、（２）Ｃ_1-10アルキル、（３）置換Ｃ_1-10アルキル（１個以上の置換基は、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オキソ、（ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｄ）アリール−Ｃ_1-3アルコキシ、（ｅ）置換アリール−Ｃ_1-3アルコキシ（アリールの置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｆ）未置換または置換アリールオキシ（アリールの置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｇ）−ＯＣＯ−Ｃ_1-6アルキル、（ｈ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷（Ｒ⁶およびＲ⁷は上記で定義した通りである）、（ｉ）−ＮＲ⁶ＣＯ−Ｃ_1-6アルキル−Ｒ⁷（Ｒ⁶およびＲ⁷は上記で定義した通りである）、（ｊ）−ＣＯＯＲ⁶（Ｒ⁶は上記で定義した通りである）、（ｋ）−ＣＨＯ、（ｌ）−ＯＲ¹¹、および（ｍ）−Ｓ（Ｏ）_p−Ｃ_1-6アルキルから選択される）、（４）Ｃ_3-10アルケニル、（５）置換Ｃ_3-10アルケニル（１個以上の置換基は、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オキソ、（ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｄ）アリール−Ｃ_1-3アルコキシ、（ｅ）置換アリール−Ｃ_1-3アルコキシ（アリールの置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｆ）未置換または置換アリールオキシ（アリールの置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｇ）−ＯＣＯ−Ｃ_1-6アルキル、（ｈ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷（Ｒ⁶およびＲ⁷は上記で定義した通りである）、（ｉ）−ＮＲ⁶ＣＯ−Ｃ_1-6アルキル−Ｒ⁷（Ｒ⁶およびＲ⁷は上記で定義した通りである）、（ｊ）−ＣＯＯＲ⁶（Ｒ⁶は上記で定義した通りである）、（ｋ）−ＣＨＯ、（ｌ）−ＯＲ¹¹、および（ｍ）−Ｓ（Ｏ）_p−Ｃ_1-6アルキルから選択される）、（６）Ｃ_3-10アルキニル、（７）置換Ｃ_3-10アルキニル（１個以上の置換基が、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）オキソ、（ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｄ）アリール−Ｃ_1-3アルコキシ、（ｅ）置換アリール−Ｃ_1-3アルコキシ（アリールの置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｆ）未置換または置換アリールオキシ（アリールの置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｇ）−ＯＣＯ−Ｃ_1-6アルキル、（ｈ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷（Ｒ⁶およびＲ⁷は上記で定義した通りである）、（ｉ）−ＮＲ⁶ＣＯ−Ｃ_1-6アルキル−Ｒ⁷（Ｒ⁶およびＲ⁷は上記で定義した通りである）、（ｊ）−ＣＯＯＲ⁶（Ｒ⁶は上記で定義した通りである）、（ｋ）−ＣＨＯ、（ｌ）−ＯＲ¹¹、および（ｍ）−Ｓ（Ｏ）_p−Ｃ_1-6アルキルから選択される）から選択され；Ｒ³は、水素、ヒドロキシ、−ＯＲ¹¹またはＣ_1-6アルコキシであり；Ｒ⁴は水素であるか、あるいはＲ³とＲ⁴が一緒になって二重結合を形成しており；Ｒ⁵はメチル、エチル、プロピルまたはアリルであり；Ｒ¹⁰は水素、ヒドロキシ、−ＯＲ¹¹またはフッ素であり；Ｒ¹¹は、（ａ）−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ^-Ｍ⁺（Ｍ⁺は正電荷を持つ無機または有機の対イオンである）、（ｂ）−ＳＯ₃ ^-Ｍ⁺、（ｃ）−ＣＯ（ＣＨ₂）_qＣＯ₂ ^-Ｍ⁺（ｑは１〜３である）、および（ｄ）−ＣＯ−Ｃ_1-6アルキル−ＮＲ⁶Ｒ⁷（Ｒ⁶およびＲ⁷は上記で定義した通りであり、そのアルキルは未置換であるかまたは（ｉ）ヒドロキシ、（ii）Ｃ_1-6アルコキシ、（iii）−ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷（Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は独立に、（ａ’）水素、および（ｂ’）Ｃ_1-6アルキルから選択され）、（iv）−ＣＯＯＲ⁶（Ｒ⁶は上記で定義した通りである）、（ｖ）フェニル、（vi）置換フェニル（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（vii）ヘテロアリール、（viii）−ＳＨ、および（ix）−Ｓ−Ｃ_1-6アルキルから選択される１以上の置換基によって置換されている）から選択され；Ｒ¹²はＯＨ、Ｈであるか、あるいはＲ¹²およびＲ¹³が一緒になって二重結合を形成しており；ＷはＯ、（Ｈ，ＯＨ）または（Ｈ，Ｈ）であり；Ｘ、ＹおよびＺは独立に、（ａ）水素、（ｂ）未置換または（ｉ）アリール、（ii）置換アリール（置換基はＸ’、Ｙ’およびＺ’である）、（iii）ヘテロアリール、（iv）置換ヘテロアリール（置換基はＸ’、Ｙ’およびＺ’である）、（ｖ）未置換または置換アリールオキシ（アリールの置換基はｘ’、Ｙ’ およびＺ’である）、（vi）−ＯＲ⁶、（vii）−ＯＲ¹¹、（viii）−ＯＣＯＲ⁶、（ix）−ＯＣＯ₂Ｒ⁶、（ｘ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷、（xi）−ＣＨＯ、（xii）−ＮＲ⁶ＣＯＣ_1-6アルキル−Ｒ⁷、（xiii）−ＮＲ⁶ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル−Ｒ⁷、（xiv）−ＮＲ⁶ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、（xv）−ＯＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、（xvi）−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷ から選択される１以上の基によって置換されたＣ_1-10アルキル、（Ｃ）Ｃ_1-10アルキル（１個以上のアルキル炭素が、−ＮＲ⁶−、−Ｏ−、 −Ｓ（Ｏ）_p−、−ＣＯ₂−、−Ｏ₂Ｃ−、−ＣＯＮＲ⁶−、−ＮＲ⁶ＣＯ−、−ＮＲ⁶ＣＯＮＲ⁷−、−ＣＯ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、アルケニルもしくはアルキニルから選択される基によって置換され、そのアルキルは未置換であるかあるいは、（ｉ）アリール、（ii）置換アリール（置換基はＸ’、Ｙ’およびＺ’である）、（iii）ヘテロアリール、（iv）置換ヘテロアリール（置換基はＸ’、Ｙ’およびＺ’である）、（ｖ）未置換または置換アリールオキシ（アリールの置換基はＸ’、Ｙ’およびＺ’である）、（vi）−ＯＲ⁶、（vii）−ＯＲ¹¹、（viii）−ＯＣＯＲ⁶、（ix）−ＯＣＯ₂Ｒ⁶、（ｘ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷、（xi）−ＣＨＯ、（xii）−ＮＲ⁶ＣＯＣ_1-6アルキル−Ｒ⁷、（xiii）−ＮＲ⁶ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル−Ｒ⁷、（xiv）−ＮＲ⁶ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、（xv）−ＯＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、（xvi）−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷ から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い）、（ｄ）アリール、（ｅ）置換アリール（置換基はＸ’、Ｙ’またはＺ’である）、（ｆ）ヘテロアリール、（ｇ）置換ヘテロアリール（置換基はＸ’、Ｙ’またはＺ’ である）、（ｈ）置換および未置換アリールオキシ（置換基はＸ’、Ｙ’またはＺ’である）、（ｉ）置換および未置換ヘテロアリールオキシ（置換基はＸ’、Ｙ’またはＺ’である）、（ｊ）−ＮＯ₂、（ｋ）ハロゲン、（ｌ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷、（ｍ）−ＣＮ、（ｎ）−ＣＨＯ、（ｏ）−ＣＦ₃、（ｐ）−ＳＲ⁸（Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アルキル、トリフルオロメチルもしくはフェニルである）、（ｑ）−ＳＯＲ⁸、（ｒ）−ＳＯ₂Ｒ⁸、（ｓ）−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、（ｔ）Ｒ⁹Ｏ（ＣＨ₂）_m（Ｒ⁹は水素、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_2-3アルキル、−ＣＦ₃、フェニル、Ｒ¹¹もしくはナフチルであり、ｍは０、１、２もしくは３である）、（ｕ）−ＣＨ（ＯＲ¹²）（ＯＲ¹³）（Ｒ¹²およびＲ¹³はＣ_1-3アルキルであるか、あるいは両者で一緒になってエチルまたはプロピルの架橋を形成している）、（ｖ）Ｒ⁹ＣＯ（ＣＨ₂）_m（Ｒ⁹およびｍは上記で定義した通りである）、（ｗ）Ｒ⁹Ｏ₂（ＣＨ₂）_m（Ｒ⁹およびｍは上記で定義した通りである）、および（ｘ）−Ｒ¹¹ から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）から選択されるか、あるいはＸ、ＹおよびＺのいずれか２個が結合して、５、６または７個の環原子を有する飽和環を形成しても良く、その環原子には１または２個の酸素が含まれており残りの環原子は炭素であって、例えばジオキソラニルまたはジオキサニルであり；Ｘ’、Ｙ’およびＺ’は独立に、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ_1-7アルキル、（ｃ）Ｃ_2-6アルケニル、（ｄ）ハロゲン、（ｅ）−ＮＯ₂、（ｆ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷（Ｒ⁶およびＲ⁷は上記で定義した通りである）、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）−ＣＨＯ、（ｉ）−ＣＦ₃、（ｊ）−ＳＲ⁸（Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アルキル、トリフルオロメチルもしくはフェニルである）、（ｋ）−ＳＯＲ⁸（Ｒ⁸は上記で定義の通りである）、（ｌ）−ＳＯ₂Ｒ⁸（Ｒ⁸は上記で定義の通りである）、（ｍ）−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷（Ｒ⁶およびＲ⁷は上記で定義した通りである）、（ｎ）Ｒ⁹Ｏ（ＣＨ₂）_m−（Ｒ⁹およびｍは上記で定義した通りである）、（ｏ）−ＣＨ（ＯＲ¹²）（ＯＲ¹³）（Ｒ¹²およびＲ¹³は上記で定義した通りである）、（ｐ）Ｒ⁹ＣＯ（ＣＨ₂）_m−（Ｒ⁹およびｍは上記で定義した通りである）、（ｑ）Ｒ⁹Ｏ₂Ｃ（ＣＨ₂）_m−（Ｒ⁹およびｍは上記で定義した通りである）、（ｒ）−Ｒ¹¹ から選択され；ｎは１または２である。］２．絶対立体配置が下記式IIIに定義された通りである請求項１に記載の化合物。３．Ｒ^aが（１）水素、（２）ヒドロキシ、（３）Ｃ_1-6アルコキシ、および（４）−ＯＲ¹¹ からなる群から選択され；Ｒ^bが水素であり；Ｒ^c、Ｒ^dおよびＲ^eが独立に、（１）−Ｏ−Ｒ¹（Ｒ¹は以下に定義の通りである）および（２）水素であり、ただしＲ^c、Ｒ^dおよびＲ^eのうちの少なくとも１個は水素以外のものであり；Ｒ^fが水素であり；Ｒ¹が、（１）置換Ｃ_2-6アルキル（そのアルキルは、（ａ）アリール、（ｂ）置換アリール（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｃ）ヘテロアリール、（ｄ）置換ヘテロアリール（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｅ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｆ）ヒドロキシ、（ｇ）オキソ、および（ｈ）−ＯＲ¹¹ から選択される１以上の置換基で置換されている）、（２）置換もしくは未置換Ｃ_2-6アルキル（そのアルキル炭素の１個以上が、 −ＮＲ⁶−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_p−、−ＣＯ₂−、−Ｏ₂Ｃ−、−ＣＯＮＲ⁶−、 −ＮＲ⁶ＣＯ−および−ＮＲ⁶ＣＯＮＲ⁷−から選択される基によって置換されており、そのアルキルは、（ａ）アリール、（ｂ）置換アリール（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｃ）ヘテロアリール、（ｄ）置換ヘテロアリール（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｅ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｆ）ヒドロキシ、（ｇ）オキソ、および（ｈ）−ＯＲ¹¹ から選択される１以上の置換基で置換されていても良い）、（３）置換Ｃ_3-6アルケニル（そのアルケニルは１もしくは２個の二重結合を有し、そのアルキルもしくはアルケニルは（ａ）アリール、（ｂ）置換アリール（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｃ）ヘテロアリール、（ｄ）置換ヘテロアリール（置換基はＸ、ＹおよびＺである）、（ｅ）Ｃ_1-6アルコキシ、（ｆ）ヒドロキシ、（ｇ）オキソ、および（ｈ）−ＯＲ¹¹ から選択される１以上の置換基で置換されていても良い）から選択される請求項１に記載の化合物。さらには、式Ｉの化合物において、Ｒ^aが（１）ヒドロキシおよび（２）Ｃ_1-6アルコキシから選択され；Ｒ²が（１）水素、（２）メチル、（３）エチル、（４）プロピル、（５）アリル、（６）−Ｒ¹¹、（７）−Ｃ_2-3アルキル−ＯＨ、および（８）−Ｃ_2-3アルキル−ＯＲ¹¹ から選択され；Ｒ³が（１）水素、（２）ヒドロキシ、（３）−ＯＲ¹¹ から選択されるか、あるいはＲ³とＲ⁴が一緒になって二重結合を形成しており；Ｒ¹⁰が水素、ヒドロキシ、フッ素または−ＯＲ¹¹であり；Ｒ¹²がヒドロキシ、水素であるか、あるいはＲ¹³とともに二重結合を形成しており；ＷがＯまたは（Ｈ，Ｈ）であり；ｎが２であることが好ましい。４．ヘテロアリールが下記のもののいずれかである請求項１に記載の化合物。［式中、Ｑは−Ｎ（Ｘ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ₂−であり、Ｘ、ＹおよびＺは請求項１で定義した通りである。］５．ヘテロアリールが下記のもののいずれかである請求項１に記載の化合物。［式中、Ｘは請求項１で定義した通りである。］６．Ｒ¹が下記のものから選択される請求項１に記載の化合物。［式中、ＸはＨ、３−ＣＨ₃、３−Ｆ、４−ＣＨ₃Ｓ、４−ＣＦ₃、３，５−（ＣＨ₃）₂、３−ＮＯ₃、３−ＯＣＨ₃、４−ＯＣＨ₃、４−ＯＣＨ₂Ｐｈ、４−ＯＣＨ₂Ｐｈ（４−ＯＣＨ₃）、３−ＨＯＰｈから選択される。］７．１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（４”−オキソ−３ ”−メトキシシクロヘキセン−５”−イル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（化合物１）；１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（４”−オキソ−３ ”−メトキシシクロヘキセン−２”−イル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（化合物２）；１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（３”−メトキシ− ４”，５”−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（化合物３）；１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（３”−メトキシ− ４”−ヒドロキシ−５”−（インドール− −２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８ −エン−２，３，１０，１６−テトラオン（化合物４）；１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（３”−メトキシ− ４”−ヒドロキシ−５”−（ｍ−メトキシフェニルオキシ）シクロヘキシル）− １’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4. ⁹ ］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（化合物５）；１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（３”−メトキシ− ４”−ヒドロキシ−５”−（ｐ−ビフェニルオキシ）シクロヘキシル）−１’− メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（化合物６）；１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（３”−メトキシ− ４”−ヒドロキシ−５”−（ｐ−ヒドロキシフェニルオキシ）シクロヘキシル） −１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７− テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9 ］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（化合物７）；１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（３”−メトキシ− ４”−ヒドロキシ−５”−（ｐ−トリルオキシ）シクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル −１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（化合物８）；１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（３”−メトキシ− ４”−ヒドロキシ−５”−（ｐ−ヒドロキシエチルフェニルオキシ）シクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス −１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（化合物９）；１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（３”−メトキシ− ４”−ヒドロキシ−５”−（ｏ−フルオロフェニルオキシ）シクロヘキシル）− １’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4. ⁹ ］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（化合物１０）；１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（３”−メトキシ− ４”，５”−ビスアリルオキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン −２，３，１０，１６−テトラオン（化合物１１）；１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’− （３”−メトキシ−４”−ヒドロキシ−５”−アリルオキシシクロヘキシル）− １’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4. ⁹ ］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（化合物１２）；１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（３”−メトキシ− ４”−アリルオキシ−５”−ヒドロキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（化合物１３）；１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（３”−メトキシ− ４”，５”−ビスベンジルオキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８− ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（化合物１４）；１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（３”−メトキシ− ４”−ヒドロキシ−５”−ベンジルオキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス− １８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（化合物１５）；１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（３”−メトキシ− ４”−ベンジルオキシ−５”−ヒドロキシシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス− １８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（化合物１６）；１７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２’−（３”，４”−ビスオキソシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（化合物１７）；１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（３”−メトキシ− ４”，５”−ビスオキソシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］−２３，２５ −ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ −４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（化合物１８）；１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（４”−オキソ−３ ”−メトキシシクロヘキセン−５”−イル）−１’−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（化合物１９）；１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２’−（３”−メトキシ− ４”−オキソ−６”−エチルアミノシクロヘキシル）−１’−メチルビニル］− ２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８ −ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4.9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（化合物２０）からなる群から選択される化合物あるいはそれらの医薬的に許容される塩。８．医薬用担体と治療上有効量の請求項１に記載の化合物を含有する医薬組成物。