JPH10503519A - 改良された生体粘着性の薬剤デリバリーシステム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 固形または半固形の、生体粘着性で経口摂取可能なシステムであって、該システムは少なくとも２相を有する油中水型乳剤システムからなり、そのうち１相は約２５ないし約７５容量％の内部親水相であって、他の１相は約２５ないし約７５容量％の外部疎水相であって、該外部疎水相は３成分からなり、そのうちａ）１成分は約５％ないし約５０％の乳化剤であって、ｂ）別の１成分は約１０％ないし約７５％の、長鎖脂肪酸のグリセライドエステルの混合物であって、ｃ）もう１成分は約１０％ないし約５０％のワックス材である、前記システム。

Description

【発明の詳細な説明】 改良された生体粘着性の薬剤デリバリーシステム 発明の背景 前出願 本発明は、１９９４年８月４日出願の対応する米国特許出願第０８／２８３， ９０４号の一部継続出願であり、当該米国特許出願の全内容は参考文献として本 願中に含まれている。 １．発明の技術分野 本発明は、生体粘着性の、経口摂取可能なシステムとして使用することのでき る、安定な固形または半固形の油中水型乳剤に関する。本システムは、口腔や、 食道および胃腸管の上皮膜及び粘膜を長時間被覆してそこに粘着すべく設計され たものである。被覆の目的は、口組織や咽頭および食道の粘膜を保護し、治癒を 促進させるとともに、遅延させた放出速度によって活性薬物を放出させることで ある。本乳剤を含有する菓子類やチューインガム組成物についても記載している 。 ２．従来の技術 経口医薬製剤は、カプセル剤または錠剤のような固形製剤のみならず、液剤、 乳剤または懸濁剤といった多様な形態で患者に投与される。錠剤またはカプセル の形態で投与される製剤は通常、まるごと飲み込むように意図されているもので ある。薬物が所望の長い時間にわたって一律に放出され、一日の投与回数を最小 限に抑えて投与できるように製剤化されでいることは、患者および臨床医の双方 にとって非常に有利である。薬物を含有する粒子および被覆層からなる製剤や、 薬物放出を制御するため薬物を中に分散させた、例えば精密な格子状樹脂材の中 に埋め込んだような、連続性マトリクスからなる製剤を包含すべく、種々の技術 が開発されてきた。かかる技術を包含する代表的な米国特許には、以下の特許が 含まれる。 Cherukuriらの米国特許第５，０５９，４２６号は、亜鉛芯材をハイドロコロ イド物質からなる第一の親水性被覆物と、脂肪、ワックスおよびこれらの混合物 から選択される第二の疎水性被覆物とで被覆したデリバリーシステムの製法を開 示している。このデリバリーシステムは、亜鉛化合物に特徴的な苦味を遮蔽して いる。 Sharmaらの米国特許第４，５９７，９７０号は、(a)少なくとも１の天然また は人工の甘味材料および(b)実質的に、(i)レシチン；および(ii)(a)約１ないし 約１０のヨード価を有する脂肪酸、(b)天然ワックス、(c)合成ワックス、および (d)これらの混合物から選択される、約２５℃ないし約１００℃の範囲の融点を有 する食用材料;および(iii)少なくとも１のグリセライドから構成される疎水性マ トリクスからなる、芯材の制御放出を可能にするデリバリーシステムを開示して いる。 Uemuraらの米国特許第４，６９５，４６７号は、(a)薬物、(b)デンプン誘導体 、ゴム、セルロース誘導体およびイオン交換樹脂、および(c)セルロース誘導体 、合成の水溶性ポリマーおよびポリサッカライドから選択される水溶性ポリマー を含有する、崩壊容易な顆粒であって、その表面が植物性または動物性ワックス 、水添油およびパラフィンから選択されるワックスで処理された顆粒からなる徐 放性錠剤に関する。 薬剤を送達するためのその他の形態として、乳剤および懸濁剤が含まれる。高 容量の水相または水様相を有する油中水型乳剤には、ナイトクリームまたは遮断 クリームおよびローションのような、薬剤における使用のためこれまで長い間需 要が存在しているが、そのような乳剤において、重量を基準として水様相が４５ ないし５５％を越えるものを提供するのは困難であった。特に化粧品への応用に 関しては、水分含量の多い油中水型乳剤システムが提供されることにより得られ る利益は多大とされるが、製剤の在庫期間中の安定性に重大な影響を生じさせな いで油中水型乳剤に５０％を越える水分を添加することはこれまで不可能であっ た。この点において、製品の処方時から市販時までの時間差ゆえに、特に輸送お よび倉庫貯蔵の際の極端な温度変化にさらされた時に短時間で損壊する乳剤を採 用することは望ましくないと評価すべきである。標準的気候条件下での安定性は ひとつの利点であるが、乳剤システムは最低限、約４３℃（１１０°Ｆ）の気温 下で少なくとも６か月は損壊することなしに持ちこたえることが可能であるべき である。 油中水型乳剤は、その組成物が塗布された部位の皮膚を覆って厚い油性の層を 構成する遮断用製剤や、毛穴を塞ぐための製品に使用される。乳剤中の親水性の 内部相の量を増加させれば、その製剤の全体的有用性に有害な影響を与えること なく、油っぽい感触を減らすことができる。親水性成分の含量が多ければ揮発性 が増し、それによってクリームまたはローション塗布時の清涼効果が増すため、 かかる製剤は顧客をよりひきつける。このような乳剤システムをもとに製造され た製品が、Robert C．Cubaの米国特許第４，３８５，０４９号に記載されている 。 経口使用のための液状または半液状システムとしての油中水型乳剤の使用はこ れまで成功していなかった。Gianladisの米国特許第２，９４８，６８６号に油 中水型乳剤が記載されているが、この乳剤システムにおいては、約５２％よりも 多くの水分を含有させることはできなかった。 本発明は、内部親水相と、少なくとも３の個別の成分、すなわち乳化剤、グリ セライドエステルおよびワックス材を含有する多機能な疎水性外部相を有する、 経口使用可能で安定な固形または半固形の乳剤または懸濁剤を提供することによ り、上記欠陥を克服するものである。かかるシステムは、経口投与した際に口腔 と食道および／または咽頭粘膜を被覆・保護し、遅延させた放出速度で活性薬物 を放出させることのできる独創的な製剤を可能にする。 発明の要旨 本発明は、固形または半固形の、生体粘着性で経口摂取可能なシステムであっ て、該システムは少なくとも２相を有する油中水型乳剤システムからなり、その うち１相は約２５ないし約７５容量％の内部親水相であって、他の１相は約２５ ないし約７５容量％の外部疎水相であって、該外部疎水相は３成分からなり、そ のうちａ）１成分は約５％ないし約５０％の乳化剤であって、ｂ）別の１成分は 約０％ないし約７５％の、長鎖脂肪酸のグリセライドエステルの混合物であって 、ｃ）もう１成分は約１０％ないし約５０％の、融点が約５０℃ないし約２００ ℃の範囲にあるワックス材である、前記システムの製造に関する。 その好ましい態様において、上記親水相は水溶性の活性医薬物を含有する。 別の好ましい態様において、上記疎水相には、水に不溶の活性医薬物質が用い られる。 さらなる好ましい態様において、親水相は水、グリセリン、ソルビトール溶液 、糖シロップ、ポリマー溶液およびこれらの混合物から選択される。これに対し 疎水相は、１２ないし３２の炭素原子を有する長鎖脂肪酸から選択されるグリセ ライドエステルを含有する。 本発明の乳剤はさらに乳化剤を含有する。好ましくは、その乳化剤は疎水（類 脂質）相または外部相に可溶な乳化剤である。適した乳化剤は、食品、薬剤、お よび／または化粧品への使用に許容しうる油混和性の界面活性化合物である。そ のような乳化剤の例として、脂肪酸または脂肪酸エステルでエステル化された低 分子量のポリグリセロール、モノおよびジグリセライド混合物、またはこれにス テアリン酸アルミニウム等の金属石鹸を添加したものが挙げられる。金属石鹸は 、乳剤のうちいくつかのものにつき、その特徴を向上させるようである。疎水相 に存在する追加の乳化剤は、ソルビタンエステル、レシチン、１ないし５モルの 脂 肪酸のエトキシレートまたはアルコール、サッカライド誘導体およびこれらの混 合物から選択してもよい。 本発明のさらなる態様において、口または食道の障害を治療するための方法、 すなわち、固形または半固形の、生体粘着性で経口摂取可能なシステムであって 、該システムは少なくとも２相を有する油中水型乳剤システムからなり、そのう ち１相は約２５ないし約７５容量％の内部親水相であって、他の１相は約２５な いし約７５容量％の外部疎水相であって、該外部疎水相は少なくとも３成分から なり、そのうち１成分は約５％ないし約５０％の乳化剤であって、別の１成分は 約０％ないし約７５％の、長鎖脂肪酸のグリセライドエステルの混合物であって 、もう１成分は約１０％ないし約５０％の、融点が約５０℃ないし約２００℃の 範囲にあるワックス材である、前記システムの治療上有効量を口腔に投与するこ とからなる、口または食道の障害を治療するための方法、または動物において活 性物質を全身的に作用させるべく吸収させるための方法が提供される。 さらなる態様において、本発明の乳剤を口腔に送達させるためのチューインガ ム組成物であって、下記要素：ａ）チューインガム組成物を形成するのに十分な 量のガムベース；ｂ）該ガムベースを軟化させるための有効量のチューインガム 添加物；および、ｃ）少なくとも２相を有する油中水型乳剤システムであって、 そのうち１相は約２５ないし約７５容量％の内部親水相であって、他の１相は約 ２５ないし約７５容量％の外部疎水相であって、該外部疎水相は３成分からなり 、そのうちａ）１成分は約５％ないし約５０％の乳化剤であって、ｂ）別の１成 分は約１０％ないし約７５％の、長鎖脂肪酸のグリセライドエステルの混合物で あって、ｃ）もう１成分は約１０％ないし約５０％のワックス材である、前記シ ステム中に分散させた有効量の活性医薬組成物からなる薬用チューインガム組成 物が提供される。 また別の態様において、本発明の乳剤を口腔に送達させるための菓子組成物で あって、下記要素：ａ）菓子組成物；および、ｂ）少なくとも２相を有する油中 水型乳剤システムであって、そのうち１相は約２５ないし約７５容量％の内部親 水相であって、他の１相は約２５ないし約７５容量％の外部疎水相であって、該 外部疎水相は３成分からなり、そのうちａ）１成分は約５％ないし約５０％の乳 化剤であって、ｂ）別の１成分は約１０％ないし約７５％の、長鎖脂肪酸のグリ セライドエステルの混合物であって、ｃ）もう１成分は約１０％ないし約５０％ のワックス材である、前記システム中に分散させた有効量の活性医薬組成物から なる薬用菓子組成物が提供される。 発明の詳細な説明 本発明は、固体または半固体形状の、経口使用可能な乳剤または懸濁剤を提供 する。好ましくは、本システムは、経口摂取した際に体温で液状となり、口腔、 食道、咽頭組織および／または胃腸管の膜を被覆すべく経口摂取するものである 。あるいはその乳剤は、適当な薬剤キャリア、チューインガム組成物、菓子組成 物またはその他の許容しうるキャリア賦形剤によって送達させることができる。 その乳剤は、直接にまたはキャリアとともに使用された際、長時間その場に滞 留し、薬物またはｐＨ調整成分送達のための支持体として役立つことができる。 本発明の製剤すべてに共通する特性は、当該システムが、製剤の送達される形態 にかかわらず、口、咽頭、食道および／または胃腸管の粘膜を長時間被覆しそこ に粘着することである。 これら製剤は、口、咽頭、食道および／または胃腸管を被覆・保護するととも に、食道炎、潰瘍その他の障害の治癒を促進する。その保護層は、薬物またはｐ Ｈ調整成分の支持体を提供することができる。 本製剤には、食道と絨毛に粘着し膨張して幽門のダンピング(dumping)に抵抗 しつつ胃に長く滞留することにより、長時間にわたってｐＨを制御するための持 続的放出型の緩衝剤を含有させてもよい。さらに、その薄層は、生体組織に粘着 した際はアモルファス構造をしており、持続的に自らを器官の筋系に適合させて 、口、食道および／または胃といった目標組織に長時間滞留する共生的な治療の ためのデリバリーシステムを創造する。このユニークな乳剤システムゆえに、そ の保護薄層は、そこに存在する体液を親水相が吸収することにより、経時的に厚 さを増していくことができる。これによって、保護剤としてより厚い層を提供す ることができる。一方、先行技術のポリマーシステムはすぐに流れ落ちてしまう 可能性がある。 上述のとおり、本発明の生体粘着性システムは、長時間粘膜に粘着しているこ とができる。粘着している間、該システムは水分を吸収し、上皮組織を通して薬 物を輸送することができる。粘着は３０分ないし２４時間、好ましくは２ないし ８時間にわたり持続する。本発明のシステムを使用することにより、生物学的活 性物質を上皮組織を通して２時間以内、好ましくは５０分ないし２時間で輸送す ることができるという拡散マトリクスが算出されている。特定の作用理論に制約 されるものではないが、本発明の生体粘着性システムは、十分量の活性成分が、 その生体粘着性基質から口または食道の上皮を通して、口および食道粘膜内にあ る毛細血管床の血管系へと拡散することを可能にする。これら毛細血管床は、血 漿、血清、リンパおよび血液といった体液の全身循環系へと直接つながり、流れ 込んでいくものである。 口および食道の粘膜に生体粘着性基質を使用することによる顕著な利点は、活 性物質の経口投与／口腔および食道へのドラッグデリバリーシステムにより、十 分量の活性物質の全身循環をもたらすことにある。このようにして、これまで不 可能であった生物学的に感受性の高い物質の経口投与が可能となる。 生物学的に感受性の高い物質、たとえばプロテインやホルモンは、胃腸管に入 ると本質的に消化・崩壊されるため、従来の治療においては注射または点滴によ って直接全身循環系へと投与されていた。本発明の生体粘着性デリバリーシステ ムにおいて、活性薬物はその主薬に害のない保護された方法で送達され、その生 体粘着性ゆえに、粘着部位に十分長く滞留し活性薬物を十分に吸収させることが できる。さらに、この生体粘着性デリバリーシステムに活性薬物を組み込むこと により、活性薬物が化学的および物理的分解を生じず安定化することが期待され る。 「口の障害」または「歯の障害」なる語は、口唇、口および舌の障害に関する 語であり、頬粘膜、唾液腺、口蓋および口内炎；歯髄炎および歯根尖周囲膿瘍を 含むう食症、歯肉炎および歯周炎を含む歯周病；側頭下顎関節疾患；組織新生物 ；歯痛、歯骨折、歯脱臼を含む。 「咽頭、食道および／または胃腸管の障害」なる語は、咽頭、食道にみられる障 害、機能性消化不良、およびその他の胃腸に関する不定愁訴、胃腸出血、食道・ 胃および十二指腸障害、急性腹症および外科的胃腸病、下痢および便秘、胃腸炎 、腸の炎症性疾患等に関する語である。 本発明の乳剤により治療しうる、具体的かつ非限定的な障害には以下のものが 含まれる。 食道前での嚥下困難；食道での嚥下困難；胃食道逆流；腐食性食道炎および狭 窄症、たとえば、 ａ）食道憩室 ｂ）裂孔ヘルニア（または胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）） ｃ）食道裂傷および裂開、および、 ｄ）食道の感染性疾患；機能性消化不良；悪心・嘔吐；つまった感じ；成人に おける食物逆流；現実の、または想像上の口臭；動静脈奇形；胃炎；消化性潰瘍 ；胃の新生物；腹痛；腹膜炎；膵炎；膵臓ガン；下痢；便秘；細菌エンテロトキ シンによる胃腸炎；出血性大腸炎；ブドウ球菌による食中毒；ボツリヌス中毒； 以下のような吸収不良症候群 i)炭水化物不耐性 ii)セリアック病 iii)熱帯性スプルー iv)ホウィップル病 v)腸リンパ管拡張症 vi)感染および外寄生；クローン病；潰瘍性大腸炎等 本デリバリーシステムは、これら多様な障害を治療するのみならず、生物学的 活性成分の上皮から上皮粘膜内の毛細血管床または循環系への輸送を向上させる のに有益である。このようにして、本来胃酸や胃／腸の酵素により不活性化され てしまうであろう生物学的活性成分が、注射の必要なく経口的に投与できるので ある。このように投与しうる有益な化合物の例として、プロテイン、ペプチド、 ポリペプチド、ホルモン等が挙げられる。非限定的な例として、ヒト成長ホルモ ン（ｈＧＨ）、インシュリン、組織プラスミノーゲン賦活剤（ｔｐＡ）、カルシ トニン、心房ナトリウム排泄増加因子およびエリスロポエチンが挙げられる。本 システムは、２相、すなわち親水性の内部相と疎水性の外部相からなる。より詳 細には、本システムは、少なくとも２相を有する油中水型システムからなり、そ の２相のうち１相は約２５ないし約７５容量％、好ましくは約５０ないし約７０ 容量％の内部親水相である。他の１相は、約２５ないし約７５容量、好ましくは 約２５ないし約５０容量％の外部疎水相である。該外部疎水相のユニークな特徴 は、それが少なくとも３成分からなる点である。１の成分は、該疎水相の約５な いし約５０重量％の乳化剤である。第２の成分は、約０ないし約７５重量％のグ リセライドエステルである。第３の成分は、約１０ないし約５０重量％のワック ス材である。 本デリバリーシステムには、親水ポリマー相がシステム全体の約２５ないし約 ７５容量％、最も好ましくは約５０ないし約７０容量％存在する。前述のとおり 、親水ポリマー相は外部疎水相と少なくとも同等の量から、好ましくはそれより もはるかに多くの量存在し、使用の際、活性物質の滞留を可能にするよう位置づ けられている。 好ましくは、該親水相は水、グリセリン、ソルビトール溶液、糖シロップ、ポ リマー溶液およびこれらの混合物から選択される。親水性ポリマーは疎水相に溶 解性を有さずともよく、好ましくは水およびソルビトール溶液、たとえばソルビ トールを７０重量％含有する溶液から選択される。合成ポリマーのみならず、多 種類の天然ポリマーまたはその誘導体を使用してもよい。ポリマーの典型例とし て、平均分子量が少なくとも１０００、好ましくは約２００ないし２百万以上の ポリエチレングリコールポリマーが挙げられる。糖シロップの典型例としては、 コーンシロップ、高純度フラクトースコーンシロップが挙げられ、糖溶液の典型 例としては甘蔗糖溶液、デキストロース溶液、リカシン等が挙げられる。 本デリバリーシステム中において、疎水相は一般に内部相よりはるかに少ない 量存在するが、システムによっては約７５％の量まで使用できるものもある。そ の量は、一般にシステム全体の約２５ないし約７５容量％とすることができ、最 も好ましくは約２５ないし約４０容量％である。この疎水相は、乳化剤を少量使 用した先行技術を回避し、体温で流動性を生じる安定な固形または半固形の乳剤 を製造すべく特異的に設計したものである。本システムの疎水相は特に、少なく とも３の本質的成分から構成されている。 一般に、該疎水相は少なくとも以下の３成分：ａ）乳化剤、ｂ）少なくとも１ のグリセライドエステル、およびｃ）ワックス材から構成される。その外部相中 の乳化剤の量を該相の約５０％またはそれ以下とすることにより、口組織および その他の粘膜、組織および胃腸管内層に粘着する粘着性製剤とすることができる 。外部相の輪郭は、投与後の内相の癒着・分解を防止するため重要である。乳化 剤、ワックスおよびグリセライドエステルを比較的高い割合で使用することによ り、内部相の水分吸収性が増強される。 特に好ましいワックス材は、動物性ワックス、植物性ワックス、石油ワックス 、合成ワックスおよびこれらの混合物から選択され、たとえば、限定されるもの ではないがミツロウ、カンデリラ(candelilla)ワックス、カーノーバ(carnauba) ワックス、微結晶ワックスおよびこれらの混合物が含まれる。ワックス材は約４ ないし約５０重量％の量使用される。また、ワックスは約５０℃ないし約２００ ℃の範囲内の融点を有するのが好ましい。 本発明の製剤に使用する乳化剤は、投与後内部相が癒着・分解するのを防止す るのに役立つ。また、使用される薬物の効力を、市販されている製剤で得られる 以上に増強させるという利点を有する。該乳化剤は、疎水（類脂質）相または外 部相に可溶であるのが好ましい。適する乳化剤は、食品、薬剤、および／または 化粧品への使用に許容しうる油混和性の界面活性化合物である。そのような乳化 剤の例として、脂肪酸または脂肪酸エステルでエステル化された低分子量のポリ グリセロール、モノおよびジグリセライド混合物、またはこれにステアリン酸ア ルミニウムのような金属石鹸を添加したものが挙げられる。金属石鹸は、乳剤の うちいくつかのものにつき、その特徴を向上させるようである。 上記の望ましい特性を得るため、特に好ましい乳化剤は、ＨＬＢ値が１０未満 のものである。ＨＬＢとは、乳剤における親水性と疎水性の割合を定めた質的表 現である。ＨＬＢ値が１０未満の乳剤は水よりも油に溶けやすく、安定な油中水 型乳剤を形成する傾向にある。 該乳化剤は、好ましくはソルビタンエステル、レシチン、１ないし５モルの脂 肪酸のエトキシレートまたはエステル、サッカライド誘導体およびこれらの混合 物から選択される。特に好ましい乳化剤は、大豆レシチン、モノオレイン酸ソル ビタン、モノオレイン酸グリセロール、およびこれらの混合物から選択される。 サッカライド誘導体の例には、オレイン酸スクロースおよびステアリン酸スクロ ースのような脂肪酸サッカライド誘導体が含まれる。乳化剤は、疎水相中におい て、該相の約５ないし約５０重量％、好ましくは該相の約１０ないし約３０重量 ％の量存在する。 グリセライドエステルは、好ましくは長鎖脂肪酸のモノ、ジ、およびトリグリ セライドエステルの混合物から選択され、最も好ましくは１０ないし３２の炭素 原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルを有する脂肪酸である。脂肪酸の具体 例には、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸 、リノール酸およびリノレン酸が含まれる。本製剤においては、所望の固形また は半固形性および安定な乳剤特性を有する製品を製造するため、複数のグリセラ イドエステルの組合せが好ましく用いられる。グリセライドエステルは疎水相の ７５％まで、すなわち約０％ないし約７５％の量使用される。また、グリセライ ドエステルは約３０℃から約５０℃の融点を有するのが好ましい。 上記成分のほか、疎水相には本発明の油中水型乳剤の形成を助けるその他の成 分を含有させてもよい。そのような成分としては、希釈剤およびその他の賦形剤 ；エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロ リドン等の結合剤；その他が含まれる。 本製剤は、その粘度が固体から半固体の密度となるよう、すなわち、固体から 半濃厚な密度の範囲となるよう調製する。体温で液状化する固形乳剤は、携帯性 や患者にとっての使用の簡便さが重視される場合に望ましいものである。固形ま たは半固形の粘度をもつ製剤を使用する際、その製剤が経口投与後に口腔、食道 、咽頭および胃腸管を被覆できるよう流動的特性を発揮し出すことが重要である 。 全体としての固さの度合い、粘度および融点は、第一には外部相成分の混合に より、また、副次的には内部相の溶解成分の量により制御される。外部相におい てはある程度の可塑性も必要とされる。そうでなければ、最終製品にひびが生じ たり、むしろ水分がたやすくしみ出てくるようになるからである。通常、適量の 脂溶性油および液体界面活性剤を含有させることにより可塑性を持たせることが できる。全体としての融点および固さを制御するのに用いる成分の主なものとし て、固脂肪（主としてトリグリセライド、また、ある種のモノおよびジグリセラ イド）、ワックス（パラフィン、微結晶ワックス、植物性ワックス、鉱物ワック スおよび動物性ワックス）、高級アルコール、脂肪酸および脂肪酸エステルが挙 げられる。この様な技術は、体温で溶解する固形物の製造において広く知られて いる。 本発明の製剤は、製造の際に、あらかじめ活性物質または薬物と混合すればそ のまま使用することができる。親水性の内部相には水溶性薬物が好ましく用いら れ、一方疎水性の外部相には水に不溶の薬物が好ましく用いられるが、これらに 限定されるものではない。 活性物質または薬物は、単一のものとしてまたは組み合わせとして使用するこ とができる。本デリバリーシステムは、薬物の水溶性が高くても低くても使用す ることができ、制御された放出速度を有するドラッグデリバリーシステムを提供 すべく設計されている。「薬物」なる語は、限定はされないが、口腔および胃腸 管の病気または疾患、または口腔、食道および胃腸管本体の機能機構に悪影響を 及ぼす物質、ここではすべて「障害」という、の治療、予防、診断、治癒または 軽減のため使用される医薬品、ビタミン、ミネラル補助食品およびその他の化学 物質または生物学的物質を含む。 本願において使用することのできる適した薬剤分類は広範にわたり、一般に、 安定な薬物であれぱどれでも単一または組み合わせて使用することができる。限 定はされないが、典型的な例には以下のものが含まれる。 拡大された薬剤分類 同化作用剤 制酸剤 抗喘息剤 抗コレステロール血症および抗脂質剤 抗凝固剤 鎮痙剤 下痢止め剤 制吐剤 抗感染症剤 抗炎症剤 抗躁剤 抗悪心剤 抗肥満剤 解熱沈痛剤 抗痙攣剤 抗トロンビン剤 抗尿毒症剤 抗狭心症剤 抗ヒスタミン剤 鎮咳剤 食欲抑制剤 生物製剤 脳拡張剤 冠拡張剤 鬱血除去剤 利尿剤 赤血球生成剤 去痰剤 胃腸鎮静剤 高血糖症薬 催眠剤 低血糖症薬 イオン変換樹脂 緩下剤 ミネラル補給剤 粘液溶解剤 神経筋薬 末梢血管拡張剤 抗精神薬 鎮静剤 興奮剤 甲状腺および抗甲状腺薬 子宮弛緩剤 例示的分類および具体例として、以下のものが含まれる。（ａ）デキストロメ トルファン、臭化水素酸デキストロメトルファン、ノスカピン、クエン酸カルベ タペンテンおよび塩酸クロフェダノール等の鎮咳薬；（ｂ）マレイン酸クロルフ ェニラミン、酒石酸フェニンダミン、マレイン酸ピリラミン、コハク酸ドキシラ ミンおよびクエン酸フェニルトロキサミン等の抗ヒスタミン剤；（ｃ）塩酸フェ ニレフリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸プソイドエフェドリン、エ フェドリン等の鬱血除去剤；（ｄ）リン酸コデイン、硫酸コデイン、およびモル ヒネ等の種々アルカロイド；（ｅ）塩化カリウム、塩化亜鉛および炭酸カルシウ ム、酸化マグネシウムおよび他のアルカリ金属、ならびにアルカリ土類金属塩等 のミネラル補給剤；（ｆ）緩下剤、ビタミンおよび制酸剤；（ｇ）コレスチリル アミン等のイオン交換樹脂；（ｈ）抗コレステロール血症および抗脂質剤；（ｉ ）Ｎ−アセチルプロカインアミド等の抗不整脈薬；（ｊ）アセトアミノフェン、 アスピリンおよびイブプロフェン等の解熱鎮痛剤；（ｋ）塩酸フェニルプロパノ ールアミンまたはカフェイン等の食欲抑制剤；（ｌ）グアイフェネミン等の去痰 剤；（ｍ）水酸化アルミニウムおよび水酸化マグネシウム等の制酸剤；（ｎ）ペ プチド、ポリペプチド、プロテインおよびアミノ酸、ホルモン、インターフェロ ン等の生物製剤、およびｈＧＨ、ｔＰＡ、カルシトニン、ＡＮＦ、ＥＰＯおよび インシュリン等のその他の生物活性ペプチド様化合物、および、（ｏ）抗心筋剤 、抗 ウイルス剤、防腐剤、および抗生物質等の抗感染症剤。 薬物は、治療上有効量を使用する。治療上有効量とは、使用する薬物によるが 、約５％ないし約６５％の量ならば、本デリバリーシステム中に容易に組み込む ことができ、制御された放出速度を持たせることができる。ある薬物については 、それよりも少量の使用で治療上有効な水準に達しうる。 本システムは、連続行程またはバッチ行程により製造することができる。従来 の乳剤の製造と同様、ホモジナイザー、ミル、表面衝撃粉砕、超音波、振動粉砕 によりシステムの各成分に剪断力を与える。従来の乳剤と異なり、過剰なエネル ギー付与によるシステムの破壊を防止するため、混合剪断は低レベルにすべきで ある。温度は、本システムの製造に関しては重大な要素ではない。設定温度は所 望の最終製品に依る。 本システムは、内部相と外部相とをプラネタリータイプ（planetary-type）の 混合機で混合することにより製造することができる。また、別の方法として、多 重インペラーからなる連続混合機の使用がある。まず外部相を連続混合機に入れ 、混合チェインバー内のインペラーの最も低面に達せしめる。そして２相を同時 に適正な割合で混合機の底を通過させると、インペラーが回転してそれら成分を 剪断する。最終製品は混合機の上部から出て来て、それを貯蔵するか型に流し入 れて固める。インペラーの回転速度は最終製品により異なり、２相の流動性もま た同様である。 好ましい実施態様において、活性成分または薬物および内部相成分を、室温（ ２４℃）にて混合した。外部相成分は別容器にて混合した。内部相組成物を外部 相組成物にゆっくりと添加し、所望の粘度が得られるまで２相を低剪断力にて混 合した。 活性成分の放出メカニズムは、本製剤が口腔、食道および咽頭膜壁および／ま たは胃腸管に粘着した際におこるいくつかの現象の組合せによるものと考えられ る。すなわち、システムの酵素分解、システムからの薬物の分散、競合的吸着、 親水面中心からの疎水成分の乖離、中孔および巨孔を通しての薬物の対流、親水 性のポリマーまたは水溶性固体を添加することにより創造された多孔構造による 可溶性または毛細血管作用による外部媒体のシステム中への拡散、そして内部相 に水分が吸収されることによる薬物および／またはシステムの拡張である。 本乳剤には、１またはそれ以上の汎用される賦形剤を組み合わせて使用しても よい。「賦形剤」とは医薬品または食品業界で使用され、活性成分または経口シ ステムの基本的特徴および機能を変化させないものをいい、香味剤、甘味剤など が含まれる。 賦形剤は、本経口デリバリーシステムの加工途上においていつでも添加するこ とができる。ただし、賦形剤によっては、２相を混合する前、混合時、または混 合後に添加すべきであることに留意しなければならない。 通常、本乳剤は、親水相と疎水相を別々に調製してから、親水相を疎水相に添 加してこれらを混合することにより調製する。特に好ましい方法において、疎水 相の調製は、グリセライドエステルをワックス材と混合してともに溶解させるこ とにより行う。均一な混合物が得られたら乳化剤を添加し混合して疎水相を形成 する。そして成分を撹拌しつつ疎水相に親水相を漸次増量添加する。水様相を多 く添加すればするほど、生成物は濃厚になり、滑らかなクリーム状の密度となる 。２相の配合が完了した際、生成物を薬剤学的に許容しうる最終的キャリアの中 へ注入、成型または充填する。 製造された乳剤は、将来の使用のため貯蔵しておいてもよく、または慣用され る添加物、すなわち薬剤学的に許容しうるキャリアを配合して、個々の使用に適 した種々の使用感を提供する組成物とすることもできる。そのような組成物とし て、ロゼンジ（lozenge）、タブレット、トフィー、ヌガー、チューイーキャン ディー、口腔衛生製剤、ブレスフレッシュナーおよびその他の口腔用製剤や懸濁 剤などが挙げられる。 薬剤学的に許容しうるキャリアは、広範な原料から調製される。限定はされな いが、そのような原料としては希釈剤、結合剤および接着剤、滑沢剤、崩壊剤、 着色剤、増量剤、香味剤、甘味剤、および緩衝剤や吸着剤のような、個々の医薬 組成物を製造するための種々のものが含まれる。 また、本乳剤を含有する菓子製剤およびチューインガム製品も考えられる。そ のようなシステムにおいて使用する場合、活性成分を投与できるよう、本発明の 製剤を菓子またはチューインガム製品に混合するか、その表面を被覆するか、ま たはそれらの中心に充填することができる。 ここで使用するように、菓子材料なる語は、たとえば砂糖、コーンシロップ、 または無糖増量剤であればソルビトールやマンニトールのような糖アルコールお よびこれらの混合物といった広範な原料から選択される増量剤を含有する製品を 意味する。菓子材料には、ロゼンジ、タブレット トフィー、ヌガー、チューイ ーキャンディーのような典型的なものが含まれる。一般に、増量剤は、このよう な薬用菓子製品の約５ないし約９９重量％、好ましくは２０ないし約９５重量％ 含有される。 ロゼンジとは、口中に含み舐めて用いる、風味をつけた薬用剤型である。これ れらは多様な形状とすることができ、最も一般的な形状は平板形、円形、八角形 、両凸形である。ロゼンジ基剤には一般的に２種類の形態がある。すなわちハー ドボイルド（hard boiled）キャンディー型ロゼンジと圧縮タブレット型ロゼン ジである。 ハードボイルドキャンディー型ロゼンジは、砂糖およびアモルファスまたはガ ラス状に維持された他の炭水化物の混合物から調製される。この形態のものは、 通常０．５ないし約１．５％の水分を含有する固形の糖シロップと考えられる。 そのような原料は、通常コーンシロップを約９２％まで、砂糖を約７０％まで、 水を約０．１ないし５．０％含有する。シロップ成分は一般にデキストロースを 多く含むコーンシロップから調製されるが、他の原料を含んでもよい。さらに、 香味料、甘味料、酸味料、着色料のような成分も添加することができる。 ボイルドキャンディー型ロゼンジは、ソルビトール、マンニトールおよび水添 コーンシロップのような非発酵性の糖から調製することもできる。それらのキャ ンディー型ロゼンジには、シロップ成分の約９５％までのソルビトール、約９． ５対０．５から約７．５対２．５の割合のソルビトールとマンニトールの混合物 、約５５％までの水添コーンシロップを含有させることができる。 一方、圧縮タブレット型ロゼンジは特定の原料を含有し、圧力により成形され る。これらは一般に９５％までの分量の糖類と、結合剤、滑沢剤のような典型的 な錠剤用賦形剤のほか、香味料、着色料等を含有する。 ロゼンジは、ヌガーに含有されるような軟らかい菓子材料から作ることもでき る。そのような材料は、２種類の主要成分を含有する。すなわちコーンシロップ などのような高沸点シロップと、一般にゼラチン、卵アルブミン、カゼインのよ うな乳タンパク、大豆タンパクのような植物性タンパクから作られる比較的軽い 感触のフラッペである。フラッペは一般に比較的軽く、たとえば約０．５ないし 約０．７ｇ／ｃｃの範囲の比重を有する。 それに比べて、高沸点シロップ、いわゆる「ボブシロップ（bob syrup）」は 比較的粘ちょう性があってより比重が重く、実質上砂糖でなることが多い。通常 、最終的なヌガー組成物は、撹拌下フラッペに「ボブシロップ」を添加し、基礎 となるヌガー混合物を形成することにより調製される。その後さらに香味剤、油 、追加の砂糖等の成分を撹拌下添加してもよい。ヌガー菓子の組成および調製に 関する一般的記述は、B．W．Minifieの「チョコレート、ココアおよび菓子類」 （CHOCOLATE，COCOA AND CONFECTIONERY: Science and Techlonogy，2nd editio n,AVI Publishing Co.，Inc.，Westport，Conn.，(1980)，at 15 pages 424-425 ）にあり、その記述は本明細書中に参考文献として含まれている。 ロゼンジと異なり、ヌガー製剤は、ヌガーキャンディーベースと残りの成分、 すなわち本発明の活性製剤を含む諸成分とを混合して均一な混合物を得、それを 貯蔵に適した形状に成形することにより調製する。ヌガーキャンディーベースは 当業者に広く知られた慣習的方法で調製することができる。ひとつの好ましい方 法として、ホイップ成分を調製しそれをシロップ成分と混合する方法がある。た とえばGlassらの米国特許第４，６８３，１３８号を参照されたい。 ホイップ成分は、ホイップ剤を他の所望の成分と混合することにより調製する ことができる。ホイップ成分は一般にゼラチンと、卵アルブミン、カゼインのよ うな乳タンパク、大豆タンパクのような植物性タンパク等から調製され、これら をゼラチン液に添加し、環境温度下、急速に混合して塊状の空気の多いスポンジ とする。 シロップ成分は、初めにコーンシロップ、砂糖およびこれらを溶液とするのに 必要な量の水を混合することにより調製する。水の総量は決定的なものではない が、当初の水の量を４０重量％未満に保つのが好ましい。この混合物を適当な調 理器で、最終的な水量が約２ないし約１１．０重量％となるまで煮詰める。 上記行程を終えた際、通常、シロップ成分の温度が約１１０℃ないし１１８℃ まで下がってからホイップ成分をシロップ成分に添加することにより両者を一緒 にする。そしてこれらを混合する。この時点で食用ポリオルを添加してもよい。 着色料を入れるならば、この時点でキャンディーベース中に入れる。そしてこの 組成物が均等・均一な塊となるまで混合する。 そして本発明の乳剤を添加し、均等・均一な塊となるまで混合する。油を入れ るならば、この時点でキャンディーベース中に入れる。上記組成物の温度が約６ ０℃より高く約９０℃未満となるまで混合する。この時点で、もし使うのであれ ぱ粒子化化合物を添加する。香味剤を入れるならば、この時点でキャンディーベ ース中に入れる。そしてこれら混合物が均一になるまでさらに混合する。 上記混合物に試薬の全部を混合した後、この混合物を冷却する。この混合物は 、最終的成形作業が完了する前に環境温度まで冷却すればよい。 所望の最終製品の形状、大きさにより、種々の最終的成形技術を施すことがで きる。 調製された最終的組成物は、必要量のミネラル化合物を提供するのに適した製 品とするため、所望の形状、形態に加工することができる。典型的かつ非限定的 な形状には、正方形、長方形、球形、タブロイドおよび両凸形が含まれる。その 他適する形状を採用することができる。 本発明の実施にあたり、本発明の乳剤の送達を助けるため、先行技術に属する 従来のチューインガム組成物を使用することもできる。本乳剤は、チューインガ ム組成物に混合するか、その被覆層とするか、またはチューインガム組成物の中 心に充填してもよい。 特定のチューインガム製剤に限定されるものではないが、典型例が米国特許第 ４，７７５，５３７号および第４，６８３，１３８号に記載されている。これら 製剤は一般に、許容しうる食感と甘味を形成するガムベースおよび調整剤を含有 する。 ガムベース組成物は、ゴム成分の軟化を助けるため慣用されるエラストマー溶 液を含有する。そのようなエラストマー溶液は、ロジンのメチル、グリセロール もしくはペンタエリスリトールエステル、または水添ロジン、二量体ロジン、重 合体ロジンといった変性ロジン、またはこれらの混合物から構成されることがで きる。ここでの使用に適したエラストマー溶液の例には、部分水添ウッドロジン もしくはガムロジンのペンタエリスリトールエステル、ウッドロジンもしくはガ ムロジンのペンタエリスリトールエステル、部分二量体ロジンのグリセロールエ ステル、重合体ロジンのグリセロールエステル、トールオイル（tall oil）ロジ ンのグリセロールエステル、ウッドロジンもしくはガムロジンのグリセロールエ ステル、部分水添ウッドロジンもしくはガムロジン、ロジンの部分水添メチルエ ステルおよびこれらの混合物が含まれる。このエラストマー溶液は、ガムベース の約１０ないし７５重量％、好ましくは約４５ないし約７０重量％の範囲の量に おいて使用することができる。 種々の所望の食感と密度特性を得るため、ラノリン、ステアリン酸、ステアリ ン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、グリセリントリアセテート、グリセリ ン、レシチン、グリセリンモノステアレートのような可塑剤または柔軟剤として 慣習的に用いられる多様な成分をガムベース中に組み入れてもよい。これら添加 物は、一般に最終ガムベース組成物の約３０重量％まで、好ましくは約３ないし 約５重量％の量において使用される。 また、チューインガム組成物には甘味剤（甘味料）を含有させてもよい。甘味 剤は、水溶性甘味料、水溶性人工甘味料、天然の水溶性甘味料から得た水溶性甘 味剤、ジペプチドをベースにした甘味料、プロテインをベースにした甘味料、お よびこれらの混合物を含む広範な原料から選択することができる。 チューインガム組成物にはさらに、慣用される添加物、たとえば二酸化チタン のような着色剤；レシチンおよびグリセリンモノステアレートのような乳化剤； マルトデキストリン；水酸化アルミニウム、アルミナ、ケイ酸アルミニウム、タ ルク、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウムのような充填剤、およびこれらの組 合せを有効量含有させてもよい。 チューインガム組成物は当業者に周知の技術により製造することができる。た とえば、慣用される装置を用いて、ガムベースの物理的・化学的構成に影響を与 えることなくそれが軟化するのに十分な温度までガムベースを加熱する。最適な 温度は使用するガムベースにより異なるが、当業者であれば実験を多く繰り返さ ずとも容易に適した温度を決定することができる。たとえば、ガムベースを軟化 させるのに適した温度は約７０℃ないし約９０℃の範囲である。使用するガムベ ースが、たとえば米国特許第４，５８７，１２５号に開示されたものであれば、 約４０℃ないし約６０℃の範囲の温度を用いることができる。加熱しながら、可 塑剤やエラストマー溶液のような慣習的に用いられる選択的成分をガムベースと 混合する。一般に、チューインガム組成物の種々の要素（成分）を添加する順序 は重要ではない。しかしながら、香味剤は、ガムベースがその香味剤の揮発温度 よりも低温に冷却されてから添加すべきである。複数の香味剤はそれぞれ別々に 添加しても、あらかじめ混合してから添加してもよい。このようにしてできた混 合物を、慣用される装置にて押し出し、適したチューインガム形状に成形する。 本発明の乳剤は、ガム組成物に香味剤を混合する前または後であって、ガム製品 の成形時または後に添加することができる。 中心充填型のガムについては、チューインガムを中心が空洞のロープ状にし、 その中心に本発明の乳剤を注入充填して１個１個に切断すればよい。中心に充填 された乳剤は、チューインガム組成物上に放出され、その結果口腔内へと放出さ れる。 本発明の乳剤または懸濁剤は、調剤技術分野において古くから確立している慣 用的方法により調製することもできる。本経口製剤には、汎用される付加剤また は賦形剤を含有させてもよい。代表的な例には以下のものが含まれる。 （ａ）安息香酸、ソルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびエチ レンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）といった防腐剤。防腐剤の量は通常、懸濁剤の 約１重量％まで、好ましくは約０．０５ないし約０．５重量％とする。 （ｂ）懸濁剤の約１重量％まで、好ましくは約０．０５ないし約０．５重量％ の量の緩衝剤、たとえばクエン酸−クエン酸ナトリウム、リン酸−リン酸ナトリ ウム、および酢酸−酢酸ナトリウム。 （ｃ）懸濁剤の約２０重量％まで、好ましくは約１ないし約１５重量％の量の 懸濁化剤または濃ちょう化剤、たとえばメチルセルロースのようなセルロース類 、アルギン酸およびその誘導体のようなカラギーナン、キサンタンガム、ゼラチ ン、アカシア、および微結晶セルロース。 （ｄ）懸濁剤の約０．２重量％まで、好ましくは約０．０１ないし約０．１重 量％の量の消泡剤、たとえばジメチルポリシロキサン。 （ｅ）甘味料は、当該技術分野において周知の天然甘味料および人工甘味料の 両方を含む。 （ｆ）香味剤は天然フレーバーおよび人工フレーバーの両方を含み、たとえば ペパーミントのようなミント類、メントール、バニラ、人工バニラ、チョコレー ト、人工チョコレート、シナモン、種々のフルーツフレーバー等を単独でまたは 混合して、懸濁剤の約０．５ないし約５重量％において使用することができる。 （ｇ）本発明において有用な着色剤としては顔料が挙げられ、組成物の約６重 量％まで添加することができる。好ましい顔料のひとつに二酸化チタンが挙げら れ、これは約１重量％まで添加することができる。また、着色剤として、食品、 薬物、化粧品用に適するその他の染料、たとえばＦ．Ｄ．＆Ｃ．染料として知ら れるもの等を使用してもよい。このような染料は通常、懸濁剤の約０．２５重量 ％、好ましくは約０．０５ないし約０．２重量％の量を用いる。 （ｈ）時が経つことによる色調変化を防止するため、亜硫酸水素ナトリウム、 アルコルビン酸などのような着色防止剤を添加してもよい。通常、懸濁剤の約０ ．２５重量％まで、好ましくは０．０５ないし０．２重量％の量を用いる。 （ｉ）香味剤の溶解性を高めるため、アルコール、プロピレングリコール、ポ リエチレングリコールなどのような溶解剤を添加してもよい。溶解剤は通常、懸 濁剤の約１０重量％まで、好ましくは約２ないし約５重量％の量を用いる。 本発明の製剤はチュアブル錠としてもよい。この剤型は簡便で患者に受け入れ られやすいので特に好都合である。良好な風味と口当たりはもちろん、許容しう る安定性および品質をも獲得するには、いくつかの考慮が重要である。すなわち 一錠あたりの活性物質の含有量、風味、圧縮性および薬物の感覚受容性である。 本製剤は、乳剤中に存在する活性成分の送達を助けるため、リップクリームま たは口紅を形成するのに慣用される周知成分に配合してもよい。 以下の実施例は、本発明の好ましい実施態様を説明するものであるが、本発明 を以下の例のみに限定するものではない。実施例中、２相についての百分率は容 量％を表し、各相の成分についての百分率は別途指示のないかぎりその相におけ る重量％を表すもので、合計はすべて１００重量％となる。 実施例１ 本実施例は、安定な固形経口製剤の製法を説明する。 製剤成分 重量％ 鉱物油 １．９ ３３．５−３５．５℃の融点を有する ジ、およびトリグリセライドエステル ７．１ ３３．５−３５．５℃の融点を有する モノ、ジ、およびトリグリセライドエステル ７．１ ４２−４４℃の融点を有する トリグリセライドエステル ３．６７ 微結晶ワックス ０．９２ ミツロウ ４．５５ モノオレイン酸ソルビタン ６．８３ モノオレイン酸グリセロール ０．８３ 大豆レシチン ２．５ 香味剤 ０．３ メチルおよびプロピルパラベン ．０３ 水 ６１．８９ ７０％ソルビトール溶液 ２．３８ 手法 １）水とソルビトール溶液を適した容器中にて計量し、均一になるまで撹拌して ５０−５５℃に加温する。 ２）別容器にてグリセライドエステルをミツロウおよび鉱物油とともに融解させ る。ミツロウは８９℃で融解するが、他の成分が存在する場合は、より低い温度 にてそれらと組み合わさって混合物をなす。 ３）上記工程２の成分が融解すると、パラベンおよび微結晶ワックスを添加する 。 ミツロウを融解させるため少なくとも６５℃まで加熱する。ワックスが均一に融 解すると、混合し５０−５５℃に冷却する。 ４）工程３の融解物に以下の成分を添加し、各成分を次の成分を添加する前に確 実に溶解させまたは均等に混合させる。添加するのは、大豆レシチン、モノオレ イン酸グリセロールおよびモノオレイン酸ソルビタンである。以上が完了すると 温度を５０−５５℃に調整する。 ５）疎水相と水相とを組み合わせる直前に香味剤を、それが最も可溶な相に添加 する。 ６）適度に撹拌しつつワックス相に水相をゆっくりと添加する。この作業中は５ ０−５５℃の温度を維持する。水相を多く添加すればするほど生成物は濃厚にな り、滑らかなクリーム状となる。 ７）両相の配合が完了し温度が５０−５５℃であれば、生成物を注入、成型また は充填して最終製品の形態とし、冷却し固める。 該製品は、種々の薬物と混合し経口摂取した際に口腔粘膜および食道粘膜に粘 着する。該製品はその場に３０分ないし２４時間にわたり滞留する。この間にお いて、充分量の活性成分が基質から口腔および食道上皮を通って血管系へと拡散 し、薬効が得られる。 実施例２ 本実施例は、固形の鎮咳ロゼンジの製法を説明する。 製剤成分 重量％ 水 ６４．６０９ フラクトース ３．５４４ サッカリンナトリウム ０．１６２ 中鎖トリグリセライドオイル １．７８９ ３３．５−３５．５℃の融点を有する ジ、およびトリグリセライドエステル ５．１７６ ３３．５−３５．５℃の融点を有する モノ、ジ、およびトリグリセライドエステル ５．１７６ ４２−４４℃の融点を有する トリグリセライドエステル ７．１３９ 微結晶ワックス ０．８９４ メチルおよびプロピルパラベン ０．１３６ ミツロウ ４．４１８ モノオレイン酸ソルビタン ０．８０９ 蒸留モノグリセライド ０．８０９ 大豆レシチン ２．４２７ メントール／ユーカリ香味剤 ２．９１２ 合計： １００．０００ 手法 １）水、フラクトースおよびサッカリンナトリウムを適した容器中にて計量し、 固形物が溶解するまで撹拌して５０−５５℃に加温した。 ２）中鎖トリグリセライドオイル、グリセライドエステルおよび微結晶ワックス を別容器にて計量し、９０℃に加温して固形成分を融解させた。 ３）工程２の容器に大豆レシチンを添加し、溶解するまで温度９０℃にて撹拌し た。 ４）溶液の温度を５０−５５℃まで冷却した。メチルパラベン、プロピルパラベ ンおよびミツロウを工程３の容器に添加し、溶解するまで撹拌した。 ５）モノオレイン酸ソルビタンおよび蒸留モノグリセライドを工程４の容器に添 加し、溶解するまで撹拌した。 ６）温度５０−５５℃にて香味剤の３分の１を添加し撹拌した。 ７）適度に撹拌しつつ油相に水相をゆっくりと添加した。この作業中、５０−５ ５℃の温度を維持した。水相を多く添加すればするほど生成物は濃厚になり、滑 らかなクリーム状となった。 ８）両相の配合が完了した際、香味剤の残りの３分の２を添加し、均一にゆき渡 るまで撹拌した。 ９）温度５０−５５℃にて生成物を注入、成型または充填して最終製品の形態を 得、これを冷却し固めた。 実施例３ 実施例１の経口用製剤は、ヒト成長ホルモンとともに使用することができ、そ の場合、該ホルモンを約０．０１ないし約２．０重量％、内部相に添加する（行 程１）。ヒト成長ホルモンは２２，１２４の分子量を有する１９１のアミノ酸の 一本鎖ポリペプチドで、Ｃ９９０Ｈ１５２９Ｎ２６３０２９９Ｓ７の実験的分子 式を有し、ｈＧＨ、ソマトロピンとしても知られている。本製剤は、経口投与さ れると２ないし８時間にわたって口腔および食道粘膜に粘着し、薬物の拡散を初 めの２時間以内に完了させることが期待される。 実施例４ 実施例３の手法は、０．０１ないし２．０％の組織プラスミノーゲン賦活剤を 用いて実施することもできる。ｔＰＡはフィブリノキナーゼとしても知られ、そ の分子量はおよそ７０，０００で、フィブリン凝固の形成を防止し、またはフィ ブリン凝固を溶解させるため使用されるペプチド様ヒト治療剤とされる。本製剤 は、経口投与されると２ないし８時間にわたって口腔および食道粘膜に粘着し、 薬物の拡散を初めの２時間以内に完了させることが期待される。 実施例５ 実施例３の手法は、該乳剤システムに０．００００１ないし０．１％のカルシ トニンを添加して実施することもできる。カルシトニンは、甲状腺カルシトニン またはＴＣＡとしても知られ、およそ４，５００の分子量を有する、哺乳類の甲 状腺より分泌される天然由来のホルモンである。本製剤は、経口投与されると２ ないし８時間にわたって口腔および食道粘膜に粘着し、薬物の拡散を初めの２時 間以内に完了させることが期待される。 実施例６ 実施例３の手法は、該乳剤システムに０．０００１ないし０．１％のＡＮＦを 添加して実施することもできる。アトリオペプチン、ＡＮＦとしても知られる心 房ナトリウム排泄増加因子は、哺乳類の心房から得られる強力なペプチドまたは 同族ペプチド混合物で、体液量および血圧のホルモン性調節に関わっている。Ａ ＮＦはおよそ４，０００の分子量を有する２１−３３の特異的アミノ酸からなる 。本製剤は、経口投与されると２ないし８時間にわたって口腔および食道粘膜に 粘着し、薬物の拡散を初めの２時間以内に完了させることが期待される。 実施例７ 実施例３の手法は、該乳剤システムに０．００１ないし０．１％のエリスロポ エチンを添加して実施することもできる。赤血球生成促進因子、ＥＰＯまたはエ ポゲンとしても知られるエリスロポエチンは、主に哺乳類の腎臓で生成され、赤 血球生成を促進する糖タンパクであり、近年では遺伝子工学の技術により製造さ れるようになった。本製剤は、経口投与されると２ないし８時間にわたって口腔 および食道粘膜に粘着し、薬物の拡散を初めの２時間以内に完了させることが期 待される。 以上、本発明につき述べてきたが、本発明は多様な変更が可能であることは明 らかである。そのような種々の変更態様は本発明の精神と範囲を逸脱せず、かか る変更のすべては以下の特許請求の範囲に包含されるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 カイス・エス・ライエンホップ アメリカ合衆国 ミズーリ州63304，セン ト・チャールズ，マックレス・ロード, 4316番 (72)発明者 トーマス・チャールズ・ライレイ・ジュニ ア アメリカ合衆国 ミズーリ州63021，バル ウィン，ガルウェイ・ドライブ，762番 (72)発明者 ソール・アール・レビィンソン アメリカ合衆国 ミズーリ州63005，チェ スターフィールド，キムウッド・コート, 17020番 (72)発明者 ミッチェル・アイ・カーシュナー アメリカ合衆国 ミズーリ州63130，セン ト・ルイス，クレーブリング・ドライブ, 2735番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 固形または半固形の、生体粘着性で経口摂取可能なシステムであって、該 システムは少なくとも２相を有する油中水型乳剤システムからなり、そのうち１ 相は約２５ないし約７５容量％の内部親水相であって、他の１相は約２５ないし 約７５容量％の外部疎水相であって、該外部疎水相は３成分からなり、そのうち ａ)１成分は約５％ないし約５０％の乳化剤であって、ｂ)別の１成分は約１０％ ないし約７５％の、長鎖脂肪酸のグリセライドエステルの混合物であって、ｃ) もう１成分は約１０％ないし約５０％のワックス材である、前記システム。 ２． 前記親水相が活性医薬物質を含有する請求項１記載の摂取可能なシステム 。 ３． 前記活性医薬物質が水溶性である請求項２記載の摂取可能なシステム。 ４． 前記親水相が水、グリセリン、ソルビトール溶液、糖シロップ、ポリマー 溶液およびこれらの混合物から選択される請求項１記載の摂取可能なシステム。 ５． 前記内部相が約５０ないし約７０容量％存在する請求項１記載の摂取可能 なシステム。 ６． 前記外部相が活性医薬物質を含有する請求項１記載の摂取可能なシステム 。 ７． 前記活性医薬物質が水に不溶である請求項６記載の摂取可能なシステム。 ８． 前記グリセライドエステルが１２ないし３２の炭素原子を有する長鎖脂肪 酸のモノ、ジ、およびトリグリセライドエステルから選択される請求項１記載の 摂 取可能なシステム。 ９． 前記疎水相中に存在する乳化剤がソルビタンエステル、レシチン、１ない し５モルの脂肪酸のエトキシレートまたはアルコール、サッカライド誘導体およ びこれらの混合物から選択される請求項１記載の摂取可能なシステム。 １０．前記乳化剤が大豆レシチン、モノオレイン酸ソルビタンおよびこれらの混 合物から選択される請求項１記載の摂取可能なシステム。 １１．前記外部相がシステム全体の約２５ないし約４０容量％存在する請求項１ 記載の摂取可能なシステム。 １２．前記ワックス材が動物性ワックス、植物性ワックス、合成ワックスおよび これらの混合物から選択される請求項１記載の摂取可能なシステム。 １３．固形または半固形の、生体粘着性で経口摂取可能なシステムであって、該 システムは少なくとも２相を有する油中水型乳剤システムからなり、そのうち１ 相は約２５ないし約７５容量％の内部親水相であって、他の１相は約２５ないし 約７５容量％の外部疎水相であって、該外部疎水相は３成分からなり、そのうち ａ）１成分は約５％ないし約５０％の乳化剤であって、ｂ）別の１成分は約０％ ないし約７５％の、長鎖脂肪酸のグリセライドエステルの混合物であって、ｃ） もう１成分は約１０％ないし約５０％のワックス材である、前記システムの治療 上有効量を経口投与することからなる、口または食道の障害を治療するための、 または活性物質を全身的に作用させるべく吸収させるための方法。 １４．前記親水相が活性医薬物質を含有する請求項１３記載の方法。 １５．前記活性医薬物質が水に不溶である請求項１４記載の方法。 １６．前記親水相が水、グリセリン、ソルビトール溶液、糖シロップ、ポリマー 溶液およびこれらの混合物から選択される請求項１３記載の方法。 １７．前記内部相が約５０ないし約７０容量％存在する請求項１３記載の方法。 １８．前記グリセライドエステルが１２ないし３２の炭素原子を有する長鎖脂肪 酸のモノ、ジ、およびトリグリセライドエステルから選択される請求項１３記載 の方法。 １９．前記疎水相中に存在する乳化剤がソルビタンエステル、レシチン、１ない し５モルの脂肪酸のエトキシレートまたはアルコール、サッカライド誘導体およ びこれらの混合物から選択される請求項１３記載の方法。 ２０．前記乳化剤が大豆レシチン、モノオレイン酸ソルビタンおよびこれらの混 合物から選択される請求項１９記載の方法。 ２１．前記摂取可能なシステムが口粘膜および食道粘膜に３０分ないし２４時間 にわたり粘着する請求項１３記載の方法。 ２２．前記摂取可能なシステムが口粘膜および食道粘膜に２ないし８時間にわた り粘着する請求項１３記載の方法。 ２３．（ａ）チューインガム組成物を形成するのに十分な量のガムベースと、 (ｂ)該ガムベースを軟化させるための有効量のチューインガム添加物と、 (ｃ) 少なくとも２相を有する油中水型乳剤システムであって、そのうち １相は約２５ないし約７５容量％の内部親水相であって、他の１相は約２５ない し約７５容量％の外部疎水相であって、該外部疎水相は３成分からなり、そのう ちａ）１成分は約５％ないし約５０％の乳化剤であって、ｂ）別の１成分は約１ ０％ないし約７５％の、長鎖脂肪酸のグリセライドエステルの混合物であって、 ｃ）もう１成分は約１０％ないし約５０％のワックス材である、前記システムの 中に分散させた有効量の活性医薬組成物 からなる薬用チューインガム組成物。 ２４．前記親水相が活性医薬物質を含有する請求項２３記載のチューインガム組 成物。 ２５．前記活性医薬物質が水溶性である請求項２３記載のチューインガム組成物 。 ２６．前記内部相が約５０ないし約７０容量％存在する請求項２３記載のチュー インガム組成物。 ２７．前記外部相が活性医薬物質を含有する請求項２３記載のチューインガム組 成物。 ２８．前記活性医薬物質が水に不溶である請求項２３記載のチューインガム組成 物。 ２９．前記外部相がシステム全体の約２５ないし約４０容量％存在する請求項２ ３記載のチューインガム組成物。 ３０．前記乳剤の内部相が約５０ないし約７０容量％存在する請求項２３記載の チューインガム組成物。 ３１．前記乳剤の中に分散させた活性医薬組成物がチューインガム組成物の表面 を被覆している請求項２３記載のチューインガム組成物。 ３２．前記乳剤の中に分散させた活性医薬組成物がチューインガム組成物中に中 心充填された請求項２３記載のチューインガム組成物。 ３３．前記乳剤の中に分散させた活性医薬組成物がチューインガム組成物中に均 一に混合された請求項２３記載のチューインガム組成物。 ３４．（ａ）菓子組成物と、 （ｂ）少なくとも２相を有する油中水型乳剤システムであって、そのうち １相は約２５ないし約７５容量％の内部親水相であって、他の１相は約２５ない し約７５容量％の外部疎水相であって、該外部疎水相は３成分からなり、そのう ちａ）１成分は約５％ないし約５０％の乳化剤であって、ｂ）別の１成分は約１ ０％ないし約７５％の、長鎖脂肪酸のグリセライドエステルの混合物であって、 ｃ）もう１成分は約１０％ないし約５０％のワックス材である、前記システムの 中に分散させた有効量の活性医薬組成物 からなる薬用菓子組成物。 ３５．前記親水相が活性医薬物質を含有する請求項３４記載の菓子組成物。 ３６．前記活性医薬物質が水溶性である請求項３５記載の菓子組成物。 ３７．前記内部相が約５０ないし約７０容量％存在する請求項３４記載の菓子組 成物。 ３８．前記外部相が活性医薬物質を含有する請求項３４記載の菓子組成物。 ３９．前記活性医薬物質が水溶性である請求項３８記載の菓子組成物。 ４０．前記外部相がシステム全体の約２５ないし約４０容量％存在する請求項３ ４記載の菓子組成物。 ４１．前記乳剤の内部相が約５０ないし約７０容量％存在する請求項３４記載の 菓子組成物。 ４２．前記乳剤の中に分散させた活性医薬組成物が菓子組成物の表面を被覆して いる請求項３４記載の菓子組成物。 ４３．前記乳剤の中に分散させた活性医薬組成物が菓子組成物中に中心充填され た請求項３４記載の菓子組成物。 ４４．前記乳剤の中に分散させた活性医薬組成物が菓子組成物中に均一に混合さ れた請求項３４記載の菓子組成物。